CN103408399B - 一种具有光学活性的醇的合成方法 - Google Patents
一种具有光学活性的醇的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103408399B CN103408399B CN201310364510.2A CN201310364510A CN103408399B CN 103408399 B CN103408399 B CN 103408399B CN 201310364510 A CN201310364510 A CN 201310364510A CN 103408399 B CN103408399 B CN 103408399B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solution
- optically active
- active alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明涉及化学领域，特别涉及化合物的制备领域，更为具体的说是涉及一种具有光学活性的醇的合成方法。本发明的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的式Ⅰ所示具有光学活性的醇的合成方法。本发明通过(S)-CBS-Me或者(+)-DIP-Cl将式Ⅱ化合物还原制备得到式Ⅰ化合物，仅使用还原剂，以及相应的溶剂体系，无需增加其他催化剂，减少了原料投入成本，且对反应条件要求宽松，无需高温、高压等苛刻条件，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及化合物的制备领域，更为具体的说是涉及一种具有光学活性的醇的合成方法。
背景技术
式Ⅰ化合物 是一种受体拮抗剂药物的重要中间体，其合成的工艺复杂程度，以及合成原料的价格，直接影响最终药品成本。
为了降低药物合成工艺难度，节约药物合成成本，我们对式Ⅰ化合物的合成进行了广泛的研究，发现常规的还原试剂对式Ⅰ化合物的还原效果较差，还原后产物的收率较低。且利用一般的还原反应操作流程，不仅操作处理流程复杂，而且原料昂贵，不适合于工业化大批量生产。
发明内容
本发明的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的式Ⅰ所示具有光学活性的醇的合成方法。
具体的技术方案为：
一种具有光学活性的醇的合成方法，所述具有光学活性的醇为式Ⅰ所示化合物，
（式Ⅰ），
所述式Ⅰ化合物是由式Ⅱ经过还原而成，
（式Ⅱ），
其具体的反应步骤如下：
将式Ⅱ所示化合物加入足量的溶剂中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、***、异丙醚、甲苯中的任意一种；
在氮气保护下，充分搅拌溶解；将混合溶液冷却至-11℃，加入1mol/L的 S-CBS-Me甲苯溶液；
滴加10mol/L的硼烷二甲硫醚，以2.5~3ml/ min的速率滴加完毕，滴加过程中保持体系温度低于-8℃；
保持反应体系在-5~0℃，利用TLC跟踪，至原料完全消失后，依次滴加甲醇、 6%的双氧水、以及硫酸，控制体系温度低于0℃；滴完后升至室温搅拌30min；
静置，待溶液分层后，分别收集水层和有机层；
水层用二氯己烷萃取，并将二氯己烷萃取液与原有机层合并 ；
将有机层依次用饱和食盐水、水洗涤，然后选用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物；
油状物在20℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；
所述式Ⅱ化合物与硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:1.1~1.5；所述式Ⅱ化合物与S-CBS-Me的用量比为1mol式Ⅱ化合物加入5%~15%的S-CBS-Me溶液。
其中S-CBS-Me是指具有以下结构的化合物：
。
所述S-CBS-Me直接根据纯度需要采购，或者按照现有公开文献中的制备方法制备。
进一步地，我们还公开了另外一种反应的可能性，反应步骤如下：
将式Ⅱ所示化合物加入足量的溶剂中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、***、异丙醚、甲苯中的任意一种；
在氮气保护下，充分搅拌溶解；
在0~50℃的温度条件下，滴加(+)DIP-Cl，滴加速率为3.5~4.5g/min；
保持反应体系在室温条件下，利用TLC跟踪，至原料完全消失后；
减压蒸干溶液，加入二氯甲烷溶解；
用1mol/L的盐酸反复多次洗涤，去除洗涤液，将有机相溶液减压浓缩；
浓缩物中加入甲醇溶液溶解，并用正己烷反复多次洗涤，合并正己烷洗涤液；
向正己烷洗涤液中加入甲醇溶液，静置，待完全分层后，取甲醇层；
甲醇层溶液浓缩得到油状物，38℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；
所述式Ⅱ化合物与(+)DIP-Cl的摩尔比为1:1.0~5.0。
其中，(+)DIP-Cl是指具有以下结构的化合物：
。
所述(+)DIP-Cl直接根据纯度需要采购，或者按照现有公开文献中的制备方法制备。
本发明所公开的技术方案，方法一操作简单，反应条件要求宽松，产率较高；方法二仅使用还原剂，以及相应的溶剂体系，无需增加其他催化剂，减少了原料投入成本，且对反应条件要求宽松，无需高温、高压等苛刻条件，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
采用(S)-CBS-Me、二甲基硫醚还原体系还原。
500ml三口瓶中加入42.64g 2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮(式Ⅱ化合物，分子量190.6； 0.224 mol；1eq)，加入240ml无水二氯甲烷，搅拌溶解，氮气保护。冷却至-11℃，加入22 mL S-CBS甲苯溶液（1M）。滴加29 ml硼烷二甲硫醚（10M），约10 min滴完，滴加过程保持低于-8℃。保持-5~0℃。TLC跟踪原料完全消失。依次滴加25ml甲醇，滴加102.5ml 6%的双氧水，滴加72ml 2N硫酸，控制体系温度低于0℃。滴完后升至室温搅拌30min。分液，水层用二氯己烷300ml萃取，合并有机层，用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物44.8g。产品20℃下真空干燥，得产品41.5g，收率96.5%。
实施例2
采用(+)-DIP-Cl还原体系还原。
反应瓶中加入10g 2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮(式Ⅱ化合物分子量190.6，0.0524 mol，1eq)， 和THF，搅拌溶解。氮气保护，10℃滴入(+)DIP-Cl 41g (53%)0.0682mol，约10分钟滴完。室温搅拌，TLC监测原料反应完全。减压蒸干体系溶剂后体系重40g，加入50ml二氯甲烷溶解，用1mol/L盐酸50ml×4次洗涤，有机相旋干重30g加入50ml甲醇溶解，正己烷50ml×3次洗涤，正己烷层合并用50ml甲醇反萃，甲醇层合并，减压浓缩得油状物12g。38℃真空燥。得到9.5g，收率94%。
对比例1
采用三甲氧基硼烷、S-二苯基脯氨醇、硼烷二甲醚还原体系还原(即噁唑硼烷还原体系)。
室温下将三甲氧基硼烷0.27g加入经搅拌的S-二苯基脯胺醇0.47g的甲苯13mL溶液。将该混合物于40oC搅拌90分钟后，将温度保持在35~45oC，经15分钟加入硼烷二甲硫醚2.23g。于40oC搅拌60分钟，然后在2小时内加入7g 2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮(式Ⅱ化合物)的18ml甲苯溶液。滴加完毕，于40oC搅拌60分钟，然后冷却至10 oC。在20分钟内加入甲醇10g。将混合物冷却至20 oC，然后搅拌30分钟。然后，在不超过45 oC以下浓缩，用10%的醋酸水溶液28mL对甲苯溶液洗涤4次，用甲苯20mL对所得到的水层进行反萃取。合并有机层并用15mL水洗涤。浓缩有机层得到。38℃真空燥。得到5.0g，收率71%。
通过以上实验数据，我们可以看到，利用本发明所公开的两种合成方法收率远远高于传统的还原体系。
且本发明所公开的工艺步骤简单，无需大量辅助试剂的参与，适合于工业化推广。
Claims (2)
1.一种具有光学活性的醇的合成方法，所述具有光学活性的醇为式Ⅰ所示化合物，
（式Ⅰ），
其特征是：所述式Ⅰ化合物是由式Ⅱ经过还原而成，
（式Ⅱ），
其具体的反应步骤如下：
（1） 将式Ⅱ所示化合物加入足量的溶剂中，所述溶剂为二氯甲烷；
（2） 在氮气保护下，充分搅拌溶解；将混合溶液冷却至-11℃，加入1mol/L的 S-CBS-Me甲苯溶液；
（3） 滴加10mol/L的硼烷二甲硫醚，以2.5~3ml/ min的速率滴加完毕，滴加过程中保持体系温度低于-8℃；
（4） 保持反应体系在-5~0℃，利用TLC跟踪，至原料完全消失后，依次滴加甲醇、 6%的双氧水、以及硫酸，控制体系温度低于0℃；滴完后升至室温搅拌30min；
（5） 静置，待溶液分层后，分别收集水层和有机层；
（6） 水层用二氯己烷萃取，并将二氯己烷萃取液与原有机层合并 ；
（7） 将有机层依次用饱和食盐水、水洗涤，然后选用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物；
（8） 油状物在20℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；
所述式Ⅱ化合物与硼烷二甲硫醚的摩尔比为1:1.1~1.5；所述式Ⅱ化合物与S-CBS-Me的用量比为1mol式Ⅱ化合物加入5%~15%的S-CBS-Me溶液。
2.一种具有光学活性的醇的合成方法，所述具有光学活性的醇为式Ⅰ所示化合物，
（式Ⅰ），
其特征是：所述式Ⅰ化合物是由式Ⅱ经过还原而成，
（式Ⅱ），
其具体的反应步骤如下：
（1） 将式Ⅱ所示化合物加入足量的溶剂中，所述溶剂为四氢呋喃；
（2） 在氮气保护下，充分搅拌溶解；
（3） 在10℃的温度条件下，滴加(+)DIP-Cl，滴加速率为3.5~4.5g/min；
（4） 保持反应体系在室温条件下，利用TLC跟踪，至原料完全消失后；
（5） 减压蒸干溶液，加入二氯甲烷溶解；
（6） 用1mol/L的盐酸反复多次洗涤，去除洗涤液，将有机相溶液减压浓缩；
（7） 浓缩物中加入甲醇溶液溶解，并用正己烷反复多次洗涤，合并正己烷洗涤液；
（8） 向正己烷洗涤液中加入甲醇溶液，静置，待完全分层后，取甲醇层；
（9） 甲醇层溶液浓缩得到油状物，38℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；
所述式Ⅱ化合物与(+)DIP-Cl的摩尔比为1:1.0~5.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310364510.2A CN103408399B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 一种具有光学活性的醇的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310364510.2A CN103408399B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 一种具有光学活性的醇的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103408399A CN103408399A (zh) | 2013-11-27 |
| CN103408399B true CN103408399B (zh) | 2015-09-16 |
Family
ID=49601458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310364510.2A Active CN103408399B (zh) | 2013-08-21 | 2013-08-21 | 一种具有光学活性的醇的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103408399B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104974017B (zh) * | 2014-04-09 | 2017-11-17 | 上海医药工业研究院 | (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法 |
| CN107793330B (zh) * | 2016-08-29 | 2020-03-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868344A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Aldrich-Boranes, Inc. | Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein |
| CN102924457A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-02-13 | 上海恒瑞医药有限公司 | ***并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途 |
| EP2589587A1 (en) * | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Chemo Ibérica, S.A. | Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes |
-
2013
- 2013-08-21 CN CN201310364510.2A patent/CN103408399B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103408399A (zh) | 2013-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103601749B (zh) | 一种1-烷基吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 | |
| CN103497233B (zh) | 一种硼替佐米的制备方法 | |
| CN107353189A (zh) | 制备3, 5‑二氯‑a‑（三氟甲基）苯乙烯的方法 | |
| CN104744303A (zh) | 2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法 | |
| CN103408399B (zh) | 一种具有光学活性的醇的合成方法 | |
| CN105367526A (zh) | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 | |
| CN103204902A (zh) | 水相合成制备硼替佐米的新型关键中间体及其在硼替佐米合成中的应用 | |
| CN104250236A (zh) | γ-烃氧酰基甲基-γ-丁内酯、δ-烃氧酰基甲基-δ-戊内酯的合成方法 | |
| CN104892614A (zh) | 一种6H-异吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法 | |
| CN103664739B (zh) | 一种特拉匹韦中间体的制备方法 | |
| CN102952169A (zh) | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 | |
| CN103145746A (zh) | 合成环戊烯/己烯-1-硼酸频哪醇酯的工艺方法 | |
| CN103214534A (zh) | 一种3’-脱氧腺苷的制备方法 | |
| CN103897026A (zh) | 硼替佐米关键中间体的晶型，制备方法及其运用 | |
| CN102219798A (zh) | 二异松蒎烯基硼烷和甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法 | |
| CN103483366B (zh) | 甲氧基二乙基硼烷的制备方法 | |
| CN104945434B (zh) | (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用 | |
| CN103044192A (zh) | 卢立康唑中间体(s)-2,4-二氯-1-(1,2-二氯乙基)苯的合成方法 | |
| CN103665038B (zh) | 一种碳磷手性二烃基氧膦及其合成方法 | |
| CN103012201A (zh) | 2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 | |
| CN103435450B (zh) | 一种环保的2，3，5-三甲基对苯二酚的合成方法 | |
| CN103896834A (zh) | 一种2-氰基-3-环丁基吡啶及其化学合成方法 | |
| CN104926707A (zh) | 一种药物中间体的合成方法 | |
| CN104163824B (zh) | 一种金‑{2‑(9‑蒽苯基)二环己基膦}‑乙腈的络合物的合成及应用 | |
| CN105669539A (zh) | 一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |