TR201808033T4 - Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. - Google Patents
Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808033T4 TR201808033T4 TR2018/08033T TR201808033T TR201808033T4 TR 201808033 T4 TR201808033 T4 TR 201808033T4 TR 2018/08033 T TR2018/08033 T TR 2018/08033T TR 201808033 T TR201808033 T TR 201808033T TR 201808033 T4 TR201808033 T4 TR 201808033T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- phenyl
- mplc
- ring
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 12
- RYVZYACBVYKUHD-UHFFFAOYSA-N Alk5 Natural products CC#CC#CCCCCC=CC(=O)NCC(C)C RYVZYACBVYKUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 101000799189 Homo sapiens Activin receptor type-1B Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 239000000488 activin Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 177
- -1 -CH Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=NC2=N1 XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000007122 AIDS-Associated Nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070737 HIV associated nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 83
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 76
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102000057208 Smad2 Human genes 0.000 description 6
- 102000049939 Smad3 Human genes 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 5
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJOUISWKEOXIMC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC=C2N=CSC2=C1 YJOUISWKEOXIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 3
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000010825 Actinin Human genes 0.000 description 2
- 108010063503 Actinin Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGYQWSEVWXOJU-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylquinoxaline Chemical compound C1=CC=NN1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 JBGYQWSEVWXOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUXIPCHEUMEUSV-UHFFFAOYSA-N 4-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=NC2=C1 SUXIPCHEUMEUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOGTWDYLFKOHI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzoxazole Chemical compound BrC1=CC=C2OC=NC2=C1 PGOGTWDYLFKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC=CC2=C1 RDSIMGKJEYNNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUNFDSSWQAMRF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-pyrazol-1-ylquinoxaline Chemical compound N=1C2=CC(Br)=CC=C2N=CC=1N1C=CC=N1 AXUNFDSSWQAMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010048748 Graft loss Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102100030608 Mothers against decapentaplegic homolog 7 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101700026522 SMAD7 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700032504 Smad2 Proteins 0.000 description 1
- 108700031297 Smad3 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 RIIPFHVHLXPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHVQIRMKLWXJPS-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 YHVQIRMKLWXJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049307 human ACVR1B Human genes 0.000 description 1
- 102000052842 human TGFBR1 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KZZHPWMVEVZEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 KZZHPWMVEVZEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Mevcut buluş, farmasötik bir bileşimin etken madde olarak aynısını içerdiği, dönüştürücü büyüme faktörü- ß (TGF-ß) tip I reseptörünü (ALK5) ve/veya aktivin tip I reseptörünü (ALK4) seçici bir şekilde engelleyen, yeni bir 2-piridil ikameli imidazol türevi veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatını, ve bir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri ile aracı olunan bir hastalığın önlenmesine veya tedavi edilmesine yönelik bir ilacın üretimi için 2-piridil ikameli imidazol türevinin bir kullanımını sağlamaktadır.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcut bulus, bir farmasötik bilesimin bir etken madde olarak ayn-überdigi; tip I reseptörü
(ALK5) ve/veya aktivin tip I reseptörü (ALK4) dönüstürücü büyüme faktörünü-ß (TGF-ß)
seçici bir sekilde engelleyen yeni bir 2-piridil ikameli imidazol türevi veya onun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzu; ve bir memelide ALK5 ve/veya ALK4 ile vasiEi olunan bir
hastallglEil'Jnlemeye veya tedavi etmeye yönelik bir ilaci üretimi için 2-piridil ikameli imizadol
türevinin bir kullanIiEiIe ilgilidir.
ÖNCEKI TEKNIK
TGF-ß; TGF-ßl, TGF-ß2 ve TGF-ß3 olarak adlandlîllân en az üç izoformda mevcut bulunan
reakte bir proteindîr ve hücre çogalmasIEl/e farklllâsmaslüyara iyilesmesini, hücre dED
matris üretimini ve immün baskilânmasIEikontrol etmektedir. Dönüstürücü büyüme
faktörünün üst familyasII diger üyeleri; aktivinleri, inhibinleri, kemik morfojenik proteinleri,
büyüme ve farklliâsma faktörlerini ve Müllerian inhibe edici maddesini içermektedir.
