CN110551136A - 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途 - Google Patents

一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110551136A
CN110551136A CN201910871091.9A CN201910871091A CN110551136A CN 110551136 A CN110551136 A CN 110551136A CN 201910871091 A CN201910871091 A CN 201910871091A CN 110551136 A CN110551136 A CN 110551136A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indole
spiro
reaction
preparation
oxazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910871091.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110551136B (zh
Inventor
池永贵
刘雍贵
蒋仕春
金智超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University filed Critical Guizhou University
Priority to CN201910871091.9A priority Critical patent/CN110551136B/zh
Publication of CN110551136A publication Critical patent/CN110551136A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110551136B publication Critical patent/CN110551136B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及氮杂环卡宾有极小分子催化高对映选择性合成含吲哚骨架螺环化合物(R)‑1‑芳基‑1'H‑螺[二氢吲哚‑3,3'‑恶唑并[3,4‑α]吲哚]‑1',2二酮衍生物的制备方法及良好的生物活性用途。结构通式如下：其中R1是吲哚‑2‑甲醛的取代基，R2是吲哚‑2,3‑二酮的取代基，R3是吲哚‑2,3‑二酮的不同保护基，甲基，苄基，三苯基甲基。本发明公开的吲哚‑2‑甲醛和吲哚‑2,3‑二酮的不对称环化反应制备吲哚骨架手性螺环化合物(R)‑1‑芳基‑1'H‑螺[二氢吲哚‑3,3'‑恶唑并[3,4‑α]吲哚]‑1',2二酮衍生物，其衍生物普适性好，具有优异的产率高达98％、对映选择性高达99％和良好的生物活性。

Description

一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方 法及用途
技术领域
本发明涉及一种氮杂环卡宾有机小分子催化合成含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途
背景技术
有机杂环分子广泛存在于医药，农药，配体，天然产物和其他功能分子中，杂环化合物吲哚分子的氮原子可以与活性酮进行加成反应，形成N，O-缩醛产物，即吲哚骨架手性螺环化合物，对产物的转换和对映选择性控制存在巨大挑战。在大量的有机合成实例(ACSCatal.2016,6,5747-5763)和药物试验中(J.Am.Chem.Soc.,1995,117,552-553,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,2825-2842,Chem.Rev.,2016,116,287-322)得到证实,N，O-缩醛是广泛存在于功能性分子的结构单元(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,3250-3254,Org.Lett.,2019,21,2795-2799)。由Antilla(J.Am.Chem.Soc.,2008,130,12216-12217),List(Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,9749-9752)和其他研究人员所引领的在过渡金属和手性磷酸催化领域已经取得突破性进展，但是在氮杂环卡宾催化领域还鲜有研究，通过使用氮杂环卡宾活化吲哚的氮原子与活性酮进行加成反应，以优异的产率和高对映选择性合成N,O-缩醛吲哚骨架手性螺环化合物一直研究的难题所在。
发明内容
本发明的目的是为了设计合成出一类结构新颖、底物普适性好和高对映选择性的吲哚骨架手性螺环化合物，并进一步发掘其在生物活性方面的用途。
本发明的一类性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物由下述通式(1)表示：
其中标有*的碳原子为手性碳原子，R1为卤原子，甲基，甲氧基或5，7-二氯)，R2为卤原子，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，4-溴-5甲基，4,7-二氯，4，6-二氟或5,6-二氟)，R3为甲基，苄基或三苯基甲基。
所述卤原子为氟、氯、溴、或碘；。
本发明的具体制备方法说明如下：
(1)1.5摩尔当量的吲哚-2-甲醛与0.05摩尔当量手性卡宾催化剂反应，得到Breslow中间体Ⅰ，其中间体在1.7摩尔当量氧化剂的存在下被氧化为酰基唑鎓中间体，反应温度为10℃，反应溶剂为四氢呋喃；
(2)由步骤(1)所得的中间体分子中N-H在碱1.5摩尔当量N,N-二异丙基乙胺DIEA的条件下去质子化，失去一个质子H生成中间体Ⅱ，形成氮杂富烯中间体Ⅲ，具备亲核性，反应温度为10℃，反应溶剂为四氢呋喃；
(3)步骤(2)亲核性氮杂富烯中间体接着与1.0摩尔当量亲电体吲哚-2,3-二酮进行[3+2]环化反应，卡宾催化剂离去，参与下一循环过程，不断催化生成手性螺环结构化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物，反应温度为10℃，反应溶剂为四氢呋喃；
反应通式及过程如下：
反应底物取代吲哚-2-甲醛的合成路线如下：将取代的吲哚-2-甲酸乙酯S1溶解于四氢呋喃中，在冰水浴中缓慢加入氢化铝锂粉末，监测反应，TLC监测反应完毕后，缓慢加入乙酸乙酯和冰水淬灭反应，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物S2直接进行下一步；将S2溶解于适量二氯甲烷中，加入二氧化锰，加热回流，监测反应情况，反应完毕后，抽滤，滤液旋干石油醚和乙酸乙酯(10:1)过柱纯化即得S3；
将取代的吲哚-2,3-二酮S4溶解在适量N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下加入60％氢化钠，搅拌20分钟后加入卤代烃，监测反应，反应完毕后，加入冰水淬灭反应，缓慢析出固体，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，无水乙醇重结晶，抽滤得到产物S5；
