CN103664739B - 一种特拉匹韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种特拉匹韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种特拉匹韦中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成；（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成；（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的合成；（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（6）（1s，3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成；（7）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐的合成。本发明工艺合理，试剂便宜易得，成本低廉；操作简便，反应容易控制。

Description

一种特拉匹韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种特拉匹韦中间体的制备方法。
背景技术
特拉匹韦（Telaprevir，结构式如下所示）具有三个手性中心，化学名为(1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2--2-(pyrazine-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-N-((S)-1-(cyclopropylamino)-1,2-dioxohexan-3-yl)-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide（特拉匹韦）。特拉匹韦（telaprevir，VX-950）是由美国Vertex制药公司开发的用于治疗丙型肝炎的新药，于2011年5月23日获美国FDA批准上市，其商品名为Incivek。该药为口服片剂，是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎。有良好的临床应用前景。
其结构式：
。
特拉匹韦结构的侧链Cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylicacid,octahydro-,ethylester,(1S,3aR,6aS)-,hydrochloride的合成是关键，目前Cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylicacid,octahydro-,ethylester,(1S,3aR,6aS)-,hydrochloride的合成存在成本高、操作不安全的缺点，无法大规模生产。
专利US2005197301合成特拉匹韦体中间体方法所用试剂昂贵成本高，产率较低，不适用工业生产。专利US2010292219方法虽然产率高，但是反应过程中用到仲丁基锂，反应需隔绝空气，反应不容易控制，成本也较高，而且还需一种其他助剂才能合成，过程比较麻烦。
综上所述，现有的Cyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylicacid,octahydro-,ethylester,(1S,3aR,6aS)-,hydrochloride的制备方法存在路线长，产率低，反应不容易控制等缺点，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种工艺合理，操作简便，产率高，反应容易控制，成本低廉的特拉匹韦中间体的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种特拉匹韦中间体的制备方法，该方法采用（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯和次氯酸钠为起始原料，二者反应得到（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯，（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯在强碱氢氧化钠下脱去氯化氢，得到(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯；(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯用亚硫酸氢钠发生加成反应，生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠；（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠同***反应生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈；（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈再在酸性条件下水解生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸再同Boc酸酐反应得到（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸再用R-苯乙胺进行拆分得到（1s,3aR,6aS）-2-BOC八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；最后用氯化亚砜在乙醇中进行酯化反应，得到特拉匹韦中间体（1s,3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐。
所述特拉匹韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成
向次氯酸钠中加入MTBE（甲基叔丁基醚），搅拌均匀后，按（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯与次氯酸钠的摩尔比为1.0-1.1:1.5的比例加入（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯进行反应，反应温度为10-20℃，反应时间为1.5-3.0小时，得反应液；
向反应液中加入质量浓度为20-30%NaOH水溶液，催化剂四丁基溴化铵，于32-38℃搅拌反应12-13小时，静止分层，再用MTBE萃取2-4次，合并MTBE层；
所述质量浓度为20-30%NaOH水溶液中的氢氧化钠的摩尔量为所得反应液中（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯的5-6倍；
（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成
在反应瓶中，先加入水，然后加入NaHSO3，再加入步骤（1）所得MTBE层，于10-25℃反应1.5-2.5小时，静止分层，水层用MTBE除杂待用；
所加入NaHSO3的摩尔量为步骤（1）所得MTBE层中（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的1.1-1.2倍；
（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的合成
将步骤（2）所得水层加入反应瓶中，搅拌后，加NaCN，在pH为8.5-9.5的条件下控制温度8-12℃，反应2.5-3.5小时，然后加二氯甲烷搅拌萃取分层，二氯甲烷层待用；
所述NaCN与步骤（2）所得水层中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的摩尔比为1.0-1.1:1.0；
（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（3）所得二氯甲烷层加到反应瓶中，加入浓度为3.0-4.0M（摩尔/升）盐酸，搅拌0.8-1.2小时，静止分层，分出二氯甲烷层，然后升温到42-48℃，反应1.5-2.5小时，然后再升温到97-103℃反应1.5-2.5小时，得反应液；
所述盐酸中氯化氢与步骤（3）所得二氯甲烷层中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的摩尔比为3.5-4.0:1.0；
（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（4）所得反应液加到烧瓶中，用氢氧化钠调节溶液pH到7-9，加二氯甲烷，加入Boc2O溶液，于10-20℃搅拌反应，反应完后，水层用二氯甲烷洗，水层用盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷提取水层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浓缩物；
所述Boc2O溶液中Boc2O与步骤（4）所得反应液中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的摩尔比为1.0-1.1:1.0；
（6）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸合成
将步骤（5）所得浓缩物溶于乙酸乙酯中，室温加入R-苯乙胺，室温搅拌11-13小时，析出大量白色固体，抽滤并用乙酸乙酯洗涤，烘干，得烘干物；
所述R-苯乙胺与（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的摩尔比0.55-0.56:1；
将所得烘干物加到MTBE中，搅拌下加入质量含量4-6%的NaHSO4水溶液加入，搅拌至固体全部溶解，分液，有机相分离后水洗，干燥，浓缩，得白色固体；
所述质量含量4-6%的NaHSO4水溶液中硫酸氢钠的摩尔量为所得烘干物摩尔量的1.4-1.6倍（优选1.5倍）；
（7）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐的合成
将步骤（6）所得白色固体加入到无水乙醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流1.5-2.5小时，反应完后浓缩反应液，加乙酸乙酯搅拌，析出白色晶体过滤得产品；
所述氯化亚砜的摩尔量为步骤（6）所得白色固体（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸摩尔量的2.9-3.5倍（优选3倍）。
进一步，步骤（1）中，所述次氯酸钠以次氯酸钠溶液的方式加入，次氯酸钠溶液的质量浓度为8-12%（优选10%）。
进一步，步骤（1）中，所述催化剂四丁基溴化铵用量为所得反应液中（3aR，6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯摩尔量的1.5-2.5%(优选2.0%)。
进一步，步骤（2）中，所述水为溶剂，用量为1mol的(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯加水800-900mL。
进一步，步骤（6）中，所述乙酸乙酯为溶剂，用量为1mol的（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸加乙酸乙酯5-10L。
进一步，步骤（7）中，每1kg的（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸加无水乙醇8-12L（优选10L）。
本发明路线如下：。
本发明工艺合理，试剂便宜易得，成本低廉；操作简便，反应容易控制；产品收率、光学纯度高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例
本实施例之特拉匹韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成
在10L的反应瓶中加入1500g10wt%次氯酸钠溶液，然后加入1200mLMTBE，搅拌均匀后，加入（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯200g（1.33mol），控制温度为15±1℃，反应2.0小时，得反应液；
再向反应瓶中加入10g四丁基溴化铵，1000g质量浓度为25%NaOH水溶液，然后加入所得反应液，于35℃下搅拌反应12小时，静止分层，再用MTBE萃取3次，合并MTBE层；
（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成
在反应瓶中，加入800mL水，然后加入140gNaHSO3，再加入步骤（1）所得MTBE层，于20±1℃反应2.0小时，静止分层，水层用MTBE除杂待用；
（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-氰的合成
将步骤（2）所得水层加入反应瓶中，搅拌后，加65gNaCN，在pH为9的条件下控制温度10℃，反应3.0小时，然后加二氯甲烷搅拌萃取分层，二氯甲烷层待用；
（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（3）所得二氯甲烷层加到反应瓶中，加3.5M盐酸500g，搅拌1小时，静止分层，分出二氯甲烷层，然后升温到45℃，反应2.0小时，然后再升温到100℃反应2.0小时，得反应液；
（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（4）所得反应液加到烧瓶中，用氢氧化钠调节pH到8，加二氯甲烷300mL，加入Boc2O溶液（含295gBoc2O），于10-20℃搅拌反应，反应完后，水层用50mL二氯甲烷洗一次，水层用盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷提取水层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浓缩物；
（6）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（5）所得浓缩物（55g，0.106mol）溶于1L乙酸乙酯中，室温加入R-苯乙胺（14g，0.12mol），室温搅拌12小时，析出大量白色固体，抽滤并用EA洗涤，烘干得30g，收率33%，HPLC(chiral):100%；
将所得烘干物（14.5g，0.04mol）加到400mLMTBE中，搅拌下加入质量含量5%的NaHSO4水溶液（140g），搅拌至固体全部溶解，分液，有机相分离后水洗一次，干燥，浓缩，得白色固体9.3g，收率94%；
（7）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐的合成
将步骤（6）所得白色固体1.5kg加入到15L无水乙醇中，室温搅拌下滴加2.3kg氯化亚砜，升温回流2小时，反应完后浓缩反应液，加乙酸乙酯搅拌，析出晶体过滤得产品910g，收率为71%。

Claims (6)

1.一种特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：该方法采用（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯和次氯酸钠为起始原料，二者反应得到（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯，（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯在强碱氢氧化钠下脱去氯化氢，得到(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯；(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯用亚硫酸氢钠发生加成反应，生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠；（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠同***反应生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈；（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈再在酸性条件下水解生成（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸再同Boc酸酐反应得到（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸再用R-苯乙胺进行拆分得到（1s,3aR,6aS）-2-BOC八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸；最后用氯化亚砜在乙醇中进行酯化反应，得到特拉匹韦中间体（1s,3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐；
所述的特拉匹韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的合成
向次氯酸钠中加入MTBE，搅拌均匀后，按（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯与次氯酸钠的摩尔比为1.0-1.1:1.5的比例加入（3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯进行反应，反应温度为10-20℃，反应时间为1.5-3.0小时，得反应液；
向反应液中加入质量浓度为20-30%NaOH水溶液，催化剂四丁基溴化铵，于32-38℃搅拌反应12-13小时，静止分层，再用MTBE萃取2-4次，合并有机层；
所述质量浓度为20-30%NaOH水溶液中的氢氧化钠的摩尔量为所得反应液中（3aR,6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯的5-6倍；
（2）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的合成
在反应瓶中，先加入水，然后加入NaHSO3，再加入步骤（1）所得MTBE层，于10-25℃反应1.5-2.5小时，静止分层，水层用MTBE除杂待用；
所加入NaHSO3的摩尔量为步骤（1）所得MTBE层中（3aR,6aS）-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯的1.1-1.2倍；
（3）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈的合成
将步骤（2）所得水层加入反应瓶中，搅拌后，加NaCN，在pH为8.5-9.5的条件下控制温度8-12℃，反应2.5-3.5小时，然后加二氯甲烷搅拌萃取分层，二氯甲烷层待用；
所述NaCN与步骤（2）所得水层中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-硫酸钠的摩尔比为1.0-1.1:1.0；
（4）（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（3）所得二氯甲烷层加到反应瓶中，加入浓度为3.0-4.0M盐酸，搅拌0.8-1.2小时，静止分层，分出二氯甲烷层，然后升温到42-48℃，反应1.5-2.5小时，然后再升温到97-103℃反应1.5-2.5小时，得反应液；
所述盐酸中氯化氢与步骤（3）所得二氯甲烷层中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-腈的摩尔比为3.5-4:1.0；
（5）（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（4）所得反应液加到烧瓶中，调节pH到7-9，加二氯甲烷，加入Boc2O溶液，于10-20℃搅拌反应，反应完后，水层用二氯甲烷洗，水层用盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷提取水层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浓缩物；
所述Boc2O溶液中Boc2O与步骤（4）所得反应液中（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的摩尔比为1.0-1.1:1.0；
（6）（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的合成
将步骤（5）所得浓缩物溶于乙酸乙酯中，室温加入R-苯乙胺，室温搅拌11-13小时，析出大量白色固体，抽滤并用乙酸乙酯洗涤，烘干，得烘干物；
所述R-苯乙胺与（3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸的摩尔比0.55-0.56:1；
再将所得烘干物加到MTBE中，搅拌下加入质量含量4-6%的NaHSO4水溶液，搅拌至固体全部溶解，分液，有机相分离后水洗，干燥，浓缩，得白色固体；
所述质量含量4-6%的NaHSO4水溶液中硫酸氢钠的摩尔量为所得烘干物摩尔量的1.4-1.6倍；
（7）（1s,3aR,6aS）八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐的合成
将步骤（6）所得白色固体加入到无水乙醇中，室温搅拌下滴加氯化亚砜，升温回流1.5-2.5小时，反应完后浓缩反应液，加乙酸乙酯搅拌析出晶体过滤得产品；
所述氯化亚砜的摩尔量为步骤（6）所得白色固体（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸摩尔量的2.9-3.5倍。
2.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述次氯酸钠以次氯酸钠溶液的方式加入，次氯酸钠溶液的质量浓度为8-12%。
3.根据权利要求1或2所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述催化剂四丁基溴化铵用量为所得反应液中（3aR，6aS）-2-氯八氢环戊烷并吡咯摩尔量的1.5-2.5%。
4.根据权利要求1或2所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述水为溶剂，用量为1mol的(3aR,6aS)-1,3a,4,5,6,6a-六氢环戊烷并吡咯加水800-900mL。
5.根据权利要求1或2所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述将步骤（5）所得浓缩物溶于乙酸乙酯中的乙酸乙酯为溶剂，用量为1mol的（3aR,6aS）-八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸加乙酸乙酯5-10L。
6.根据权利要求1或2所述的特拉匹韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，每1kg的（1s,3aR,6aS）-2-Boc八氢环戊烷并吡咯-1-羧酸加无水乙醇8-12L。
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