KR20200019228A

KR20200019228A - 신경퇴행성 및 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 사용하는 방법

Info

Publication number: KR20200019228A
Application number: KR1020207001944A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 드 훌레; 로버트 드비타
Original assignee: 미토키닌, 인크.
Priority date: 2017-06-21
Filing date: 2018-06-21
Publication date: 2020-02-21
Also published as: EP3641545A4; US20200223851A1; US11414419B2; CA3067695A1; AU2018290225A1; WO2018237145A1; EP3641545A1

Abstract

본 개시내용은, 부분적으로는, 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증, 및/또는 심근병증의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이다.

Description

신경퇴행성 및 미토콘드리아 질환의 치료를 위한 조성물 및 이를 사용하는 방법

관련 출원

본원은 2017년 6월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/522,840에 대한 우선권의 이점을 주장하고, 그 전체 내용은 본 명세서에 편입된다.

개시내용의 분야

본 개시내용은, 부분적으로, PINK1의 활성을 조절하기 위한 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증, 및/또는 심근병증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 대한 것이다.

연구는 심근병증의 질환을 갖는 미토콘드리아 기능 및 뉴런 건강 및 생존에 상관되었다. 구체적으로, 비정상적인 미토콘드리아 품질 관리는 신경퇴행성 질환 및 심근병증의 발달에서 중요한 인자인 것으로 실증되었다. 예를 들어, Schapira, A.H. Mitochondrial disease. Lancet 379, 1825-1834, (2012) 및 Chen, Y. and Dorn, G. PINK1-Phosphorylated Mitofusin-2 Is a Parkin Receptor for Culling Damaged Mitochondria. Science 340, 471-475, (2013) 참고. 미토콘드리아 키나제 PTEN 유도 키나제 1 (PINK1)은 개별 미토콘드리아 수준에서의 손상에 대해 반응함으로써 미토콘드리아 품질 관리 과정에서 중요한 역할을 한다. PINK1 경로는 또한 미토콘드리아 생합성의 유도, 및 중요하게는 미토콘드리아로 유도된 세포자멸사의 감소와 연관되어 있다. 예를 들어, Narendra, D. P. 등 PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin. PLoS Biol 8, e1000298 (2010), Wang, X., (2011). 등 PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility. Cell 147, 893-906, (2011), 및 Shin, J. H. 등 PARIS (ZNF746) repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell 144, 689-702, (2011) 참고.

파킨슨병 (PD)은 가장 흔한 신경퇴행성 질환 중 하나이지만, 현재 PD를 치료하기 위한 질환 조절 요법은 승인되지 않았다. 환경적 및 유전적 인자 둘 모두는 도파민작용성 뉴런의 진행성 세포자멸사, 도파민 수준 감소 및 궁극적으로 PD로 이어진다. PINK1 키나제 활성은 그것의 신경보호성 활성을 매개하는 것으로 보인다. 미토콘드리아 운동, 분포 및 청소능의 조절은 뉴런 산화적 스트레스 반응의 핵심 부분이다. 이들 조절 경로에 대한 파괴는 만성 신경퇴행성 질환에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 상기 인용된 Schapira 및 Chen 참고.

심근병증은 심장 근육 조직의 질환을 지칭하며, 심근병증은 이미 미국에서 심부전으로 진단된 5-6 백만 환자의 5-10%를 차지하는 것으로 추정된다. 병인 및 병리생리학에 기초하여, 세계 보건기구는 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 제한적 심근병증, 부정맥 야기 우심실 심근병증 및 분류되지 않은 심근병증을 포함하는 심근병증 유형의 분류를 만들었다. 예를 들어, Richardson P, 등 Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93:841 참고. PINK1 키나제 활성은 그것의 심장보호성 활성을 중재하는 것으로 보인다. 미토콘드리아 운동, 분포 및 청소능의 조절은 심장 세포 산화적 스트레스 반응의 일부이다. 이들 조절 경로의 파괴는 심근병증에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 상기 인용된 Schapira 및 Chen 참고.

신경 병리학은 기능이상 미토콘드리아로부터 빈번하게 발생하고, 레이 증후군 (LS)은 일반적인 임상 표현형이다 (1). LS, 또는 아급성 괴사성 뇌병증은 40,000명 출산 중 1명에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 장애 (2)이다 (3). LS는 가장 흔한 유아의 미토콘드리아 장애로 간주되며 대부분의 환자는 1개월령 전에 증상을 나타낸다. Wang, X., (2011) 등 PINK1 and Parkin target Miro for phosphorylation and degradation to arrest mitochondrial motility Cell 147, 893-906, (2011) 및 Richardson P, 등 Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 1996; 93:841 참고. 최근에 성인-발병 LS의 여러 사례가 보고되었다. 예를 들어, Longo, D, 등 Harrison's Internal Medicine. 18^th ed. (online), Ch. 238 (2011), Petit, A. 등 Wild-type PINK1 prevents basal and induced neuronal apoptosis, a protective effect abrogated by Parkinson disease-related mutations. J Biol Chem 280, 34025-34032 (2005), Koh, H. & Chung, J. PINK1 as a molecular checkpoint in the maintenance of mitochondrial function and integrity, Mol Cells 34, 7-13, (2012), Martins-Branco, D. 등 Ubiquitin proteasome system in Parkinson's disease: a keeper or a witness? Exp Neurol 238, 89-99, (2012), 및 Geisler, S. 등 The PINK1/Parkin-mediated mitophagy is compromised by PD-associated mutations. Autophagy 6, 871-878, (2010) 참고. 생체내 이미지형성 기술 예컨대 MRI는 LS 환자의 기저핵, 시상, 흑질, 뇌간, 소뇌 백질 및 피질, 뇌 백질, 또는 척수에서 양측 초강력 병변을 밝혀냈다. 예를 들어, 상기 인용된 Longo 및 Shin, J. H. 등 PARIS (ZNF746) repression of PGC-1alpha contributes to neurodegeneration in Parkinson's disease. Cell 144, 689-702, (2011), Henchcliffe, C. & Beal, M. F. Mitochondrial biology and oxidative stress in Parkinson disease pathogenesis. Nat Clin Pract Neurol 4, 600-609 (2008), Pridgeon, J. W., Olzmann, J. A., Chin, L. S. & Li, L. PINK1 Protects against Oxidative Stress by Phosphorylating Mitochondrial Chaperone TRAP1. PLoS Biol 5, e172 (2007), 및 Haque, M. E. 등 Cytoplasmic Pink1 activity protects neurons from dopaminergic neurotoxin MPTP. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 1716-1721 (2008) 참고. 병변은 일반적으로 신경교증, 탈수초화, 모세관 증식, 및/또는 괴사와 연관된다. Geisler, S. 등 The PINK1/Parkin-mediated mitophagy is compromised by PD-associated mutations. Autophagy 6, 871-878, (2010) 및 Gautier, C. A., Kitada, T. & Shen, J. Loss of PINK1 causes mitochondrial functional defects and increased sensitivity to oxidative stress. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 11364-11369 (2008) 참고. LS 환자의 행동 증상은 (다양한 임상 제시로) 발달정신 지체, 긴장저하, 운동실조증, 경직, 긴장이상, 약화, 시신경 위축증, 눈 또는 눈꺼풀 운동의 결함, 청력 손상, 숨쉬기 비정상, 말더듬증, 삼키기 어려움, 성장 장애, 및 위장 문제를 포함할 수 있다. 상기 인용된 Wang and Richardson, 및 Samaranch, L. 등 PINK1-linked parkinsonism is associated with Lewy body pathology. Brain 133, 1128-1142, (2010) 및 Merrick, K. A. 등 Switching Cdk2 on or off with small molecules to reveal requirements in human cell proliferation. Mol Cell 42, 624-636, (2011) 참고. 대부분의 LS 사례에서 사망의 원인은 불확실하고, 질환 진행 및 사망 원인을 연구하기 위한 유전적 모델의 부재는 적절한 치료의 개발을 방해했다. LS (및 미토콘드리아 기능이상으로 인한 대부분의 질환)에 대한 예후는 매우 좋지 않다; 치료법은 없고 치료는 종종 효과가 없다.

이전에, 본 발명자들은 PINK1의 효과적인 조절제 및 관련된 병태 예컨대 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증, 및 심근병증의 치료에서 그것의 연관성을 개시했다. 예를 들어, 둘 모두 본 명세서에 참고로 편입된 WO 2015/123365 및 WO 2014/124458 참고. 여기서, R₃ 및 R₅ 둘 모두 알킬기 (예를 들어, 메틸기)로의 치환은 효능에서의 실질적인 증가를 유발시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, R₃ 및 R₅에서 메틸 치환을 갖는 화합물과 그렇지 않은 화합물 사이에 직접적인 비교가 이루어진 도 5를 참고한다. 예를 들어, MTX-115D와 MTX-63H 사이의 유일한 차이는 R³에서 수소를 메틸로 대체하는 것이다. 하지만, 이 첨가는 활성에서 거의 40% 증가율을 이끌었다. 모노-메틸 MTK-54 및 수소 담지 키네틴 유사체와 비교할 때 MTK-115에 대해서도 유사한 경향이 보인다. 도 5 참고.

독성의 개선이 또한 본 발명 화합물을 사용하여 확인되었다. 예를 들어, 도 6은 R³/R⁵ 메틸 치환된 MTK-115와 일치환된 MTK-64 유도체 사이의 실질적인 독성에서의 감소를 보여준다.

경구 PK의 개선이 또한 AUC에서 실질적인 증가가 제공된 MTK-63A의 상응하는 R³/R⁵ 메틸 치환된 MTK-115A 유사체로 발견되었다. 예를 들어, 도 7 참고.

본 발명 화합물이 R³/R⁵ 치환된 대응물 대신에 사용될 때 혈액 뇌 장벽 교차를 나타내는 뇌 혈장에서의 개선이 관찰되었다. 예를 들어, 도 8 참고. 추가의 개선이 하기에 개시된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 VIII을 갖는 화합물:

VIII

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 식 중,

L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민, 아미노탄화수소, 아미노알킬, 아미노알켄, 및 -NH-CH₂- 로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소, 및 치환된 또는 비치환된 아미노탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₁은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고

R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 본 조성물은 하기로부터 선택된, 화합물의 적어도 하나의 또는 조합, 또는 그것의 각각의 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:

및

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 식 VIII을 갖는 화합물 이외의 하나 이상의 활성제를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고 여기서 본 명세서에 개시된 화합물 중 하나 이상은 배제된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고 여기서 본 명세서에 개시된 식 VIII의 화합물은 배제된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에게 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증, 및/또는 심근병증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 파킨슨병을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 파킨슨병의 조기 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 파킨슨병의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 미토콘드리아 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 미토콘드리아 질환의 조기 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 미토콘드리아 질환의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 레이의 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 레이의 질환의 조기 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 레이의 질환의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 심근병증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 심근병증의 조기 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 심근병증의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 만성 신장 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 신장 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 지방 간 질환 (예를 들어, 비-알코올성 지방 간 질환, 비-알코올성 지방간염, 등)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 뒤센의 근육 이상증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 재관류 손상 (후 경색, 뇌졸중, 등을 포함함)을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 섬유증의 조기 발병을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 염으로 섬유증의 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 화합물은 하기 식:

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가지고, 식 중,

R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

본 개시내용은 또한 PINK1의 새로운 기질과 세포를 접촉시킴에 의해 세포 내 PINK1의 활성의 수준을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 PINK1의 새로운 기질은 본 명세서에 개시된 임의의 화합물들의 화합물이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체의 세포이다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 생체내 또는 대상체 내에서 수행된다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 단계는 시험관내 또는 대상체의 신체의 외부에서 수행된다.

도 1은 특발성 폐 섬유증의 바이러스 모델로부터의 결과를 도시하는 그래프이다. 전체의 폐 샘플이 정량적 PCR을 통해 분석되어 섬유증-연관된 유전자 TGF-베타, TNF-알파, 콜라겐 1, 및 파이브로넥틴의 전사 수준을 결정하였다.
도 2는 특발성 폐 섬유증의 바이러스 모델로부터의 결과를 도시하는 그래프이다. 희생 후, 폐 및 비장을 동물로부터 제거하고 바이러스 부하 마커에 대해 샘플을 분석하였다.
도 3은 특발성 폐 섬유증의 바이러스 모델로부터의 결과를 도시하는 그래프이다. 기관지 폐포 세척을 수행하고 대식세포, 중성구 및 림프구 세포 수를 분석하였다.
도 4는 세린 16에서 돌연변이체 헌팅턴 인산화의 웨스턴 블롯으로부터의 결과를 정량화한 그래프이다. 세포를 DMSO, 실험 화합물 (uM로 나타낸 농도), 키네틴 또는 케토프로펜으로 12시간 동안 처리한 다음 용해하고 웨스턴 블랏을 통해 헌팅틴 단백질상의 조합된 세린 13 + 세린 16 인산화를 분석하였다.
도 5는 R³ 및 R⁵ 둘 모두에서 메틸 치환을 갖는 본 발명의 화합물과 그렇지 않은 직접적인 비교기 사이의 미토파지 활성에서의 차이를 예시한다.
도 6은 R³ 및 R⁵ 둘 모두에서 메틸 치환을 갖는 본 발명의 화합물과 그렇지 않은 직접적인 비교기 사이의 50μM에서의 독성 차이를 예시한다.
도 7은 R³ 및 R⁵ 둘 모두에서 메틸 치환을 갖는 본 발명의 화합물과 그렇지 않은 직접적인 비교기 사이의 5mg/kg에서의 경구 PK 차이를 예시한다.
도 8은 R³ 및 R⁵ 둘 모두에서 메틸 치환을 갖는 본 발명의 화합물과 그렇지 않은 직접적인 비교기 사이의 뇌에서의 혈장 농도를 예시한다.

달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어들은 개시된 구현예가 속하는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "a" 또는 "an"은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 여기서 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같은 어구 "및/또는"은 이렇게 연결된 요소들, 즉 일부 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리적으로 존재하는 요소들의 "둘 중 하나 또는 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명확하게 반대로 지시되지 않는 한, 구체적으로 확인된 이들 요소에 관련되든 또는 관련이 없든 간에, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, 개방형 언어 예컨대 "포함할 수 있다과 조합하여 사용될 때 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서, B 없이 A (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 없이 B (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 양자 (선택적으로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "또는"은 배타적 용어들, "둘 중 하나", "하나의", "하나만" 또는 "정확히 하나"에 선행할 때 배타적인 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로 해석되어야 한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "포함하는" (및 포함하는의 임의의 형태, 예컨대 "포함한다", "포함하다", 및 "포함한"), "갖는" (및 갖는의 임의의 형태, 예컨대 "갖는다" 및 "가진다"), "포괄하는" (및 포괄하는의 임의의 형태, 예컨대 "포괄한다" 및 "포괄하다"), 또는 "함유하는" (및 함유하는의 임의의 형태, 예컨대 "함유한다" 및 "함유하다")은 포괄적이거나 또는 개방형이고 추가로 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 수치가 근사치이며 작은 변형이 개시된 구현예의 실시에 상당히 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 수치 제한이 사용되는 경우, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, "약"은 수치가 ±10% 만큼 변할 수 있고 개시된 구현예의 범위 내에 머무는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야에서 의미하는 그것의 통상적인 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 화학 구조 및 식은 화학 분야에 알려진 표준 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다.

치환기가 좌측에서 우측으로 표기된 통상적인 화학식으로 특정되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 표기함으로써 생성된 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄하고, 예를 들어, -CH₂O-은 -OCH₂-와 동등하다.

용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형 탄소 사슬 (또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미하고, 이것은 완전 포화되거나, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 디- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 알킬은 고리화되지 않는다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예는, 비제한적으로, 기들 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것 (예를 들어 알켄, 알킨)이다. 불포화된 알킬의 예는, 비제한적으로, 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알콕시는 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬이다. 알켄은 유형 C_nH_2n의 지방족 불포화된 탄화수소이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알켄"은 치환된 알켄을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "알켄"이 본 명세서에서 사용된 경우, "화합물은 하나 또는 그 초과 개의 탄소-탄소 이중 결합," 또는 O, N, S, P, 및 많은 다른 기로 치환될 수 있는 균등물을 함유한다는 것을 이해해야 한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 비제한적으로, -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시된 바와 같이, 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 본 개시내용에서 바람직한 10 또는 그 미만 탄소 원자를 갖는 기로, 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 단쇄 알킬 또는 알킬렌기이고, 일반적으로 8개 또는 그 미만 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알케닐렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼이다.