本发明的积极效果是：具有简单结构单元的反应物分子取代吲哚-2-甲醛和取代吲哚-2,3-二酮能有效在氮杂环卡宾的催化作用下，高效的制备了(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物，并具有衍生物普适性好、优异的产率和高对映选择性等优点。
具体制备实施方式
以下介绍本发明的实施例，介绍36个制备实施例及抑菌活性测试。
总实施例
反应底物取代吲哚-2-甲醛的合成路线如下：将取代的吲哚-2-甲酸乙酯S1溶解于四氢呋喃中，在冰水浴中缓慢加入氢化铝锂粉末，监测反应，反应完毕后，缓慢加入乙酸乙酯和冰水淬灭反应，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物S2直接进行下一步；将S2溶解于适量二氯甲烷中，加入二氧化锰，加热回流，监测反应情况，反应完毕后，抽滤，滤液旋干过柱纯化即得S3；
反应底物取代吲哚-2,3-二酮的合成路线如下：将取代的吲哚-2,3-二酮S4溶解在适量N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下加入氢化钠，20分钟后加入卤代烃，TLC监测反应，反应完毕后，加入水淬灭反应，析出固体，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，无水乙醇重结晶，抽滤得到产物S5；
制备(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物的合成路线(I)：
制备实施方法和条件如下：
分别称取0.15mmol取代吲哚-2-甲醛1、0.1mmol取代吲哚-2,3-二酮2、0.05mmol(2.1mg)的氮杂环卡宾催化剂E和0.17mmol(69.5mg)氧化剂DQ加入配有磁力搅拌子的10mLSchlenk反应管中，加入1mL溶剂四氢呋喃THF，接着加入0.15mmol(25μL)N,N-二异丙基乙胺DIEA，轻轻晃动反应壁，使其充分混匀。盖上瓶盖，置于10℃异丙醇水浴中充分搅拌反应24h。TLC监测反应完毕后，往反应管中加入1N盐酸1mL，室温下搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取有机层，旋干，少量二氯甲烷充分溶解后湿法上样，通过柱层析分离，洗脱剂极性石油醚:乙酸乙酯＝10:1得到目标化合物I，称量后计算相应的产率，化合物通过熔点仪，旋光仪，核磁共振仪NMR，高分辨质谱仪HRMS和高效液相色谱仪HPLC予以表征。
制备实施例1
取代基R1为H,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
分别称取0.15mmol(23.73mg)吲哚-2-甲醛1、0.1mmol(21.86mg)吲哚-2,3-二酮2、0.05mmol(2.1mg)的氮杂环卡宾催化剂E和0.17mmol(69.5mg)氧化剂DQ加入配有磁力搅拌子的10mL Schlenk反应管中，加入1mL溶剂四氢呋喃THF，接着加入0.15mmol(25μL)碱N,N-二异丙基乙胺DIEA，轻轻晃动反应壁，使其充分混匀。盖上瓶盖，置于10℃异丙醇水浴中充分搅拌反应24h。TLC监测反应完毕后，往反应管中加入1N盐酸1mL，室温下搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取有机层，旋干，少量二氯甲烷充分溶解后湿法上样，通过柱层析分离，洗脱剂极性石油醚:乙酸乙酯＝10:1得到目标化合物I1，称量后计算相应的产率，表征方法同总实施例I。
(R)-1-苄基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I1)
(dddd,J＝21.4,15.3,7.4,0.9Hz,3H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,159.0,143.4,134.1,133.1,132.8,131.9,128.7,128.0,127.3,125.8,125.6,124.4,124.0,123.9,122.1,120.2,110.4,109.8,102.8,87.8,44.3；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H16O3N2 H+:381.1233,found:318.1225；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(OD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝85/15,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝30.9min,Rt(major)＝34.6min.
制备实施例2
取代基R1为4-Br,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-8'-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I2)
7.07–6.92(m,2H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(d,J＝15.4Hz,1H),4.83(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.9,157.7,142.7,133.3,132.8,132.6,131.1,128.0,127.3,126.6,125.6,125.1,124.3,124.0,123.3,119.1,116.7,109.7,108.2,102.4,87.1,43.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3Br H+:459.0338,found:459.0332；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝17.3min,Rt(major)＝14.3min.
制备实施例3
取代基R1为4-OCH3,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-8'-甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I3)
1H),5.11(d,J＝15.5Hz,1H),4.82(d,J＝15.5Hz,1H),3.95(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,158.9,155.2,143.4,134.1,133.0,128.7,127.9,127.3,126.9,125.7,124.3,123.9,122.9,120.3,110.3,102.5,101.0,100.8,87.6,55.1,44.3；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O4 H+:411.1339,found:411.1329；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝41.9min,Rt(major)＝32.9min.
