CN104030930B - 一种反式-（1r,2s）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种反式-（1r,2s）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：（1）以3,4-二氟苯硼酸和化合物Ⅱ为起始原料，在有机溶剂中，使用钯催化剂，碱性条件下发生偶联反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ经过无机酸脱羧反应得到反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐。本发明要解决的技术问题是提供一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，本发明方法合成路线简单，副反应少，合成周期短，操作简单，安全可靠；采用金属催化剂缩短了反应时间，稳定性好，能耗低，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种替卡格雷关键中间体的合成方法。
背景技术
替卡格雷（别名替格瑞洛）英文名：Ticagrelor。替卡格雷是一种新型抗血小板凝集药，由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发成功，是世界上第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。结构式如下：
现阶段制备替卡格雷的合成工艺里，反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺是必须的中间体，结构如下：
该中间体现有合成技术存在如下缺陷：反应步骤多，操作繁琐，不易于工业化生产，且合成周期过长；目前文献报道的工艺路线步骤长，收率低，或者副反应太多；合成中使用了易燃易爆的危险试剂或者对环境污染较严重的试剂等，操作要求高，不利于环保。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，本发明方法合成路线简单，副反应少，合成周期短，操作简单，安全可靠；采用金属催化剂缩短了反应时间，稳定性好，能耗低，绿色环保，易于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）以3,4-二氟苯硼酸和化合物Ⅱ为起始原料，在有机溶剂中，使用钯催化剂，碱性条件下发生偶联反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ经过无机酸脱羧反应得到反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐。
步骤（1）中所述钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、氯化钯或四三苯基磷钯。
步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或乙醇。
步骤（1）的反应温度为20～100℃。
步骤（1）中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，三水磷酸钾，叔丁醇钾，氢氧化钠或氢氧化钾；碱用水溶解后加入反应体系中。
碱与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量比为1～3:1。
步骤（2）的反应温度为80～110℃。
步骤（1）中化合物Ⅱ与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量之比为1.1～1.5：1。
步骤（1）中钯催化剂与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量之比为0.1%～5%：1。
步骤（1）中3,4-二氟苯硼酸与有机溶剂的质量体积比为1g：4～10mL。
步骤（2）中所述无机酸为浓盐酸，浓盐酸的浓度为36%，浓盐酸与3,4-二氟苯硼酸的体积质量比为10～20mL:1g。
化合物Ⅱ的化学名称为反式1-氨基-2-溴-环丙酸甲酯，结构式为。
Pd(dppf)Cl2的化学名称为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
3,4-二氟苯硼酸命名为化合物Ⅰ，反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐命名为化合物Ⅳ。
步骤（1）的反应式为：
步骤（2）的反应式为：。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法合成路线简单，副反应少，合成周期短，操作简单，安全可靠；采用金属催化剂缩短了反应时间，稳定性好，能耗低，绿色环保。本发明制备的产品化学纯度高达99%，反应体系纯度提高，产品化学纯度高达99％；两步收率可达到85%以上。易于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例所用浓盐酸均为质量浓度为36%的浓盐酸。
实施例1
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入500mL四氢呋喃，100mL水，再加入3,4-二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ73.7g(0.38mol)，搅拌下，加入三水磷酸钾168g(0.63mol)，三水磷酸钾也可以先用水溶解后再加入反应体系中，加入Pd(dppf)Cl211.7g(0.016mol)，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ64g，纯度99%，收率89%。
（2）在1000mL四口瓶加入浓盐酸640ml，64ml冰乙酸，加入步骤（1）得到的化合物Ⅲ64g，升温至80～90℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）55g，纯度99.5%，收率95%。
实施例2
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在2000mL四口瓶中加入750mL四氢呋喃，100mL水，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ67.5g(0.35mol)，搅拌下，加入三水磷酸钾168g(0.63mol)，三水磷酸钾也可以先用水溶解后再加入反应体系中，加入Pd(dppf)Cl211.7g(0.016mol)，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ63g，纯度99%，收率87.6%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸1260ml，126ml冰乙酸，加入化合物Ⅲ63g，升温至90～100℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）51.8g，纯度99.5%，收率91%。
实施例3
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入500mL四氢呋喃，100mL水，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ92.2g（0.48mol），搅拌下，加入三水磷酸钾168g(0.63mol)，三水磷酸钾也可以先用水溶解后再加入反应体系中，加入Pd(dppf)Cl211.7g(0.016mol)，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ68g，纯度99%，收率95%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸680ml，34ml冰乙酸，加入步骤（1）产品(Ⅲ)68g，升温至100～110℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）59g，纯度99.5%，收率96%。
实施例4
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入200mL1,4-二氧六环，再加入3,4-二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ73.7g(0.38mol)，搅拌下，加入氢氧化钠0.96mol，加入醋酸钯0.00032mol，体系在25～30℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50mL1,4-二氧六环淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ49.4g，纯度90%，收率68%。
（2）在1000mL四口瓶加入浓盐酸1000ml，64ml冰乙酸，加入步骤（1）得到的化合物Ⅲ，升温至80～90℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）37.9g，纯度95%，收率85%。
实施例5
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在2000mL四口瓶中加入400mL甲苯，100mL水，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ67.5g(0.35mol)，搅拌下，加入氢氧化钾0.32mol，加入氯化钯0.0032mol，体系在35～40℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml甲苯淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ45.1g，纯度84%，收率62%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸800ml，126ml冰乙酸，加入化合物Ⅲ，升温至90～100℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗将过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）36.7g，纯度91%，收率90%。
实施例6
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入300mL乙醇，100mL水，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ92.2g（0.48mol），搅拌下，加入碳酸钠0.6mol，加入四三苯基磷钯0.008mol，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml乙醇淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ54.5g，纯度92%，收率75%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸900ml，34ml冰乙酸，加入步骤（1）产品(Ⅲ)，升温至100～110℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗将过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）43.8g，纯度95%，收率89%。
实施例7
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入450mL四氢呋喃，100mL水，再加入3,4-二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ73.7g(0.38mol)，搅拌下，加入碳酸钾0.7mol，碳酸钾也可以先用水溶解后再加入反应体系中，加入Pd(dppf)Cl20.004mol，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ56.7g，纯度92%，收率78%。
（2）在1000mL四口瓶加入浓盐酸640ml，64ml冰乙酸，加入步骤（1）得到的化合物Ⅲ，升温至80～90℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）43g，纯度97%，收率84%。
实施例8
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在2000mL四口瓶中加入750mL四氢呋喃，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ67.5g(0.35mol)，搅拌下，加入叔丁醇钾0.4mol，加入Pd(dppf)Cl211.7g(0.016mol)，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ52.3g，纯度86%，收率72%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸1260ml，126ml冰乙酸，加入化合物Ⅲ，升温至90～100℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）41.6g，纯度90%，收率88%。
实施例9
反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）在1000mL四口瓶中加入500mL四氢呋喃，100mL水，再加入3,4二氟苯硼酸50g(0.32mol)和化合物Ⅱ92.2g（0.48mol），搅拌下，加入三水磷酸钾168g(0.63mol)，三水磷酸钾也可以先用水溶解后再加入反应体系中，加入Pd(dppf)Cl211.7g(0.016mol)，体系在20～25℃下搅拌18h，原料反应完毕。将体系过滤，50ml四氢呋喃淋洗滤饼，加入150ml水，使用乙酸乙酯250ml萃取三次，有机相经150ml盐水洗涤后浓缩至约100ml，滴加正庚烷200ml析晶，抽滤得到滤饼淋洗烘干得到化合物Ⅲ65.4g，纯度98%，收率90%。
（2）在2000mL四口瓶加入浓盐酸680ml，34ml冰乙酸，加入步骤（1）产品(Ⅲ)，升温至100～110℃反应10h后，反应完毕，降温至0～5℃，使用布氏漏斗过滤，滤饼用100ml甲醇洗涤，烘干得到产品（Ⅳ）53.8g，纯度98%，收率91%。
Claims (9)
1.一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以化合物Ⅰ3,4-二氟苯硼酸和化合物Ⅱ为起始原料，在有机溶剂中，使用钯催化剂，碱性条件下发生偶联反应得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ经过无机酸脱羧反应得到化合物Ⅳ反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐；
步骤（1）的反应式为：
步骤（2）的反应式为：
步骤（1）中钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、氯化钯或四三苯基磷钯；
步骤（1）中碱为碳酸钾，碳酸钠，三水磷酸钾，叔丁醇钾，氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤（2）中无机酸为浓盐酸，浓盐酸的浓度为36%。
2.根据权利要求１所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或乙醇。
3.根据权利要求１所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为20～100℃。
4.根据权利要求１所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述碱与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量比为1～3:1。
5.根据权利要求１所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）的反应温度为80～110℃。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中化合物Ⅱ与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量之比为1.1～1.5：1。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中钯催化剂与3,4-二氟苯硼酸的摩尔量之比为0.1%～5%：1。
8.根据权利要求1～5任意一项所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中3,4-二氟苯硼酸与有机溶剂的质量体积比为1g：4～10mL。
9.根据权利要求1～5任意一项所述的一种反式-（1R,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述浓盐酸与3,4-二氟苯硼酸的体积质量比为10～20mL:1g。
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Denomination of invention: Synthesis of trans - (1R, 2S) - 2 - (3,4-difluorophenyl) Cyclopropylamine hydrochloride Effective date of registration: 20210420 Granted publication date: 20160224 Pledgee: Bank of Cangzhou Limited by Share Ltd. branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC Co.,Ltd. Registration number: Y2021990000345 |
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