TGF-ß 1, iki adet yüksek derecede korunan tekli transmembran serin/troanin kinazlar, tip I
(ALK5) ve tip II TGF-ß reseptörleri araciIJgilýla sinyalleri dönüstürmektedir. Ligand
indüklenmis oligomer haline getirilmesi üzerine tip II reseptörü, ALK5'in GS (guanidin
özgüllük) bölgesinde serin/treonin kallEttlârElhiper fosfor haline getirmektedir, bu, Smad
proteinleri için bir baglanma alanEblusturarak ALK5'in aktivasyonuna yol açmaktadlEI Aktif
ALK5, süslîla, C-terminali SSXS-motiünde Smad2 ve Smad3 proteinlerini fosfor hale
getirmektedir, böylelikle reseptörden ayrllB1alar- ve Smad4 ile heteromerik kompleks
olusumuna neden olmaktadEI Smad kompleksleri, çekirdege yapEtnaktadIB özgül DNA-
baglaylîlîlkofaktörler ve komodülatörler ile birlesmektedir, son olarak matris bozucu
proteazlarI hücre dlgîtnatris bilesenlerinin ve inhibitörlerinin transkripsiyonunu aktif hale
getirmektedir.
Aktivinler, TGF-ß'ya benzer bir sekilde sinyalleri dönüstürmektedir. Aktvinler, serin/treonin
kinazlEh, aktivin tip II reseptöre (ActRIIB) baglanmaktadlElve aktif tip II reseptörü, ALK4'ün
GS bölgesinde serin/treonin kallEtElârIEliiiper fosfor haline getirmektedir. Aktif ALK4, süslýla
Smad2 ve Smad3'ü fosfor haline getirmektedir. Smad4 ile bir hetero-Smad kompleksinin
sonuçta olan olusumu, gen transkripsiyonunun aktivin indüklenmis düzenlemesine neden
olmaktadm
Çok say. deneysel hayvan çallSi'nalarÇlTGF-ß'in glomerüler ekspresyonunun fibrozis ile ilgili
oldugunu göstermistir. Söz konusu çallglnalar, son zamanlarda incelendigi üzere proliferatif
glomerülonefritin, tavsanlarda anti-GBM (glomerüler bazal membran) glomerülonefritin Thy-l
slx-;lan modelini ve fokal segmental glomerülosklerozun 5/6 nefrektomi slgan modelini
içermektedir (bakzEE Bitzer, M. ve dig. Kidney Blood Press. Res. 21:1-12 (1998)). TGF-
ß'ya karslj antikorlarI nötrlenmesi, Thy-1 nefritis modelinde glomerüler histolojiyi
Hiperglisemik kosullar, murin proksimal tübül hücrelerde ve insan mezanjiyel hücrelerinde
TGF-ß mRNA ve protein sentezlerini kolaylastlElnaktadEl(bakIlîl Wahab, N. A. ve dig.,
erken böbrek hastallgi. sahip diyabetik hastalarda, glomerül içindeki TGF-ß mRNA ve
eksprese edilmis proteinin birikmesini artmiStElwa/(EEYoshioka, K. ve dig., Lab. Invest. 68:
VII) ve fibronektinlerde bir artigi ile karakterize edilen interstisyel fibrozis nedeniyle
kallEIastlElllBrlSl tübüler bazal membranlar göstermistir (ba/(EE Eddy, A. A., J. Am. Soc.
TGF-ß gen ekspresyonu ve TGF-ß protein üretimi, bleomisin, silika, asbest ve radyasyon
dolaylglýla kaynaklanan pulmoner fibrozisi olan çesitli hayvan modellerinde arttIgIEl
proteinindeki rastlantlgial art& ve bitisik doku dilimlerindeki kolajen gen ekspresyonu, insan
pulmaner übrotik hastalarda gözlemlenmektedir (bakIlîJ Broekelmann, T. J. Ve dig., Proc.
pnömokonyoz, asbestoz ve radyasyon indüklenmis fibrozis olan hastalar için gözlemlenmistir
çözünebilir reseptörleri, bleomisin indüklenmis akciger fibrozis kemirgen modellerinde
hastallgllEh (COPD) yol açan küçük hava yolu rahatslîIlEarIEla neden olan en önemli
faktörlerden biri olarak belirtilmistir (bakIlîJ Wright, J. M. Ve dig., Am. Rev. Respir. Dis. 146:
edilen yavasça ilerleyen ve geri dönüsü olmayan bir rahatslîllEIIEl TGF-ß'nin COPD gibi kronik
hava yolu inflamatuar rahatsiZlElarlEl hava yolunun yeniden yapllânmasliîlja dahil oldugu
Hepatik stellat hücreleri (HSC), hepatik Fibroziste hücre dlgljmatris proteinlerinin majör
kaynagIlEl Aktif hepatik stellat hücreler vasißisüla hücre dEEmatris üretimi, TGF-ßl'nin
hareketi sayesinde ciddi oranda artmaktadlEl(ba/(ÜZ Friedman, S. L., Prog. Liver Dis. 14:
Bl'i aslîllîderecede eksprese eden transjenik fareler, hepatik fibrozis ve renal fibrozis gibi
ekstrahepatik patolojiler gelistirmektedir (ba/(EE Sanderson, N. ve dig., Proc. Natl. Acad.
TGF-ßl ve reseptörleri, hücre dlgEl matrisin asiElEl üretimine neden olan, hasarlEl kan
damarlarIa ve fibroproliferatif vasküler lezyonlarda aslElîlderece ekspres edilmektedir
Anti- TGF-ß antikorlarÇlslÇlanlarda neodermisin sitoarsitektonisinin gelisimi ile yara olusumu
yaralarI iyilesmesini arttlEinaktadIElwa/(EZ Moller-Pedersen, T., Curr. Eye Res. 17:736-747
(1998)) ve sit-;anlarda mide ülserlerinin yaralelI iyilesmesini hlîlandlElnaktadlEl (bak/EE
Radyasyon fibrozisi, normal insan dokularIlEl terapötik veya rastlantEhl radyasyona aslîllîl
baslamaslia, gelismesinde ve devam etmesinde önemli bir rol 0ynamaktadlîl(bakllîl
Organ nakli, kronik elseme dolaylglsîla lelllZla karmasllZl olmaktadlElve bu, böbrek gibi bazlZl
organlar için greft kaybII majör nedenleri olmaktadiEI Insan hastalarda karaciger ve böbrek
nakillerinin kronik elsemesinin, doku içerisindeki TGF-ß'nIekspresyonunun artmasiîîle ilgilidir
TGF-ß, peritoneal adhesyonlar içermektedir (ba/(EE Saed, G. M. ve dig., Wound Repair
ALK4 inhibitörlerinin uygulanmasüasißsüia önlenebilmektedir.
Çesitli kanserlerin geç evrelerinde tümörler içerisindeki tümör hücreleri ve stromal hücreler
genellikle asiEijjerecede TGF-ß eksprese etmektedir. Bu, anjiyojenez ve hücre hareketinin
stimülasyonuna, bagEiEiiEi sisteminin basküânmas. ve hücre dEElmatrise sahip tümör
hücrelerinin arttlEilBiEetkilesimine yol açmaktadlEl(ba/(EE Hojo, M. et al.ve dig.,, Nature
Plazminojen aktivitör inhibitörü-1 (PAI-l), doku tipi plazminojen aktivitörünün ve ürokinaz tip
plazminojen aktivitörün majör bir fizyolojik inhibitörü olmaktadir-J Yüksek PAI-l düzeyleri,
tromboz ve vasküler hastaliEl ile ilgilidir ve bu, yüksek plazma PAI-1'in fibrinoliz ve
koagülasyon arasiEUaki dogal dengeyi bozarak hiperkoagüle durumu arttlEibiIecegini
ekspresyonunu tesvik ettigi bilinmektedir (ba/(EE Dennler, S. Ve dig., EMBO J. 17: 3091-
3100 (1998)). Bu dogrultuda TGF-ß'nI sinyal yolagII bir inhibitörü ile PAI-1'in üretiminin
inhibisyonu, yeni fibrinolitik terapiye yol açacaktlEi
Aktivin sinyali ve aktivinin aslîlllkspresyonu, hücre dlgünatris birikmesini ve fibrozisi içeren
patolojik rahatsiîHElar (ba/(EE Matsuse, T. ve dig., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24
Gastroenterology ,
inflamatuar yanEtibr (ba/(EE Rosendahl, A. ve dig., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68
(2001)), beden zayiûiigilîveya kaybiIQba/(EE Matzuk, M. M. ve dig., Proc. Natl. Acd. Sci. USA
baglantIIJBJE Çallglnalar, TGF-ß ve aktivinin hücre dlgünatris üretimini indüklemek üzere
sineijik olarak birlikte hareket edebildiklerini göstermistir (ba/(EE Sugiyama, M. ve dig.,
Bundan dolayÇlmevcut bulusun bilesigi vaslßslýla Smad2 ve Smad3'ün ALK5 ve/veya ALK4
fosforilasyonunun inhibisyonunun, söz konusu sinyal yolaklarlZiiIe ilgili yukari belirtilen
rahatsiZlElarEliedavi edebilecegi ve önleyebilecegi ortaya çlEl'naktadiB
Patent Basvuru YayID patent dokümanÇI triarilimidazol türevlerinin ve onlar. ALK5
inhibitörleri olarak kullanilarlüiçllîlamaktadlü WO 01/62756 sayHJJJIJIuslararasIZYaw paten
dokümanElWO 02/055077 sayiElDUlusIararasEiYayI patent dokümanÇI piridinilimidazol