制备实施例4
取代基R1为5-F,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7'-氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I4)
J＝9.0,2.5Hz,1H),6.42(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),4.82(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1(s),158.9(s),158.8(d,J＝241.3Hz),143.7(s),134.5(s),133.62(d,J＝8.0Hz),129.1(s),128.9(s),128.4(s),127.7(s),126.4(s),126.1(s),124.4(s),120.3(s),115.3(d,J＝27.3Hz),111.2(d,J＝10.1Hz),110.8(s),108.8(d,J＝23.2Hz),102.9(d,J＝5.5Hz),88.1(s),44.7(s).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-119.6；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3FH+:399.1139,found:399.1134；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(U-IB柱,25℃,hexans/iPrOH＝95/5,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝23.2min,Rt(major)＝25.4min.
制备实施例5
取代基R1为5-Cl,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7'-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I5)
(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(d,J＝15.4Hz,1H),4.74(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7,158.6,143.5,134.2,133.4,130.2,129.1,128.9,128.2,128.1,127.4,127.2,126.3,125.9,124.2,123.3,119.9,111.0,110.6,102.2,87.9,44.5；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3ClH+:415.0844,found:415.0839；
手性分析通过HPLC，具体条件为:99:1er(IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝85/15,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝41.7min,Rt(major)＝53.1min.
制备实施例6
取代基R1为5-Br,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7'-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I6)
J＝7.6,0.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),4.82(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.6,156.4,141.3,132.2,132.0,131.3,128.3,126.8,126.6,126.1,125.3,124.4,123.7,123.5,122.0,117.8,113.4,109.2,108.5,99.9,85.8,42.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:459.0335；
手性分析通过HPLC，具体条件为:>99:1er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝21.9min,Rt(major)＝16.7min.
制备实施例7
取代基R1为5-OH3,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7'-甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I7)
(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.39(d,J＝9.0Hz,1H),5.12(d,J＝15.4Hz,1H),4.81(d,J＝15.4Hz,1H),3.83(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,159.3,155.7,143.7,134.5,133.9,133.4,129.1,128.3,127.7,126.1,125.2,124.3,120.6,117.9,111.1,110.7,103.9,102.6,88.1,55.6,44.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O4 H+:411.1339,found:411.1334；
手性分析通过HPLC，具体条件为:91:9er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝38.0min,Rt(major)＝41.2min.
制备实施例8
取代基R1为6-Cl,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6'-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I8)
(td,J＝7.6,0.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.62–6.43(m,1H),5.17(d,J＝15.5Hz,1H),4.80(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.0,158.8,143.7,134.3,133.8,132.2,132.2,131.7,129.3,128.4,127.5,126.1,125.5,125.3,124.5,123.6,120.1,111.0,110.1,103.2,88.1,44.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3Cl H+:415.0844,found:415.0841；
手性分析通过HPLC，具体条件为:87:13er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝17.5min,Rt(major)＝19.9min.
制备实施例9
取代基R1为6-Br,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6'-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I9)
6.84–6.60(m,1H),5.18(d,J＝15.5Hz,1H),4.78(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.0,158.8,143.7,134.3,133.8,132.6,132.0,129.3,128.4,127.4,126.2,126.1,125.5,125.4,124.5,120.0,113.1,111.0,103.3,88.2,44.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:459.0332；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝18.7min,Rt(major)＝14.9min.
制备实施例10
取代基R1为6-CH3,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6'-甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I10)
(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.19(d,J＝15.5Hz,1H),4.77(d,J＝15.5Hz,1H),2.25(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,159.4,143.6,136.6,134.6,133.3,132.7,131.1,129.0,128.3,127.7,126.1,124.6,124.3,124.1,123.9,120.7,110.7,109.7,103.2,88.0,44.6,21.9；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O3H+:395.1390,found:395.1383；
手性分析通过HPLC，具体条件为:95:5er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝95/5,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝20.9min,Rt(major)＝23.7min.
制备实施例11
取代基R1为6-OCH3,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6'-甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I11)
(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),5.85(d,J＝2.1Hz,1H),5.19(d,J＝15.5Hz,1H),4.77(d,J＝15.5Hz,1H),3.46(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,159.3,159.1,143.7,134.7,133.4,133.2,129.1,128.3,127.7,127.4,126.2,125.1,124.3,123.4,120.5,113.4,110.5,103.7,92.3,55.2,44.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O4H+:411.1339,found:411.1336；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝33.1min,Rt(major)＝27.0min.
制备实施例12
取代基R1为5,7-二Cl,R2为H，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5',7'-二氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I12)
4.86(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,158.0,144.2,135.4,134.1,133.3,129.3,129.0,128.4,128.3,,127.9,126.5,125.0,124.1,123.2,122.0,117.5,110.6,103.1,90.0,45.0；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H14N2O3Cl2H+:449.0454,found:449.0442；
手性分析通过HPLC，具体条件为:99:1er(IB柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝28.6min,Rt(major)＝31.0min.
