CN104031029A

CN104031029A - 单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法

Info

Publication number: CN104031029A
Application number: CN201310073867.5A
Authority: CN
Inventors: 张波; 赵舟; 邹长忠; 毛启良
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2013-03-08
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2014-09-10

Abstract

一种制备式I化合物的方法，采用原料式II和式III，一步直接缩合成醚得到。本方法不需要对式III氮原子上的活泼氢进行保护，且采用磺酸类化合物作为反应助剂，减少了副反应的产生，简化了反应步骤，并且能够达到令人满意的产物收率。当选用不同异构体的原料式II时，可以得到单一光学异构体的式I，

Description

单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法

技术领域

本发明涉及单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法。

背景技术

2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（式I）是一种具有光学异构体，且含邻位吡啶基和对位哌啶基的醚类化合物，是制药上的一种重要中间体，如将其S异构体中哌啶环上的氨基进行烷基化后，就可以得到一种抗组胺药物贝他斯汀。

现有技术的方法都不能直接合成式I化合物，首先需要对哌啶上的氨基进行保护，然后进行缩合反应，最后还需要脱保护，工艺复杂。如JP10120677提供的制备方法，需要三步反应：以式IV吡啶氯代烷和羟基哌啶化合物式V（用苄基对哌啶上的氨基进行了保护）为原料，经过缩合、取代、脱保护三步反应后得到式I化合物（X为氯）。

该方法采用苄基保护的哌啶化合物为原料，进行缩合后，先取代后又脱去保护，所需步骤较为繁琐。另外，原料式IV吡啶氯代烷的稳定性差，在常温下即会发生分解，副反应多，第一步的收率仅能达到74.8%。总之，该方法的诸多缺陷限制了其产业化应用。

因此，有必要提供一种更好的制备式I化合物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种更为简便、高效，特别是可直接合成单一光学构型的式I化合物的方法。

发明人经过探索，发现了一种直接合成式I化合物的方法，本方法不需要对哌啶上的氨基进行保护，就可以直接得到式I。

技术方案如下：

1）原料是式II和式III；

2）式II和式III中的羟基直接缩合成醚，得到式I；缩合反应的助剂是磺酸类化合物；

式中，X为卤素；

3）不需要对式III氮原子上的氢进行保护；

上述方法不仅可以用于消旋体式I的制备，还可以直接得到单一光学异构的产物式I。如：用消旋体的式II，可得到消旋体的式I；用R构型的式II，可得到R构型的式I；用S构型的式II，可得到S构型的式I。

式I和式II同时为S构型的光学异构体时，反应式如下：

式I和式II同时为R构型的光学异构体时，反应式如下：

上述方法中，所述磺酸类化合物是指R-SO₃H，其中R可以选自C1～C4的烷基、苯基或者C1～C4取代的苯基。如磺酸类化合物可以是甲磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、丁磺酸、4-甲基-2-丙基苯磺酸，等。

与一般酸类催化剂的用量不同，本发明中磺酸类化合物的用量可以达到原料式II质量的0.5-10倍。

上述方法中，原料式II和原料式III的用量比例不用进行特别限定，因为缩合反应是等摩尔反应，当一种原料不足时，另一种原料因为过量则成为杂质，但对于反应本身不会产生不利影响。如式II与式III的摩尔比可以为1：0.6～3。

上述方法中，可以使用C1～C4取代的苯作为反应溶剂，取代苯可以是一取代、二取代或三取代，如甲苯、乙苯、对二甲苯、邻二甲苯、3-甲基乙苯、对甲基异丙基苯、均三甲苯、均三乙苯、正丁基苯等。

上述方法中，反应温度可以为100～150℃。

虽然本发明的方法属于醇类的缩合反应，但本发明的原料和助剂与常规方法相比都具有很大的特殊性。

首先，式II为含吡啶基的醇类化合物，具有一定的碱性，会与常用的酸类催化剂成盐，进而使其催化作用难以发挥，从而使得缩合反应难以进行；式II中邻位吡啶和苯环上对位卤素形成了特殊的电子云效应，对分子中的羟基产生了影响，使得本发明中的原料与一般缩合反应相比具有一定的特殊性。

其次，原料式III为含哌啶基的醇类化合物，分子中的羟基受到哌啶环上对位氮的影响；另外，更重要的是，式III的氮原子上还含有活泼氢。

而且，本方法并不使用缩合反应常规使用的硫酸等催化剂，而是采用磺酸类化合物作为催化剂。

本发明的特点在于直接将具有特定化学结构的式II和式III中的羟基缩合成醚，而不用对式III氮原子上的活泼氢进行保护。本发明在反应体系中添加了磺酸类化合物作为反应助剂，减少了副反应的产生，简化了反应步骤，并且能够达到令人满意的产物收率。

本发明的方法得到式I后，继续进行烷基化、水解，成盐等步骤，可以制备抗组胺药物贝他斯汀及其盐。

一种制备苯磺酸贝他斯汀的方法，包括制备S构型的式I，然后将式I进行烷基化、水解和成盐的操作步骤，其特征是：所述式I的制备方法是，将式III和S构型的式II在磺酸类化合物的存在下，进行缩合反应得到式I。

总反应式如下：

其中，步骤中的烷基化、水解和成盐为现有技术，如可参考CN1098262C；a）步骤可以使用以上所述的反应条件进行，如使用磺酸类化合物作为反应助剂。

本发明的技术效果如下：

1、步骤简短。采用一步反应即可将对位哌啶化合物与邻位吡啶化合物缩合成醚，并且不需要对哌啶化合物中的仲胺进行保护。

2、能直接得到单一的光学异构体。本发明的方法不仅适用于消旋体，而且适用于R或S构型的光学异构体。如采用S构型的原料，就可以直接得到S构型的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶，用于合成贝他斯汀或其盐，如苯磺酸贝他斯汀。

3、收率高。产物的收率可以达到85%以上。

具体实施方式

下面以实施例的方式对本发明的技术方案进行举例说明，但实施例本身不构成对本发明技术方案的限制。

检测方法：

1、监测反应完成，以及检测实施例1和4中消旋体产物含量的HPLC条件为：

色谱柱：Shim-pack VP-ODS250*4.6mm；

流动相：流动相A：乙腈；流动相B：磷酸盐缓冲液（KH2PO46.8g置1000ml水中溶解，用磷酸调节pH为3.0，即得）梯度洗脱方案见表1：

表1流动相梯度洗脱方案

时间（min)	0	10	20	35	36	40
							流动相A（%）	30	30	70	70	30	30
流动相B（%）	70	70	30	30	70	70

流速：1.0ml/min；

检测波长：225nm；

柱温：30度；

2、检测实施例2、3、5中手性异构体产物含量时的HPLC条件为：

色谱柱：ULTRON-ES-CD柱（150×4.6mm，5μm）；

流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（75：25）；

流速：0.8mL/min；

检测波长：225nm；

柱温：30度。

3、检测实施例6中手性异构体产物含量时的HPLC条件为：

色谱柱：ULTRON-ES-CD柱（150×4.6mm，5μm；）；

流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（75：25）；

流速：1.0mL/min；

检测波长：260nm；

柱温：40度。

实施例1 2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（消旋体）的制备

在三口反应瓶中，加入(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇（式II，消旋体，X为氯）50.4g(0.23mol)，250g均三甲苯，166.3g甲磺酸，搅拌下加入4-羟基哌啶（式III）固体27.9g。加入完成后敞开反应瓶口，升温至120-125℃反应。用HPLC监测到原料(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇基本消失后，停止反应。降至室温后，将反应液用1N盐酸萃取两次，水相合并，加入NaOH调pH至碱性，然后再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶61.3g，HPLC检测含量为99.0%，收率88.3%。

实施例2～5 2-[(4-卤苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶（消旋体、R构型、S构型）的制备

参照实施例1的操作过程，原料用量、反应条件及产物情况见表2。

表2实施例1-5原料用量、反应条件及产物情况

注：实施例2、3、5中手性HPLC是指用手性HPLC方法，即前述“检测条件”中第2个条件检测

实施例6 苯磺酸贝他斯汀的制备

以实施例2中所得(S)-2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶为原料，然后参照CN1098262C的方法，具体操作如下：

取实施例2中所得(S)-2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶20g，溶于丙酮中，然后加入15.5g4-溴丁酸乙酯和11g无水碳酸钾，将混合物在搅拌下回流7小时。滤除不溶物，将滤液减压浓缩，得到27g黄色油状物。

将该油状物溶于乙醇中，再加入20mL5N氢氧化钠水溶液进行水解，水解完成后加入20mL5N盐酸中和，滤除不溶物，将滤液减压浓缩，得到23g泡沫状物。

将该泡沫状物溶于乙酸乙酯中，再加入10.4g苯磺酸一水合物，将混合物减压浓缩，用乙酸乙酯重结晶。得到苯磺酸贝他斯汀31g。手性HPLC检测，S构型产物含量为99.1%。

Claims

1.一种制备式I化合物的方法，其特征是：

1）原料是式II和式III；

2）式II和式III中的羟基直接缩合成醚，一步得到式I；

式中，X为卤素；

3）不需要对式III氮原子上的氢进行保护。

2.权利要求1所述的方法，缩合反应的助剂是磺酸类化合物。

3.权利要求1所述的方法，所述磺酸类化合物是R-SO3H，其中R选自C1～C4的烷基、苯基或者C1～C4取代的苯基。

4.权利要求3所述的方法，所述R选自甲磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、丁磺酸或4-甲基-2-丙基苯磺酸。

5.权利要求1所述的方法，所述磺酸类化合物的用量为原料式II质量的0.5～10倍。

6.权利要求1所述的方法，反应溶剂是C1～C4烷基取代的苯，且取代基的数量为1～3个。

7.权利要求1所述的方法，反应溶剂选自甲苯、乙苯、对二甲苯、邻二甲苯、3-甲基乙苯、对甲基异丙基苯、均三甲苯、均三乙苯或正丁基苯。

8.权利要求1所述的方法，反应温度为100～150℃。

9.制备单一光学异构体的式I化合物的方法，按权利要求1-8任一所述的方法，其特征是：制备R构型的式I时用R构型的式II；制备S构型的式I时用S构型的式II；制备消旋体的式I时用消旋体的式II。

10.一种制备苯磺酸贝他斯汀的方法，包括制备S构型的式I，然后将式I进行烷基化、水解和成盐的操作步骤；其特征是：所述S构型的式I的制备方法是，将式III和S构型的式II在磺酸类化合物的存在下，进行缩合反应得到式I：