용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사원화될 수 있다. 일 양태에서, "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자 및, 사원화 없이, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로알킬은 고리화되지 않는다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내측 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, 및 -CN을 포함한다. 최대 2개 또는 3개 헤테로원자는, 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃와 같이 연속적일 수 있다.

유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 비제한적으로, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-으로 예시된 바와 같이 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기에 대해, 헤테로원자가 또한 사슬 말단 (예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노, 및 기타 동종의 것)의 둘 중 하나 또는 모두를 점할 수 있다. 한층 더, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기에 대해, 연결기의 무 배향은 연결기의 식이 기재된 방향에 의해 암시된다. 예를 들어, 식 -C(O)₂R'-은 -C(O)₂R'- 및 -R'C(O)₂- 둘 모두를 나타낸다. 상기에 기재된 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO₂R'과 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 이들 기를 포함한다. -NR'R'' 등과 같이 특이적 헤테로알킬기의 인용에 이어서 "헤테로알킬"이 인용된 경우, 용어들 헤테로알킬 및 -NR'R''은 중복적 또는 상호 배타적이지 않다는 것이 이해될 것이다. 오히려, 특이적 헤테로알킬기는 명료성을 부여하기 위해 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본 명세서에 특이적 헤테로알킬기, 예컨대 -NR'R'' 등을 배제하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

용어들 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환형 버전을 의미한다. 추가로, 헤테로사이클로알킬에 대해, 헤테로원자는 복소환이 분자의 나머지에 부착된 위치를 점할 수 있다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 비-방향족이다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는, 비제한적으로, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모폴리닐, 3-모폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.

용어들 "할로" 또는 "할로겐"은 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어들은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "할로(C₁-C₄)알킬"은, 비제한적으로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 기타 동종의 것을 포함한다.

용어 "아실"은, 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R을 의미하고 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미하고, 이것은 함께 융합된 (즉, 융합 고리 아릴) 또는 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3 고리)일 수 있다. 융합 고리 아릴은 융합 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리인 함께 융합된 다중 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자 예컨대 N, O, 또는 S를 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사원화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리 헤테로아릴기 (즉, 융합 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족 고리인 함께 융합된 다중 고리)를 포함한다. 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리는 5 구성원을 가지고 다른 고리는 6 구성원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리는 6 구성원을 가지고 다른 고리는 6 구성원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은 하나의 고리는 6 구성원을 가지고 다른 고리는 5 구성원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환체는 하기에 기재된 허용가능한 치환체의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 티아나프타닐, 피롤로피리디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리도피라지닐, 퀴나졸리노닐, 벤조이속사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 또는 퀴놀릴을 포함한다. 상기 예는 치환 또는 비치환될 수 있고 상기 각각의 헤테로아릴 예의 2가 라디칼은 헤테로아릴렌의 비-제한적인 예이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "푸란기"는 각각 개별적으로 치환 또는 비치환될 수 있는 하나의 산소 원자 및 4개의 탄소 원자를 갖는 임의의 5-원 포화 또는 불포화 고리이다. 푸란기의 비-제한적인 예는 2-퓨릴, 3-퓨릴, 푸라닐, 푸르푸랄, 푸라노스, 벤조푸라닐, 퓨릴티에닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 2,5-디하이드로푸라닐이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.

각각의 상기 용어들 (예를 들어, "알킬," "헤테로알킬," "아릴," 및 "헤테로아릴")은 지시된 라디칼의 치환 및 비치환된 형태 양자를 포함한다. 라디칼의 각각의 유형에 대해 바람직한 치환체가 아래에 제공된다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알킬닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 지칭된 이들 기를 포함함)에 대한 치환체는, 제로 내지 (2m'+1)의 범위로 되는 수로, 비제한적으로, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 삼인산 (또는 이의 유도체)으로부터 선택된 다양한 군 중 하나 이상일 수 있고, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R, R', R'', R''', 및 R'''' 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 아릴 치환된 with 1-3 할로겐), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 1 초과 R기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R기는 이들 기 중 하나 초과가 존재할 때 각각 R', R'', R''', 및 R'''' 기로 독립적으로 선택된다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하도록 질소 원자와 조합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R''은, 비제한적으로, 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함한다. 치환체의 상기 논의로부터, 당해 분야의 숙련가는 용어 "알킬"은 수소기 이외의 기 예컨대 할로알킬 (예를 들어, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실 (예를 들어, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃, 및 기타 동종의 것)에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하기 위한 것이다는 것을 이해할 것이다.

알킬 라디칼에 대해 기재된 치환체에 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하고, 예를 들어: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C=(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시, 및 플루오로(C₁-C₄)알킬, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 삼인산 (또는 이의 유도체)으로부터 선택되고, 제로 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가 총수의 범위로 되는 수로 되고; 그리고 여기서 R', R'', R''', 및 R''''은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 개시내용의 화합물이 1 초과 R 기를 포함할 때, 예를 들어, 각각의 R기는 이들 기 중 하나 초과가 존재할 때 각각 R', R'', R''', 및 R'''' 기로 독립적으로 선택된다.

2개 또는 그 초과 치환체는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 그와 같은 소위 고리-형성 치환체는 전형적으로, 꼭 그렇지는 않지만, 환형 기본 구조에 부착되는 것으로 보인다. 일 구현예에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 융합 고리 구조를 형성한다. 구현예들에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환형 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 스피로환형 구조를 형성한다. 또 다른 구현예에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 비-인접한 구성원에 부착된다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체의 2개는 식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 선택적으로 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체의 2개는 식 -A-(CH₂)r-B-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 그렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체의 2개는 식 -(CRR')s-X'- (C''R''R''')d-의 치환체로 선택적으로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'은 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 또는 -S(O)₂NR'-이다. 치환체 R, R', R'', 및 R'''은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (들), 인 (P), 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치환체 기"는 하기 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:

(A) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, -NHSO₂CH₃, -N₃, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 또는 삼인산 (또는 이의 유도체), 및

(B) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 또는 삼인산 (또는 이의 유도체):

(i) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, -NHSO₂CH₃, -N₃, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 또는 삼인산 (또는 이의 유도체), 및

(ii) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 또는 삼인산 (또는 이의 유도체):

(b) 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, -NHSO₂CH₃, -N₃, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 및 삼인산 (또는 이의 유도체)로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 모노포스페이트 (또는 이의 유도체), 디포스페이트 (또는 이의 유도체), 또는 삼인산 (또는 이의 유도체).

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "크기-제한된 치환체" 또는 "크기-제한된 치환체 기"는 "치환체 기"에 대해 상기에 기재된 모든 치환체로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 그리고 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환체 기"는 "치환체 기"에 대해 상기에 기재된 모든 치환체로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴 은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 그리고 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다.

구현예들에서, 본 명세서에서의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, 본 명세서에서의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환체 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이들 기의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기-제한된 치환체 기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이들 기의 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환체 기로 치환된다.

본 명세서에서의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 본 명세서에서의 구현예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴렌이다.

구현예들에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 구현예들에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴렌이다. 구현예들에서, 화합물은 하기 실시예 섹션에서 제시된 화학 종이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견된 특정한 치환체에 의존하여 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성인 화합물의 염을 포함하기 위한 것이다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 모노하이드로젼카본산, 인산, 모노하이드로젼인산, 디하이드로젼인산, 황산, 모노하이드로젼황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 및 동종의 것과 같은 무기 산으로부터 유래된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 및 기타 동종의 것과 같은 상대적으로 비독성 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 및 동종의 것과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산 및 기타 동종의 것과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참고). 본 개시내용의 특정한 특이적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염 중 어느 하나로 전환되도록 하는 염기 및 산 작용기 둘 모두를 함유한다. 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다른 약제학적으로 허용가능한 캐리어가 본 개시내용에 적합하다. 염은 상응하는 유리 염기성 형태인 수성 또는 다른 양성자 용매에서 보다 가용성으로 되는 경향이 있다. 다른 사례에서, 제제는 4.5 내지 5.5의 범위인 pH에서 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨에서 동결건조된 분말일 수 있고, 이것은 사용하기 전에 완충액과 조합된다.

따라서, 본 개시내용의 화합물은 염으로, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산으로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이와 같은 염을 포함한다. 이와 같은 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산 예컨대 글루탐산을 갖는 염을 포함한다. 이들 염은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴에 의해 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서 용해도와 같이, 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태로부터 상이하다.

염 형태에 부가하여, 본 개시내용은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 본 개시내용의 화합물을 제공하도록 생리적 상태 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪는 화합물들이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 개시내용의 화합물로 느리게 전환될 수 있다. 구현예들에서, 전구약물 형태는 포스페이트 유도체 또는 당 (예를 들어 리보오스) 유도체를 포함할 수 있다. 예를 들어 HCV 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 전구약물에서 사용된 전구약물 모이어티는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 본 명세서에서 기재된 방법에 사용된 화합물에 첨가될 수 있다. 구현예들에서, 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된, Murakami 등 J. Med Chem., 2011, 54, 5902; Sofia 등, J. Med Chem. 2010, 53, 7202; Lam 등 ACC, 2010, 54, 3187; Chang 등, ACS Med Chem Lett., 2011, 2, 130; Furman 등, Antiviral Res., 2011, 91, 120; Vernachio 등, ACC, 2011, 55, 1843; Zhou et al, AAC, 2011, 44, 76; Reddy 등, BMCL, 2010, 20, 7376; Lam 등, J. Virol., 2011, 85, 12334; Sofia 등, J. Med. Chem., 2012, 55, 2481, Hecker 등, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328; 또는 Rautio 등, Nature Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 255에 기재된 전구약물 모이어티가 본 명세서에 기재된 화합물에 첨가될 수 있거나 또는 본 명세서에서 기재된 방법에 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용가능한 염의 예시는 무기산 (염산, 브롬화수소산, 인산, 및 기타 동종의 것) 염, 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 및 기타 동종의 것) 염, 사차 암모늄 (요오드화메틸, 에틸 아이오다이드, 및 기타 동종의 것) 염이다.

본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 화합물은 하나 또는 기하 이성질체, 예를 들어, E 및/또는 Z를 포함한다.

본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 화합물의 모든 그와 같은 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내이다.

기호 "-"는 분자 또는 화학식의 나머지에 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.

본 개시내용의 화합물의 설명은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 화학 결합 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환체 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학적 결합 원리를 준수하고 본질적으로 불안정하지 않은 및/또는 주위 조건, 예컨대 수성, 중성, 및 몇 개의 알려진 생리적 조건하에서 불안정하게 될 것 같은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 화학적 결합 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 본질적으로 불안정한 화합물을 피한다.

용어들 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터 예컨대 저감; 차도; 증상의 감소 또는 손상, 병리 또는 병태를 환자에게 더 견딜 수 있게하는 것; 퇴행 또는 감소의 속도가 느려짐; 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 행복을 향상시키는 것을 포함하여, 손상, 질환, 병리 또는 병태의 치료에서 성공의 임의의 증상을 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은; 신체 검사, 심전도, 심장초음파검사, 방사선-이미지형성, 핵 스캔 및/또는 스트레스 테스트, 신경정신과 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 특정 방법은 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증, 또는 심근병증을 치료한다. 구현예들에서, 본 명세서에서 특정 방법은 루이스체의 생산 감소, 알파-시누클레인의 축적 감소, 세포사 감소, 도파민-생성 세포의 손실 감소, 흑질에서 세포의 손실 감소, 도파민 생산의 손실 감소, 파킨슨병의 증상 감소, 운동 기능의 손실 감소, 흔들림 감소 또는 흔들임 (떨림)에서 증가 감소, 강성/경직성 또는 강성/경직성에서의 증가 감소, 운동의 둔화 (운동완서) 또는 운동의 느림 감소, 감각 증상 감소, 불면증 감소, 졸림 감소, 정신적 건강 증가, 정신적 기능 증가, 정신적 기능의 저하 둔화, 치매 감소, 치매의 개시 지연, 인지 기술 개선, 인지 기술의 손실 감소, 기억력 증가, 기억력의 열화 감소, 또는 생존 연장에 의해 파킨슨병을 치료한다. 구현예들에서, 본 명세서에서 특정 방법은 심장 성능 증가, 운동 내성 증가, 심부전 예방, 혈액 산소 함량 증가, 또는 호흡 기능 개선에 의해 심근병증을 치료한다. 용어 "예방하는" 및 이들의 콘주게이션은 손상, 병리, 병태, 또는 질환의 예방 (예를 들어 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병, 또는 심근병증의 하나 이상의 증상의 발생을 예방함)을 포함한다. 일 양태에서, 용어들 "예방" 또는 "예방하는"은 특정 질환, 병태, 또는 장애를 획득할 위험의 감소를 의미한다. 일 양태에서, 용어 "치료하는"은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 치료적 처치, 즉, 진행을 역전, 경감, 또는 억제하는 것을 의미한다.

"유효량"은 언급된 목적을 달성하기에 (예를 들어 그것이 투여되는 효과를 달성하고, 질환을 치료하고, 효소 활성을 감소시키고, 효소 활성을 증가시키고, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 및/또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, "치료 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들 (및 이 어구의 문법적 등가물)의 "감소"는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, 의도된 예방적 효과, 예를 들어, 손상, 질환, 병리 또는 병태의 개시 (또는 재발)의 예방 또는 지연 또는 손상, 질환, 병리, 또는 병태, 또는 그것의 증상의 개시 (또는 재발)의 가능성 감소를 가질 약물의 양이다. 전체 예방적 효과가 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당해 분야의 숙련가에 의해 확인될 수 있을 것이다 (예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참고).

질환 (예를 들어 단백질 연관된 질환, 심근병증과 연관된 증상, 신경퇴행성 질환, 또는 파킨슨병과 연관된 증상)과 연관된 서브스턴스 또는 서브스턴스 활성 또는 기능의 맥락에서 용어 "연관된" 또는 "와 연관된"은 질환 (예를 들어 심근병증, 신경퇴행성 질환 또는 파킨슨병)이 (전체적으로 또는 부분적으로) 서브스턴스 또는 서브스턴스 활성 또는 기능에 의해 야기되거나, 또는 질환의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기된다는 것을 의미한다. 예를 들어, PINK1 활성의 수준에서 감소와 연관된 질환 또는 병태의 증상은 PINK1 활성의 수준에서의 감소 (예를 들어 PINK1 신호 형질도입 경로의 기능 돌연변이 또는 유전자 결실 또는 조절)를 (전적으로 또는 부분적으로) 야기하는 증상일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원인 제제인 경우 질환과 관련된 것으로 기재된 것은 질환의 치료를 위한 표적일 수 있다. 예를 들어, PINK1과 연관된 질환은 PINK1의 활성의 수준을 증가시키는 데 효과적인 제제 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물)로 치료될 수 있다.

"대조군" 또는 "대조군 실험"은 그것의 명백한 통상적인 의미에 따라 사용되며, 실험의 대상체 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 가변성의 생략을 제외하고는 병행 실험에서와 같이 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 사례에서, 대조군은 실험 효과를 평가할 때 비교의 표준으로 사용된다.

"접촉하는"은 그것의 명백한 통상적인 의미에 따라 사용되며, 적어도 2개의 별개의 종 (예를 들어, 생체 분자 또는 세포를 포함하는 화학 화합물)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하기에 충분히 근접하게 되는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접적으로 생성될 수 있음이 인정되어야 한다. 용어 "접촉하는"은 2종이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하게 하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2종은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 및 단백질 또는 효소 (예를 들어, PINK1)일 수 있다. 구현예에서, 접촉하는 것은 본 명세서에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호작용하게하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, 단백질-억제제 (예를 들어 길항제) 상호작용과 관련하여 용어 "억제", "억제한다", "억제하는" 및 기타 동종의 것은 억제제가 없는 단백질의 활성 또는 기능에 비교하여 단백질의 활성 또는 기능에 부정적인 영향을 미치는 (예를 들어, 감소시키는)것을 의미한다. 구현예에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 지칭한다. 구현예에서, 억제는 신호 형질도입 경로 또는 신호전달 경로의 활성에서의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 자극을 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 차단, 활성화를 감소, 예방, 또는 지연, 또는 신호 형질도입 또는 효소적 활성 또는 단백질의 양의 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절을 포함한다.

기호 "

"는 분자 또는 화학식의 나머지에 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, 단백질-활성제 (예를 들어 효능제) 상호작용과 관련하여 용어 "활성화", "활성화한다", "활성화하는" 및 기타 동종의 것은 활성제 (예를 들어 본 명세서에 기재된 화합물)의 부재에서 단백질의 활성 또는 기능에 비교하여 단백질 (예를 들어 PINK1)의 활성 또는 기능에 긍정적으로 영향을 미치는 (예를 들어, 증가시키는) 것을 의미한다. 구현예들에서, 활성화는 신호 형질도입 경로 또는 신호전달 경로 (예를 들어 PINK1 경로)의 활성에서의 증가를 지칭한다. 따라서, 활성화는 자극을 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 완전히 증가시키는 것, 활성화를 증가 또는 가능하게 하거나, 또는 질환에서 줄어든 (예를 들어 심근병증 또는 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병과 연관된 PINK1 활성 또는 단백질의 수준의 감소) 신호 형질도입 또는 효소적 활성 또는 단백질의 양의 활성화, 감작 또는 상향-조절을 포함할 수 있다. 활성화는, 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전적으로 자극을 증가시시키는 것, 활성화를 증가 또는 가능하게 하거나, 또는 신호 형질도입 또는 효소적 활성 또는 단백질 (예를 들어 PINK1)의 양의 활성화, 감작 또는 상향-조절을 포함할 수 있어 또 다른 단백질의 수준을 조절할 수 있거나 또는 세포 생존을 증가시킬 수 있다 (예를 들어 PINK1 활성에서의 증가는 비-질환 대조군에 비교하여 PINK1 활성에서 감소를 가지거나 가지지 않을 수 있는 세포 내 세포 생존을 증가시킬 수 있다).

용어 "조절제"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능을 증가 또는 감소시키는 조성물을 지칭한다. 구현예들에서, 조절제는 PINK1의 조절제이다. 구현예들에서, 조절제는 PINK1의 조절제이고, PINK1과 연관된 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물이다 (예를 들어, 심근병증, 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨병과 연관된 PINK1 활성 또는 단백질의 수준의 감소). 구현예들에서, 조절제는 PINK1에 의해 야기되거나 특징으로 하지 않는 (예를 들어, PINK1 기능의 손실) 심근병증 또는 신경퇴행성 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키지만, PINK1 활성의 조절 (예를 들어 PINK1 또는 PINK1 활성의 수준에서의 증가)로부터의 이점이 있을 수 있는 화합물이다.

"환자" 또는 "그것을 필요로 하는 대상체"는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 발생하기 쉬운 살아 있는 유기체를 지칭한다. 비-제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소과, 랫트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴, 및 다른 비-포유동물 동물을 포함한다. 구현예들에서, 환자는 인간이다.

"질환" 또는 "병태"는 본 명세서에서 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 또는 방법로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상황을 지칭한다. 구현예들에서, 질환은 PINK1 수준의 감소와 관련된 (예를 들어, 특징으로 하는) 질환이다. 구현예들에서, 질환은 도파민-생성 세포의 손실을 특징으로 하는 질환 (예를 들어 파킨슨병)이다. 구현예들에서, 질환은 신경퇴행을 특징으로 하는 질환이다. 구현예들에서, 질환은 신경 세포사를 특징으로 하는 질환이다. 구현예들에서, 질환은 PINK1 활성의 수준에서의 감소를 특징으로 하는 질환이다. 구현예들에서, 질환은 파킨슨병이다. 구현예들에서, 질환은 신경퇴행성 질환이다. 구현예들에서, 질환은 심근병증이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "심근병증"은 심근 기능 (예를 들어 수축기 기능, 이완기 기능)에서의 측정가능한 악화로 이어지는 심장 세포 조직에 부정적으로 영향을 주는 질환 상태를 지칭한다. 확장성 심근증은 수축 기능이상 및 무 비대로 심실 챔버 확장을 특징으로 한다. 비대성 심근병증은 상염색체 우성 특성으로 전달된 유전적 질환이다. 비대성 심근병증은 형태적으로 비대 및 비-확장성 좌심실을 특징으로 한다. 제한적인 심근병증은 불량한 심실 충진으로 이어지는 줄어든 심실 용적을 갖는 비확장성 비비대 형태를 특징으로 한다. 부정맥야기 우심실 심근병증은 심근 전기 불안정을 특징으로 하는 유전되는 심장병이다. 미분류된 심근병증은 다른 유형 중 어느 하나의 특징과 일치하지 않는 심근병증의 범주이다. 미분류된 심근병증은 다중 유형의 특징을 가질 수 있거나, 예를 들어, 최소 팽창으로 섬유탄력증, 비결속된 심근 또는 수축기 기능이상의 특징을 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상된 질환 또는 병태를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는 알렉산더병, 알퍼스병, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 혈관확장성 운동실조증, 바텐병 (스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병으로도 알려져 있음), 소 해면상뇌병증 (BSE), 카나반병, 코케인 증후군, 피질기저 퇴행증, 크로이펠츠-야콥병, 간질, 프리드리히 운동실조증, 전두측두 치매, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 증후군, 헌팅턴병, HIV-연관된 치매, 케네디병, 크라베병, 쿠루, 레이의 질환 (레이 증후군), 루이체 치매, 마카도-조셉병 (척수소뇌 운동실조증 유형 3), 다발성 경화증, 다계통 위축증, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병, 피크병, 일차 측삭 경화증, 프리온병, 레프섬병, 샌드호프병, 실더병, 샤이-드레이가 증후군, 악성 빈혈에 부수적인 척수의 아급성 연합 변성, 정신분열증, 척수소뇌 운동실조증 (다양한 특성을 갖는 다중 유형), 척추 근육 위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키 질환, 척수매독, 약물 유도 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 퇴행증, 다계통 위축증, 특발성 파킨슨병, 상염색체 우세한 파킨슨병, 파킨슨병, 가족성, 1형 (PARK1), 파킨슨병 3, 상염색체 우세한 루이체 (PARK3), 파킨슨병 4, 상염색체 우세한 루이체 (PARK4), 파킨슨병 5 (PARK5), 파킨슨병 6, 상염색체 열성 초기-발병 (PARK6), 파킨슨병 2, 상염색체 열성 유년 (PARK2), 파킨슨병 7, 상염색체 열성 초기-발병 (PARK7), 파킨슨병 8 (PARK8), 파킨슨병 9 (PARK9), 파킨슨병 10 (PARK10), 파킨슨병 11 (PARK11), 파킨슨병 12 (PARK12), 파킨슨병 13 (PARK13), 또는 미토콘드리아 파킨슨병을 포함한다. 구현예들에서, 자율신경이상증은 신경퇴행성 질환이 아니다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "신호전달 경로"는 하나의 성분에서의 변화를 하나 이상의 다른 성분으로 전달하여, 추가 성분에 대한 변경을 전달할 수 있으며, 이는 선택적으로 다른 신호전달 경로 성분으로 전파되는, 세포와 선택적으로 추가의-세포 성분 (예를 들어 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 지칭한다.

"약제학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에 대해 상당한 부정적인 독물학적 효과를 유발하지 않으면서 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 비-제한적인 예는 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 락테이트화된 링거, 정상적인 수크로스, 정상적인 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅물, 감미제, 풍미제, 염 용액 (예컨대 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메티셀룰로스, 폴리비닐 파이롤리딘, 및 색상, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 그와 같은 제제는 멸균될 수 있고, 요망하는 경우, 보조제 예컨대 본 개시내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액, 착색제, 및/또는 방향족 서브스턴스 및 기타 동종의 것과 혼합된다. 당해 분야의 숙련가는 다른 약제학적 부형제가 본 개시내용에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.

용어 "제제"는 다른 캐리어를 갖거나 갖지 않는 활성인 성분이, 따라서 그것과 회합하는 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성인 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형 투약 형태로서 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 경구 투여, 좌약으로 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방출 디바이스, 예를 들어, 미니-삼투 펌프를 대상체에게 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 볼, 설하, 구개, 잇몸, 비강, 질, 직장, 또는 경피)을 포함한, 임의의 경로에 의한다. 비경구 투여는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은, 비제한적으로, 리포좀 제형의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치, 등을 포함한다. 공-투여"는 본 명세서에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어 에날리프릴, 리시노프릴), 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어 로사르탄, 발사르탄), 베타 차단제 (예를 들어 로프레서, 토프롤-XL), 디곡신, 또는 이뇨제 (예를 들어 라식스를 포함하는 심근병증 요법; 예를 들어, 레보도파, 도파민 효능제 (예를 들어 브로모크립틴, 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수라이드), MAO-B 억제제 (예를 들어 셀레길린 또는 라사길린), 아만타딘, 항콜린제, 항정신병약물 (예를 들어 클로자핀), 콜린에스테라아제 억제제, 모다피닐, 또는 비-스테로이드 항-염증성 약물을 포함한 파킨슨병 요법의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여됨을 의미한다.

본 개시내용의 화합물은 단독으로 투여되거나 환자에게 공투여될 수 있다. 공투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (1 초과 화합물 또는 제제) 동시 또는 순차적인 투여를 포함하기 위한 것이다. 따라서, 제제는 또한 필요에 따라 (예를 들어 대사 열화를 감소시키기 위해) 다른 활성인 물질과 조합될 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 경피로, 국소 경로로 전달될 수 있고, 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 대해 적합한 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카셰, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌약, 및 분산성 과립을 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 추가로 지속 방출 및/또는 안락함을 제공하기 위한 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코미메틱 폴리머, 겔화 다당류 및 미세하게-분할된 약물 캐리어 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 번호 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 더 상세히 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 전체적으로 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 편입된다. 본 개시내용의 조성물은 또한 신체 내에서 서방형용 마이크로구형체로 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로구형체는 피하로 느리게 방출하는 약물-함유 마이크로구형체의 진피내 주사를 통해 (Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995 참고; 생분해성 및 주입가능 겔 제형으로 (예를 들어, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995 참고); 또는 경구 투여를 위한 마이크로구형체로 (예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997 참고) 투여될 수 있다. 구현예들에서, 본 개시내용의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 또는 세포내이입된 리포좀의 사용, 즉 리포좀에 부착된 수용체 리간드를 사용하여 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합함으로써 세포내이입을 초래하여 전달될 수 있다. 리포좀, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나, 그렇지 않으면 특이적 장기에 우선적으로 지향되는 리포좀을 사용함으로써, 본 개시내용의 조성물의 생체내 표적 세포로의 전달을 집중시킬 수 있다. (예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참고). 본 개시내용의 조성물은 또한 나노입자로 전달될 수 있다.

본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분 (예를 들어 구현예 또는 실시예를 포함한 본 명세서에 기재된 화합물)이 치료 유효량, 즉, 그것의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 질환을 치료하는 방법으로 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과를 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분, 예를 들어 표적 분자 (예를 들어, PINK1)의 활성을 조절, 및/또는 질환 증상 (예를 들어 심근병증 또는 신경퇴행의 증상 예컨대 파킨슨병의 증상)의 진행을 감소, 제거 또는 느리게 하는 양을 함유할 것이다. 본 개시내용의 화합물의 치료 유효량의 결정은 특히 본 명세서의 상세한 개시내용에 비추어 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있다.

포유동물에게 투여되는 투약량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)은 다양한 인자, 예를 들어 포유동물이 또 다른 질환을 앓고 있는지 여부 및 그것의 투여 경로; 수령체의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식이; 치료되는 질환의 증상의 특성 및 정도 (예를 들어 심근병증 또는 신경퇴행 예컨대 파킨슨병의 증상 및 이러한 증상의 중증도), 동반 치료의 종류, 치료되는 질환으로부터의 합병증 또는 다른 건강-관련된 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료적 레지멘 또는 제제가 출원인의 개시내용의 방법 및 화합물과 공조하여 사용될 수 있다. 확립된 투약량의 조정 및 조작 (예를 들어, 빈도 및 기간)은 당해 분야의 숙련가의 능력 내에 있다.

본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 본 명세서에서 기재된 방법 또는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 본 명세서에서 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 이들 농도일 것이다.

당해 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 인간에 사용하기 위한 치료 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투약량은 상기 기재된 바와 같이 화합물 효과를 모니터링하고 투약량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하도록 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.

투약량은 환자 및 이용되는 화합물의 요건에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은 경시적으로 환자에게 유익한 치료적 반응을 유효하게 하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부정적인 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투약량의 결정은 종사자의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 더 적은 투약량으로 개시된다. 그 후에, 투약량은 상황하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증분씩 증가된다.

투약량 및 간격은 치료되는 특정한 임상 징후에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개체의 질환 상태의 중증도에 비례하는 치료 레지멘을 제공할 것이다.

본 명세서에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지는 않지만 특정한 환자에 의해 실증된 임상 증상을 치료하는데 유효한 효과적인 예방 또는 치료적 처치 레지멘이 계획될 수 있다. 이 계획은 화합물 효능, 상대적인 생체이용률, 환자 체중, 유해한 부작용의 존재 및 심각성, 바람직한 투여 방식 및 선택된 제제의 독성 프로파일과 같은 인자를 고려함으로써 활성 화합물의 주의 깊은 선택을 포함해야 한다.

본 명세서에 기재된 화합물은 질환 연관된 신경퇴행을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제 (예를 들어 파킨슨병 예컨대 레보도파, 도파민 효능제 (예를 들어 브로모크립틴, 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 프리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수라이드), MAO-B 억제제 (예를 들어 셀레길린 또는 라사길린), 아만타딘, 항콜린제, 항정신병약물 (예를 들어 클로자핀), 콜린에스테라아제 억제제, 모다피닐, 또는 비-스테로이드 항-염증성 약물), 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만, 활성제의 효능에 기여할 수 있는 부속 제제와 함께 서로 조합하여 사용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 심근병증을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제 예컨대 안지오텐신 전환효소 억제제 (예를 들어 에날리프릴, 리시노프릴), 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어 로사르탄, 발사르탄), 베타 차단제 (예를 들어 로프레서, 토프롤-XL), 디곡신, 또는 이뇨제 (예를 들어 라식스질환 연관된 신경퇴행 (예를 들어 파킨슨병 예컨대 레보도파, 도파민 효능제 (예를 들어 브로모크립틴, 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 프리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수라이드), MAO-B 억제제 (예를 들어 셀레길린 또는 라사길린), 아만타딘, 항콜린제, 항정신병약물 (예를 들어 클로자핀), 콜린에스테라아제 억제제, 모다피닐, 또는 비-스테로이드 항-염증성 약물), 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만, 활성제의 효능에 기여할 수 있는 부속 제제와 함께 서로 조합하여 사용될 수 있다.

구현예들에서, 공-투여는 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 2개의 활성제를 동시에, 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 이내), 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여하는 것을 포함한다. 구현예들에서, 공-투여는 공-제형, 즉, 양 활성제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함에 의해 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 구현예들에서, 활성 및/또는 부속 제제는 서로 연결 또는 접합될 수 있다. 구현예들에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 수술과 같은 신경퇴행에 대한 치료와 조합될 수 있다. 구현예들에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 수술과 같은 심근병증에 대한 치료와 조합될 수 있다.

"PINK1"은 그것의 공통의 통상적인 의미에 따라 사용되고, 동일하거나 유사한 명칭의 단백질 및 이들의 기능적 단편 및 동족체를 지칭한다. 본 용어는 PINK1및 이들의 재조합 또는 자연 발생 형태를 포함한다 (예를 들어 "PTEN 유도된 추정 키나제 1"; Entrez Gene 65018, OMIM 608309, UniProtKB Q9BXM7, 및/또는 RefSeq (단백질) NP_115785.1). 본 용어는 PINK1 및 PINK1 활성을 유지하는 (예를 들어 PINK1에 비교될 때 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 활성 이내) 이들의 변이체를 포함한다.