制备实施例13
取代基R1为H,R2为4-Cl，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-4-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I13)
6.53(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.13(d,J＝15.5Hz,1H),4.86(d,J＝15.4Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,159.1,145.2,134.3,134.2,133.7,133.0,132.0,129.2,129.1,128.5,127.7,126.0,125.1,124.8,124.5,122.4,117.5,109.7,109.0,103.4,44.9；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3ClH+:415.0844,found:415.0840；
手性分析通过HPLC，具体条件为:98:2er(U-IB柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝12.4min,Rt(major)＝15.6min.
制备实施例14
取代基R1为H,R2为4-Br，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-4-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I14)
＝15.5Hz,1H),4.86(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,159.2,145.5,134.4,134.1,132.9,132.0,129.2,128.5,128.1,127.6,126.0,125.0,124.5,122.4,121.4,119.1,109.7,109.5,103.4,88.2,44.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:459.0333；
手性分析通过HPLC，具体条件为:99:1er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝38.9min,Rt(major)＝23.9min.
制备实施例15
取代基R1为H,R2为5-F，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I15)
(m,1H),5.10(t,J＝11.9Hz,1H),4.81(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2(s),159.6(d,J＝247.4Hz),159.0(s),139.6(d,J＝3.0Hz),134.2(s),133.2(s),132.2(s),129.20(s),128.5(s),127.7(s),126.2(s),124.5(s),124.4(s),122.6(s),122.1(d,J＝8.0Hz),120.1(d,J＝23.2Hz),114.1(d,J＝25.2Hz),111.8(d,J＝7.0Hz),110.1(s),103.6(s),87.8(s),44.9(s).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-116.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3FH+:399.1139,found:399.1133；
手性分析通过HPLC，具体条件为:99:1er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝22.3min,Rt(major)＝27.4min.
制备实施例16
取代基R1为H,R2为5-Cl，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I16)
Hz,1H),5.11(d,J＝15.5Hz,1H),4.81(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,158.9,142.2,134.1,133.3,132.2,129.9,129.6,129.4,129.2,128.5,127.7,126.4,126.2,124.5,122.6,122.2,111.9,110.1,103.7,87.6,44.9；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3ClH+:415.0844,found:415.0839；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝43.8min,Rt(major)＝50.3min.
制备实施例17
取代基R1为H,R2为5-Br，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I17)
6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.11(d,J＝15.5Hz,1H),4.81(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,158.8,142.7,136.3,134.0,133.2,132.1,129.2,128.5,127.6,126.2,124.5,124.4,122.6,122.5,117.0,112.2,110.1,103.7,87.52,44.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:459.0331；
手性分析通过HPLC，具体条件为:95:5er(IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝44.4min,Rt(major)＝53.3min.
制备实施例18
取代基R1为H,R2为5-I，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-碘-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I18)
0.9Hz,1H),5.11(d,J＝15.5Hz,1H),4.80(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.6,158.8,143.4,142.2,134.7,134.0,133.2,132.1,129.2,128.5,127.6,126.2,124.5,124.4,122.7,122.6,112.7,110.1,103.6,86.5,44.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3IH+:507.0200,found:507.0195；
手性分析通过HPLC，具体条件为:94:6er(AD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝85/15,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝46.2min,Rt(major)＝56.2min.
制备实施例19
取代基R1为H,R2为5-OCH3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I19)
6.55(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.09(d,J＝15.4Hz,1H),4.80(d,J＝15.4Hz,1H),3.69(s,3H)；
1 3C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,159.3,157.0,136.7,134.6,133.2,132.2,129.0,128.3,127.7,125.9,124.7,124.4,122.4,121.6,118.7,112.0,111.5,110.3,103.21,8.43,55.8,44.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O4H+:411.1339,found:411.1335；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝80/20,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝15.9min,Rt(major)＝13.0min.
制备实施例20
取代基R1为H,R2为5-OCF3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-三氟甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I20)
Hz,1H),4.83(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,158.8,145.7,142.3,134.0,133.3,132.2,129.2,128.6,127.7,126.5,126.3,124.6,124.4,122.7,122.1,119.9,111.6,109.9,103.8,87.5,44.9；.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-58.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H15N2O4F3H+:465.1056,found:465.1053；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(AD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝85/15,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝32.8min,Rt(major)＝38.6min.
制备实施例21
取代基R1为H,R2为5-CH3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5-甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I21)
1H),4.81(d,J＝15.4Hz,1H),2.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2,159.4,141.3,134.6,134.3,133.7,133.2,132.2,129.0,128.3,127.7,126.7,125.8,124.8,124.3,122.4,120.5,110.5,110.3,103.0,88.3,44.7,20.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O3H+:395.1390,found:395.1393；
手性分析通过HPLC，具体条件为:95:5er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝32.5min,Rt(major)＝26.7min.
