JP2015537051A

JP2015537051A - ４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2015537051A
Application number: JP2015546969A
Authority: JP
Inventors: フオード，マーク・ジエイムズ; カリグ，グンター
Original assignee: Bayer CropScience AG
Current assignee: Bayer CropScience AG
Priority date: 2012-12-14
Filing date: 2013-12-10
Publication date: 2015-12-24
Anticipated expiration: 2033-12-10
Also published as: US9440917B2; TWI621609B; KR102079116B1; IL239136A; JP6310937B2; WO2014090766A1; CN104822655A; BR112015013186B1; EP2931705A1; MX361998B; KR20150092745A; DK2931705T3; CN104822655B; IL239136A0; TW201441183A; MX2015006828A; BR112015013186A2; ES2575918T3; EP2931705B1; US20150322003A1

Abstract

本発明は、塩基の存在下に式（ＩＩ）の４−チオ置換βケトエステルを式（ＩＩＩ）のアルコキシビニルハロアルキルケトンと反応させることによる、一般式（Ｉ）の４−ハロアルキル−３−メルカプト置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法に関する。上記式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルを表す。【化１】

Description

本発明は、４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法、ならびにファインケミカルおよび農薬有効成分の合成のための中間体としてのそれの使用に関するものである。

式（Ｉ）の４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体は、例えばＵＳ２０１１／００４５９８０Ａ１およびＵＳ２０１１／００５３７７９Ａ１に開示されるような、複数の農薬活性物質における重要な構造的要素を構成するものである。

ＵＳ２０１１／００４５９８０Ａ１ＵＳ２０１１／００５３７７９Ａ１

しかしながら、これらの文書で述べられている４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法は、高価な原料、多くの反応段階、非常に低温での反応という多くの欠点を有することから、実験室規模での実施に制限されており、従って、工業的生産には使用できない。

本発明の目的は、先行技術から公知の方法の欠点を克服する、４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法を提供することにある。

塩基および溶媒の存在下に≧−３０℃の温度で、４−チオ−置換されたβ−ケトエステルをアルコキシビニルハロアルキルケトンと反応させることで、安価に高収率で４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体を製造できることが見出された。

そこで本発明は、三級アミンおよび溶媒の存在下に≧−３０℃の温度で、式（ＩＩ）の４−チオ−置換されたβ−ケトエステルを式（ＩＩＩ）のアルコキシビニルハロアルキルケトンと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法を提供するものであり、その場合の基、記号および指数はそれぞれ下記のように定義される。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール（それぞれ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオからなる群からのｐ個の基によって置換され、前記ヘテロアリールは酸素および窒素からなる群からの１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。）
であり、
Ｘはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
ｐは０、１、２、３または４である。

式（Ｉ）およびそれに続く全ての式において、２個より多くの炭素原子を有するアルキル基は、直鎖であるか分岐であることができる。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、イソ−、ｔｅｒｔ−または２−ブチル、ペンチル化合物、ヘキシル化合物、例えばｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよび１，３−ジメチルブチルなどである。（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。

ヘテロアリールは、例えば、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピロリルおよびピラゾリルを表す。

ある基が遊離基によって複数置換されている場合、それは、その基が、列記されているものからの１以上の同一もしくは異なる遊離基によって置換されていることを意味する。

本発明による方法において、基、記号および指数は、好ましくはそれぞれ下記のように定義される。

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルチオからなる群からのｐ個の基によって置換されたフェニル
であり、
Ｘは、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはクロロ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり、
ｐは０、１、２、３または４である。

特に好ましい実施形態において、Ｘは、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＨ_２ＣＦ_３である。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は代表的には、等モル量で使用される。好適な三級アミンは、トリアルキルアミン化合物、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルベンジルアミンまたはジメチルベンジルアミンなど；置換されたまたは置換されていないＮ−アルキルピペリジン化合物、Ｎ−アルキルモルホリン化合物またはＮ−アルキルピロリジン化合物である。その三級アミンは、単一の化合物として、または２以上のアミンの混合物として、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物に対して触媒量もしくは等モル量で、または過剰量（０．０５から５当量、好ましくは０．１から３当量、より好ましくは０．５から１．５当量）で使用される。

