KR20150021056A - ２-시클로펜틸-６-메톡시-이소니코틴산의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체의 합성에 유용한 중간체인, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 또한 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

２-시클로펜틸-６-메톡시-이소니코틴산의 신규한 제조 방법 {NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-CYCLOPENTYL-6-METHOXY-ISONICOTINIC ACID}
본 발명은 면역조절제로서 WO2011007324 에 개시된 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체의 합성을 위한 유용한 중간체인, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 또한 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
WO2011007324 에 개시된 하기 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체는, 이의 S1P1/EDG1 수용체 작용 활성을 통해 면역조절 활성을 갖는다:
Figure pct00001
(식 중,
A 는 하기를 나타내고
Figure pct00002
(별표 (*) 는 화학식 (PD) 의 피리딘기에 연결되는 결합을 나타냄);
R a 는 3-펜틸, 3-메틸-부트-1-일, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내고;
R b 는 메톡시를 나타내고;
R c 는 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 또는 -NHSO2CH2CH3 를 나타내고; 및
R d 는 에틸 또는 클로로를 나타냄).
따라서, 이러한 피리딘-4-일 유도체는, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막 및 피부와 같은 기관의 이식 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 야기되는 이식편-대-숙주 (graft-versus-host) 질환; 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환, 건선, 건선성 관절염, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis) 과 같은 갑상선염, 포도막망막염을 비롯한 자가면역 증후군; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; 제 I 형 당뇨병; 류마티스성 열 및 감염 후 사구체신염을 비롯한 감염 후 자가면역 질환; 고형 암 및 종양 전이를 비롯한, 활성화된 면역계와 관련된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한 WO2011007324 에 개시된 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산은, 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체 (식 중, Ra 는 시클로펜틸기임) 의 합성을 위한 유용한 중간체이다.
WO2011007324 에 기재된 방법에서, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산은 하기 반응식 1 에 따라 제조되었다:
Figure pct00003
리케 아연 (Rieke Zinc): 시클로펜틸아연 브로마이드;
PdCl2(dppf)dcm: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물
하지만, 상기 언급된 방법은, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 대규모, 즉, 산업적 규모의 합성에 있어서 하기와 같은 이유로 인한 단점을 갖는다:
a) 시판용 출발 물질, 2,6-디클로로-이소니코틴산 (화합물 A) 은 값이 비싸다.
b) 화합물 C 에서 화합물 D 로의 전환은 비용-집약적 (cost-intensive) 이다. 상기 반응은 값비싼 팔라듐 촉매 및 반응성이 높고 값비싼 리케 아연 (Rieke zinc) 착물을 이용한 보호 분위기 하에서 수행되어야 한다. 상기와 같은 합성 단계의 규모 확장은 값이 비싸기 때문에, 대안적인 합성 방법을 찾는 것이 매우 바람직하다.
Goldsworthy [J. Chem. Soc. 1934, 377-378] 는, 상기 발명의 신규한 방법에 있어서의 핵심 구성 요소인 1-시클로펜틸에탄온을, 출발 물질로서 에틸 1-아세토아세테이트를 사용함으로써 제조하는 방법을 개시하였지만, 이러한 방법은 산업적 공정에 적합하지 않았다. 보고된 수율은 낮았다 (또한 하기 "참조예" 참조).
Figure pct00004
Goldsworthy 에 의한 초기 연구 이외에, 1-시클로펜틸에탄온의 제조에 대한 몇몇의 예가 문헌에 기재되어 있다. 이와 같은 예에는 하기가 포함된다:
1) -78℃ 에서 N-시클로펜탄카르보닐-N,O-디메틸히드록실아민에의 메틸 리튬의 첨가 (수율 77%). US2006/199853 A1, 2006 및 US2006/223884 A1, 2006.
2) -78℃ 에서 디에틸에테르 중의 시클로펜틸 카르복실산에의 메틸 리튬의 첨가 (수율 81%). J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 4008-4017.
3) 시클로펜탄카르보니트릴에의 메틸마그네슘브로마이드의 첨가. Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 3722-3729.
4) 삼산화크롬을 이용한 1-시클로펜틸에탄올의 산화. US5001140 A1, 1991. WO2009/71707 A1, 2009.
5) -78 ℃ 에서 아세트산 무수물에의 시클로펜틸마그네슘 브로마이드의 첨가 (수율 54%). WO2004/74270 A2, 2004.
6) 5 단계로의 시클로펜탄온으로부터의 1-시클로펜틸에탄온의 합성. Zhang, Pang; Li, Lian-chu, Synth. Commun., 1986, 16, 957-966.
하지만, 상기 열거된 문헌에 기재된 방법은 극저온의 온도, 값비싼 출발 물질, 독성 시약 또는 다수의 단계가 요구되기 때문에, 규모-확장에 효율적이지 않다. 1-시클로펜틸에탄온의 제조를 위한 효율적인 방법의 부족에는 추가로 또한, 적당한 가격 및 배송 시간으로 킬로그램 규모로의 상기 화합물의 구매가 곤란하다는 점이 반영되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 산업적 규모의 합성에 적합한, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 신규한, 효율적인 및 비용 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
(i) 본 발명은 1-시클로펜틸에탄온 (3) 의 제조 방법으로서,
Figure pct00005
tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를
Figure pct00006
산성 가수분해에 의해, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
(ii) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (i) 에 있어서, tert.-부틸 아세토아세테이트 (1) 과 1,4-디브로모부탄을 반응시켜, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 수득하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
.