制备实施例22
取代基R1为H,R2为6-F，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6-氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I22)
(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(d,J＝15.5Hz,1H),4.79(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.6,165.9(d,J＝253.5Hz),159.1(s),145.8(d,J＝12.2Hz),134.0(s),133.25(s),132.2(s),129.2(s),128.6(s),128.0(d,J＝10.5Hz),127.6(s),126.1(s),124.7(s),124.5(s),122.5(s),116.0(d,J＝3.3Hz),110.9(d,J＝23.3Hz),110.1(s),103.4(s),99.9(d,J＝28.2Hz),87.6(s),44.9(s)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3FH+:399.1139,found:399.1132；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(AD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝80/20,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝38.6min,Rt(major)＝45.1min.
制备实施例23
取代基R1为H,R2为6-Cl，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I23)
J＝3.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),5.10(d,J＝15.5Hz,1H),4.79(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.3,159.0,144.9,139.6,134.0,133.2,132.2,129.2,128.6,127.6,127.1,126.1,124.6,124.5,124.4,122.6,118.9,111.5,110.1,103.5,87.5,44.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3ClH+:415.0844,found:415.0838；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(AD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝85/15,0.5mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝42.1min,Rt(major)＝49.4min.
制备实施例24
取代基R1为H,R2为6-Br，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I24)
Hz,1H),4.72(d,J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.3,157.1,143.0,132.0,131.2,130.2,127.3,126.6,125.7,125.7,125.4,125.4,124.2,122.6,122.5,120.7,117.5,112.3,108.2,101.66,85.6,42.9；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:449.0332；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝22.3min,Rt(major)＝27.4min.
制备实施例25
取代基R1为H,R2为6-OCH3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-6-甲氧基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I25)
1H),3.80(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.9,164.0,159.6,145.4,134.6,133.1,132.2,129.1,128.3,127.6,127.5,125.8,125.0,124.3,122.3,111.8,110.3,107.7,102.96,98.9,88.3,55.7,44.7；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H18N2O4H+:411.1339,found:411.1335；
手性分析通过HPLC，具体条件为:95:5er(U-IB柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝6.4min,Rt(major)＝9.9min.
制备实施例26
取代基R1为H,R2为7-F，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7-氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I26)
6.46(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),5.21(d,J＝15.2Hz,1H),5.01(dd,J＝15.1,1.2Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.2(s),158.9(s),147.8(d,J＝248.4Hz),135.6(s),133.1(s),132.1(s),130.3(d,J＝10.1Hz),128.8(s),128.3(s),128.0(d,J＝2.0Hz),126.11(s),125.3(d,J＝6.0Hz),124.4(s),123.3(d,J＝2.8Hz),122.57(s),122.0(d,J＝3.5Hz),121.8(s),121.6(s),110.1(s),103.5(s),87.6(s),46.4(s).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-130.4；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3FH+:399.1139,found:399.1129；
手性分析通过HPLC，具体条件为:96:4er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝24.6min,Rt(major)＝19.7min.
制备实施例27
取代基R1为H,R2为7-Cl，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7-氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I27)
(m,1H),5.53–5.32(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.1,158.9,139.9,136.0,136.0,133.2,132.2,128.8,127.9,127.0,126.2,125.3,124.8,124.6,124.5,123.6,122.6,117.1,110.2,103.6,87.1,45.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3ClH+:415.0844,found:415.0836；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝10.7min,Rt(major)＝7.1min.
制备实施例28
取代基R1为H,R2为7-Br，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7-溴-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I28)
–6.48(m,1H),5.49–5.34(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.1,158.9,139.9,136.0,136.0,133.2,132.2,128.8,127.9,127.0,126.2,125.1,124.8,124.6,124.5,123.6,122.6,117.1,110.1,103.6,87.1,45.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N2O3BrH+:459.0338,found:459.0668；
手性分析通过HPLC，具体条件为:>99:1er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝18.8min,Rt(major)＝12.2min.
制备实施例29
取代基R1为H,R2为7-CF3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7-三氟甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I29)
＝16.1Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5(s),157.1(s),139.7(s),137.6(s),134.1(s),131.4(s),130.4(s),127.0(s),126.0(s),125.1(s),124.4(s),123.8(s),123.6(s),122.8(s),122.7(s),122.1(s),120.8(s),108.4(s),102.2(s),101.8(s),85.3(s),43.6(s)；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-54.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H15N2O3F3H+:449.1107,found:449.1157；
手性分析通过HPLC，具体条件为:>99:1er(ID柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝59.4min,Rt(major)＝64.8min.
制备实施例30
取代基R1为H,R2为7-NO2，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-7-三氟甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I30)
7.20(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.16–7.07(m,2H),6.67–6.54(m,1H),5.29–5.18(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.4,158.4,137.0,136.9,133.3,132.1,132.1,130.0,129.2,129.1,128.6,127.9,126.5,124.7,124.4,124.3,124.3,122.9,110.0,104.2,85.9,46.6；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H15N3O5H+:426.1084,found:426.1077；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝13.7min,Rt(major)＝10.9min.
制备实施例31
取代基R1为H,R2为4-Br-5-CH3，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-4-溴-5-甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I31)
＝8.2,0.8Hz,1H),5.11(d,J＝15.4Hz,1H),4.84(d,J＝15.4Hz,1H),2.24(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5,159.3,143.0,134.5,134.2,134.1,132.7,131.8,128.9,128.2,127.5,125.7,125.1,124.2,123.5,122.1,119.0,109.6,109.2,103.0,88.5,44.6,21.3；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C25H17N2O3BrH+:473.0495,found:473.0489；
手性分析通过HPLC，具体条件为:>99:1er(OD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝80.6min,Rt(major)＝72.7min.