용어 "새로운 기질"은 단백질 또는 효소의 정상 기능 동안 단백질 또는 효소에 대한 기질인 조성물과 구조적으로 유사하지만, 단백질 또는 효소의 정상 기질과 구조적으로 구별되는 조성물을 지칭한다. 구현예들에서, 새로운 기질은 정상 기질보다 단백질 또는 효소에 대한 더 우수한 기질이다 (예를 들어 반응 동력학이 더 우수하고 (예를 들어 더 빠름), 결합이 더 강하고, 턴오버가 더 높으며, 반응이 더 생산적이고, 평형이 생성물 형성을 선호한다). 구현예들에서, 새로운 기질은 아데닌, 아데노신, AMP, ADP, 또는 ATP의 유도체이다. 구현예들에서, 새로운 기질은 PINK1에 대한 기질이다. 구현예들에서, 새로운 기질은 N6 치환된 아데닌, 아데노신, AMP, ADP, 또는 ATP이다.

모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 삼인산 기 또는 모이어티를 함유하는 포스페이트에 적용되는 바와 같은 용어 "유도체"는 변형이 모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 삼인산 기 또는 모이어티를 함유하는 포스페이트의 하나 이상의 원자의 첨가, 제거, 또는 치환을 포함할 수 있는 그와 같은 기의 화학적 변형을 지칭한다. 구현예들에서, 그와 같은 유도체는 모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 삼인산 기 또는 모이어티를 함유하는 포스페이트의 전구약물이고, 이것은 대상체, 환자, 세포, 생물학적 샘플에 투여에 따라, 또는 대상체, 환자, 세포, 생물학적 샘플, 또는 단백질 (예를 들어 효소)과 접촉에 따라 유도체로부터 모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 삼인산 기 또는 모이어티를 함유하는 포스페이트로 전환된다. 일 구현예에서, 삼인산 유도체는 감마-티오 삼인산이다. 일 구현예에서, 유도체는 포스포르아미데이트이다. 구현예들에서, 모노포스페이트, 디포스페이트, 또는 삼인산 기 또는 모이어티를 함유하는 포스페이트의 유도체는 Murakami 등 J. Med Chem., 2011, 54, 5902; Sofia 등, J. Med Chem. 2010, 53, 7202; Lam 등 ACC, 2010, 54, 3187; Chang 등, ACS Med Chem Lett., 2011, 2, 130; Furman 등, Antiviral Res., 2011, 91, 120; Vernachio 등, ACC, 2011, 55, 1843; Zhou et al, AAC, 2011, 44, 76; Reddy 등, BMCL, 2010, 20, 7376; Lam 등, J. Virol., 2011, 85, 12334; Sofia 등, J. Med. Chem., 2012, 55, 2481, Hecker 등, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328; 또는 Rautio 등, Nature Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 255에 기재된 바와 같고, 이들 모두는 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다.

용어 "미토콘드리아 기능이상"은 그것의 통상적인 의미에 따라 사용되며, 예를 들어 미토콘드리아에 의해 매개된 비정상적인 호흡 사슬 활성, 반응적인 산소 종 수준, 칼슘 항상성, 프로그래밍된 세포사, 미토콘드리아 융합, 미토콘드리아 분열, 미토콘드리아 막에서의 지질 농도, 및/또는 미토콘드리아 투과성 전이를 포함한, 미토콘드리아의 기능의 비정상적 활성을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "미토콘드리아 질환"은 대상체의 미토콘드리아의 기능이 손상되거나 기능이상이 되는 질환, 장애 또는 병태를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 미토콘드리아 질환의 예는 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 아스퍼거의 장애, 자폐 장애, 양극성 장애, 암, 심근병증, 샤르코 마리 투스 질환 (CMT, 다양한 아형 예컨대 CMT 유형 2b 및 2b를 포함함), 소아기 붕해 장애 (CDD), 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 간질, 프리드리히의 운동실조증 (FA), 선천성 모터 및 감각 신경병증 (HMSN), 헌팅턴병, 케암-사이어 증후군 (KSS), 레버 선천성 시신경병증 (LHON, 또한 일명 레버 질환, 레버 시신경 위축증 (LOA), 또는 레버의 시신경병증 (LON)), 라이 질환 또는 레이 증후군, 황반 변성, 미토콘드리아 근병증, 유산증, 및 뇌졸중 (MELAS), 미토콘드리아 조혈모구질소증 (MNGIE), 운동 뉴런 질환, 비정형적 섬유를 갖는 근간대 간질 (MERRF), 신경병증, 운동실조증, 색소성 망막염, 및 하수증 (NARP), 파킨슨병, 비골근육 위축증 (PMA), 비전형적인 전반적 발달 장애 (PDD-NOS), 신세뇨관성 산증, 레트 장애, 정신분열증, 및 뇌졸중의 유형을 포함한다.

용어 "산화적 스트레스"는 그것의 통상적인 의미에 따라 사용되며 반응적인 산소 종의 비정상적인 수준을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "동물"은, 비제한적으로, 인간 및 비-인간 척추동물 예컨대 야생, 가정, 및 농장 동물을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "길항시킨다" 또는 "길항하는"은 GPR109a의 활성과 같은 효과를 감소 시키거나 완전히 제거하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 화합물의 "항-수용체 유효량"은 화합물의 항-수용체 유효성에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-수용체 유효량은 수용체의 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 억제한다. 일부 구현예에서, "항-수용체 유효량"은 또한 "치료 유효량"으로 그것에 의하여 화합물은 GPR109a의 적어도 하나의 효과를 감소시키거나 제거한다. 일부 구현예에서, 효과는 B-아레스틴 효과이다. 일부 구현예에서, 효과는 G-단백질 매개된 효과이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 또는 부형제를 의미한다. 약제학적 캐리어는 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 야채 또는 합성 기원, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참께 오일 및 기타 동종의 것을 포함한 오일일 수 있다. 약제학적 캐리어는 또한 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아, 및 기타 동종의 것일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 2개의 요소를 맺어주는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물을 개체 또는 환자 또는 세포와 "접촉하는 것"은 개체 또는 환자, 예컨대 인간에 화합물의 투여뿐만 아니라, 예를 들어, 화합물을 세포를 함유하는 샘플 또는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 정제된 제제에 도입하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 교환가능하게 사용된 용어들 "개체", "대상체" 또는 "환자"는 포유동물, 예컨대 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 예컨대 인간을 포함한 임의의 동물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 효소적 또는 수용체 활성과 같은 "활성을 억제하는" 어구는 PINK1의 활성을 임의의 측정가능한 양만큼 감소시키는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "이를 필요로 하는"은 동물 또는 포유동물이 특정한 방법 또는 치료가 필요한 것으로 확인되었음을 의미한다. 일부 구현예에서, 확인은 임의의 진단 수단에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법 및 치료에서, 동물 또는 포유동물이 이를 필요로 할 수 있다. 일부 구현예에서, 동물 또는 포유동물은 특정 질환, 장애 또는 병태가 만연한 환경에 있거나 그 환경으로 여행할 것이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "X 내지 Y의 정수"는 종점을 포함하는 임의의 정수를 의미한다. 예를 들어, 어구 "1에서 5의 정수"는 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 본 명세서에 기재된 화합물이 예컨대 종래의 기술에 의해 (a) 천연 공급원, 예컨대 식물 또는 세포, 또는 (b) 합성 유기 화학적 반응 혼합물 중 어느 하나의 다른 성분으로부터 분리된다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 설치류 (즉, 마우스, 랫트, 또는 기니아 피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 또는 인간을 의미한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물들, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 의미한다. 일부 구현예에서, "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 보다 상세하게는 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인식되는 다른 약전에 열거된 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은, 비제한적으로, 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 본질적으로 염기성인 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가 염을 형성하는 것들, 즉, 비제한적으로, 황산, 티오황산, 시트르산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 보레이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이카보네이트, 말로네이트, 메실레이트, 에실레이트, 나프시디실레이트, 토실레이트, 베실레이트, 오르토포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염을 포함한, 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염이다. 아미노 모이어티를 포함하는 화합물은 상기 언급된 산에 부가하여, 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본질적으로 산성인 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 비제한적으로, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및, 특히, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 사차 암모늄 염을 포함하고, 여기서 본 화합물은 하나 이상의 삼차 아민 모이어티를 갖는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 공지된 직접적인 작용 약물의 유도체를 의미하며, 이 유도체는 약물과 비교하여 향상된 전달 특성 및 치료 가치를 가지고, 효소적 또는 화학적 공정에 의해 활성 약물로 전환된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 일상적인 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 변형이 절단되는 그와 같은 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴에 의해 제조될 수 있는, 전구약물로 지칭되는 유도체를 포함한다. 전구약물의 예는 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카복실기에 부가된 하나 이상의 분자 모이어티를 함유하고, 환자에게 투여될 때 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 또는 카복실기를 각각 형성하기 위해 생체내에서 절단되는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 비제한적으로, 본 개시내용의 화합물에서 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 전구약물의 제조 및 사용은 T. Higuchi 등, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되어 있고, 이 둘 모두는 그것의 전체로 본 명세서에 참고로 편입된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "정제된"은 단리될 때 단리체가 단리체의 중량으로 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유한다는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "가용화제"는 약물의 마이셀 용액 또는 진정한 용액의 형성을 초래하는 제제를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "용액/현탁액"은 활성제의 제1 부분이 용액에 존재하고 활성제의 제2 부분이 액체 매트릭스에 현탁액에 미립자 형태로 존재하는 액체 조성물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "실질적으로 단리된"은 이것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 약효 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 장애 또는 원하는 생물학적 효과에 의존한다. 이와 같이, 치료 효과는 장애와 연관된 증상의 중증도의 감소 및/또는 장애의 진행의 (부분적인 또는 완전한) 억제, 또는 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 부작용일 수 있다. 치료적 반응을 유도하는데 필요한 양은 대상의 연령, 건강, 크기 및 성별에 기초하여 결정될 수 있다. 치료에 대한 대상체의 반응의 모니터링에 기초하여 최적의 양이 또한 결정될 수 있다.

명백하게 하기 위해, 별도의 구현예들과 관련하여 기재된, 본 명세서에 기재된 특정 특징들은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 추가로 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예와 관련하여 기재된 다양한 특징들이 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 발명의 임의의 구현예는 요지를 청구하기 위해 하나 이상의 구현예를 선택적으로 배제할 수 있음에 유의해야 한다.

일부 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. 부분적 분리는 예를 들어 본 개시내용의 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 염의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그것의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.

아민 작용기를 함유하는 화합물은 또한 N-산화물을 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화합물에 대한 본 명세서에의 언급은 또한 N-산화물을 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 예는 3차 아민의 N-산화물 또는 질소-함유 복소환의 질소 원자를 포함한다. N-산화물은 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리함으로써 형성될 수 있다 (Jerry March의 Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley Interscience 참고).

다양한 화합물 및 이의 염의 구현예가 제공된다. 변수가 구체적으로 인용되지 않는 경우, 본 변수는 문맥상 달리 나타내어 지거나 또는 지시되지 않는 한 본 명세서에 기재된 임의의 옵션일 수 있다.

제1 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

VIII

여기서 L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민, 아미노탄화수소, 아미노알킬, 아미노알켄, 및 -NH-CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₅는치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

제2 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 헤테로메틸, 에틸, 프로필, 부틸알켄, 알켄, 또는 알킨이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII에 대해 상기에 기재되어 있다.

제3 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 L₁은 아미노탄화수소, 아미노알킬, 또는 -NH-CH₂-이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 키네틴이 없다.

제4 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₁은 C_1- ₄알킬, C_1- ₄알킨, C_1- ₄알켄, 또는 5 또는 6 원 사이클로알킬, 사이클로알킨, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킨, 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란기이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2 또는 제3 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 대안적으로, 식 VIII의 화합물에서 R₁은 C₃알킬, C₃알킨, 5 원 헤테로아릴, -C=C-C, -C-C-C, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란기이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2 또는 제3 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 또 다른 대안에서, 식 VIII의 화합물에서 R₁은 하기 식의 것이거나 또는 이것이 없다:

(II),

여기서 R^7' 및 R⁸은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나 또는 없고; 그리고

R⁹는 수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이거나 또는 없고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2 또는 제3 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

제5 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₁은 하기 식의 것이거나 또는 이것이 없다:

(XI)

R⁹는수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이거나 또는 없고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 또는 제4 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서 할로겐은 불소이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 할로겐이 없고 및/또는 불소보다 더 큰 것이 없다.

제6 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₂ 및 R₆은 -CH-, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 또는 제5 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 대안적으로, 식 VIII의 화합물에서 R₂ 및 R₆은 각각 N이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 또는 제5 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

제7 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₄는 수소이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 또는 제6 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

제8 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 R₃ 및 R₅는 C_1- ₈알킬, C_1- ₈알켄, C_1- ₈알킨, C_1- ₈헤테로알킬, 및 C_1- ₈헤테로알킨으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 대안적으로, 식 VIII의 화합물에서 R₃ 및 R₅ 는 C_1- ₄알킬, C_1- ₄알켄, 및 C_1-4알킨으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다. 또 다른 대안적인 것에서, 식 VIII의 화합물에서 R₃ 및 R₅ 각각은 메틸이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 또는 제7 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

제9 구현예에서, 식 VIII의 화합물에서 L₁은 아미노탄화수소, 아미노알킬, 또는 -NH-CH₂-이고;

R₇은 포화된 C 또는 N이고;

R₁은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 및 치환된 또는 비치환된 푸란기로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₂ 및 R₆은치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고

R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII에 대해 상기에 기재되어 있다.

제10 구현예에서, R₁ 은 치환된 또는 비치환된 푸란기, 여기서 나머지 변수는 에 대해 상기에 기재되어 있다 식 VIII 또는 제9 구현예.

제11 구현예에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 화합물:

(X),

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 식 중, R₁은 C_2- ₆알킬, C_2- ₆알킨, C_2- ₆알켄, 치환된 또는 비치환된 푸란기, 및 5 또는 6 원 사이클로알킬, 사이클로알켄, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 티오펜 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고

R₇은 포화된 C 또는 N이다.

제12 구현예에서, 식 X의 화합물에서 R₁은 C_2- ₆알킬, 사이콜로펜틸, 푸란 또는 티오펜기로, 각각의 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 메톡시, 에톡시, 카복시, 카복시메틸, 카복시에틸, 하이드록실, 또는 할로겐으로 치환되고, 여기서 나머지 변수는 식 X에 대해 상기에 기재되어 있다.

일 양태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다:

치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-IH -피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 및 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐.

제13 구현예에서, L₁은 -NH-CH₂-이고; R₇은 포화된 C 또는 N이고; R₁은 C_1- ₄알킬, C_1-4알켄, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란기이고; R₂ 및 R₆ 각각은 N이고; R₄는 H이고; 및 R₃ 및 R₅ 각각은 메틸이고, 여기서 나머지 변수는 식 VIII, 식 X에 대해 상기에 기재되어 있거나 또는, 여기서 나머지 변수는 식 VIII 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제 6, 제7, 제8, 제9, 제10, 또는 제12 구현예에 대해 상기에 기재되어 있다.

제14 구현예에서, 식 XI을 갖는 화합물:

(XI);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 제공되고, 식 중,

R⁸은 수소 또는 비치환된 C₁-C₄알킬이고; 그리고

R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.

제15 구현예에서, 식 XI의 화합물은 식 XII:

(XII);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고, 식 중, 변수는 식 XI에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

제16 구현예에서, 식 XI 또는 XII에서 R¹은 치환된 또는 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 대안적으로, 식 XI 또는 XII에서 R¹은 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다. 또 다른 대안적인 것에서, 식 XI 또는 XII에서 R¹은 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬이다. 또 다른 대안적인 것에서, 식 XI 또는 XII에서 R¹은 티오펜으로 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬이다.

제17 구현예에서, 하기 식 XX을 갖는 화합물:

(XX);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공되고, 식 중,

R₃ 및 R₅ 각각은 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁸은 수소 또는 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고; 그리고

R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알켄이고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 단환형 5-7 원 헤테로사이클로알킬, 또는 단환형 5-7 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 선택적으로 1 또는 2 (C₁-C₄)알킬로 치환되고; 단 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 아니다.