好適な溶媒は、非プロトン性溶媒、例えばエーテル化合物（好ましくはテトラヒドロフラン）、ニトリル化合物（好ましくはアセトニトリルおよびブチロニトリル）、ハロアルカン化合物（好ましくはジクロロメタン）、エステル化合物（好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチルおよび酢酸イソプロピル）および芳香族（好ましくはトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾニトリル、アニソールおよびベンゾトリフルオリド）など、およびこれら前記溶媒の混合物である。特に好ましいものはアセトニトリルである。

式（ＩＩ）の４−チオ−置換されたβ−ケトエステルの製造は、例えばＷＯ２０１０／５９２４１Ａ１およびＵＳ４，５２１，６１３に記載されている。

式（ＩＩＩ）のアルコキシビニルハロアルキルケトンの製造は、例えばＵＳ２００８／２６９０５９Ａ１に記載されている。

本発明による方法は通常、最初に有機溶媒に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を入れ、冷却しながらアミンを滴下することで行われる。本発明による方法は、最初に有機溶媒に式（ＩＩ）の化合物およびアミンを入れ、冷却しながら式（ＩＩＩ）の化合物を滴下することによっても行うことができる。後者の変法が好ましい。

代表的には、本発明による方法は、−３０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から３０℃の範囲内で行う。

本発明による方法は代表的には、環境圧下または２ｂａｒ以下の圧力下で行う。それは好ましくは、環境圧下で行う。

式（ＩＩ）の化合物は、本発明による方法において、ナトリウム塩またはカリウム塩などの塩の形態で用いることもできる。

代表的には、全ての共反応物を加えた後、混合物をさらに９６時間以内、好ましくは０．０５から２４時間撹拌する。

塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液で処理することで反応停止した後に、反応混合物を精製することが有利であることができる。

その場合、当業者に公知の一般的な方法によって、式（Ｉ）の化合物を後処理および単離する。

本発明の文脈において、最初に式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を反応させることで、式（Ｉａ）の付加生成物が得られるが、それは平衡状態ではそれの互変異体とともに存在し、その後さらに反応して式（Ｉ）の化合物が得られることが認められた。

式（Ｉａ）の付加生成物は新規であり、同様に本発明の主題の一部を形成するものである。

式（ＩＩ）の化合物をそれの塩の形態で使用する場合、式（Ｉａ）の化合物も、それに応じて塩の形態で存在する。

下記の実施例は、本発明による方法を詳細に説明するものである。

１．４−トリフルオロメチル−３−メチルチオ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの製造
最初に、４−（メチルスルファニル）−３−オキソブタン酸エチル１００ｇおよびトリエチルアミン２７．８ｇをトルエン２６０ｍＬに入れ、窒素下に冷却して０℃とした。次に、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン１０２．８ｇを０から７℃で３０分間以内で滴下し、混合物をさらに５時間撹拌した。１６時間後、反応液を昇温させて１８℃とした。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル１５０ｍＬと混合し、５ｍｂａｒで濃縮した。粗生成物を２当量の１０％水酸化ナトリウム溶液と、撹拌しながら氷水冷却下に混合し、１時間撹拌し、固体を吸引によって濾過し、３．５％水酸化ナトリウム５０ｍＬで３回洗浄し、吸引乾燥した。次に、固体を水１５０ｍＬおよびトルエン１５０ｍＬと混合し、１０％ＨＣｌ約１５０ｍＬでｐＨ１に調節し、ｐＨが３以下にとどまるまで撹拌を続けながら、追加のＨＣｌを計量して入れた。次に、濾過した相を分離し、水相をトルエンで再度抽出した。合わせたトルエン相を脱水し、濃縮した。収量１２２．３ｇ（理論値の７８％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．７７ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ）、７．９３ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、７．２３ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、４．４７ｐｐｍ（２Ｈ、ｑ）、２．４４ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）、１．４５ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ）。

２．４−ジフルオロメチル−３−メチルチオ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの製造
最初に、４−（メチルスルファニル）−３−オキソ酪酸エチル６０ｇおよび４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン６１．３ｇをアセトニトリル３１２ｇに入れ、窒素下に冷却して０℃とした。３０分以内に、トリエチルアミン１７．２ｇを０℃で滴下し、０℃での混合物の撹拌を２時間続けた。反応液を２０℃で終夜撹拌し、濃縮し、１０％水酸化ナトリウム溶液２６５ｇと混合し、混合物を１時間撹拌し、固体を吸引濾過し、３．５％ＮａＯＨ５０ｍＬで３回洗浄し、吸引乾燥した。次に、固体を水２５０ｍＬおよびトルエン２５０ｍＬと混合し、１０％ＨＣｌでｐＨ１に調節し、ｐＨが３以下にとどまるまで撹拌を続けながら、追加のＨＣｌを計量して入れた。最後に、濾過した相を分離し、水相をトルエンで再度抽出した。合わせたトルエン相を脱水し、濃縮した。収量５３．７ｇ（理論値の６０．１％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．７３ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ）、７．９５ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、７．２２ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．２５−７．３９ｐｐｍ（１Ｈ、ｔ、ＣＨＦ_２）、４．４６ｐｐｍ（２Ｈ、ｑ）、２．４１ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）、１．４４ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ）。

３．４−（クロロジフルオロメチル）−３−メチルチオ−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの製造
最初に、トルエン３．３ｍＬ中の４−（メチルスルファニル）−３−オキソ酪酸エチル１．１ｇおよびトリエチルアミン０．２９４ｇをアルゴン下に入れ、冷却して０℃とした。０から７℃で１５分以内に、４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン１．３８５ｇを滴下した。反応液を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を、氷冷しながらＮａＯＨ４．６４ｇ（強度１０％）と混合し、６時間撹拌した。沈澱を、ＰＯＲ３ガラスフリットを用いる吸引によって濾過し、少量の氷水と次にｎ−ヘプタンで洗浄した。まだ湿っている固体に１０％ＨＣｌを加え、混合物をトルエンで覆い、二つの透明な層が形成されるまで撹拌した（２時間）。相を分離し、水相をトルエンで再度抽出した。合わせた有機相を脱水し、濃縮した。収量１．２５ｇ（理論値の７０．５％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．７９（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｄ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．４７（２Ｈ、ｑ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４４ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ）。

４．４−（クロロジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの製造
上記の実施例３と同様にして、４−（クロロジフルオロメチル）−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、収率（理論量の）５７．６％で製造した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ＝１１．６４ｐｐｍ（１Ｈ、ｓ）、８．０１ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、７．３２ｐｐｍ（１Ｈ、ｄ）、７．２３−７．２８ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）、６．９０−６．９９ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）、４．４４ｐｐｍ（２Ｈ、ｑ）、１．４３ｐｐｍ（３Ｈ、ｔ）。

Claims

三級アミンおよび溶媒の存在下に≧−３０℃の温度で、式（ＩＩ）の４−チオ−置換されたβ−ケトエステルを式（ＩＩＩ）のアルコキシビニルハロアルキルケトンと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の４−ハロアルキル−３−メルカプト−置換された２−ヒドロキシ安息香酸誘導体の製造方法。

［その場合の基、記号および指数はそれぞれ下記のように定義され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルまたは５員もしくは６員のヘテロアリール（それぞれ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオからなる群からのｐ個の基によって置換され、前記ヘテロアリールは酸素および窒素からなる群からの１個もしくは２個のヘテロ原子を含む。）
であり、
Ｘはハロ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
ｐは０、１、２、３または４である。］
前記基、記号および指数が下記のように定義され、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立に、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシおよび（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシからなる群からのｐ個の基によって置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルチオからなる群からのｐ個の基によって置換されたフェニル
であり、
Ｘが、フルオロ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはクロロ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルであり、
ｐが０、１、２、３または４である、請求項１に記載の方法。
ＸがＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦＨ_２、ＣＦＣｌＨ、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_２ＣＦ_３またはＣＨ_２ＣＦ_３である請求項１または２に記載の方法。
０．１から３当量の前記三級アミンを使用する請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の方法。
０．５から１．５当量の前記三級アミンを使用する請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の方法。
アセトニトリルを前記溶媒として用いる請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の方法。
最初に式（ＩＩ）の化合物および前記アミンを有機溶媒に入れ、冷却しながら式（ＩＩＩ）の化合物を滴下する請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記反応を、−３０℃から５０℃の温度で行う請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記反応を、−１０℃から３０℃の温度で行う請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の方法。
前記反応が終了した後に、前記反応混合物をＮａＯＨ水溶液またはＫＯＨ水溶液で処理する請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の方法。
下記式（Ｉａ）の化合物または該化合物の互変異体。

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、請求項１から３のうちのいずれか１項で定義の通りである。］