制备实施例32
取代基R1为H,R2为4,6-二F，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-4,6-二氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I32)
J＝15.5Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.01(s),165.48(d,J＝12.6Hz),162.03(d,J＝14.7Hz),159.45(d,J＝15.0Hz),158.65(s),146.43(dd,J＝14.0,8.6Hz),133.79(s),133.20(s),132.13(s),129.35(s),128.78(s),127.69(s),126.19(s),124.67(s),124.28(s),122.61(s),109.74(s),103.87(s),100.74–99.58(m),96.32(d,J＝28.3Hz),86.44(s),45.33(s)；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-97.9,-110.6；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H14N2O3F2H+:417.1045,found:417.1040；
手性分析通过HPLC，具体条件为:92:8er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝10.7min,Rt(major)＝13.3min.
制备实施例33
取代基R1为H,R2为4,7-二Cl，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-4,7-二氯-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I33)
(m,2H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,158.8,141.3,136.7,135.7,132.9,132.6,132.0,128.9,128.1,127.0,126.2,126.0,124.7,124.6,122.6,119.9,115.5,109.6,103.8,86.8,45.8；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H14N2O3Cl2H+:449.0454,found:449.0454；
手性分析通过HPLC，具体条件为:>99:1er(U-IC柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝20.5min,Rt(major)＝12.3min.
制备实施例34
取代基R1为H,R2为5,6-二F，R3为Bn，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-苄基-5,6-二氟-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I34)
白色固体,产率93％；熔点：158-160℃；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.42(s),156.95(s),151.89(dd,J＝256.0,13.9Hz),145.76(dd,J＝248.6,13.6Hz),138.77(d,J＝9.8Hz),131.95(s),131.50(s),130.40(s),127.56(s),126.96(s),125.87(s),124.52(s),122.86(s),122.64(s),120.97(s),114.40(d,J＝1.9Hz),114.19(q,J＝4.2Hz),108.20(s),102.08(s),99.76(d,J＝23.5Hz),85.59(s),43.25(s).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-126.8,-141.4.
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C24H14N2O3F2H+:417.1045,found:417.1044；
手性分析通过HPLC，具体条件为:97:3er(U-IA柱,25℃,hexans/iPrOH＝90/10,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝12.5min,Rt(major)＝15.1min.
制备实施例35
取代基R1为H,R2为H，R3为CH3，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I35)
1H),3.33(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.0,159.3,144.7,133.6,133.1,132.2,126.1,126.0,124.8,124.4,124.3,122.4,120.5,110.0,109.7,103.1,88.1,27.0；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C18H12N2O3H+:305.0920,found:305.0916；
手性分析通过HPLC，具体条件为:92:8er(U-IB柱,25℃,hexans/iPrOH＝95/5,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝26.5min,Rt(major)＝21.7min.
制备实施例36
取代基R1为H,R2为H，R3为Trt，制备实施方法和条件同总实施例I；
(R)-1-三苯基甲基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮(I36)
(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.2,157.2,142.7,138.9,130.9,130.1,129.9,126.9,125.8,125.2,123.5，123.4,123.1,122.0,121.6,120.0,118.7,115.2,108.3,100.7,86.1,73.6；
HRMS(ESI,m/z)calcd.for C36H24N2O3H+:533.1859,found:533.1857；
手性分析通过HPLC，具体条件为:99:1er(OD-H柱,25℃,hexans/iPrOH＝98/2,0.3mL/min,λ＝254nm),Rt(minor)＝44.0min,Rt(major)＝36.9min.