(iii) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (i) 또는 (ii) 에 있어서, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 과 알킬 옥살산 에스테르 ROC(O)C(O)OR 를 반응시켜, 화합물 (4) 를 생성한 후,
Figure pct00008
이를 시안아세트아미드와 반응시켜, 화합물 (5) 를 생성하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
[식 중, R 은 에틸, 메틸, 부틸 또는 tert-부틸임].
(iv) 일 구현예에서, R 은 바람직하게는 에틸이다.
(v) 본 발명의 일 구현예에서, 구현예 (iii) 또는 (iv) 에 따른 방법은 화합물 (5) 를 수성산과 반응시켜, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00010
.
(vi) 본 발명의 일 구현예에서, 구현예 (v) 에 따른 방법은 화합물 (6) 을 산 촉매반응 하에서 HC(OMe)3 과 반응시켜, 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00011
.
(vii) 본 발명의 일 구현예에서, 구현예 (vi) 에 따른 방법은 화합물 (7) 을 염소화 시약과 반응시켜, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00012
.
(viii) 본 발명의 일 구현예에서, 구현예 (v) 에 따른 방법은 화합물 (6) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 와 반응시킨 후, 메탄올로 처리하여, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
(ix) 본 발명의 일 구현예에서, 구현예 (vii) 또는 (viii) 에 따른 방법은 화합물 (8) 을 NaOMe/MeOH 과 반응시킨 후, 에스테르를 가수분해하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (I) 을 수득하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00013
.
Figure pct00014
상기 기재된 바와 같은 구현예 (i) 및 (ii) 는 하기와 같이 보다 상세하게 기재될 수 있다:
Tert.-부틸 아세토아세테이트 (1) 을, 20-60%, 25-55%, 25-50% 또는 바람직하게는 32-50% NaOH, 가장 바람직하게는 32% NaOH 와 같은 수성 염기 중에서, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 요오다이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBABr) 와 같은 상 전이 촉매의 존재 하에서, 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 로 전환시킨다. 대안적으로는, DMSO 중에서 및 상 촉매의 존재 하에서 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기가 또한 사용될 수 있다 (Tetrahedron Letters 2005, 46, 635-638 참조). 이에 따라, 2 내지 2.5 당량의 탄산칼륨이 사용된다.
상기 혼합물의 온도는 45-65℃, 45-60℃, 45-50℃, 또는 바람직하게는 50℃ 의 온도로 유지된다. K2CO3/DMSO 의 계가 사용되는 경우에는, 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃ 의 온도면 충분하다.
상기 혼합물에, 1 당량의 1,4-디브로모부탄, 0.03 내지 0.1 당량, 바람직하게는 약 0.05 당량의 촉매량으로 상전이 촉매가 첨가되고, 알킬 아세토아세테이트는 0.8 내지 1.2 당량, 바람직하게는 1 당량으로 첨가된다. 상기 수성 염기는 과량으로 첨가된다.
상기 반응 시간은 1 시간 내지 10 시간, 2 시간 내지 8 시간, 3 시간 내지 7 시간, 4 시간 내지 6 시간이거나, 또는 바람직하게는 상기 반응 시간은 5 시간이다. K2CO3/DMSO 의 계는 보다 긴 반응 시간, 즉 15-25 시간, 바람직하게는 약 20 시간이 요구된다.
상기 반응이 완결된 후, 유기층을 분리한다. 바람직하게는, 유기층을 수성산, 예를 들어 1N HCl 로 세정한다. 하지만, 또한 다른 산이 사용될 수도 있다.
제 2 단계에서, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 산성 가수분해에 의해 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로 전환시킨다. 이에 따라, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 HCl, 수성 황산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) 과 같은 산에 첨가한다.
수성 염산 (HCl) 의 경우, 25 내지 32% HCl 의 농축액이 사용될 수 있고, 농축된 수성 HCl, 즉 32% HCl 이 바람직하다. 대안적으로는, 비(非)수성 HCl 용액, 예를 들어 이소프로판올 중의 5M HCl 이 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 32% HCl 이 사용된다.
황산의 경우, 40-60%, 45-55% 및 바람직하게는 50% 의 수성 농축액이 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 50 ℃ 내지 환류의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응 온도는 HCl 및 TFA 의 경우 60℃ 내지 80℃ 로 및 황산의 경우 약 120℃ 로 유지된다.
후처리는 통상의 방식으로 수행된다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 그 전에, 염기를 이용하여 중화시킬 수 있다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜, 미정제 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 수득한다.
화합물 (2) 를 통한 화합물 (1) 에서 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로의 전환은, 특별히 화합물 (2) 를 정제하지 않고, 연속적으로 수행될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 구현예 (iii) 은 하기와 같이 보다 상세하게 기재될 수 있다:
1-시클로펜틸에탄온 (3) 을, THF 또는 메틸 THF 와 같은 용매 중에서, KOtBu, NaOEt 또는 NaOMe 와 같은 염기의 존재 하에서, 디알킬 옥살레이트 (디알킬 옥살산 에스테르) 와 반응시켜, 알킬 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트 (4) 로 전환시킨다. THF 및 KOtBu 가 바람직하다.
상기 염기는 1 내지 1.3 당량, 바람직하게는 1.1 당량의 양으로 첨가된다. 1-시클로펜틸에탄온 (3) 은 1 당량의 양으로 첨가되고, 디알킬 옥살레이트는 0.8 내지 1.2 당량, 바람직하게는 1 당량의 양으로 첨가된다.
