JP4708012B2

JP4708012B2 - 第四級アンモニウム塩の製造法

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Publication number: JP4708012B2
Application number: JP2004362562A
Authority: JP
Inventors: 申行阿江; 尚志坂東
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2024-12-15
Also published as: JP2006169155A

Description

本発明は、第四級アンモニウム塩の製造法に関する。

式（４）

で示される化合物に代表される式（５）

（式中、Ａは置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｄはカルボニル基またはスルホニル基を表わす。Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わし、Ｚは置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わす。）
で示されるイミド化合物は、例えば統合失調症、老年性精神疾患、躁鬱病、神経症等の治療薬の中間体として有用であり、式（３）

（式中、Ｘ⁻は対アニオンを表わし、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩が、かかる式（５）で示されるイミド化合物の重要な合成中間体であることが知られている（例えば特許文献１参照。）。

かかる式（３）で示される第四級アンモニウム塩の製造法としては、有機溶媒中、式（１）

（式中、Ｚは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物と式（２）

（式中、Ｘは脱離して対アニオンを形成する基を表わし、Ｙは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とを、炭酸カリウムの存在下に反応させる方法が知られている（例えば特許文献１および２参照。）が、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の生成が見られていた。かかる炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の多くは、次工程において、式（３）で示される第四級アンモニウム塩と同様の反応性を示し、式（３）で示される第四級アンモニウム塩の品質はもちろんのこと、次工程の目的生成物である上記式（５）で示されるイミド化合物の品質をも低下させる原因となり得るため、式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物との反応において、かかる炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生量をさらに抑制することが望まれていた。

特開平５−１７４４０号公報特開２００３−１６０５８３号公報

このような状況のもと、本発明者らは、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生をより抑えた式（３）で示される第四級アンモニウム塩の製造法を開発すべく検討したところ、用いる炭酸カリウムの比表面積が、副生成物の生成に大きく影響を及ぼし、比表面積が、１．８ｍ^２／ｇ未満の炭酸カリウムを用いることにより、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生量を低く抑えることができることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、有機溶媒中、式（１）

（式中、Ｚは置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わす。）
で示される化合物と式（２）

（式中、Ｘは脱離して対アニオンを形成する基を表わし、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わす。）
で示される化合物とを、比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満の炭酸カリウムの存在下に反応させることを特徴とする式（３）

（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩の製造法を提供するものである。

本発明によれば、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の生成を抑制し、安定した品質で、第四級アンモニウム塩を製造することができるため、工業的に有利である。

式（１）

で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ｚは置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わす。置換されていてもよいメチレン基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキリデン基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基等が挙げられる。

低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等の前記低級アルコキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。

低級アルキリデン基としては、例えばメチリデン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、１−フェニルベンジリデン基、ジ（４−フルオロフェニル）メチリデン基等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。シクロアルキルオキシ基としては、例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の前記シクロアルキル基と酸素原子とから構成される基が挙げられる。シクロアルキルチオ基としては、例えばシクロペンチルチオ基等の前記シクロアルキルオキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。

シクロアルケニル基としては、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の炭素数３〜６のシクロアルケニル基が挙げられ、シクロアルケニルオキシ基としては、例えばシクロペンテニルオキシ基等の前記シクロアルケニル基と酸素原子とから構成される基が挙げられる。シクロアルケニルチオ基としては、例えばシクロヘキシルチオ基等の前記シクロアルケニルオキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基等の前記アリール基と酸素原子とから構成される基が、アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基等の前記アリールオキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。

ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズフリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ナフチリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチオフェン−イル基等の窒素原子、酸素原子および硫黄原子の少なくともいずれか一種のヘテロ原子を環構成原子として含む基が挙げられる。ヘテロアリールオキシ基としては、前記ヘテロアリール基と酸素原子とから構成される基が、ヘテロアリールチオ基としては、前記へテロアリール基と硫黄原子とから構成される基がそれぞれ挙げられる。

かかるシクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルチオ基、アリール基、ヘテロアリール基等は、例えば前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級アルキルチオ基、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等で置換されていてもよい。

置換されていてもよいイミノ基の置換基としては、例えば前記低級アルキル基、前記シクロアルキル基、前記シクロアルケニル基、前記アリール基、前記ヘテロアリール基等が挙げられる。

かかる化合物（１）としては、例えば４−フェニルピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−（２−ピリジニル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２−キノリル）ピペラジン、４−（４−キノリル）ピペラジン、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（５−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（１−ナフチルピペラジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（３−イソキノリル）ピペラジン、４−（８−キノリル）ピペラジン、４−（７−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン等が挙げられる。

かかる化合物（１）は、例えば特開昭６３−８３０８５号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，７６１（１９８５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１０２４（１９８９）等に記載の方法に準じて製造することができる。また、かかる化合物（１）は、例えば塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩であってもよい。

式（２）

で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）の式中、Ｘは脱離してアニオンを形成する基を表わし、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わす。

脱離してアニオンを形成する基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基等の無置換の炭素数１〜２のアルキレン基、およびこれら無置換の炭素数１〜２のアルキレン基が、例えば前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、水酸基等の置換基で置換されていてもよく、またかかる置換基は、一緒になって、酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。かかる置換基で置換された炭素数１〜２のアルキレン基としては、例えばヒドロキシメチレン基、シクロヘキサン−１，２−ジイル基、シクロペンタン−１，２−ジイル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル基、１−シクロヘキセン−４，５−ジイル基、７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン−２，３−ジイル基等が挙げられる。

かかる化合物（２）としては、例えば１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン、１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン、２−ヒドロキシ−１，３−ジブロモプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジクロロプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタンスルホニルオキシプロパン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロペンタン、２，３−ビス（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１−シクロヘキセン、４，５−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１−シクロヘキセン、２，３−ビス（ブロモメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン等が挙げられる。かかる化合物（２）としては、通常市販されているものが用いられる。また、かかる化合物（２）の中には、その分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在するものがあるが、本発明には、光学異性体の単独を用いてもよいし、光学異性体を任意の割合で混合したものを用いてもよい。

化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜２モル倍である。

本発明は、化合物（１）と化合物（２）とを、比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムの存在下に反応させるものであり、好ましくは１ｍ^２／ｇ以下である炭酸カリウムが用いられる。比表面積の下限は特にないが、実用的には、０．２ｍ^２／ｇ以上である。比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムを用いることにより、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生を抑え、安定した品質で、式（３）

（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩（以下、第四級アンモニウム塩（３）と略記する。）を製造することができる。

かかる比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムは、通常市販の比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムが用いられる。かかる炭酸カリウムの比表面積は、通常の窒素ガス等の気体を用いるＢＥＴ吸着法等の気体吸着法により測定される。

かかる比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムの使用量は、化合物（１）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には２モル倍以下である。なお、化合物（１）として、その酸付加塩を用いた場合には、該酸付加塩を中和するに足る量の塩基を別途用いることが好ましく、かかる塩基としては、通常炭酸カリウムが用いられる。

反応は、通常化合物（１）、化合物（２）、比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムとを、溶媒中で接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。また、比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムは、一括して加えてもよいが、副生成物の生成をさらに抑制するという点で、二以上に分割して加えることが好ましい。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。

また、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下に反応を実施してもよい。相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。相間移動触媒は、化合物（１）と化合物（２）との反応がある程度進行した後に加えることが好ましい。

反応温度は、通常６０〜１８０℃、好ましくは９０〜１５０℃である。

反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、濾過処理することにより、第四級アンモニウム塩（３）を取り出すことができる。また、第四級アンモニウム塩（３）を含む反応液から、第四級アンモニウム塩（３）を取り出すことなく、後述する反応に用いてもよい。

かくして得られる第四級アンモニウム塩（３）としては、例えば７−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−７−アザ−４−アゾニアスピロ［３．５］ノナン、８−フェニル−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−ピリジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（４−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−［（４−フルオロフェニル）チオ］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（２−ピリミジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソオキサゾ−ル−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（２−ピリジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（３−クロロフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（５−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１−ナフチル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（３−イソキノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（８−キノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル−２（１Ｈ），１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（７−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

得られた第四級アンモニウム塩（３）と式（６）

（式中、Ａは置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｄはカルボニル基またはスルホニル基を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とを、固体無機塩基の存在下に反応させることにより、式（５）

（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミド化合物（以下、イミド化合物（５）と略記する。）を製造することができる。

炭素数２〜４のアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が挙げられ、かかる炭素数２〜４のアルキレン基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基等が挙げられる。かかる置換基は、一緒になって酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。

低級アルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられる。低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエチル基等の前記低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基が挙げられ、低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基としては、例えば２−メトキシビニル基等の前記低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基が挙げられる。

炭素数２〜４のアルケニレン基としては、例えばエテニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、ブタジエニレン基等が挙げられ、かかる炭素数２〜４のアルケニレン基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、例えば前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級アルケニル基、前記低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、前記低級アルコキシ基で置換された低級アルケニル基等が挙げられる。かかる置換基は、一緒になって酸素原子を有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。

化合物（６）としては、例えばスクシンイミド、２，６−ピペリジンジオン、４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、ペルヒドロアゼピン−２，７−ジオン、マレイミド、フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、シス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、３，６−エポキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン等が挙げられる。