以下提供本发明(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物共34个制备实施例抑菌活性测试：
(1)测试方法
采用浊度法，测试了目标化合物对烟草青枯病菌(R.solaNacearum)的抑制活性，具体操作步骤如下：
A.于2000mL烧杯中加入1000mL灭菌蒸馏水，在电磁搅拌下依次加入蛋白胨5.0g、酵母粉1.0g、葡萄糖10.0g、牛肉膏3.0g，待搅拌均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH至中性(7.2±0.2)；
B.将试管洗净灭菌后置于试管架上，使用移液枪向每支试管内移取第一步(1)中溶液4.0mL后加橡胶塞，每6支试管包装一次，使用灭菌锅在121℃灭菌20min后待用；
C.称取0.008g待测化合物样品于离心管中，以150μL DMSO溶解后分别移取80μL与40μL到灭菌后已编号的离心管中，另补加40μL DMSO到装有40μL样品溶液的离心管，向上述离心管中各加入4mL Tween-20，同时设噻菌铜或叶枯唑作对照药剂，DMSO作空白对照；
D.每支离心管内溶液移取1mL到3支装第二步(2)中试管内(酒精灯前操作，防止其它细菌污染)；
E.取空白96孔板，测空白OD值排除OD值大于0.05的孔，后向每个可用孔中加入200μL(4)中试管内溶液测OD值并记录，最后向每支试管中接入40μL活化后的烟草青枯病菌菌种，用报纸包好在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24h，期间测试试管内溶液OD值以跟踪细菌生长状态，培养结束后在试管中取200μL溶液测OD值并记录；
F.化合物对细菌抑制率计算公式如下，
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
(2)抗植物病菌的生物活性测试结果
表1实施例I1-I36制备的化合物设定浓度下分别对烟草青枯病菌的抑制率a
采用浊度法，以商品药剂噻菌酮、叶枯唑为阳性对照，在供试浓度为100,50μg/mL时，测试了目标化合物对烟草青枯病菌抑制活性(见表1)。该测试结果表明：所有化合物对所供试的植物细菌都具有一定的抑制率。其中，当浓度为100μg/mL时，化合物I1,I3,I4,I8,I9,I10,I13,I14的抑制率均超过噻菌酮(46.82％)、叶枯唑(62.42％)；当浓度为50μg/mL时，化合物I1,I3,I8,I9,I10,I13,I14的制率均超过噻菌酮(28.58％)、叶枯唑(53.25％)。如上实验活性数据表明(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物对植物病菌烟草青枯病菌具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对植物病菌表现有优良抑制活性，可作为潜在的抑植物病菌药物，具有较好应用前景。
综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一类手性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物，如下述通式(1)表示：
其中标有*的碳原子为手性碳原子，R1为卤原子，甲基，甲氧基或5，7-二氯)，R2为卤原子，甲基，甲氧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，4-溴-5甲基，4,7-二氯，4，6-二氟或5,6-二氟)，R3为甲基，苄基或三苯基甲基。
2.根据权利要求1所述的一类手性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物，其特征是：所述卤原子为氟、氯、溴、或碘。
3.一种如权利要求式(1)所述的手性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取代吲哚-2-甲醛与手性卡宾催化剂反应，得到Breslow中间体Ⅰ，其中间体在氧化剂的存在下被氧化为酰基唑鎓中间体，反应溶剂为四氢呋喃；
(2)由步骤(1)所得的中间体分子中N-H在N,N-二异丙基乙胺DIEA的条件下去质子化，失去一个质子H生成中间体Ⅱ，形成氮杂富烯中间体Ⅲ，具备亲核性，反应温度为10℃，反应溶剂为四氢呋喃；
(3)步骤(2)亲核性氮杂富烯中间体接着与亲电体取代吲哚-2,3-二酮进行[3+2]环化反应，卡宾催化剂离去，参与下一循环过程，不断催化生成手性螺环结构化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物，反应溶剂为四氢呋喃；
反应通式及过程如下：
4.一种如权利要求1所述的一类手性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物的制备方法，其特征在于：其反应底物吲哚-2-甲醛的合成路线如下：将取代的吲哚-2-甲酸乙酯S1溶解于四氢呋喃中，在冰水浴中缓慢加入氢化铝锂粉末，监测反应，TLC监测反应完毕后，缓慢加入乙酸乙酯和冰水淬灭反应，抽滤，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物S2直接进行下一步；将S2溶解于适量二氯甲烷中，加入二氧化锰，加热回流，监测反应情况，反应完毕后，抽滤，滤液旋干石油醚:乙酸乙酯(10:1)过柱纯化即得S3；
。
5.一种如权利要求1所述的一类手性吲哚骨架螺环化合物(R)-1-芳基-1'H-螺[二氢吲哚-3,3'-恶唑并[3,4-α]吲哚]-1',2二酮衍生物的制备方法，其特征在于：其反应底物取代吲哚-2,3-二酮的合成路线如下：将取代的吲哚-2,3-二酮S4溶解在适量N,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴条件下加入60％氢化钠，搅拌20分钟后加入卤代烃，监测反应，反应完毕后，加入冰水淬灭反应，缓慢析出固体，二氯甲烷萃取，干燥，旋干，无水乙醇重结晶，抽滤得到产物S5；
CN201910871091.9A 2019-09-16 2019-09-16 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途 Active CN110551136B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910871091.9A CN110551136B (zh) 2019-09-16 2019-09-16 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910871091.9A CN110551136B (zh) 2019-09-16 2019-09-16 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110551136A true CN110551136A (zh) 2019-12-10
CN110551136B CN110551136B (zh) 2022-05-17

Family

ID=68740334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910871091.9A Active CN110551136B (zh) 2019-09-16 2019-09-16 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110551136B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778328A (zh) * 2021-01-04 2021-05-11 南京工业大学 一种氮杂环卡宾催化官能化亚胺作为新型1，4-偶极合成子及其合成应用
CN113214205A (zh) * 2021-04-09 2021-08-06 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种色原酮衍生物的制备方法