당업자는 온도와 같은 반응 조건을 잘 이해하고 있다. 상기 반응에서의 초기 온도 범위는 -23℃ 내지 -18℃ 미만이고, 그 후, -23℃ 내지 -5℃, -20 내지 -10℃, 또는 -18℃ 내지 -10℃ 로 유지된다. 상기 초기 온도 범위는 합성 규모에 따른 시간 동안 유지된다. 예를 들어, 약 10 분 내지 1 시간일 수 있다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 약 10 내지 20 ℃, 바람직하게는 약 15℃ 까지 가온시킨다.
중간체 알킬 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트 (4) 를 단리하기 위한 상기 반응 혼합물의 후처리는 당업자에게 공지되어 있다 (US2008/242661 A1, 2008 또는 US2004/220186 A1, 2004 참조). 상기 혼합물에, HCl, 예를 들어 2M HCl 과 같은 수성산 및 예를 들어 TBME 와 같은 에테르인 유기 용매를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물 또는 수성 염 용액 또는 완충액으로 세정한다. 그 후, 유기상을 증발시켜, 생성물을 단리한다.
하지만, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 알킬 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트 (5) 로 전환시키기 위하여, 알킬 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트 (4) 의 단리는 요구되지 않는다. 오히려, 화합물 (4) 를 함유하는 상기 반응 혼합물에, 시아노 아세트아미드를 첨가한다. 시아노 아세트아미드의 양은 1 내지 1.4 당량, 바람직하게는 1.2 당량이다.
상기 반응 시간은 약 16 내지 약 25 시간, 예를 들어 약 20 시간일 수 있다. 상기 반응은 주위 온도, 예를 들어 20 내지 25 ℃, 바람직하게는 약 22℃ 에서 수행된다.
그 후, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 대부분의 용매 및 물을 제거하여, 상기 반응 혼합물을 농축시킨다.
옥살산 에스테르 ROC(O)C(O)OR 은 디에틸 옥살레이트, 디메틸 옥살레이트, 디부틸 옥살레이트, 또는 디-tert-부틸 옥살레이트로부터 선택될 수 있고, 디에틸 옥살레이트가 바람직하다.
사용되는 옥살산 에스테르 ROC(O)C(O)OR 에 따라, 하기 중간체 (4) 가 수득된다:
에틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트 (바람직한 것), 메틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트, 부틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트, 또는 tert-부틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트.
화합물 (4) 에 따라, 하기 중간체 (5) 가 수득된다:
에틸 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트 (바람직한 것),
메틸 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트,
부틸 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트, 또는
tert-부틸 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트.
(iv) 일 구현예에서, R 은 에틸이고, 즉 화합물 (4) 는 에틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트이고, 화합물 (5) 는 에틸 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트이다.
(v) 본 발명의 일 구현예에서, 수득된 알킬 2-히드록시-3-시아노-6-시클로펜틸-이소니코티네이트 (5) 를, 수성산, 예를 들어 30% 내지 34%, 바람직하게는 32% 의 HCl 농축액을 이용하여, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 으로 추가로 전환시킨다.
상기 반응은 90 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 100℃ 의 온도에서 수행된다.
상기 반응 시간은 약 20 내지 약 25 시간, 예를 들어 약 22 시간일 수 있다.
후처리는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 약 절반의 용매를 제거하고, 수득한 현탁액을 물로 희석하고, 약 5℃ 내지 15℃, 바람직하게는 10℃ 까지 냉각시킨 후, 여과하여, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 수득한다.
화합물 (4) 및 (5) 를 통한 화합물 (3) 에서 화합물 (6) 으로의 전환은, 화합물 (4) 및 (5) 를 추가로 정제하지 않고, 연속적으로 수행될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 구현예 (vi) 은 하기와 같이 보다 상세하게 기재될 수 있다:
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을, 황산과 같은 산의 존재 하에서 메탄올 중의 트리메틸오르토포르미에이트와 반응시키거나, 또는 트리메틸오르토포르미에이트 없이 MeOH 및 황산과 반응시켜, 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 로 전환시킨다.
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 은 1 당량의 양으로 첨가되고, 트리메틸오르토포르미에이트는 1.9 내지 2.2 당량, 바람직하게는 2 당량의 양으로 첨가되고, 산은 1 내지 1.4 당량의 양으로 첨가된다. 용매는 과량으로 첨가된다.
당업자는 온도 범위 및 특히 반응 시간을 이해하고 있다.
상기 반응은 바람직하게는 환류 온도, 또는 60 내지 65 ℃ 범위의 온도로 유지된다. 후처리 또한 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 용매를 제거하고 (감압 하에서), 물을 첨가하여 생성물을 함유하는 현탁액을 수득하고, 이를 바람직하게는 15℃ 미만, 바람직하게는 약 10℃ 의 온도에서 여과에 의해 단리할 수 있다.
구현예 (vii) 에서, 수득된 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 을, 염소화 시약, 예를 들어 페닐포스포닉 디클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드, 및 바람직하게는 페닐포스포닉 디클로라이드와 반응시켜, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 로 전환시킨다.
메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 은 1 당량의 양으로 첨가되고, 염소화 시약은 염소화 시약의 종류에 따라 1.5 내지 2.5 당량의 양으로 첨가된다. 예를 들어, 염소화 시약은 2 당량의 양으로 첨가된다.
당업자는 온도 범위 및 특히 소요되는 반응 시간을 이해하고 있다.
상기 반응 온도는 120 내지 140℃ 범위, 바람직하게는 약 130℃ 로 유지된다.