제18 구현예에서, 식 XX의 화합물은 식 XX^a:

(XX^a);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 것이고, 식 중, 변수는 식 XX에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

제19 구현예에서, 식 XX의 화합물은 식 XX^b

(XX^b);

제20 구현예에서, 식 XX, XX^a, 또는 XX^b의 화합물에서 R₁에 대한 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 변수는 식 XX, XX^a, 또는 XX^b에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

제21 구현예에서, 식 XX, XX^a, 또는 XX^b의 화합물에서 R₁은 (C₁-C₅)알킬 또는 (C₂-C₄)알켄이고, 여기서 R₁에 대한 상기 (C₁-C₅)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 푸라닐은 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되고, 여기서 나머지 변수는 식 XX, XX^a, 또는 XX^b에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 중 하나의 식을 갖는 화합물:

및

, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 하나 또는 복수의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로 하나 이상의 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 또는 복수의 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(I)

여기서 X는 -CH, -CHCH₃, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;

L¹은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이고;

R¹은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 및 R⁴는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고

여기서 만일 R⁴가 수소이면, -L¹-R¹은 수소,

또는

이 아니다. 일부 구현예에서, X는 메틸, 에틸, 또는 부틸기를 갖는 탄소로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, X는

또는

로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, X는 메틸기이다. 일부 구현예에서, X는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, X는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R⁴는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, R⁴는 적어도 하나의 옥소; 할로겐; -OH; -CH₂OH; -N₃; 또는 모노포스페이트, 디포스페이트, 삼인산, 또는 이들의 유도체로 독립적으로 치환된다.

일부 구현예에서, R⁴는 하기 식의 것이거나 또는 이것이 없다:

(II),

여기서,

R⁷ 및 R⁸는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이거나 또는 없고; 그리고

R⁹는 수소, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이거나 또는 없다.

일부 구현예에서, R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 -OH이고; 및 R⁹는 -OH, 모노포스페이트, 디포스페이트, 삼인산, 또는 이들의 유도체이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 R⁴ 위치에서의 그것의 위치에 기초하여 키네틴 또는 모노포스페이트, 디포스페이트, 삼인산, 또는 이들의 유도체를 포함하는 임의의 분자를 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이다:

R¹은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고 R⁴는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R²은 아미노기이고;

R⁵는 -CHCH₃이고; 그리고

R⁶은 아미노기이다.

R²은 아미노기이고;

R⁵는 포화된 탄소 원자이고; 그리고

R⁶은 아미노기이고; 그리고 만일 R⁴가 수소이면, -L¹-R¹은 수소,

또는

이 아니다.

여기서 X는 -CH, -CHCH₃, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐로부터 독립적으로 선택되고, 독립적으로 R⁹⁹-치환되고, 여기서 R⁹⁹는 이들의 구현예를 포함하여 본 명세서에서 기재된 바와 같다.

R²은 아미노기이고;

R⁵는 포화된 탄소 원자이고; 그리고

R⁶은 아미노기이고; 그리고 본 화합물은 2013년 2월 11일 출원된 미국 특허 출원 번호 61/763,444 및 2103년 7월 12일 출원된 미국 특허 출원 번호 61/845,529 또는 이들에 대해 우선권을 주장하는 2014년 2월 11일 출원된 임의의 정식 출원에 개시된 화합물이 아니다.

여기서 X는 -CH, -CHCH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐로부터 독립적으로 선택되고, 독립적으로 R⁹⁹-치환되고, 여기서 R⁹⁹는 이들의 구현예를 포함하여 본 명세서에서 기재된 바와 같다.

R²은 N이고;

R⁵는 N이고; 그리고

R⁶은 포화된 탄소 원자이다.

여기서 X는 C-CH3이고; L¹은 NH이고; R¹은 CH₂(2,5-디하이드로푸라닐)-R⁹⁹이고; R²은 N이고; R⁴는 수소이고; R⁵는 N이고; 그리고 R⁶은 CH이고;

여기서 R⁹⁹는 독립적으로 수소, 메틸기, 메톡시기, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 독립적으로 메톡시기이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 독립적으로 메틸기이다.

R²은 NH이고;

R⁵는 포화된 탄소 원자이고; 그리고

R⁶은 아미노기이고; 그리고 여기서 본 화합물은 하기 식으로 개시된 화합물이 아니고:

(식 Ia) 여기서

R¹은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고

R⁴는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고

여기서 만일 R⁴가 수소이면, -L¹-R¹은 수소,

또는

이 아니다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식을 갖는다:

여기서 X는 -CH, -CHCH3, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐로부터 독립적으로 선택되고, 독립적으로 R⁹⁹-치환되고, 여기서 R⁹⁹는 이들의 구현예를 포함하여 본 명세서에서 기재된 바와 같고;

여기서 R²은 H이고; 그리고 기호 z은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;

여기서 R⁹⁹는 독립적으로 수소, 메틸기, 메톡시기, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 독립적으로 수소이다.

여기서 X는 CH 또는 C-CH3이고; L¹은 NH이고; R⁶은 포화된 탄소이고; R⁴는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R⁵는 N이고; 그리고 R¹은 C (2,5-디하이드로푸라닐)-R⁹⁹이고;

여기서 R⁹⁹는 독립적으로 수소, 메틸기, 메톡시기, 옥소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 또는 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐, 치환된 또는 비치환된 포스페이트, 치환된 또는 비치환된 모노포스페이트, 치환된 또는 비치환된 디포스페이트, 또는 치환된 또는 비치환된 삼인산이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 메톡시기이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 수소이다. 일부 구현예에서, R⁹⁹는 메틸기이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 중 하나의 식을 갖는 화합물을 제공한다:

제1 양태에서 이를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 하기 식을 갖는다:

(Ib)

L¹은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다.

R¹은 수소, 옥소, 할로겐, -CX₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 티오펜, 푸란, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R², R⁴, R⁵, R¹¹은 독립적으로 -N, -CH, -CD, 또는 -C-L¹-R⁶이고 여기서 R⁶은 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이고;

R³은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이고;

R^x은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R⁷, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F;

(IIa)이고

R¹은 수소, 중수소, 옥소, 할로겐, -CX₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R², R⁴, R¹¹은 독립적으로 -N, -CH, -CD, 또는 -C-L¹-R⁶이고 여기서 R⁶은 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂,-NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이고;

R^x는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

R⁷, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이고;

R¹²는 독립적으로 H, D, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F;

IIIa이다.

R¹은 수소, 중수소, 옥소, 할로겐, -CX₃, -CN, -SO₂Cl, -SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 푸란, 티오펜, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R², R⁴, R⁵, R¹¹은 독립적으로 -N, -CH, -CD, 또는 -C-L¹-R⁶이고 여기서 R⁶은 독립적으로 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이다.

R³은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H?, -SO₂NH₂, SO_nR¹⁰, -SO_vNR⁷R⁸, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -ONR⁷R⁸, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O)NR⁷R⁸, -N(O)_m, -NR⁷R⁸, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -C(O)NR⁷R⁸, -OR¹⁰, -NR⁷SO₂R¹⁰, -N(R⁷)C=(O)R⁹, -NR⁷C(O)-OR⁹, -NR⁷OR⁹, -OCX₃, -OCHX₂, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알킬닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이고

R^x는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

R⁷, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CF₃, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂Cl, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC=(O)NHNH₂, -NHC=(O) NH₂, -NHSO₂H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF₃, -OCHF₂, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 동일한 질소 원자에 결합되어, 이들이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하도록 선택적으로 연결될 수 있다. 기호 m 및 v는 독립적으로 1 또는 2이다. 기호 n은 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 기호 X는 독립적으로 -Cl, -Br, -I, 또는 -F이다.

다른 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 식 XX¹을 갖는 치료 유효량의 화합물:

(XX¹);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 식 중,

R₃ 및 R₅ 각각은 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고;

R⁸은 수소 또는 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고; 그리고

R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알켄이고, 여기서 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 단환형 5-7 원 헤테로사이클로알킬, 또는 단환형 5-7 원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 선택적으로 1 또는 2 (C₁-C₄)알킬로 치환된다.

다른 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 식 XX²를 갖는 치료 유효량의 화합물

(XX²);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 식 중, 변수는 식 XX¹에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

다른 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 식 XX³을 갖는 치료 유효량의 화합물

(XX³);

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 식 중, 변수는 식 XX²에 대해 상기에 기재된 바와 같다.

일부 구현예에서, 개시된 방법에 대해 식 XX¹, XX², 또는 XX³의 화합물에서 R₁에 대한 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, 개시된 방법에 대해 식 XXX¹, XX², 또는 XX³의 화합물에서 상기 R₁은 (C₁-C₅)알킬 또는 (C₂-C₄)알켄이고, 여기서 R₁에 대한 상기 (C₁-C₅)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 그리고 여기서 상기 푸라닐은 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물이 없는 조성물:

II.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물

III.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물

IV.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물:

V.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물:

VI.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식을 갖는 화합물:

VII.

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

일 양태에서, 하기 화합물 (및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 본 명세서에 기재된 화합물 및 식으로부터 배제된다:

본 명세서에 기재된 화합물은 또한 다른 화합물 또는 약제와 조합될 수 있다. 현재 기재된 화합물이, 예를 들어, 그것을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병 및/또는 레이의 질환 및/또는 심근병증 및/또는 섬유증을 억제 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 레이의 질환의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 기재된 화합물 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 미토콘드리아 질환을 치료 또는 예방하는 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 심근병증을 치료 또는 예방하는 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 본 명세서에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 다른 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 섬유증은 특발성 섬유증이다. 일부 구현예에서, 섬유증은 간 섬유증, 신장 섬유증 또는 폐 섬유증이다. 일부 구현예에서, 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다.

화합물(들)은 효소 PINK1에 대한 기질로서 작용할 수 있는 활성인 화합물(들)로 되도록 세포 또는 합성 과정에 의해 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물(들)은 바이포스페이트 또는 삼인산기를 포함하도록 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(들)은 아데노신 삼인산 (ATP)의 유사체이다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(들)은 키네틴 삼인산 (KTP)의 유사체이다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(들)은 PINK1의 N-말단 키나제 도메인에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(들)은 그것의 내인성 기질 ATP보다 더 높은 촉매적 효율로 PINK1의 N-말단 키나제 도메인에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 화합물(들)은 비제한적으로 손상된 PINK1의 돌연변이된 것이 ATP에 결합하지 않거나 또는 내인성 촉매적 효율로 ATP에 결합하지 않는 사례를 포함하여, 돌연변이된 또는 손상된 PINK1의 N-말단 키나제 도메인에 결합할 수 있다. 활성 화합물(들)에 대해 전구체로 작용함에 의해, 본 화합물(들)은 ATP, KTP 및 그것의 유사체가 막 불투과성이므로 증가된 막 투과도를 갖는다. 기질로서 작용함으로써, 본 화합물(들)은 일단 활성 형태로 전환되면 PINK1의 활성을 증가시킬 수 있다. PINK1이 돌연변이되거나 손상되어 정상 수준의 활성을 나타내지 않는 사례에서, 본 화합물(들)은 일단 활성 형태로 전환되면 PINK1 활성을 회복시킬 수 있다.

따라서, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 임의의 하나의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 임의의 하나의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 레이의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 파킨슨 또는 레이의 질환의 치료는 PINK1 또는 돌연변이된 PINK1을 자극함으로써 증상을 개선시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체에서 하기 미토콘드리아 질환 중 하나 이상을 치료하는 방법이 제공된다: LHON, MELAS, 및 샤르코 마리 투스. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 PINK1 기질로 작용하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 콜레스테롤 치료제는 니아신 또는 아시프란이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 그것을 필요로 하는 대상체이다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물이 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물이 심근병증의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (또는 그것의 각각의 이들의 약제학적 염)이 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 공조하여 하나 이상의 약제학적 염이 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 하나 또는 복수의 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서 및 실시예에서 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법은 본 명세서에 요구되고 기재된 화합물에 기초하여 적응될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물의 제조 방법은 본 명세서에 기재된 반응식에 따라 제조된다. 일부 구현예에서, 이 방법은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있고, 화합물이 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

일부 구현예에서, 화합물은 반응식 I에 따라 제조된다.

반응식 I

단계 4

조건 및 온도가 변할 수 있거나, 본 명세서에 기재된 실시예 및 화합물에 따라 합성이 수행될 수 있다.

이 반응식은 비제한적인 합성식이고, 합성 경로는 본 명세서를 읽고 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 변형되어 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 생성할 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 이들이 활성인 임의의 경로에 의해 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신, 국소, 또는 경구일 수 있다. 예를 들어, 투여는, 비제한적으로, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 경구, 볼, 설하, 또는 안구 경로, 또는 질내로, 흡입에 의해, 데포 주사로, 또는 이식물에 의할 수 있다. 투여 방식은 표적화 또는 치료될 병태 또는 질환에 따라 달라질 수 있다. 특정한 투여 경로의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조정될 수 있다.

일부 구현예에서, 치료가 필요한 부분에 국소적으로 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 예를 들어 수술 후 상처 드레싱과 공조하여, 주사로, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 임플란트에 의해, 국소 적용에 의해 제한되지 않고 달성될 수 있으며, 여기서 임플란트는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질의 것으로, 막, 예컨대 시알라스틱 막, 또는 섬유를 포함한다.

본 명세서에 기재된 화합물은 단독으로 또는 다른 의약품과 조합 (동반하여 또는 연속으로) 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환 및/또는 심근병증의 증상을 억제, 감소 또는 개선시키는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물은 또한, 비제한적으로, 레보도파, 시네메트, 레퀴프, 미라펙스, 시메트렐 아르탄, 코젠틴, 엘데프릴, 애지렉트, 타스마르, 콤탄 및 뉴프로를 포함하여, 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환 및/또는 심근병증을 치료하기 위해 의도된 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물은 또한 하나 이상의 도파민 효능제 및/또는 하나 이상의 COMT 억제제 및/또는 하나 이상의 항콜린제와 조합될 수 있다. 다른 의약품 또는 약제의 예는 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있고, 비제한적으로 본 명세서에서 기재된 것을 포함한다.

투여를 위한 수단 및 방법이 당해 기술에 공지되어 있고 숙련가는 안내를 위해 다양한 약리적 참고문헌을 지칭할 수 있다 (예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980) 참고).

투여되는 화합물의 양은 치료적으로 효과적인 양이다. 투여되는 투약량은 치료되는 대상체의 특성, 예를 들어 치료되는 특정 동물, 연령, 체중, 건강, 동반 치료의 유형, 있다면, 그리고 치료의 빈도에 의존할 것이고, 당해 분야의 숙련가 (예를 들어, 임상의)에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 프로타민에 대한 표준 투약은 상기 기재된 인자에 따라 사용 및 조정 (즉, 증가 또는 감소)될 수 있다. 특이적 용량 레지멘의 선택은 원하는 임상 반응을 얻기 위해 임상의에게 공지된 방법에 따라 임상의에 의해 선택되거나 조정되거나 적정될 수 있다.

특정 질환, 병태, 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적인 본 명세서에 기재된 화합물의 양은 질환, 상태 또는 장애의 성질 및 정도에 의존할 것이고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투약 범위를 식별하는 것을 돕기 위해 시험관내 또는 생체내 분석이 선택적으로 사용될 수 있다. 조성물에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 장애의 중증도에 따라 달라질 것이며, 종사자의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 경구 투여에 대해 적합한 투약 범위는 일반적으로 체중 킬로그램당 약 0.001 밀리그램 내지 약 200 밀리그램, 체중 킬로그램 체중당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 체중 킬로그램당 약 0.01 밀리그램 내지 약 70 밀리그램, 체중 킬로그램 체중당 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 체중 킬로그램 체중당 0.5 밀리그램 내지 약 20 밀리그램, 또는 체중 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다. 일부 구현예에서, 경구 용량은 체중 킬로그램당 약 5 밀리그램이다.

일부 구현예에서, 정맥내 (i.v.) 투여를 위해 적합한 투약 범위는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 또는 약 10 mg 내지 약 35 mg/kg 체중이다. 다른 투여 방식에 대해 적합한 투약 범위는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 바와 같은 선행 투약량에 기초한 계산될 수 있다. 예를 들어, 비강내, 경점막, 진피내, 근육내, 복강내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여 또는 흡입에 의한 투여에 대한 권고된 투약량은 약 0.001 mg 내지 약 200 mg/kg의 체중, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 체중, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg/kg의 체중, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg/kg의 체중의 범위 내이다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 그와 같은 동물 모델 및 시스템은 당해 기술에 공지되어 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 주사로, 예컨대 볼러스 주사 또는 연속적 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 피하로 연속적 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사용 제형은 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 앰풀 또는 다중-용량 용기에서와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 주사제는 피하 또는 근육내로 주사된 단기 작용, 저장소 또는 임플란트 및 펠릿 형태의 형태로 된다. 일부 구현예에서, 비경구 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀션, 또는 건조 분말의 형태이다.

경구 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물은 당해 분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 캐리어로 화합물을 배합시킴에 의해 제형화될 수 있다. 그와 같은 캐리어는 치료되는 환자에 의해 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀션, 액체, 겔, 시럽, 캐시, 펠릿, 분말, 과립, 슬러리, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 및 동종의 것으로 화합물이 제형화되도록 할 수 있다. 경구용에 대한 약제학적 제제는, 예를 들어, 고체 부형제를 첨가하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻어질 수 있다. 적합한 부형제는, 비제한적으로, 충전제 예컨대 비제한적으로, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제 예컨대, 비제한적으로, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)를 포함한다. 요망하는 경우, 붕해제, 예컨대, 비제한적으로, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대 나트륨 알기네이트가 첨가될 수 있다.

경구로 투여된 조성물은 약제학적으로 맛있는 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 선택적인 제제, 예를 들어, 감미제 예컨대 푸룩토스, 아스파르탐 또는 사카린; 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약의 형태에 있어, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 그것에 의해 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투 활성 유도 화합물을 둘러싸는 선택적 투과막은 또한 경구로 투여된 화합물에 적합하다. 경구 조성물은 표준 비히클 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘, 등을 포함할 수 있다. 그와 같은 비히클은 적합하게 약품 등급의 것이다.

당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화하기 위한 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는, 비제한적으로, 젤라틴으로 제조된 압입형 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 압입형 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 선택적으로, 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한 안정제가 첨가될 수 있다.

볼 투여를 위해, 조성물은, 예컨대, 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 또한 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 것과 같은 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 질 조성물 예컨대 질 크림, 좌약, 페서리, 질 고리, 및 자궁내 디바이스에 제형화될 수 있다.

경피 투여에서, 화합물은 플라스터에 적용될 수 있거나, 또는 결과적으로 유기체에 공급되는 경피 치료적 시스템에 의해 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 크림, 용액, 분말, 유체 에멀션, 유체 현탁액, 반-고체, 연고, 페이스트, 겔, 젤리, 및 포움, 또는 이들 중 임의의 것을 함유하는 패치에 존재한다.

본 명세서에 기재된 화합물은 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 그와 같은 지효성 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내로) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 내지 약 6개월 또는 그 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.

일부 구현예에서, 화합물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald 등, Surgery, 1980, 88, 507 Saudek 등, N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574 참고). 일부 구현예에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다 (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger 등, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; 또한 Levy 등, Science, 1985, 228, 190; During 등, Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard 등, J. Neurosurg., 1989, 71, 105 참고). 또 다른 구현예에서, 조절-방출 시스템은 간과 같이 본 명세서에 기재된 화합물의 표적에 근접하여 배치될 수 있고, 따라서 단지 전신 용량의 분획만을 요한다 (예를 들어, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참고). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533)에 의한 리뷰에서 검토된 기타 조절-방출 시스템이 사용될 수 있다.

화합물이 약제학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충액, 휴멕턴트, 보습제, 가용화제, 보존제 및 기타 동종의 것과 함께 이러한 제형에 함유될 수 있다는 것이 또한 당업계에서 알려져 있다. 약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 캐리어 또는 부형제의 예는, 비제한적으로, 탈산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리머 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은, 비제한적으로, 국소 진통제 (예를 들어, 리도카인), 장벽 디바이스 (예를 들어, GelClair), 또는 린스 (예를 들어, 카포솔)를 포함한 제제와 함께 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 소포, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다 (Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat 등, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참고; 일반적으로 ibid. 참고).

적합한 조성물은, 비제한적으로, 경구 비-흡수된 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 또한, 비제한적으로 염수, 물, 사이클로덱스트린 용액, 및 pH 3-9의 완충 용액을 포함한다.

본 명세서에 기재된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 시트르산/나트륨 시트레이트 (pH3), 시트르산/나트륨 시트레이트 (pH5), 트리스(하이드록시메틸)아미노 메탄 HCl (pH7.0), 0.9% 염수, 및 1.2% 염수, 및 이들의 임의의 조합을 포함한, 수많은 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제는 프로필렌 글리콜, 정제수, 및 글리세린으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 제형은 고체로 동결건조되고, 예를 들어 사용 전에 물로 재구성될 수 있다.

포유동물 (예를 들어, 수의적 용도용 동물 또는 임상 사용을 위한 인간)에게 투여될 때, 화합물은 단리된 형태로 투여될 수 있다.

인간에게 투여될 때, 화합물은 멸균될 수 있다. 식 I의 화합물이 정맥내로 투여될 때 물은 적합한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사가능한 용액을 위한 액체 캐리어로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 캐리어는 또한 부형제 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 기타 동종의 것을 포함한다. 요망하는 경우, 본 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.

본 명세서에 기재된 조성물은 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 지속-방출 제형, 좌약, 에어로졸, 스프레이의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적 캐리어의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (Editor) Mack Publishing Co에 기재되어 있다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 화합물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위에서의 통증을 완화시키기 위해 리도카인과 같은 국소 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 예를 들어 활성제의 양을 나타내는 앰풀 또는 샤세트와 같은 용융밀봉된 용기에 건조 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서, 별도로 또는 단위 투약 형태에서 함께 혼합하여 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균 약품 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰풀이 제공될 수 있다.

약제학적 조성물은 단위 투약 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할될 수 있다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 패키지는 별대의 양의 제제, 예를 들어 바이알 또는 앰플 내의 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말을 함유한다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐, 캬셰, 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 이들 포장된 형태일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물은 활성제가 용액에, 현탁액에, 에멀션으로, 또는 용액/현탁액으로 존재하는 액체의 형태이다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔의 형태이다. 다른 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 구현예에서, 본 조성물은 연고의 형태이다.

일부 구현예에서, 본 조성물은 고체 물품의 형태이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 안과 조성물은 눈, 예컨대 눈과 눈꺼풀 사이 또는 결막낭에서 적합한 위치에 삽입될 수 있는 고체 물품이고, 여기서 이것은, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,863,633; 미국 특허 번호 3,867,519; 미국 특허 번호 3,868,445; 미국 특허 번호 3,960,150; 미국 특허 번호 3,963,025; 미국 특허 번호 4,186,184; 미국 특허 번호 4,303,637; 미국 특허 번호 5,443,505; 및 미국 특허 번호 5,869,079에서 기재된 바와 같이 활성제를 방출한다. 이러한 물품으로부터의 방출은 일반적으로 각막의 표면을 목욕시키는 누액을 통해 또는 고체 물품이 일반적으로 밀접하게 접촉되는 각막 자체로 직접적으로 된다. 이러한 방식으로 눈에 이식하기에 적합한 고체 물품은 일반적으로 폴리머로 주로 구성되며 생체붕괴성 또는 비-생체붕괴성일 수 있다. 본 개시내용에 따른 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상을 수반하는 안구 충전물의 제조에 사용될 수 있는 생체붕괴성 폴리머는, 비제한적으로, 지방족 폴리에스테르 예컨대 폴리(글라이콜라이드), 폴리(락타이드), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리-(하이드록시부티레이트) 및 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 지방족 폴리카보네이트 및 폴리에테르 락톤의 폴리머 및 공중합체를 포함한다. 적합한 비-생체붕괴성 폴리머는 실리콘 탄성중합체를 포함한다.

본 명세서에 기재된 조성물은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는, 비제한적으로, 수은-함유 서브스턴스 예컨대 페닐수은 염 (예를 들어, 페닐수은 아세테이트, 보레이트 및 니트레이트) 및 티메로살; 안정화된 염소 디옥사이드; 사차 암모늄 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드; 이미다졸리디닐 우레아; 파라벤 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤, 및 이의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로판올; 클로로부탄올; 클로로크레졸; 페닐에틸 알코올; 디나트륨 EDTA; 및 소르브산 및 이의 염을 포함한다.

요구된 경우 화학적 안정성을 증진시키기 위해 선택적으로 하나 이상의 안정화제가 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 안정화제는, 비제한적으로, 킬레이트제 또는 착화제, 예컨대, 예를 들어, 칼슘 착화제 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA)를 포함한다. 저장 동안 과잉 칼슘 이온을 착화시키고 겔 형성을 방지하기 위해, 예를 들어, 적절한 양의 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어, 디나트륨 염이 조성물에 포함될 수 있다. EDTA 또는 이의 염은 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 적합하게 포함될 수 있다. EDTA 이외의 보존제를 함유하는 이들 구현예에서, EDTA 또는 이의 염, 더 상세하게는 디나트륨 EDTA는 약 0.025 내지 약 0.1중량 %의 양으로 존재할 수 있다.

하나 이상의 산화방지제가 또한 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 산화방지제는, 비제한적으로, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산수소나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디나트륨, 소르브산, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 제제를 포함한다. 그와 같은 보존제는 전형적으로 약 0.001 내지 약 1.0중량 %의 수준으로 이용된다.

일부 구현예에서, 본 화합물은 허용가능한 가용화제에 의해 적어도 부분적으로 가용화된다. 특정 허용가능한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80이 안과적으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG-400), 및 글라이콜 에테르일 수 있어 가용화제로 유용할 수 있다.

용액 및 용액/현탁액 조성물에 적합한 가용화제는 사이클로덱스트린이다. 적합한 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 알킬사이클로덱스트린 (예를 들어, 메틸-β-사이클로덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린, 디에틸-β-사이클로덱스트린), 하이드록시알킬사이클로덱스트린 (예를 들어, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 카복시-알킬사이클로덱스트린 (예를 들어, 카복시메틸-β-사이클로덱스트린), 설포알킬에테르 사이클로덱스트린 (예를 들어, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 및 기타 동종의 것으로부터 선택될 수 있다. 사이클로덱스트린의 안과 적용은 Rajewski 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85, 1155-1159에서 검토되었다.

일부 구현예에서, 조성물은 선택적으로 현탁화제를 함유한다. 예를 들어, 본 조성물이 수성 현탁액 또는 용액/현탁액인 이들 구현예에서, 본 조성물은 현탁화제로 하나 이상의 폴리머를 함유할 수 있다. 유용한 폴리머는, 비제한적으로, 수용성 폴리머 예컨대 셀룰로스 폴리머, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수-불용성 폴리머 예컨대 가교결합된 카복실-함유 폴리머를 포함한다.

산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기 예컨대 수산화나트륨, 인산나트륨, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 아세트산나트륨, 나트륨 락테이트 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충액 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한 하나 이상의 허용가능한 pH 조정제 및/또는 완충제가 조성물에 포함될 수 있다. 그와 같은 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는데 요구된 양으로 포함된다.

하나 이상의 허용가능한 염은 조성물의 삼투몰농도를 허용되는 범위로 만드는데 필요한 양으로 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있다. 그와 같은 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 염은 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다. 일부 구현예에서, 염은 염화나트륨이다.

선택적으로 하나 이상의 허용가능한 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 또는 보조-용매가 조성물의 성분의 용해도를 향상시키거나 물리적 안정성을 부여하기 위해 또는 다른 목적으로 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는, 비제한적으로, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가된 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제 (예를 들어, 플루론산® F-68, F84 및 P-103); 사이클로덱스트린; 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다른 제제를 포함한다. 전형적으로, 이러한 보조-용매 또는 계면활성제는 약 0.01 내지 약 2중량 %의 수준으로 조성물에 이용된다.

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)와 선택적으로 관련된 것은 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로의 통지일 수 있으며, 이 통지는 본 명세서에 기재된 병태, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 일부 구현예에서, 키트는 본 명세서에 기재된 1 초과 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 본 명세서에 기재된 화합물을 단일 주입가능 투약 형태, 예컨대 주입가능 디바이스 예컨대 바늘을 갖는 주사기 내에 단일 용량으로 포함한다.

본 개시내용은 또한 홍조의 치료를 위한 약제의 제조에 및/또는 포유동물 또는 대상체에서 사용하기 위한, 상기에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 본 명세서에의 약제학적으로 허용가능한 염은 PINK1의 새로운 기질이다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴이 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴 리보사이드가 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴 리보사이드 5' 모노포스페이트가 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴 리보사이드 5' 디포스페이트가 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴 리보사이드 5' 삼인산이 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 키네틴, 키네틴 리보사이드, 키네틴 리보사이드 5' 모노포스페이트, 키네틴 리보사이드 5' 디포스페이트, 또는 키네틴 리보사이드 5' 삼인산의 유도체 (예를 들어 전구약물)가 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 N6-(델타 2-이소펜테닐)-아데닌이 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 N6-(델타 2-이소펜테닐)-아데노신, N6-(델타 2-이소펜테닐)-아데노신 5' 모노포스페이트, N6-(델타 2-이소펜테닐)-아데노신 5' 디포스페이트, N6-(델타 2-이소펜테닐)-아데노신 5' 삼인산, 또는 이들의 유도체 (예를 들어 전구약물)가 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 사이토키닌이 아니다. 일부 구현예에서, 새로운 기질은 사이토키닌 리보사이드, 사이토키닌 리보사이드 5' 모노포스페이트, 사이토키닌 리보사이드 5' 디포스페이트, 사이토키닌 리보사이드 5' 삼인산, 또는 이들의 유도체 (예를 들어 전구약물)가 아니다.

일부 구현예에서, -L¹-R¹은 수소가 아니다. 일부 구현예에서, -L¹-R¹은

가 아니다. 일부 구현예에서, -L¹-R¹은

가 아니다. 일부 구현예에서, -L¹-R¹은

가 아니다.

본 명세서에 기재된 각각의 모든 방법에 대해, 포유동물 또는 대상체는 그것을 필요로 하는 포유동물 또는 대상체일 수 있다.

본 개시내용은 또한 PINK1의 조절에서 상기에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 제공한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "조절"은 특이 활성의 억제 또는 향상을 지칭할 수 있다. 예를 들어, PINK1 활성의 조절은 PINK1 의존적 활성의 억제 및/또는 활성화, 예컨대 Parkin 동원에서의 감소를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 조절은 Parkin 동원의 억제 또는 활성화를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약 1% 내지 약 50%의 인자로 PINK1 활성을 활성화시킨다. PINK1의 활성은 본 명세서에서 기재된 방법을 비제한적으로 포함한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 PINK1의 새로운 기질이다. PINK1 활성을 자극 또는 억제하는 화합물의 능력은 Parkin 동원 또는 PINK1 인산화를 검출하기 위해 사용되는 당 업계에 공지된 임의의 검정, 또는 이러한 신호전달/활성의 부재를 사용하여 측정될 수 있다. "PINK1 활성"은 임의의 기질을 인산화시키는 PINK1의 능력을 지칭한다. 그와 같은 활성은 예를 들어, 세포(들)에서 돌연변이체 PINK1을 발현시키고, 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하고, 돌연변이체 PINK1을 발현하는 세포가 야생형 PINK1을 발현하는 세포(들)와 비교하여 효소 활성 기질을 인산화할 수 있는 정도를 측정함으로써 측정될 수 있다.

PINK1 활성은 기질의 50%를 동원하는데 필요한 시간 ("R₅₀")에서의 변화에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50% 만큼 R50을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 1% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 2% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 3% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 4% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 5% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 6% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 7% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 8% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 9% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 10% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 15% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 20% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 25% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 30% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 35% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 40% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 45% 내지 약 50% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 10% 내지 약 40% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 10% 내지 약 30% 만큼 R₅₀을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 10% 내지 약 20% 만큼 R₅₀을 감소시킨다.

PINK1을 발현하는 플라스미드는 단리된 세포로 형질감염될 수 있고 단리된 세포에서 발현될 수 있고, 세포로부터 유래된 막에서 발현되거나, 조직 또는 동물에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 신경 세포, 면역계의 세포, 형질전환 세포 또는 막을 사용하여 상기 기재된 PINK1 활성을 시험할 수 있다. 본 명세서에 기재된 시험관내 또는 생체내 검정 중 하나를 사용하여 조절을 시험한다. 화합물을 시험하기 위해 일반적으로 알려진 다른 검정이 또한 사용될 수 있다. 신호 형질도입이 또한 이종성 신호 형질도입 도메인에 공유결합된 수용체의 세포외 도메인, 수용체의 막관통 및/또는 세포질 도메인에 공유결합된 이종성 세포외 도메인과 같은 키메라 분자를 사용하여 가용성 또는 고체 상태 반응으로 시험관내에서 검사될 수 있다. 게다가, 관심 있는 단백질의 리간드-결합 도메인은 시험관내에서 가용성 또는 고체 상태 반응에서 리간드 결합을 분석하기 위해 사용될 수 있다.

PINK1에 대한 리간드 결합. 결합은 용액, 고상에 부착된, 이중층 막, 지질 단일층 또는 소포에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 검정에서, 천연 리간드의 그것의 수용체에 대한 결합은 후보 조절제, 예컨대 본 명세서에 기재된 화합물의 존재하에 측정된다. 대안적으로, 후보 조절제의 결합은 천연 리간드의 존재하에 측정될 수 있다. 종종, 화합물이 천연 리간드의 수용체에 대한 결합과 경쟁하는 능력을 측정하는 경쟁적 검정이 사용된다. 결합은, 예를 들어, 분광 특성 (예를 들어, 형광, 흡광도, 굴절률)에서의 변화, 유체역학적 (예를 들어, 형상) 변화, 또는 크로마토그래피 또는 용해도 특성에서의 변화를 측정함에 의해 시험될 수 있다.

화합물의 활성은 또한 β-아레스틴 동원을 포함하는 검정을 사용하여 측정될 수 있다. β-아레스틴은 활성화되지 않은 세포에서 세포질에 걸쳐 분포된 조절 단백질로서 작용한다. 적절한 GPR109a에 대한 리간드 결합은 세포질로부터 세포 표면으로의 β-아레스틴의 재분포와 관련이 있으며, 여기서 이것은 GPR109a와 회합된다. 따라서, 수용체 활성화 및 리간드-유도된 수용체 활성화에 대한 후보 조절제의 효과는 세포 표면에 대한 β-아레스틴 동원을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 이것은 빈번하게 표지된 β-아레스틴 융합 단백질 (예를 들어, β-아레스틴-녹색 형광 단백질 (GFP))을 세포로 형질감염시키고 공초점 현미경검사를 사용하여 그것의 분포를 모니터링함에 의해 수행된다 (예를 들어, Groarke 등, J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999) 참고).

살아있는 세포에서 GPR109a-단백질 상호작용을 평가하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 기술은 생물발광 공명 에너지 전달 (BRET)을 포함한다. BRET에 관한 상세한 논의는 아래에 발견될 수 있다: Kroeger 등, J. Biol. Chem., 276(16):12736 43 (2001).

다른 검정은 리간드 결합에 의해 활성화될 때, 아데닐레이트 사이클라제와 같은 다운스트림 효과기를 활성화 또는 억제함으로써 세포내 환형 뉴클레오타이드, 예를 들어, cAMP의 수준을 변화시키는 수용체의 활성을 측정하는 것을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 세포내 cAMP의 변화는 면역검정을 사용하여 측정될 수 있다. Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270:15175 15180 (1995)에 기재된 방법이 cAMP의 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, Felley-Bosco 등, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164 (1994)에 기재된 방법이 cGMP의 수준을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, cAMP를 측정하기 위한 검정 키트는, 본 명세서에 참고로 편입된 미국 특허 번호 4,115,538에 기재되어 있다.

또 다른 구현예에서, 전사 수준은 리간드-유도된 신호 형질도입에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하기 위해 측정될 수 있다. 관심 있는 단백질을 함유하는 숙주세포를 임의의 상호작용에 영향을 미치기에 충분한 시간 동안 천연 리간드의 존재하에 시험 화합물과 접촉시키고, 그 다음 유전자 발현 수준이 측정된다. 이러한 상호작용에 영향을 미치는 시간은, 예컨대 시간 경과를 실행하고 시간의 함수로서 전사의 수준을 측정함에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 당해 분야의 숙련가에게 적합하게 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 관심있는 단백질의 mRNA 발현은 노던 블롯을 사용하여 검출될 수 있거나 또는 그것의 폴리펩타이드 생성물은 면역검정을 사용하여 확인될 수 있다. 대안적으로, 리포터 유전자를 사용하는 전사 기반 검정은 본 명세서에 참고로 편입된 미국 특허 번호 5,436,128에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 리포터 유전자는, 예를 들어, 클로르암페니콜 아세틸전달효소, 개똥벌레 루시퍼라제, 박테리아 루시퍼라제, β-갈락토시다아제 및 알칼리성 포스파타제일 수 있다. 게다가, 관심 있는 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 리포터에 부착을 통해 간접적인 리포터로서 사용될 수 있다 (예를 들어, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997) 참고).

이어서, 전사의 양은 시험 화합물의 부재하에 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교되거나, 관심 있는 단백질이 결여된 실질적으로 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교될 수 있다. 재조합 세포가 제조되었지만 이종성 DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 동일한 세포로부터 실질적으로 동일한 세포가 유래될 수 있다. 전사의 양에서의 임의의 차이는 시험 화합물이 어떤 방식으로 관심 있는 단백질의 활성을 변화시켰음을 나타낸다.

추가의 검정이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 활성은 세포 기반 검정에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 수탁번호 NP_808219.1과 같은 GPR109a를 인코딩하는 핵산 분자는 발현 벡터에 도입되고 세포로 형질감염 또는 형질전환될 수 있다. 일부 구현예에서, 발현 벡터는 플라스미드 또는 바이러스이다. 일부 구현예에서, 핵산 분자의 발현은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 프로모터는 구성적이거나 또는 약물 또는 다른 반응 요소에 반응하여 발현을 제어할 수 있다. 발현 벡터의 유형은 중요하지 않으며, 세포 유형에 적합한 임의의 발현 벡터가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 플라스미드는 pCMV-Prolink이다. 일부 구현예에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO-1) 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 DiscoveRx Corporation (Fremont, CA)으로부터 이용가능한 EA-아레스틴 친계 CHO-1 세포이다. 안정한 세포주가 선택될 수 있도록 수용체의 발현이 안정될 수 있다. 안정적으로 발현하는 수용체 세포주의 선택은 G418 (게네티신) 하에서 발현을 위한 선택과 같은 일상적인 방법으로 수행될 수 있다. 수용체의 발현은 또한 일시적일 수 있다.

수용체가 세포에서 발현된 후, 세포는 적절한 세포 플레이트에서 적절한 배지에서 성장될 수 있다. 세포는 예를 들어 384 웰 플레이트에서 웰당 5000-10000 개의 세포로 플레이팅될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 약 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 또는 10000개 세포/웰당으로 플레이팅된다. 플레이트는 임의의 수의 웰을 가질 수 있고, 이에 따라 세포의 수가 변형될 수 있다.

일부 구현예에서, 수용체에 의해 매개되는 cAMP 활성을 측정하기 위해, 사용한 세포내 cAMP의 변화를 측정하여 반응이 결정될 수 있다. cAMP는 임의의 알려진 방법이나 키트에 의해 측정될 수 있다. 사용될 수 있는 키트의 예는, 비제한적으로, 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 기초한 CisBio HTRF cAMP HiRange 키트 (cat 갖는 62AM6PEJ)를 포함한다. 화합물 (예를 들어 시험 또는 대조군)을 일정 기간 동안 세포와 접촉시킨 다음 cAMP를 측정할 수 있다.

일부 구현예에서, PINK1의 조절에 대한 화합물의 효과는 PINK1의 돌연변이체 및 야생형 버전을 발현하는 세포를 사용하여 측정될 것이다. PINK1은 일반적으로 알려져 있다. 일부 구현예에서, 효소적 구출이 측정된다. 효소적 구출 실험은 효소적 활성이 감소되거나 결핍된 돌연변이된 형태의 PINK1을 발현하는 세포가 본 발명의 화합물과 접촉되고 돌연변이된 PINK1 효소적 활성을 재활성화시킬 수 있는 실험이다. PINK1 분자는 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 아미노산 서열을 갖는 인간 PINK1 (수탁 번호 AY358957, 이것은 전체적으로 참고로 편입됨)을 효소적으로 구출할 수 있다: MLWWLVLLLLPTLKSVFCSLVTSLYLPNTEDLSLWLWPKPDLHSGTRTEVSTHTVPSKPGTASPCWPLAGAVPSPTVSRLEALTRAVQVAEPLGSCGFQGGPCPGRRRD. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 아미노산 서열을 갖는 마우스 PINK1 (수탁 번호 XM_924521, 이것은 전체적으로 참고로 편입됨)을 효소적으로 구출할 수 있다:

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 아미노산 서열을 갖는 랫트 PINK1 (수탁 번호 XM_216565, 이것은 전체적으로 참고로 편입됨)을 효소적으로 구출할 수 있다:

본 개시내용은 또한 레이의 질환, 파킨슨병, 및/또는 임의의 다른 미토콘드리아 질환 또는 신경퇴행성 질환의 치료에 상기에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 제공한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 이를 필요로 하는 포유동물이다.

본 명세서에 기재된 적용에 유용성을 갖는 임의의 약제는 상기 기재된 바와 같은 조성물과의 공동-요법, 공-투여 또는 공-제형으로 사용될 수 있다. 그와 같은 추가의 약제는 콜레스테롤에 대한 의약, 예컨대 비제한적으로 니아신, 아시프란, 스타틴, 예컨대, 비제한적으로, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 다른 추가의 약제는, 비제한적으로, 에제티마이브, 트릴리픽스 (페노피브르산), 및 기타 동종의 것을 포함한다. 다른 약제 및 조성물은, 비제한적으로, 물고기 오일, 붉은 효모 쌀, 오메가 지방산, 및 기타 동종의 것을 포함한다.

추가의 약제는 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상과 공동-요법 (공-제형을 포함함)으로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 치료에 대한 질환 또는 장애의 반응이 모니터링되고, 이러한 모니터링에 비추어 치료 레지멘이 필요한 경우 조정된다.

투여 빈도는 전형적으로 투약 간격, 예를 들어, 깨어있는 시간 동안 1회 용량과 다음 용량 사이의 기간이 약 2 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 8시간 또는 약 4 내지 약 6시간되도록 된다. 당해 분야의 숙련가는 적절한 투약 간격이 선택된 조성물이 대상체 및/또는 표적 조직 내에서 화합물(들)의 농도 (예를 들어, EC₅₀ (수용체의 활성이 90%까지 조절되는 화합물의 최소 농도) 이상)를 유지할 수 있는 시간의 길이에 어느 정도 의존한다는 것을 이해할 것이다. 이상적으로 농도는 투약 간격의 적어도 100% 동안 EC₅₀ 이상으로 유지한다. 이것이 달성될 수 없는 경우, 농도는 투여 간격의 적어도 약 60% 동안 EC₅₀ 이상 유지하여야 하거나, 투여 간격의 적어도 약 40% 동안 EC₅₀ 이상 유지하여야 한다는 것이 요구된다.

본 명세서에 개시된 개시내용이 보다 효율적으로 이해될 수 있도록 하기 위해, 실시예들이 아래에 제공된다. 이들 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것이 이해되어야 한다. 이들 실시예에 걸쳐, 기술된 분자 클로닝 반응 및 다른 표준 재조합 DNA 기술이 있을 수 있고, 이들은 Maniatis 등, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)에 기술된 방법에 따라, 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 수행되었다.

하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아니다. 특허, 공개 출원, 기술 기사 및 학술 기사를 포함한 다양한 간행물이 명세서 전반에 걸쳐 인용되었다. 이들 인용된 간행물 각각은 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다.

실시예

실시예 1: 화합물의 합성

일반적인 합성 노트

하기 실시예에서, 시약 (화학물질)은 상업적 공급원 (예컨대, Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI 및 Shanghai Chemical Reagent Company)에서 구매하여 추가 정제 없이 사용했다. 플래시 크로마토그래피는 200-300 메쉬의 실리카겔 입자를 갖는 칼럼을 사용하여 Ez Purifier III 상에서 수행되었다. 분석적 및 분취 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트는 HSGF 254 (0.15-0.2mm 두께, Shanghai Anbang Company, 중국 소재)였다. 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 Brucker AMX-400 NMR (Brucker, 스위스 소재) 상에서 수득되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 백만분율 (ppm, δ) 다운필드로 보고되었다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOF 질량 분광분석기 (Waters, 미국 소재)로부터 전기분무 이온화 (ESI)로 제공되었다. HPLC 크로마토그래프는 Agilent 1200 액체 크로마토그래피 (Agilent, 미국 소재, 컬럼: Ultimate 4.6mmx50mm, 5μm, 이동상 A: 수중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴) 상에서 기록되었다. 마이크로웨이브 반응은 개시제 2.5 마이크로웨이브 합성기 (Biotage, 스웨덴 소재) 상에서 수행되었다.

일반적인 절차:

단계 1: DMF (5 mL) 내 에틸 5-(클로로메틸)푸란-2-카복실레이트 (1g, 5.32 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (346 mg, 5.32mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 밤새 가열되었다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타내며, 하나의 새로운 자리가 나타났다. 이어서, 혼합물을 염수 (20mL)로 희석하고, DCM (10mL, 2회)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2: 에탄올 내 조 에틸 5-(아지도메틸)푸란-2-카복실레이트의 혼합물에 10% 탄소상 팔라듐 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 밤새 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소비를 나타내며, 하나의 새로운 자리가 나타났다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고; 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. LC-MS: m/z 170.2 (M+H)⁺

단계 3: n-부탄올 내 6-클로로퓨린 (1 eq.)의 용액에 TEA (2.0 eq) 및 상응하는 아민 (1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 EA 및 물로 2회 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 원하는 생성물을 제공하였다. 용출 용매로서 0-100% 메탄올 및 물을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 추가 정제를 수행하였다.

MTK -0101/NB658-034

[에틸 5-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)푸란-2-카복실레이트]

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ: 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 288.2 (M+H)⁺

MTK-0118/NB664-033

[에틸 5-(((2-메틸-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)푸란-2-카복실레이트]

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 8.13 (br. s., 1H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 302.2 (M+H)⁺

MTK -0119/NB664-034 [에틸 5-(((2,8-디메틸-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)푸란-2-카복실레이트]

¹H NMR (400 MHz, 메탄올 -d ₄ ) δ: 12.47 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (br. s., 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 316.2 (M+H)⁺

단계 4: THF 내 에틸 5-(((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)푸란-2-카복실레이트 (1 eq)의 용액에 0℃에서 LiAlH₄(2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물은 r.t.에서 밤새 교반하였다. 반응물을 Na₂SO₄.10H₂O로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축했다. 잔사는 prep-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.

MTK -0102/NB658-036

[(5-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)메틸)푸란-2-일)메탄올]

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ: 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.25 - 6.33 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.50 (s, 2H). LC-MS: m/z 246.2 (M+H)⁺

N-(푸란-2- 일메틸 )-2,6-디메틸-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -4- 아민의 합성

합성식 :

단계 1: 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘. POCl₃ (20mL) 내 화합물 1 (5g, 29mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 냉수에 붓고, EtOAc (50mL X3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO₃ (50mL), 염수 (50mL)로 세척하고, 여과하고 농축하고, PE:EtOAc = 5:1로 용리하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2 (4g, 66%)를 회색 고체로 수득하였다.

단계 2: 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-아민. THF (40mL) 내 화합물 2 (4g, 19mmol) 및 NH₃/MeOH (20mL)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 물에 붓고, EtOAc (50mL X3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaHCO₃ (50mL), 염수 (50mL)로 세척하고, 여과하고 농축하고, PE:EtOAc = 3:1로 용리하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3 (1.9 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 2-클로로-6-메틸피리딘-3,4-디아민. EtOH:H₂O = 5:1 (44mL) 내 화합물 3 (1.9 g, 10 mmol), Fe (2.8 g, 51 mmol) 및 NH₄Cl (2.8 g, 51 mmol)의 혼합물을 80℃ (환류)에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 화합물 4 (1.5 g, 94%)를 황색 고체로서 얻고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.

단계 4: 4-클로로-2,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. POCl₃ (2.5 mL) 내 화합물 4 (500 mg, 3.2 mmol), NH₄Cl (673 mg, 12.7 mmol) 및 AcOH (230 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO₃ 용액을 사용하여 pH= 8-9로 염기성화시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세정하고, 여과하고 농축하고, PE:EtOAc = 1:1로 용리하는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5 (450 mg, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.32 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).

단계 5: 4-클로로-2,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘. DMF (10 mL) 내 화합물 5 (450 mg, 2.5 mmol)의 용액에 NaH (149 mg, 3.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, SEMCl (619 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물에 붓고 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세정하고, 여과하고 농축하여 화합물 6 (925 mg, 정량적)을 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.

단계 6: N-(푸란-2-일메틸)-2,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민. DMF (10 mL) 내 화합물 6 (250 mg, 0.8 mmol), 화합물 7 (97 mg, 1.0 mmol), Pd₂(dba)₃ (73 mg, 0.08 mmol), 크산토스 (70 mg, 0.12 mmol) 및 Cs₂CO₃ (520 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 그 다음 EtOAc (10 mL X3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세정하고, 여과하고 농축하고, PE:EtOAc = 1:1로 용리하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8 (200 mg, 67%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 LCMS에 의해 확인되었다.

단계 7: N-(푸란-2-일메틸)-2,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민. THF (2 mL) 내 화합물 8 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 TBAF (2 mL, THF 중 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, prep-HPLC에 의해 정제하여 화합물 MTK -115-3C (aka MTK - 130)(30 mg, 23%)을 백색 고체로서로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ: 12.77 (br, 1H), 8.82 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.41(t, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H); LCMS: [M+H]⁺243.8

MTK -115D 및 MTK -130D의 형성을 위한 일반적인 절차 및 MTK -115-3C ( MTK -130)에 대한 대안적인 절차

실시예 2: 특발성 폐 섬유증의 바이러스 모델

동물 및 동물 치료

야생형 C57BL/6 및 Pink1 ^+/- 마우스는 이전에 기재된 제조 방법 (11, 35, 37, 38)에 의해 하기 시간 경과에 기재된 바와 같이 염수 용액 또는 5×10⁴ PFU MHV68을 비강내로 접종하였다. 일부 실험의 경우, 마우스는 하기에 확인된 복강내 용량의 실험 화합물 MTK-115 또는 비히클 대조군을 투여받았다. 각각의 화합물을 DMSO에 용해시키고 그 다음 .89mg/kg의 최종 복막내 주사 용량을 위해 염수로 희석하였다. 치료에 대한 시간 과정은 아래와 같았다:

제로 시간, 1일차: 약물이 개시되고 매일 지속한다 (1일당 1 용량)

3일차: 바이러스 공격 1

11일차: 바이러스 공격 2

25일차: 마우스 희생

표 1. 화합물

조직병리 및 정량적 PCR

희생 후, 폐에 2% 파라포름알데하이드를 살포시키고, 이어서 냉동 섹션에 대해 24시간 동안 30% 수크로스에서 파라핀 매립 또는 포화를 수행하였다. 파라핀 절편을 H&E 또는 Masson 트리크롬으로 염색하고 x40 배율하에서 분석하여 각각 조직병리 및 섬유증에서의 변화를 결정했다. 정량적 PCR을 사용하여 폐 샘플을 파이브로넥틴, TNF-알파, TGF-베타, 및 콜라겐 1 전사체 수준에 대해 분석하였다 (도 1). 바이러스 공격이 동물에 걸쳐 일관되게 되는 것을 보장하기 위해, 폐 및 비장 샘플을 ORF50/GADPH의 카피에 대해 분석하고 (도 2), 기관지폐포 세척에 이어 중성구, 대식세포 및 림프구 세포수가 또한 분석되었다 (도 3).

실시예 3: PINK1 -특이적 미토파지 검정

mt-mKeima가 pCHAC-MCS-1-IRES-MCS2 벡터로 클로닝되었다. PINK1D110-YFP-23FKBP 야생형은 Gibson 어셈블리 키트에 의해 NheI/ XhoI 부위에서 pRetroQ-AcGFP-C1로 클로닝되었다. HA-태그가 제거되고, 정지 코돈이 도입되었다. FRB-Fis1, mt-mKeima, Parkin, 및 야생형 PINK1D110-YFP-23FKBP를 안정적으로 발현하는 야생형 HeLa 세포가 이전에 기재된 바와 같이 레트로바이러스 형질도입을 사용하여 생성되었다. 플래그/HA-수용체는 이전에 기재된 바와 같이 렌티바이러스 형질도입에 의해 이들 세포에서 안정적으로 발현되고 그 다음 5일 동안 기변 농도의 실험 화합물 (표 2 참고)로 처리한 후 24시간 동안 1uM 라팔로그 처리하였다. 세포를 그 다음 10 mg ml21 DAPI를 함유하는 분류 완충액 (145 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.8 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, 0.1% BSA)에 재현탁시켰다. Beckman Coulter MoFlo Astrios 세포 정렬기 상에서 Summit 소프트웨어 (v6.2.6.16198)를 사용하여 분석을 수행하였다. 리소좀 mt-mKeima의 측정은 각각 620/29 nm 및 614/20 nm 방출 필터를 갖는 488 (pH7) 및 561 (pH4) nm 레이저에서 이중-여기 비율측정 pH 측정을 사용하여 이루어졌다. 각각의 샘플에 대해, 50,000 개의 사건을 수집하고 후속으로 DAPI-음성인 YFP/mt-mKeima 이중-양성 세포에 대해 게이팅하였다. FlowJo (v10, Tree Star)를 사용하여 데이터를 분석했다.

표 2. 미토파지 결과: 세포는 처리되지 않거나 라팔로그 (라파마이신 유사체) 또는 라팔로그 + 실험 화합물 (명시된 농도)로 처리되고 리소좀-양성 mt-mKeima에 대해 FACS에 의해 분석되었다. 하기 표는 FACS 분석이 수행된 때에서 미토파지를 당한 세포의 백분율을 나타낸다.

실시예 4: 세린 16에서 돌연변이체 헌팅턴 인산화의 웨스턴 블랏

세포를 12시간 동안 실험 화합물로 처리한 후 프로테아제 및 포스파타제 억제제　(Roche)를 함유하는 NP-40 세포용해 버퍼 (50mM 트리스-HCl pH 8.0, 150mM NaCl,1% NP-40) 또는 RIPA 세포용해 버퍼 (50mM 트리스-HCl pH 8.0, 150mM NaCl, 1%　NP-40, 0.25%　나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA)에 용해시켰다. 용해물을 17000 x g에서 12분 동안 원심분리하고 상청액을 면역블랏 분석을 위해 수집하였다. 동등한 양의 단백질을 프리-캐스트 2-20% 폴리아크릴아미드 구배 겔 (Biorad)에서 SDS-PAGE로 분리하고 Immobilin 폴리-비닐 디플루오라이드 (PVDF) 막 (EMD Millipore)상에서 전기블랏팅시켰다. 막을 실온에서 1.5시간 동안 5%　탈지분유를 함유하는 TBS-T (50mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150mM NaCl, 0.1% 트윈-20)에서 차단하고, 이어서 4℃에서의 차단 완충액에 희석된 일차 항체 (항-N17-S13pS16p　1:2500; 항-p53-S392p　1:1500; 항-GAPDH 1:7500)와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 3번의 15-분 TBS-T 세정 후, 막을 차단 완충액에 희석된 HRP-접합된 이차 항체 (1:50000)와 함께 실온에서 45분 동안 인큐베이션하고, MicroChemi 시스템 (DNR　Bio-imaging Systems) 상에서 Immobilin 향상된 화학발광 HRP 기질 (EMD Millipore)을 사용하여 시각화하였다. 밴드를 NIH Image J 소프트웨어를 사용하여 정량화하고 GAPDH 대조군에 대해 정규화했다 (도 4).

실시예 5: 단일 IV & PO 투약 후 수컷 SD 랫트에서 5개 화합물의 약동학

시험된 화합물은 아래와 같았다: 키네틴 (MW=215.21); MTK-115 (MW=243.26); MTK-115D (MW=219.29); MTK-115A (MW=217.27); 및 MTK-63A (MW=203.24). 제형 농도는 IV 전달의 경우 0.2 mg/mL; PO 전달의 경우 0.5 mg/mL였다. 투약은 아래와 같았다: IV: 1 mg/kg, 5 mL/kg; PO: 5 mg/kg, 10 mL/kg. 결과는 아래와 같다:

실시예 6 - 세포독성 실험

화합물을 온전한 wt PINK1을 갖는 Parkin-발현 HeLa 세포에서 50uM에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 후, 세포를 표준 프로토콜에 따라 DAPI 염색하고 FACS를 통해 분석하였다. 결과는 도 6에 도시되어 있다.

실시예 7 - PK 실험

화합물을 4% DMSO, 15% 솔루톨 HS 15, 81% PBS의 제형으로 제조하고 그 다음 경구 위관영양법을 통해 5mg/kg (화합물당 n=3)으로 수컷 SD 랫트에 투여하였다. 혈장은 15m, 30m, 1hr, 2hr, 4hr, 8hr, 및 24hr에서 취하고, 그 다음 화합물의 존재에 대해 질량 분광분석법으로 분석하였다. 이어서 데이터를 플롯팅하고 AUC 값을 계산하였다. 결과는 도 7에 도시되어 있다.

실시예 8 - 혈액 뇌 장벽 (BBB) 실험

Shetty 등에 의해 공개된 키네틴 데이터. 130, 130D의 경우, 화합물을 4% DMSO, 15% 솔루톨 HS 15, 81% PBS의 제형으로 제조하고 그 다음 경구 위관영양법을 통해 5mg/kg (화합물당 n=3)으로 수컷 ICR 마우스에 투여하였다. 마우스를 1시간에서 희생시키고, 혈장 샘플을 채취하고, 살포하고, 그것의 뇌를 제거하였다. 혈장 및 뇌 조직을 화합물의 존재에 대해 질량 분광분석법으로 분석하고 뇌 대 혈장 비를 계산하였다. 결과는 도 8에 도시되어 있다.

Claims

하기 식 VIII을 포함하는 염 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

VIII
식 중,
L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민 및 -NH-CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소, 및 치환된 또는 비치환된 아미노탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₁은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
청구항 1에 있어서, R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알켄 또는 알킨인, 화합물.
청구항 1 또는 2에 있어서, L₁은 아미노알킬 또는 -NH-CH2-인, 화합물.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 C_1-4알킬, C_1-4알킨, C_1-4알켄, 또는 5 또는 6원 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킨, 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란 또는 티오펜기인, 화합물.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 C₃알킬, C₃알킨, 5원 헤테로아릴, -C=C-C, -C-C-C, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란기인, 화합물.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R₂ 및 R₆은 -CH-, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R₂ 및 R₆은 각각 N인, 화합물.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R₄는 수소인, 화합물.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₅는 비치환된 C_1-8알킬, C_1-8알켄, C_1-8알킨, C_1-8헤테로알킬 및 C_1-8헤테로알킨으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₅는 비치환된 C_1-4알킬, C_1-4알켄 및 C_1-4알킨으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 및 R₅는 각각 메틸인, 화합물.
청구항 1에 있어서,
L₁은 아미노알킬이고;
R₇은 C-H 또는 N이고;
R₁은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 및 치환된 또는 비치환된 푸란기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH- 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 12에 있어서, R₁은 치환된 또는 비치환된 푸란 또는 티오펜기인, 화합물.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 식 X를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

X
식 중,
R₁은 C_2-6알킬, C_2-6알킨, C_2-6알켄, 치환된 또는 비치환된 푸란기, 및 5 또는 6원 사이클로알킬, 사이클로알켄, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 티오펜 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;　그리고
R₇은 C-H 또는 N이다.
청구항 14에 있어서, R₁은 C_2-6알킬, 사이콜로펜틸, 푸란 또는 티오펜기이되, 각각의 기는 메틸, 에틸, 프로필, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 메톡시, 에톡시, 카복시, 카복시메틸, 카복시에틸, 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는, 화합물.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:
치환된 또는 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로푸라닐, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로티에닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 2,5-디하이드로-IH -피롤릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜틸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜테닐, 및 치환된 또는 비치환된 1,3-옥사티올라닐.
청구항 1 내지 4 또는 6 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
L₁은 -NH-CH₂-이고;
R₇은 포화된 C 또는 N이고;
R₁은 C_1-4알킬, C_1-4알켄, 또는 치환된 또는 비치환된 푸란기이고;
R₂ 및 R₆은 각각 N이고;
R₄는 H이고; 그리고
R₃ 및 R₅는 각각 메틸인, 화합물.
하기 식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

식 중,
R⁸은 수소 또는 비치환된 C₁-C₄알킬이고; 그리고
R¹은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬이다.
청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

.
청구항 18 또는 19에 있어서, R¹은 치환된 또는 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬인, 화합물.
청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆)알킬인, 화합물.
청구항 18 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 비치환된 피라닐로 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬인, 화합물.
청구항 1 내지 4, 6 내지 13, 또는 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물:

및

.
하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

또는
.
하기 식:

을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물로서,
단, 상기 화합물은
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 아닌, 화합물:
식 중,
R₃ 및 R₅는 각각 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고;
R⁸은 수소 또는 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고; 그리고
R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알켄이되, 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 단환형 5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 단환형 5-7원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환된다.
청구항 25에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

.
청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:

.
청구항 25 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R₁에 대한 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물.
청구항 25 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 (C₁-C₅)알킬 또는 (C₂-C₄)알켄이되, R₁에 대한 상기 (C₁-C₅)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 상기 푸라닐은 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물.
(i) 청구항 1 내지 29 중 어느 하나의 화합물; 및
(ii) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
대상체에게 치료 유효량의 청구항 1 내지 29 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 30에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증 또는 심근병증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
대상체에게 치료 유효량의 하기 식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증 또는 심근병증을 치료 및/또는 예방하는 방법:

;
식 중,
R₃ 및 R₅는 각각 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고;
R⁸은 수소 또는 비치환된 (C₁-C₄)알킬이고; 그리고
R¹은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알켄이되, 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 단환형 5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 단환형 5-7원 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환된다.
청구항 32에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:

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청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 화합물은 하기 식을 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법:

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청구항 32 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, R₁에 대한 상기 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되는, 방법.
청구항 32 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 (C₁-C₅)알킬 또는 (C₂-C₄)알켄이되, R₁에 대한 상기 (C₁-C₅)알킬은 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 또는 피리지닐로 선택적으로 치환되고, 상기 푸라닐은 (C₁-C₄)알킬로 선택적으로 치환되는, 방법.
청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 근위축 측삭 경화증인, 방법.
청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병인, 방법.
청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증 또는 심근병증을 치료하는 방법인, 방법.
청구항 31 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증 또는 심근병증을 예방하는 방법인, 방법.
신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환, 섬유증 또는 심근병증의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 청구항 32 내지 36 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
청구항 41에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 근위축 측삭 경화증인, 용도.
청구항 41에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병인, 용도.
신경퇴행성 질환, 미토콘드리아 질환 또는 심근병증의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항의 하나 또는 복수의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 또는 청구항 32 내지 36 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 치료 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 44에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 근위축 측삭 경화증인, 약제학적 조성물.
청구항 44에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병인, 약제학적 조성물.
하기 식 IX를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법:

IX
식 중, L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민, 아미노탄화수소, 아미노알킬, 아미노알켄 및 -NH-CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소, 및 치환된 또는 비치환된 아미노탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₁은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨.
하기 식 IX를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체의 세포에서 PINK1을 활성화시키는 방법:

IX
식 중, L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민, 아미노탄화수소, 아미노알킬, 아미노알켄 및 -NH-CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소, 및 치환된 또는 비치환된 아미노탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₁은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
하기 식 IX를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 조성물의 유효량과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 PINK1을 활성화시키는 방법:

IX
식 중, L₁은 결합, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소; 아민, 아미노탄화수소, 아미노알킬, 아미노알켄 및 -NH-CH₂-로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₇은 포화 또는 불포화된 C 또는 N, 치환된 또는 비치환된 탄화수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로탄화수소, 및 치환된 또는 비치환된 아미노탄화수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₁은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R₂ 및 R₆은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, -CH-, O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R₄는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R₃ 및 R₅는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알킨, 치환된 또는 비치환된 알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.