CN113321657A (zh) * 2021-02-01 2021-08-31 南京工业大学 氟/氟烷基1，3-二酮化合物及其合成带有氟/烷基氟季碳中心的多手性化合物的方法
CN114195793A (zh) * 2021-12-09 2022-03-18 南京工业大学 一种氮芳基吲哚内酰胺化合物及其应用以及含c-n轴氮芳基吲哚类轴手性氨基酸制备方法
CN114516881A (zh) * 2022-03-08 2022-05-20 贵州大学 一种氮杂环卡宾催化的含吡唑并吡喃骨架手性化合物及制备方法
CN114805347A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 贵州大学 一种有机催化合成手性吡唑并[3,4-b]吡啶酮类化合物及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056795A (zh) * 2017-03-21 2017-08-18 苏州大学 一种螺环羟吲哚环戊烷并β‑内脂化合物合成方法
CN108409746A (zh) * 2018-05-15 2018-08-17 中山大学 一种含吡咯或吲哚并氮杂环烷结构的手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体和制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056795A (zh) * 2017-03-21 2017-08-18 苏州大学 一种螺环羟吲哚环戊烷并β‑内脂化合物合成方法
CN108409746A (zh) * 2018-05-15 2018-08-17 中山大学 一种含吡咯或吲哚并氮杂环烷结构的手性氧代螺环吲哚类化合物及其消旋体和制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. T.PARDASANI,等: "Theoretical and synthetic approach to novel spiroheterocycles derived from isatin derivatives and L-proline via 1,3-dipolar cycloaddition", 《HETEROATOM CHEMISTRY》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112778328A (zh) * 2021-01-04 2021-05-11 南京工业大学 一种氮杂环卡宾催化官能化亚胺作为新型1，4-偶极合成子及其合成应用
CN112778328B (zh) * 2021-01-04 2023-05-26 南京工业大学 一种氮杂环卡宾催化官能化亚胺作为新型1，4-偶极合成子及其合成应用
CN113321657A (zh) * 2021-02-01 2021-08-31 南京工业大学 氟/氟烷基1，3-二酮化合物及其合成带有氟/烷基氟季碳中心的多手性化合物的方法
CN113214205A (zh) * 2021-04-09 2021-08-06 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种色原酮衍生物的制备方法
CN113214205B (zh) * 2021-04-09 2022-06-10 南方海洋科学与工程广东省实验室(湛江) 一种色原酮衍生物的制备方法
CN114195793A (zh) * 2021-12-09 2022-03-18 南京工业大学 一种氮芳基吲哚内酰胺化合物及其应用以及含c-n轴氮芳基吲哚类轴手性氨基酸制备方法
CN114195793B (zh) * 2021-12-09 2023-05-23 南京工业大学 一种含c-n轴氮芳基吲哚类轴手性氨基酸的制备方法
CN114516881A (zh) * 2022-03-08 2022-05-20 贵州大学 一种氮杂环卡宾催化的含吡唑并吡喃骨架手性化合物及制备方法
CN114805347A (zh) * 2022-05-12 2022-07-29 贵州大学 一种有机催化合成手性吡唑并[3,4-b]吡啶酮类化合物及应用
CN114805347B (zh) * 2022-05-12 2023-10-20 贵州大学 一种有机催化合成手性吡唑并[3,4-b]吡啶酮类化合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN110551136B (zh) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110551136B (zh) 一种氮杂环卡宾催化的含吲哚骨架手性螺环化合物的制备方法及用途
NO331775B1 (no) Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne
AU2005320525B2 (en) Method for producing L-biopterin
NO167090B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater.
CN111848526B (zh) 多取代1,4-二氢哒嗪和哒嗪类衍生物及其合成方法
CN103864774B (zh) 一种鲁拉西酮的制备方法
CN113666859A (zh) 一种氮杂环取代的三氟甲基烯烃及其迈克尔加成产物的制备方法
Cowled et al. The chemical gymnastics of enterocin: evidence for stereodivergence in Nature
CN105541835B (zh) 顺式四氢咔啉中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用
CN107973796A (zh) 一种他达拉非异构体的制备方法
CN114516881B (zh) 一种氮杂环卡宾催化的含吡唑并吡喃骨架手性化合物及制备方法
CN105524062B (zh) 他达拉非的合成方法
CN104892485B (zh) 2‑全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
CN110938084A (zh) 一种有机催化合成手性吲哚并磺酰胺类化合物的方法
Kumar Saini et al. I2‐DMSO‐Mediated Cascade Cyclization of β‐Ketosulfoxonium Ylides and β‐Enaminones: Synthesis of Quaternary‐Carbon‐Centered 2‐Hydroxy‐pyrrol‐3 (2H)‐ones
CN108033948A (zh) 一种德拉沙星及其中间体的制备
CN110372774B (zh) 异吲哚酮取代的α-酰氧基酰胺类二肽类衍生物及合成方法
CN104262340B (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN108440376B (zh) 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法
CN106866496B (zh) 六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途
CN114041471A (zh) 脱氢蟾蜍色胺的用途
CN113024553B (zh) ***并四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用
CN112961100B (zh) 光学活性的吲哚化合物、合成方法及其应用
CN115353477B (zh) 一种双硒代马来酰亚胺类化合物的制备方法
CN111233761B (zh) 一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant