CN105646285B

CN105646285B - 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN105646285B
Application number: CN201410720451.2A
Authority: CN
Inventors: 季宗德; 杨玉雷; 蒋慧娟; 莫利英; 朱雪焱
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2014-12-02
Publication date: 2017-11-24
Anticipated expiration: 2034-12-02
Also published as: CN105646285A

Abstract

本发明提供了一种新的维兰特罗中间体化合物2。本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品降低了成本，易于工业大规模生产。与现有技术相比，本发明方法三步反应收率提高到65％，而且避免使用昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，操作简单，条件温和，适合工业化制备维兰特罗及其关键中间体(5R)‑5‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑1,3噁唑烷‑2‑酮。

Description

一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及维兰特罗及其关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法技术领域。

背景技术

β2-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。目前市场上可得到的β2-肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12小时，这就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、每天给药一次的β2-肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。三苯乙酸维兰特罗是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β2-肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用。

维兰特罗的化学名称是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚，其结构式如下：

维兰特罗的合成路线主要是：

(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮是制备维兰特罗的一个重要的中间体。目前该中间体的合成主要有两种方法：

1：参考Laurus Labs有限公司发表的专利WO2014041565，其合成路线主要如下：

该方法缺点明显，起始原料为4-溴-2-羟甲基苯酚，价格比较昂贵，接下来的两步反应条件苛刻，需要低温-75℃，且产率不高。很明显不适合大规模的工业生产。

2：参考文献J.Med.Chem.2010,53,4522-4530和专利WO2003024439，合成路线如下：

该路线以水杨醛为原料，经过七步合成最终中间体，但是有一步反应，2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮和亚胺二羧酸二叔丁酯的反应，产率较低，只有58％；同时亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯的价格比较昂贵，成本较高；且下一步还要酸解掉一个叔丁氧羰基，原子利用率比较低。

显然更需要一种适合于工业化生产的合成路线。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术的不足，提供一种新的维兰特罗中间体，利用该中间体制备维兰特罗成本低，利于工业化生产。

本发明的另外目的就是提供所述的维兰特罗新中间体制备方法及其应用。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种新的维兰特罗中间体，如下式的化合物2：

化合物2的化学名称为2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯。

式2化合物的制备方法，该方法是在溶剂介质中，碱存在的情况下，用二碳酸二叔丁酯保护式6化合物的氨基形成：

上述式2化合物的制备中，反应溶剂最优选四氢呋喃和水(体积比1：1)的混合溶剂。碱最优选碳酸氢钠，反应时碱为过量，优选4-8摩尔当量，最优选6摩尔当量(以化合物6计)。二碳酸二叔丁酯为1.0-1.1摩尔当量(以化合物6计)。反应温度没有特别限制，常温反应即可。

进一步，所述的式6化合物是在有机溶剂存在下，通过式5化合物与乌洛托品发生德尔宾反应，再经过酸化水解得到：

上述式6化合物的制备中，德尔宾反应溶剂优选为乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或其混合；C1-C4的醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其混合，更优选乙酸乙酯。乌洛托品为过量，优选1.0-2.0摩尔当量，更优选1.1摩尔当量，浓盐酸为过量，优选5摩尔当量(均以化合物5计)。反应温度没有特别限制，常温反应即可。

上述式6化合物的制备中，酸性水解过程中，溶剂优选C1-C4的醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其混合，更优选乙醇。酸优选浓盐酸，浓盐酸为过量，优选1.0-8.0摩尔当量，更优选5摩尔当量(均以化合物5计)。反应温度没有特别限制，常温反应即可。

进一步，所述的式5化合物是以醋酸为溶剂，用硼氢化钠将化合物4还原得到：

进一步，所述的式4化合物是在路易斯酸条件下，水杨醛3和溴乙酰溴发生傅克酰基化反应得到：

式2化合物在制备维兰特罗时的应用，可通过两步反应得到维兰特罗的关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮，方法如下：

(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮(式1化合物)的制备方法，包括如下步骤：

1)在溶剂介质中，催化剂存在的情况下，2,2-二甲氧基丙烷与化合物2反应得式7化合物：

2)在溶剂中，将式7化合物进行不对称还原得到式8化合物

3)在有机溶剂体系中，强碱作用下，化合物8进行自身的缩合形成式1化合物，即维兰特罗中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮

式1化合物的制备，步骤1)溶剂优选自乙酸烷基酯和氯代试剂，乙酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；氯代试剂如二氯甲烷等。催化剂优选对甲苯磺酸一水合物，催化剂的量优选0.05摩尔当量(以化合物2计)。2,2-二甲氧基丙烷过量，优选1.1-3.0摩尔当量，更优选2摩尔当量(均以化合物2计)。反应温度优选10-50℃，最优选45℃。步骤2)的还原反应优选在四氢呋喃溶剂中，以(R)-Me-CBS为催化剂，用硼烷的1摩尔的四氢呋喃溶液将化合物7进行不对称还原。步骤3)所说的强碱为有机碱，优选叔丁醇钾。

本发明的有益效果：

1)本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。而在现有技术中，化合物5在碳酸铯做为碱的条件下，先通过与亚胺二羧酸二叔丁酯的取代反应，引入胺基二羧酸二叔丁酯，该步骤产率较低，只有58％；再酸解脱掉一个羧酸叔丁酯，原子利用低，同时酸解的过程中，也很容易脱去两个羧酸叔丁酯造成产率较低。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品代替了现有技术文献中昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，易于工业大规模生产。

2)本发明方法与现有技术相比，有显著的优势。现有技术反应路线三步产率为48％(其中一步为柱层析纯化)，本发明三步反应收率为65％，而且避免使用昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本。

3)对应现有技术各阶段的起始原料来看，本发明的方法操作简单，条件温和，成本低，且收率还得到了提高，是一种适合合成维兰特罗及其关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的工业化方法。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式

反应的合成路线如下：

实施例1：5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛4的制备

氮气保护，冰浴下，将三氯化铝164g(5eq)分散到DCM 600mL(20倍量)中，缓慢滴加溴乙酰溴99.4g(2eq)，20min滴加完毕后，温度升至室温，反应1h，向该混合物中滴加水杨醛30g，20min滴加完毕，滴毕，35℃下反应过夜。向反应液中加入冰水，分离有机层，经水洗、干燥后，真空浓缩干。用DCM和正己烷重结晶，过滤得产品36.5g，产率约有61％。 ¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ11.52(s，1H)，9.99(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8Hz)，7.10(d，1H，J＝8Hz)，4.39(s，2H)；MS(-ESI)m/z 240[M-H]^-

实施例2：2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基乙-1-酮5的制备

将40.0g的化合物4溶于400mL的醋酸(10倍量)，冰浴下，分批加入硼氢化钠6.8g(1.1eq)，加毕，室温反应1h，TLC显示反应完全。真空浓缩去大部分醋酸，水稀释后用碳酸氢钠中和，EA萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩干得粗品灰白色粉末。用DCM回流浆洗后得到白色粉末32g，产率80％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，4.75(s，2H)，4.50(s，2H)；MS(+ESI)m/z 267[M+Na]⁺

实施例3：2-氨基-1-[4-羟基-3-(羟甲基)-苯基乙-1-酮的盐酸盐(6)的制备

将10.0g的化合物5加入到200mL的乙酸乙酯中，加入乌洛托品(1.1eq)6.2g，室温反应1h，TLC显示反应完全。过滤，滤饼真空干燥后为白色粉末15.6g。将上述白色粉末溶于150mL乙醇中，加入浓盐酸(5eq)17.5mL，室温反应过夜，将反应液真空浓缩干，得灰白色粉末16.0g(混合物)，直接投于下一步。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.89(s，1H)，8.40(s，2H)，7.98(d，1H，J＝2Hz)，7.70(dd，1H，J＝8Hz and 2Hz)，7.02(d，1H，J＝8Hz)，4.49(s，2H),4.43(s，2H)；MS(+ESI)m/z182[M+H]⁺

实施例4：2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯(2)的制备

将上步产物，即化合物6(盐酸盐)16.0g加入到150mL THF和150mL的水中，加入20.6gNaHCO₃(5eq)，滴加溶有9.8g Boc₂O的30mL THF的溶液，20min滴加完毕。室温反应1h，TLC显示反应完全。加入水，用EA萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩干得固体粉末粗品，再经过1-2倍量的DCM回流浆洗后得白色粉末8.7g，两步产率76％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(dr，1H)，7.94(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，6.95(t，1H，J＝4Hz)，6.85(t，1H，J＝8Hz)，4.49(s，2H)，4.35(d，1H，J＝4Hz)，1.39(s，9H)；MS(ES+)m/z 304[M+Na]⁺

实施例5：2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯(7)的制备

将7.0g的化合物2溶于70mL的DCM(10倍量)中，加入催化量的对甲基苯磺酸(0.05eq)，回流下滴加2,2-二甲氧基丙烷(2eq)溶于2倍量DCM的溶液，40min滴加完毕，反应1h，TLC显示反应完全。将反应液用饱和NaHCO₃洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩得黄色油状物。用异丙醚和正庚烷重结晶，得白色粉末6.7g，产率83％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.77(dd，1H，J＝8Hz and 2Hz)，7.65(s，1H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，5.51(dr，1H)，4.87(s，2H)，4.56(d，2H，J＝4Hz)，1.56(s，6H)，1.47(s，9H)；MS(ES+)m/z 344[M+Na]⁺

实施例6：(2R)-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(8)的制备

将0.78mL催化剂加入到10mL无水THF中，氮气保护，冰浴下滴加BH₃.THF，20min滴加完毕。冰浴下滴加2.5g化合物7溶于20mL无水THF的溶液，50min滴加完毕，升至室温反应0.5h，TLC显示反应完全。冰浴下用甲醇淬灭反应，反应液真空浓缩后，加入水，用EA萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩得2.8g淡黄色油状物。用石油醚浆洗后得白色粉末2.2g，产率88％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.13(dd，1H，J＝8Hz and 2Hz)，6.99(s，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，4.92(dr，1H)，4.71-4.74(m，1H)，3.42(d，1H，J＝12Hz)，3.20-3.25(m，1H)，1.53(s，6H)，1.44(s，9H)；MS(+ESI)m/z 346[M+Na]⁺

实施例7：(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮(1)的制备

氮气保护下，将1.8g化合物8溶于15mL的DMF中，10-15℃下，分批加入叔丁醇钾0.7g(1.1eq)，完毕后室温反应1h，TLC检测反应完全。加入冰水，有白色固体析出，室温搅拌3h后，抽滤，滤饼干燥得白色粉末1.0g，产率72％(纯度99.6％，ee 99.2％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.15(dd，1H,J＝8Hz and 4Hz)，7.02(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8Hz)，6.09(br，1H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，4.84(s，2H)，3.92(t，1H，J＝8Hz)，3.53(t，1H，J＝8Hz)，1.53(s，6H)；MS(+ESI)m/z 250[M+H]⁺ 。

Claims

1.如下式的化合物2：

2.如下式的化合物6：

3.式2化合物的制备方法，该方法是在溶剂介质中，碱存在的情况下，用二碳酸二叔丁酯保护式6化合物的氨基得到：

4.如权利要求3所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为1：1体积比的四氢呋喃和水的混合溶剂。

5.如权利要求3所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠，用量为化合物6的4-8摩尔当量。

6.如权利要求3所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式6化合物是在有机溶剂存在下，通过式5化合物与乌洛托品发生德尔宾反应，再经过酸化水解得到：

7.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：德尔宾反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯的一种或其混合，甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其混合。

8.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：浓盐酸用量为式5化合物5摩尔当量。

9.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式5化合物是以醋酸为溶剂，用硼氢化钠将化合物4还原得到：

10.如权利要求6所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式4化合物是在路易斯酸条件下，水杨醛3和溴乙酰溴发生傅克酰基化反应得到：

11.(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法，包括如下步骤：

2)在溶剂中，将式7化合物进行不对称还原得到式8化合物

12.如权利要求11所述的(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤1)溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和二氯甲烷。

13.如权利要求11所述的(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤1)催化剂为对甲苯磺酸一水合物，催化剂的用量为式2化合物0.05摩尔当量。

14.如权利要求11所述的(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤2)在四氢呋喃溶剂中，以(R)-Me-CBS为催化剂，用硼烷的1摩尔的四氢呋喃溶液将化合物7进行不对称还原。

15.如权利要求11所述的(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的强碱为叔丁醇钾。