CN106632358A - 盐酸鲁拉西酮中间体的一种制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备盐酸鲁拉西酮中间体(式Ⅰ)的方法:将(S,R)‑对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)和苯并异噻唑基哌嗪(式Ⅲ)溶于非质子极性溶剂中,用碱性催化剂作为缚酸剂,加热反应10‑24h。经降温、搅拌析晶、过滤及无机碱水溶液洗涤得产品(式Ⅰ)。本发明采用一种合适的非质子极性溶剂作为取代反应的反应介质,且采用混合加料法,使其反应迅速进行,手性杂质含量低,后处理工艺简便。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,主要涉及药物盐酸鲁拉西酮前体(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐的工艺研究。
背景技术
盐酸鲁拉西酮,商品名为Latuda,化学名称为(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮,其对5-HT2受体和多巴胺D2受体均有较高亲和力,对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗效,用于治疗精神***症。于2010年10月28日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准在其境内上市。(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐是非典型性抗精神病药物盐酸鲁拉西酮(lurasidone)的重要中间体,其结构式为:
。
中国专利CN 102731512B采用(S,R)-甲磺酸环己烷二甲酯和苯并异噻唑基哌嗪在K2CO3和(n-Bu)4N+Br-存在下,加入到甲苯中,加热回流分水,经过滤、减压浓缩和乙腈精制得到(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪甲磺酸盐。此法在工艺过程中会产生大量剧毒物质甲磺酸,给三废的处理带来了极大的挑战,无形中会增加不少生产成本,从而并不利于工业化生产。
发明内容
鉴于环境保护对合成工艺的诉求,本发明提供了一种反应条件温和、经济环保、收率较高和易于工业化的(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐的合成方法。
本发明采用(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)和苯并异噻唑基哌嗪(式Ⅲ)为原料,以非质子极性溶剂作为反应介质,以碱性催化剂作为缚酸剂,加热反应10-24 h,经降温、析晶、过滤和无机碱水溶液洗涤得产品(式Ⅰ)。从反应机理角度来看,本发明采用对甲苯磺酸烃基酯作为反应底物,其正离子易于被非质子极性溶剂强烈溶剂化,在碱性环境下,可与苯并异噻唑哌嗪迅速发生取代反应。其反应式如下:
。
本发明可供选择的非质子极性溶剂有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、喹啉、甲乙酮、乙腈,溶剂用量以(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)计为5-20 mL/g;
本发明反应过程中碱性催化剂作为缚酸剂,可供选择的碱性催化剂有碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠、醋酸钠、三苯基钠、DBU、氨基钠、碳酸钾;碱性催化剂与(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)和苯并异噻唑基哌嗪(式Ⅲ)的投料比为2:1:1-1.1:1:1。
本发明反应温度为回流温度,反应时间10-24 h。
本发明采用的析晶方式为梯度析晶,即自然冷却至室温,搅拌析晶2-10 h。
本发明采用的产物分离方式为过滤。
本发明采用的除杂方式为用无机碱水溶液打浆2-4 h,过滤;可供选择的无机碱有碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠,且以(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐(式Ⅰ)计为5-10 mL/g。
本发明的创新点为:
(1)采用非质子极性溶剂作为取代反应的反应介质,极大地促进了溶剂化作用,从而保证了取代反应的顺利进行。
(2)采用对甲苯磺酸烃基酯作为有效的烃基化试剂。
(3)采用混合加料法,使得反应迅速进行,且手性杂质含量低。
具体实施实例
下面结合具体实例对本发明作进一步的说明,但是不应构成对本发明的限制。
实施例1
将200.0 g (0.4419 mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、48.5g(0.2210mol)苯并异噻唑基哌嗪和30.5 g(0.2210mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用800.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14 h,得米黄色粉末状固体80.8 g,产率73.1%。
实施例2
将200.0 g(0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并异噻唑基哌嗪和33.9 g(0.2455mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1120.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16 h,得米黄色粉末状固体90.7g,产率74.0%。
实施例3
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并异噻唑基哌嗪和33.9 g(0.2455mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶6 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1120.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥19 h,得米黄色粉末状固体98.7g,产率80.5%。
实施例4
将200.0 g(0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g(0.2946mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶8 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1350.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13 h,得米黄色粉末状固体117.2g,产率79.6%。
实施例5
将200.0 g(0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g(0.2946mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶8 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥13 h,得米黄色粉末状固体119.7g,产率81.3%。
实施例6
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并异噻唑基哌嗪和40.7 g(0.2946mol)碳酸钾溶于3000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥11 h,得米黄色粉末状固体120.8g,产率82.1%。
实施例7
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g(0.4017mol)苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g(0.4017mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1080.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥12.6h,得米黄色粉末状固体167.8g,产率83.6%。
实施例8
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g(0.4017mol)苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g(0.4017mol)碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶6 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1004.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14.8h,得米黄色粉末状固体168.4g,产率83.9%。
实施例9
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、88.1g(0.4017mol)苯并异噻唑基哌嗪和55.5 g(0.4017mol)碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1600.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥14.8h,得米黄色粉末状固体165.4g,产率82.4%。
实施例10
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g(0.3399mol)苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g(0.3399mol)碳酸钾溶于2000.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1360.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h,得米黄色粉末状固体136.9g,产率80.6%。
实施例11
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g(0.3399mol)苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g(0.3399mol)碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶2 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用1360.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h,得米黄色粉末状固体123.4g,产率72.6%。
实施例12
将200.0 g (0.4419mol)(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯、74.6g(0.3399mol)苯并异噻唑基哌嗪和47.0 g(0.3399mol)碳酸钾溶于1600.0 ml乙腈中,升温至反应体系回流,反应14 h。自然冷却至室温,搅拌析晶4 h。过滤,少量乙腈淋洗滤饼。滤饼用850.0 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2 h。再次过滤,收集滤饼。将滤饼置于40℃鼓风干燥箱干燥16.1h,得米黄色粉末状固体129.7g,产率76.3%。
Claims (7)
1.制备盐酸鲁拉西酮中间体(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐(式Ⅰ)的一种方法,其特征在于包括以下步骤:将(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)和苯并异噻唑基哌嗪(式Ⅲ)溶于非质子极性溶剂中,用碱性催化剂作为缚酸剂,加热反应10-24h,降温析晶,过滤,滤饼经无机碱水溶液洗涤2-4 h,过滤干燥得目标产物(式Ⅰ);反应式如下所示:
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于可供选择的非质子极性溶剂有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六环、硝基甲烷、喹啉、甲乙酮、乙腈;溶剂用量以(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)计为5-20 mL/g。
3.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于碱性催化剂作为缚酸剂,可供选择的碱性催化剂有碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢化钠、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钠、醋酸钠、三苯基钠、DBU、氨基钠、碳酸钾;碱性催化剂与(S,R)-对甲苯磺酸环己烷二甲酯(式Ⅱ)和苯并异噻唑基哌嗪(式Ⅲ)的投料比为2:1:1-1.1:1:1。
4.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于反应温度为回流温度,反应时间10-24 h。
5.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于采用的析晶方式为梯度析晶,即自然冷却至室温,搅拌析晶2-10 h。
6.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于采用的产物分离方式为过滤。
7.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于采用的除杂方式为用无机碱水溶液打浆2-4 h,过滤;可供选择的无机碱有碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠,且以(S,R)-环N,N-环己烷二亚甲基-(N-苯并异噻唑基)-哌嗪对甲苯磺酸盐(式Ⅰ)计为5-10 mL/。
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