かかる化合物（６）の中には、光学異性体が存在するものがあるが、本発明には、いずれか一つの光学異性体を用いてもよいし、光学異性体の混合物を用いてもよい。

かかる化合物（６）は、例えば対応するカルボン酸無水物とアンモニアを反応させることにより製造することができる（例えば特開平１−１９９９６７号公報等）。

固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、なかでもアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。

固体無機塩基の使用量は、第四級アンモニウム塩（３）に対して、通常０．７モル倍以上、好ましくは０．９モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には、第四級アンモニウム塩（３）に対して、３モル倍以下、好ましくは２．７モル倍以下である。

化合物（６）の使用量は、第四級アンモニウム塩（３）に対して、通常０．７モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には、第四級アンモニウム塩（３）に対して、２．５モル倍以下である。

反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、第四級アンモニウム塩（３）に対して、通常３重量倍以上、好ましくは５重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には、第四級アンモニウム塩（３）に対して、２０重量倍以下である。

本反応は、水の共存下に行うことが好ましく、第四級アンモニウム塩（３）に対して、通常０．０５〜３モル倍、好ましくは０．１〜１．５モル倍の水が反応系内に存在するよう、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実施することが好ましい。なお、固体無機塩基として、水和物を用いた場合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決めればよい。かかる水は、反応の開始時に反応系内に存在していてもよいし、反応の途中で、例えば所定量の水を加える等により反応系内に存在させてもよい。また、予め化合物（６）および／または第四級アンモニウム塩（３）に水を加えておいてもよい。

また、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下に反応を実施してもよく、相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、第四級アンモニウム塩（３）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。

反応温度は、通常８０〜１８０℃、好ましくは９５〜１５０℃である。

第四級アンモニウム塩（３）と化合物（６）との反応は、通常第四級アンモニウム塩（３）と化合物（６）と固体無機塩基とを接触、混合させることにより実施され、その混合順序は特に制限されない。固体無機塩基は一括で加えてもよいし、分割して加えてもよく、分割して加えることが好ましい。

反応終了後、イミド化合物（５）を含む反応液が得られるが、例えば該反応液に、水を加え攪拌、静置後、分液処理し、得られる有機層を必要に応じて活性炭処理した後、濃縮処理することにより、イミド化合物（５）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮した後、例えば冷却する方法、イミド化合物（５）を比較的溶解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える方法等により、イミド化合物（５）を結晶として取り出すこともできる。イミド化合物（５）を比較的溶解しにくい有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。

また、得られたイミド化合物（５）を含む反応液から、必要に応じて不溶分を濾別した後、濃縮処理することにより、イミド化合物（５）を取り出すこともできる。さらに該反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却する方法、イミド化合物（５）を比較的溶解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える方法等により、イミド化合物（５）を結晶として取り出すこともできる。

取り出したイミド化合物（５）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また、イミド化合物（５）は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩として取り出すこともできる。

かくして得られるイミド化合物（５）としては、例えば２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、８−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、１−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、１’−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、

２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、

２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、

２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン等が挙げられる。

光学活性な化合物（６）および／または光学活性な第四級アンモニウム塩（３）を用いた場合には、光学活性なイミド化合物（５）が得られる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析は高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法により行った。

実施例１
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン１６．４ｇ、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン１０ｇおよびトルエン１６２ｇの混合液に、攪拌しながら、比表面積が０．６ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（旭硝子株式会社品；比表面積は窒素ガスを用いるＢＥＴ吸着法（柴田科学製ＳＡ−１０００を使用）により測定）３．８ｇを加えた。トルエン２２ｇを留去した後、還流条件下で、６時間攪拌、反応させた。一旦内温約６０℃に冷却した後、比表面積が０．６ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（同上）１．９ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．６２ｇを加え、還流条件下で、さらに１６時間攪拌、反応させ、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を得た。反応液をＬＣ分析したところ、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンの残存率（下記式（７）に従い算出）は、０．６％であった。

また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（下記式（８）に従い算出）は、１．８％であった。

実施例２
前記実施例１で得られた４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１１．３ｇ、炭酸カリウム７．６ｇおよびトルエン２２ｇを加えた。その後、トルエン２２ｇを留去し、水０．４ｇを加え、還流条件下で、２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水２００ｇを加えて分液処理し、得られたトルエン層を２．３重量％食塩水１７５ｇで洗浄処理した。さらに活性炭０．９ｇを加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを含むトルエン溶液２８８．８ｇを得た。２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの含量は、６．９重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）で、収率は、８９．５％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、１．５％であった。

実施例３
前記実施例１において、比表面積が０．６ｍ^２／ｇである炭酸カリウム３．８ｇに代えて、比表面積が０．８ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（旭硝子株式会社品；比表面積は窒素ガスを用いるＢＥＴ吸着法（柴田科学製ＳＡ−１０００を使用）により測定）３．８ｇを用いた以外は実施例１と同様にして、６時間反応させた。一旦内温約６０℃に冷却した後、比表面積が０．８ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（同上）１．９ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．６２ｇを加え、還流条件下で、さらに８時間攪拌、反応させ、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を得た。反応液をＬＣ分析したところ、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンの残存率（上記式（７）に従い算出）は、０．７％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、２．４％であった。

得られた４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を用いて、前記実施例２と同様に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとの反応を行った（反応時間は２時間とした。）。反応終了後、前記実施例２と同様に後処理を行い、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを含むトルエン溶液２７８．７ｇを得た。２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの含量は、７．６重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であり、収率は、９３．９％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、２．２％であった。

比較例１
前記実施例１において、比表面積が０．６ｍ^２／ｇである炭酸カリウム３．８ｇに代えて、比表面積が１．８ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（旭硝子株式会社品；比表面積は窒素ガスを用いるＢＥＴ吸着法（柴田科学製ＳＡ−１０００を使用）により測定）３．８ｇを用いた以外は実施例１と同様にして、７時間反応させた。一旦内温約６０℃に冷却した後、比表面積が１．８ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（同上）１．９ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．６２ｇを加え、還流条件下で、さらに８時間攪拌、反応させ、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を得た。反応液をＬＣ分析したところ、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンの残存率（上記式（７）に従い算出）は、０．８％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、４．５％であった。

得られた４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を用いて、前記実施例２と同様に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとの反応を行った（反応時間は３時間とした。）。反応終了後、前記実施例２と同様に後処理を行い、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを含むトルエン溶液３５０．７ｇを得た。２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの含量は、５．７重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であり、収率は、８９．２％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、４．２％であった。

比較例２
前記実施例１において、比表面積が０．６ｍ^２／ｇである炭酸カリウム３．８ｇに代えて、比表面積が２．０ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（旭硝子株式会社品；比表面積は窒素ガスを用いるＢＥＴ吸着法（柴田科学製ＳＡ−１０００を使用）により測定）３．８ｇを用いた以外は実施例１と同様にして、６時間反応させた。一旦内温約６０℃に冷却した後、比表面積が２．０ｍ^２／ｇである炭酸カリウム（同上）１．９ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．６２ｇを加え、還流条件下で、さらに８時間攪拌、反応させ、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を得た。反応液をＬＣ分析したところ、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンの残存率（上記式（７）に従い算出）は、０．６％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、９．２％であった。

得られた４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩を含む反応液を用いて、前記実施例２と同様に、ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとの反応を行った（反応時間は２時間とした。）。反応終了後、前記実施例２と同様に後処理を行い、２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを含むトルエン溶液２７９．９ｇを得た。２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの含量は、７．１重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であり、収率は、８８．５％であった。また、炭酸カリウムとの反応由来の分子内に炭酸骨格を有する副生成物の副生率（上記式（８）に従い算出）は、８．９％であった。

Claims

有機溶媒中、式（１）

（式中、Ｚは１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル基で置換されているイミノ基を表わす。）
で示される化合物と式（２）

（式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表わし、Ｙはシクロヘキサン−１，２−ジイル基を表わす。）
で示される化合物とを、比表面積が１ｍ^２／ｇ未満の炭酸カリウムの存在下に反応させることを特徴とする式（３）

（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される第四級アンモニウム塩の製造法。
Ｘが、メタンスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
式（２）で示される化合物が、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサンである、請求項１または２に記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
式（３）で示される化合物が、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］のメタンスルホン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
相間移動触媒の共存下に反応を実施する請求項１〜４のいずれか一項に記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
比表面積が、０．２ｍ^２／ｇ以上、１ｍ^２／ｇ未満である炭酸カリウムを用いる請求項１〜５のいずれかに記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
比表面積が、０．２ｍ^２／ｇ以上、０．８ｍ^２／ｇ以下である炭酸カリウムを用いる請求項６に記載の第四級アンモニウム塩の製造法。
請求項１〜７のいずれかで得られた式（３）で示される第四級アンモニウム塩と式（６）

（式中、Ａはビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル基、またはビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジイル基を表わし、Ｄはカルボニル基を表わす。）
で示される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（５）

（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるイミド化合物の製造法。
式（６）で示される化合物が、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミドである請求項８に記載のイミド化合物の製造法。
式（５）で示される化合物が、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンである請求項８または９に記載のイミド化合物の製造法。
水の共存下に反応を実施する請求項１０に記載のイミド化合物の製造法。
有機溶媒中、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジンと１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサンとを、比表面積が０．２ｍ^２／ｇ以上、１ｍ^２／ｇ以下である炭酸カリウムの存在下に反応し、得られる４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩とビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミドまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミドとを反応させることを特徴とする２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの製造法。