후처리는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 수성 완충액 및 유기 용매의 혼합물에 첨가한다. 예를 들어, 물 중의 인산칼륨 및 이소프로필 아세테이트가 사용될 수 있다. 상분리 후, 유기 분획을 수집하고, 예를 들어 증류에 의해 정제한다.
상기 기재된 바와 같은 구현예 (viii) 은 하기와 같이 보다 상세하게 기재될 수 있다:
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을, 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 와 반응시킨 후, 메탄올로 처리하여, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 로 전환시킨다.
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 은 1 당량의 양으로 첨가되고, 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 는 1.5 내지 12 당량 또는 8 내지 12 당량의 양으로, 바람직하게는 약 10 당량의 양으로 첨가된다.
당업자는 온도 범위 및 특히 소요되는 반응 시간을 이해하고 있다.
상기 반응 온도는 110 내지 120℃ 범위, 바람직하게는 약 115℃ 로 유지된다. 상기 반응 시간은 3 내지 5 시간, 바람직하게는 4 시간이다.
과량의 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 를 증류시켜, 상기 반응 혼합물을 농축시킨다. 상기 농축액을 희석하기 위하여 유기 용매를 첨가할 수 있고, 메틸 에스테르를 제조하기 위하여 메탄올을 첨가한다.
후처리는 당업자에게 공지되어 있다.
상기 혼합물을 다시 농축시키고, 물과 섞이지 않는 유기 용매로 희석한 후, 유기층을 물 또는 수성 염 또는 완충액 용액으로 세정할 수 있다. 그 후, 상기 유기층을 다시 농축시켜, 생성물 (8) 을 수득한다.
상기 기재된 바와 같은 구현예 (ix) 는 하기와 같이 보다 상세하게 기재될 수 있다:
메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 NaOMe/MeOH 과 반응시킨 후, 에스테르를 가수분해하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (I) 을 수득한다.
메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 은 1 당량의 양으로 첨가되고, 메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트는 과량으로, 예컨대 8 당량 내지 15 당량의 범위로, 바람직하게는 약 10 당량으로 첨가된다.
당업자는 온도 범위 및 특히 소요되는 반응 시간을 이해하고 있다.
상기 반응 온도는 환류 온도에서 유지될 수 있다. 반응 시간은 10 내지 48 시간 범위일 수 있다.
가수분해 및 후처리는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 메탄올을 증류해낸다.
그 후, 잔류물을, 예를 들어 pH 약 1 내지 1.5, 바람직하게는 약 1 로 산성화시킨다. 수성 염산이 사용될 수 있다.
상기 수득한 혼합물에, 물과 섞이지 않는 유기 용매를 첨가할 수 있고, 상기 유기층을 세정하고, 분리하고, 농축시켜, 생성물 2-시클로펜틸-6-메톡시이소니코틴산 (I) 을 수득한다.
추가 정제 방법은 당업계에 공지되어 있다.
(x) 본 발명은 추가로 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 제조 방법의 바람직한 중간체인, 에틸 2-시클로펜틸-5-시아노-6-히드록시이소니코티네이트 (5) 에 관한 것이다.
(xi) 본 발명은 추가로 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 제조 방법의 바람직한 중간체인, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 에 관한 것이다.
(xii) 본 발명은 추가로 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 제조 방법의 바람직한 중간체인, 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 에 관한 것이다.
(xiii) 본 발명은 추가로 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 제조 방법의 바람직한 중간체인, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 에 관한 것이다.
(xiv) 본 발명은 추가로 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 따른 방법을 포함하는, 식 중 Ra 가 시클로펜틸기인 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산으로부터의, Ra 가 시클로펜틸인 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체의 제조는, WO 2011/007324 에 상세하게 기재되어 있다. 특히 및 또한 WO 2011/007324 에 기재된 바와 같이, Ra 가 시클로펜틸기인 화학식 (PD) 의 5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체는, 구조 9 의 화합물을 톨루엔, 피리딘, DMF, THF, 디옥산, DME 등과 같은 용매 중에서, 실온 또는 승온에서, 산 (예컨대 TFA, 아세트산, HCl 등), 염기 (예컨대 NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 등), 테트라알킬암모늄 염 또는 수분 제거제 (예컨대 옥살릴 클로라이드, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, 버제스 (Burgess) 시약 등) 와 같은 보조제의 존재 또는 부재 하에서 반응시켜 제조될 수 있다 (문헌: 예컨대 A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure pct00015
(식 중, Ra 는 시클로펜틸이고, Rb, Rc 및 Rd 는 상기 정의된 바와 같음).
구조 9 의 화합물은, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산을, DMF, THF, DCM 등과 같은 용매 중에서, TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI 등과 같은 하나 이상의 커플링제의 존재 하에서, NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서, 구조 10 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다 (Lit.: 예컨대 A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321).
Figure pct00016
(식 중, Rc 및 Rd 는 상기 정의된 바와 같음).
구조 10 의 화합물의 제조는 또한 WO 2011/007324 에 기재되어 있다.
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산을 사용하여 용이하게 제조되는, 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체에는 하기가 포함된다:
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]-
옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 및
N-((R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드.
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산을 사용하여 용이하게 제조되는, 바람직한 화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체에는 하기가 포함된다:
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]-
옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 및
N-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드.
2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산은, Ra 가 시클로펜틸기인 화학식 (PD) 의 5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체의 제조에 특히 적합하다.
화합물에 대한 상기 또는 하기의 임의의 언급은 적합하고 편리한 것으로서, 상기 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 또한 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비(非)독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
이미 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 목적은 산업적 규모의 합성에 적합한, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 신규한, 효율적인 및 비용 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히 상기 구현예 (i) 에 기재된 바와 같은 1-시클로펜틸에탄온 (3) 의 제조 방법이 상기 목적의 핵심 단계이지만, 본 발명의 목적에는 하기도 포함된다:
(a) 본 발명은 추가로 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산의 제조 방법으로서,
Figure pct00017
tert.-부틸 아세토아세테이트 (1) 을 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 수득하고, 이를 산성 가수분해에 의해 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로 전환시켜 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 생성하는 반응 순서 a) 를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00018
.
(b) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (a) 에 있어서, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 으로 전환시키는 반응 순서 b) 를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00019
.
(c) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (b) 에 있어서, 반응 순서 b) 에서, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 알킬 옥살산 에스테르 ROC(O)C(O)OR 와 반응시켜, 화합물 (4) 를 생성한 후,
Figure pct00020
이를 시안아세트아미드와 반응시켜, 화합물 (5) 를 생성하고,
Figure pct00021
[식 중, R 은 에틸, 메틸, 부틸 또는 tert-부틸임].
이어서, 화합물 (5) 를 수성산으로 처리하여, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 수득하는 방법에 관한 것이다.
(d) 일 구현예에서, R 은 바람직하게는 에틸이다.
(e) 본 발명의 또 다른 구현예는 구현예 (b), (c) 또는 (d) 에 있어서, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 로 전환시키는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00022
.
(f) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (e) 에 있어서, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 산 촉매반응 하에서 HC(OMe)3 과 반응시켜, 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 을 수득한 후,
Figure pct00023
이를 염소화 시약과 반응시켜, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 수득하는 방법에 관한 것이다.
(g) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (e) 에 있어서, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 와 반응시킨 후, 메탄올로 처리하여, 화합물 (8) 을 수득하는 방법에 관한 것이다.
(h) 본 발명의 일 구현예는 구현예 (e), (f) 또는 (g) 에 있어서, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 NaOMe/MeOH 과 반응시킨 후, 에스테르를 가수분해하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (I) 을 수득하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00024
.
(j) 본 발명의 일 바람직한 구현예는 1-시클로펜틸에탄온 (3) 의 제조 방법으로서,
Figure pct00025
tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를
Figure pct00026
산성 가수분해에 의해, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
(k) 본 발명의 또 다른 특정 구현예는 구현예 (j) 에 있어서, tert.-부틸 아세토아세테이트 (1) 을 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 수득하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00027
.
상기 및 하기 본원에 기재된 일반적인 및 특정한 공정 조건은 또한 구현예 (a)-(k) 의 공정에도 적용된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 이의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
제시된 모든 온도는 외부 온도이고, ℃ 로 표시하였다. 화합물은 1H-NMR (400MHz) 또는 13C-NMR (100MHz) {(Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm 으로 표시함; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 넓음 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시함), 정량적 NMR 을 위한 내부 표준은 1,4-디메톡시벤젠임}; LC-MS {(Agilent 1200 Binary Pump 및 DAD 가 장착된 Agilent MS 검출기 G1956B), tR 은 분으로 표시함}; 또는 GC-MS {(Thermo Scientific, Trace Ultra, DSQ II 검출기), tR 은 분으로 표시함} 를 이용하여 특징화하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
약어 (본원에 사용된 바):
aq. 수성
b.p. 비등점
버제스 시약 (Burgess reagent) 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 히드록시드
DCM 디클로로메탄
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드
DIPEA 후니그 염기 (Hunig's base), 디에틸이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
eq. 당량(들)
Et 에틸
GC-MS 기체 크로마토그래피 - 질량 분석기
h 시간(들)
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
KOtBu 칼륨 tert.-부틸레이트
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석기
Lit. 문헌
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분(들)
m.p. 용융점
NaOAc 나트륨 아세테이트
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
TBABr 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸으로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
% a/a 영역 % (영역% 에 의한 순도)
실시예
실시예 1a
1-시클로펜틸에탄온
Figure pct00030
32% NaOH (1 L) 중의 1,4 디브로모부탄 (273 g, 1 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (20 g, 0.05 당량) 의 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하였다. 최대 내부 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서, tert.-부틸 아세토아세테이트 (200 g, 1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 교반기를 중단하고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 1N HCl (500 mL) 로 세정하였다. 상기 유기층을 60 ℃ 의 외부 온도에서 32% HCl (300 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하고, 40 ℃ 까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 염수 (60 mL) 로 세정하였다. 유기층을 염수 (150 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘 (8 g) 을 이용하여 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 생성물을 증류에 의해 정제하여 (증류 조건: 외부 온도: 70 ℃, 헤드 온도: 40-55 ℃, 압력: 30-7 mbar), 무색 액체를 수득하였다; 수율: 107 g (75%). 순도 (GC-MS): 99.8% a/a; GC-MS: tR = 1.19 분, [M+1]+ = 113. 1H NMR (CDCl3): δ = 2.86 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.68 (m, 8 H).
실시예 1b
1-시클로펜틸에탄온
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (723 g, 3.41 mol) 를 80 ℃ 의 내부 온도에서 2 시간의 기간에 걸쳐 32% HCl (870 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 까지 냉각시켰다. 교반기를 중단시키고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 (250 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘 (24 g) 을 이용하여 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 생성물을 증류에 의해 정제하여, 무색 액체를 수득하였다; 수율: 333.6 g (87%). 순도 (GC-MS): 97.3% a/a; GC-MS: tR = 1.19 분, [M+1]+ = 113.
실시예 1c
1-시클로펜틸에탄온
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (300 g, 1.41 mol) 를 60 ℃ 의 내부 온도에서 25 분의 기간에 걸쳐 이소프로판올 (600 mL) 중의 5 M HCl 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 물 (1 L) 을 첨가하고, 교반기를 중단시키고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 (500 mL) 로 세정하였다. 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여, 무색 액체를 수득하였다; 수율: 115 g (72%). 순도 (GC-MS): 87.2% a/a; GC-MS: tR = 1.19 분, [M+1]+ = 113.
실시예 1d
1-시클로펜틸에탄온
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (514 g, 2.42 mol) 를 60 ℃ 의 내부 온도에서 TFA (390 mL) 에 첨가하였다. 추가의 TFA (200 mL) 를 첨가하고, 온도를 65 ℃ 로 조정하였다. 상기 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 45 ℃ 및 20 mbar 에서 농축시켰다. 잔류물을 TBME (500 mL), 얼음 (200 g) 및 32% NaOH (300 mL) 에 첨가하였다. 수성층을 분리하고, TBME (500 mL) 로 추출하였다.
조합한 유기층을 건조될 때까지 농축시켜, 미정제 1-시클로펜틸에탄온을 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여, 무색 액체를 수득하였다: 221.8 g (82%). 순도 (GC-MS): 90.2% a/a; GC-MS: tR = 1.19 분, [M+1]+ = 113.
실시예 1e
1-시클로펜틸에탄온
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (534 g, 2.52 mol) 를 100 ℃ 의 내부 온도에서 40 분의 기간에 걸쳐 50% H2SO4 (300 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 교반기를 중단시키고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 NaHCO3 포화 용액 (250 mL) 으로 세정하였다. 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여, 무색 액체를 수득하였다; 수율: 177 g (63%). 순도 (GC-MS): 99.9% a/a; GC-MS: tR = 1.19 분, [M+1]+ = 113.
실시예 1f
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트
Figure pct00031
DMSO (3 L) 중의 탄산칼륨 (1 kg, 7.24 mol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (10 g, 0.027 mol) 의 혼합물에, 1,4-디브로모부탄 (700 g, 3.24 mol) 및 tert.-부틸 아세토아세테이트 (500 g, 3.16 mol) 의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 물 (4 L) 및 TBME (3 L) 를 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 상기 혼합물을 교반하였다. TBME 층을 분리하고, 물 (3 x 1 L) 로 세정하였다. 상기 유기층을 농축시키고, 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여 (증류 조건: 외부 온도: 135 ℃, 헤드 온도: 105-115 ℃, 압력: 25-10 mbar), 무색 액체를 수득하였다; 수율: 537.6 g (80%). 순도 (GC-MS): 90.5% a/a; GC-MS: tR = 1.89 분, [M+1]+ = 213. 1H NMR (CDCl3): δ = 2.16 (s, 3 H), 2.06 (m, 4 H), 1.63 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
실시예 1g
Tert-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트
50% NaOH (1 L) 중의 1,4 디브로모부탄 (281 g,1 당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (15 g, 0.05 당량) 의 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하였다. 최대 내부 온도를 55 ℃ 미만으로 유지하면서, tert.-부틸 아세토아세테이트 (206 g, 1 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 교반기를 중단시키고, 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 1N HCl (500 mL) 로 세정하였다. 미정제 생성물을 증류에 의해 정제하여, 무색 액체를 수득하였다; 수율: 199 g (72%). 순도 (GC-MS): 97.8% a/a; GC-MS: tR = 1.89 분, [M+1]+ = 213.
실시예 2
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산
Figure pct00032
10 L 반응기에 칼륨 tert.-부틸레이트 (220 g, 1.1 당량) 및 THF (3 L) 를 충전하였다. 상기 용액을 -20 ℃ 까지 냉각시켰다. 디에틸옥살레이트 (260 g, 1 당량) 및 1-시클로펜틸에탄온 (200 g, 1.78 mol, 1 당량) 의 혼합물을 -18 ℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 15 ℃ 까지 가온시켰다. 상기 혼합물에, 시아노 아세트아미드 (180 g, 1.2 당량) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 22 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 물 (600 mL) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 60 ℃ 에서 감압 하에서 농축시켰다. 3.4 L 의 용매를 제거하였다. 상기 반응기에 32% HCl (5 L) 을 충전하고, 50 ℃ 까지 가열하였다. 잔류물을 44 내지 70 ℃ 의 온도에서 HCl 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 까지 22 시간 동안 가열하였다. 135 ℃ 의 외부 온도 및 약 400 mbar 의 압력에서, 2.7 L 의 용매를 제거하였다. 현탁액을 물 (2.5 L) 로 희석하고, 10 ℃ 까지 냉각시켰다. 상기 현탁액을 여과하였다. 생성물 케이크를 물 (2.5 L) 및 아세톤 (3 L) 으로 세정하였다. 상기 생성물을 건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다; 수율: 255 g (69%); 순도 (LC-MS): 100% a/a ; LC-MS: tR = 0.964 분, [M+1]+ = 208; 1H NMR (중수소 DMSO): δ = 12.67 (br, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 1.63 (m, 6 H).
실시예 3
메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트
Figure pct00033
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (1520.5 g, 7.3 mol, 1 당량), 메탄올 (15.2 L), 트리메틸오르토포르미에이트 (1.56 L, 2 당량) 및 황산 (471 mL, 1.2 당량) 을 20 ℃ 에서 혼합하고, 환류까지 18 시간 동안 가열하였다. 95 ℃ 의 외부 온도 및 약 800 mbar 의 압력에서, 10 L 의 용매를 제거하였다.
상기 혼합물을 20 ℃ 까지 냉각시키고, 50 ℃ 의 물 (7.6 L) 에 첨가하였다. 현탁액을 물 (3.8 L) 로 희석하고, 10 ℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 상기 케이크를 물 (3.8 L) 로 세정하였다. 생성물을 건조시켜, 황색빛 고체를 수득하였다; 수율: 1568 g (97%); 순도 (LC-MS): 100% a/a; LC-MS: tR = 1.158 분, [M+1]+ = 222; 1H NMR (중수소 DMSO) δ = 11.98 (br, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 1.99 (m, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 4 H).
실시예 4a
메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트
Figure pct00034
메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (50 g, 0.226 mol, 1 당량) 및 페닐포스포닉 디클로라이드 (70 mL, 2 당량) 를 130 ℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 물 (600 mL) 및 이소프로필 아세테이트 (600 mL) 중의 인산칼륨 (300 g) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 규조토 (kieselguhr) (즉 규조토 (diatomite), CeliteTM) (50 g) 상에서 여과하였다. 수성층을 분리하고, 폐기하였다. 유기층을 물 (500 mL) 로 세정하였다. 상기 유기층을 65 ℃ 및 감압에서 건조될 때까지 농축시켜, 검은색 오일을 수득하였다; 수율: 50.4 g (93%); 순도 (LC-MS): 94% a/a.
상기 미정제 오일을 130 ℃ 의 외부 온도, 106 ℃ 의 헤드 온도 및 오일 펌프 진공에서 증류에 의해 정제하여, 무색 오일을 수득하였다; 수율: 45.6 g (84%); 순도 (LC-MS): 100% a/a; LC-MS: tR = 1.808 분, [M+1]+ = 240; 1H NMR (CDCl3) δ = 7.69 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 2.12 (m, 2 H), 1.80 (m, 6 H).
실시예 4b
메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (147 g, 0.709 mol, 1 당량) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (647 mL, 10 당량) 를 115 ℃ 까지 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 통상의 압력 및 130-150℃ 의 외부 온도에서 농축시켰다. 20 ℃ 에서, DCM (250 mL) 을 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃ 미만에서 MeOH (1000 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃ 및 감압 하에서 농축시켰다. DCM (1 L) 을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 물 (2 x 500 mL) 로 세정하였다. 상기 유기층을 50 ℃ 및 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켜, 검은색 오일을 수득하였다; 수율: 181.7 g (107%); 순도 (LC-MS): 97% a/a. 상기 생성물을 트리메틸 포스페이트를 이용하여 오염시켰다.
실시예 5
2-시클로펜틸-6-메톡시이소니코틴산
Figure pct00035
MeOH (320 mL, 10 당량) 중의 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (40 g, 0.168 mol, 1 당량) 및 5.4 M NaOMe 를 환류까지 16 시간 동안 가열하였다. 물 (250 mL) 을 80 ℃ 의 외부 온도에서 주의하여 첨가하였다. 메탄올을 60 ℃ 및 감압 (300 mbar) 에서 증류해내었다. 잔류물을 32% HCl (150 mL) 을 이용하여 산성화시키고, pH 를 1 로 조정하였다. 상기 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 수성층을 폐기하였다. 유기층을 물 (200 mL) 로 세정하였다. 유기 용액을 60 ℃ 및 감압 하에서 건조될 때까지 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다; 수율: 35.25 g (95%). 상기 미정제 생성물을 아세토니트릴 (170 mL) 로부터 결정화하여, 백색 고체를 수득하였다; 31 g (84%); 순도 (LC-MS): 97.5% a/a.
LC-MS: tR = 1.516 분, [M+1]+ = 222; 1H NMR (중수소 DMSO) δ = 13.50 (br s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 2.01 (m, 2 H), 1.72 (m, 6 H).
실시예 6
에틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트
Figure pct00036
THF 중의 20 % 칼륨 tert-부톡시드 (595 mL, 1.1 당량) 및 THF (400 mL) 의 용액을 -20℃ 까지 냉각시켰다. 디에틸옥살레이트 (130 g, 1 당량) 및 1-시클로펜틸에탄온 (100 g, 0.891 mol, 1 당량) 의 혼합물을 -18 ℃ 미만의 온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 15 ℃ 까지 가온시켰다. 상기 혼합물에, 2 M HCl (1 L) 및 TBME (1 L) 를 첨가하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물 (1 L) 로 세정하였다. 상기 유기층을 회전식 증발기 상에서 건조될 때까지 증발시켜, 오일을 수득하였다; 수율: 171 g (91%); 순도 (GC-MS): 97% a/a; GC-MS: tR = 2.50 분, [M+1]+ = 213; 1H NMR δ: 14.55 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 1.79 (m, 8H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
실시예 7
에틸 3-시아노-6-시클로펜틸-2-히드록시이소니코티네이트
Figure pct00037
트리에틸아민 (112 mL, 1 당량) 및 시아노아세트아미드 (67.9 g, 1 당량) 를 에탄올 중에서 65 ℃ 까지 가열하였다. 에틸 4-시클로펜틸-2,4-디옥소부타노에이트 (171 g, 0.807 mol, 1 당량) 를 65 ℃ 에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 65 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 20 ℃ 까지 냉각시키고, 여과하였다. 생성물을 TBME (2 x 200 mL) 로 세정하였다.
상기 생성물을 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다; 수율: 85 g (40%); 순도 (LC-MS): 97% a/a; LC-MS: tR = 1.41 분, [M+1]+ = 261; 1H NMR (CDCl3) δ: 12.94 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.21 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.78 (m, 4 H), 1.48 (t, 3 H).
참조예
Figure pct00038
Goldsworthy 에 의해 J. Chem. Soc. 1934, 377-378 에 기재된 원래의 방법.
Goldsworthy 에 따라, 케톤산 에스테르 (에틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트) (19.5 g) 를 알코올 (150 cc) 중의 상당한 과량의 칼리 (potash) (19 g) 와 함께 24 시간 동안 환류시킨 후, 알코올의 2/3 를 증류해내고, 잔류물을 3 시간 동안 환류시키고, 최종적으로 대부분의 알코올을 제거하고, 포화 염수를 첨가하고, 케톤을 에테르로 추출하였다. 상기 추출물로부터 수득된 오일을 150-160℃/760 mm 에서 증류하고, 재증류하여, 거의 4 g 의 무색 오일을 수득하였다 (b.p. 153-155℃/760 mm). 상기 케톤 및 약간의 과량의 당량으로의 세미카르바지드 및 나트륨 아세테이트 포화 용액으로부터 세미카르바존을 제조하고, 최종적으로 상기 용액을 투명하게 만드는데 충분한 정도의 알코올만을 첨가하고, 신속하게 분리하였다; 아세톤으로부터 재결정화 후 m.p. 145° (확인치: N, 24.5, C8H15ON3 문헌치 N, 24.8%).
Goldsworthy 에 의해 기재된 방법을 물의 존재 (참조예 1) 및 부재 (참조예 2) 하에서 K2CO3 를 사용하여 재현하였다.
참조예 1
에틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (19.5 g, 0.106 mol) 를 에탄올 (150 mL) 중에서 K2CO3 (19 g, 0.137 mol, Aldrich: 347825) 와 함께 24 시간 동안 환류시켰다. GC-MS 는 3% 의 목적하는 생성물로의 전환을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 및 염수로 추출하였다. 용매를 증발시켜, 28.5 g 의 황색 오일을 수득하였다. GC-MS 는 약 86% a/a 출발 물질, 3% a/a 생성물을 나타내었다.
참조예 2
에틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (19.5 g, 0.106 mol) 를 에탄올 (150 mL) 중에서 물 (1.91 g, 1 당량) 의 존재 하에서 K2CO3 (19 g, 0.137 mol, Aldrich: 347825) 와 함께 24 시간 동안 환류시켰다. GC-MS 는 17% 의 목적하는 생성물로의 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 폐기하였다.

Claims (16)

1-시클로펜틸에탄온 (3) 의 제조 방법으로서,
Figure pct00039

tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를
Figure pct00040

산성 가수분해에 의해, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, tert.-부틸 아세토아세테이트 (1) 을 1,4-디브로모부탄과 반응시켜, tert.-부틸 1-아세틸시클로펜탄카르복실레이트 (2) 를 수득하는 것을 포함하는 방법:
Figure pct00041
.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1-시클로펜틸에탄온 (3) 을 알킬 옥살산 에스테르 ROC(O)C(O)OR 와 반응시켜, 화합물 (4) 를 생성한 후,
Figure pct00042

이를 시안아세트아미드와 반응시켜, 화합물 (5) 를 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법:
Figure pct00043

[식 중, R 은 에틸, 메틸, 부틸 또는 tert-부틸임].
제 3 항에 있어서, R 이 에틸인 방법.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 화합물 (5) 를 수성산과 반응시켜, 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산 (6) 을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:
Figure pct00044
.
제 5 항에 있어서, 화합물 (6) 을 산 촉매반응 하에서 HC(OMe)3 과 반응시켜, 메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트 (7) 을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:
Figure pct00045
.
제 6 항에 있어서, 화합물 (7) 을 염소화 시약과 반응시켜, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:
Figure pct00046
.
제 5 항에 있어서, 화합물 (6) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3) 와 반응시킨 후, 메탄올로 처리하여, 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트 (8) 을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 화합물 (8) 을 NaOMe/MeOH 과 반응시킨 후, 에스테르를 가수분해하여, 2-시클로펜틸-6-메톡시-이소니코틴산 (I) 을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:
Figure pct00047
.
에틸 2-시클로펜틸-5-시아노-6-히드록시이소니코티네이트인 화합물 또는 이의 염.
2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코틴산인 화합물 또는 이의 염.
메틸 2-시클로펜틸-6-히드록시이소니코티네이트인 화합물 또는 이의 염.
메틸 2-클로로-6-시클로펜틸이소니코티네이트인 화합물 또는 이의 염.
화학식 (PD) 의 피리딘-4-일 유도체의 제조 방법으로서,
Figure pct00048

[식 중,
A 는 하기를 나타내고,
Figure pct00049

(별표 (*) 는 화학식 (PD) 의 피리딘기에 연결되는 결합을 나타냄);
R a 는 시클로펜틸을 나타내고;
R b 는 메톡시를 나타내고;
R c 는 2,3-디히드록시프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 또는 -NHSO2CH2CH3 를 나타내고; 및
R d 는 에틸 또는 클로로를 나타냄],
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들 화합물의 염의 제조 방법:
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
(S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((R)-3-{4-[3-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드; 및
N-((R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드.
제 14 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들 화합물의 염의 제조 방법:
(S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
에탄술폰산 {2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-아세트아미드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-히드록시-프로필)-2-히드록시-N-메틸-아세트아미드;
N-{2-클로로-4-[5-(2-시클로펜틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-메탄술폰아미드;
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