türevlerinin ve onlari ALK5 inhibitörleri olarak kullanilarIElaçiKlamaktadE imidazol siklik
asetal türevlerinin ALK5 inhibitörleri olarak kullanIiIElaçiKlamaktadlB AyrlEia, UIusIararasEl
YayI WO 03/087304 sayIJJDpatent dokümanü üç ikameli heteroariileri ve onlar. ALK5
ve/veya ALK4 inhibitörleri olarak kullanIiIßçiElamaktadEl
Mevcut mucitler, 2-piridil ikameli imidazoller sI-I ALK5 ve/veya ALK4 reseptörlerinin etkili
ve seçici inhibitörler olarak islev gördügünü ve bundan dolayüLKS ve/veya ALK4 reseptörleri
taraflEUan vasiü olunan çesitli hastalllZIarI tedavisinde ve önlenmesinde kullaniüildugunu
beklenmedik bir sekilde kesfetmistir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Bundan dolayÇlmevcut bulusun bir amacüALKS ve/veya ALK4 reseptörlerini seçici ve etkili
bir sekilde engelleyen bir bilesik veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu
saglamaktlEl
Mevcut bulusun bir diger amacüALKS ve/veya ALK4 reseptörleri taraflEUan vasltâ olunan bir
hastallglI önlenmesi veya tedavi edilmesi için, bir etken madde olarak söz konusu 2-piridil
ikameli imidazol türevi içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadß
Mevcut bulusun baska bir amacübir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri tarafIan
valei olunan bir hastal[glI tedavi edilmesi veya önlenmesi için bir ilaci üretimine yönelik söz
konusu 2-piridil ikameli imidazol türevinin bir kullanllßaglamaktlEl
Mevcut bulusun baska bir amacübir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri taraf-an
veya ALK5 ve ALK4 reseptörlerinin ikisi tarafIan valei olunan bir hastallgl tedavi edilmesi
veya önlenmesi için, buna muhtaç memeliye söz konusu 2-piridil ikameli imidazol türevinin
uygulanmasIEiçeren bir yöntem saglamaktlEI
Bu bulusun bir yönüne göre, Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak uygun
tuzu veya solvatßunulmaktadlE
R1 fenil, piridil veya tiyenil olup yapEal bir parça ile birlesmislerdir ki bu, söz konusu fenil,
piridil veya tiyenilin iki halka üyesi ile birlikte, 5-7 üyeli aromatik veya aromatik olmayan
bir halka olustururlar, burada söz konusu halka istege bagllîchlarak 0, N ve S'den bagIislîl
olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içerir, ve birlestirilen fenil, piridil veya tiyenil halka
-(CH2)p-NRp-NR4R5 veya 0, N ve S'den bagIislîl
olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içeren -C5-15 heteroarilden bagnslîlolarak seçilmis
istege baglüblarak bir veya birden fazla grupla ikame edilir veya R1 fenil veya piridil olup
NHSOZR4 veya -C5.15 heterosiklden bagslîl olarak seçilmis bir veya daha fazla gruplarla
istege baglßlarak ikame edilir, söz konusu -C5-15 heterosikl 0, N ve S'den bagIislZolarak
seçilmis en fazla üç heteroatom içerir ve CH; alkil ile istege bagllîblarak ikame edilir;
CH=CH-CONRp-NHC02R4,
-(CH2)p-NHSOZR4, veya -(CH2)p-CH:CH-tetrazoldur;
R4 ve R5 baglslîlolarak H veya -C1-6 alkil'dir; veya R4 ve R5, eklendikleri nitrojen atom ile
birlikte, 3 ila 6-üyeli aromatik veya aromatik olmayan halka olustururlar, burada söz
konusu halka istege baglEbIarak 0, N ve S'den bagIislîl olarak seçilmis en fazla üç
heteroatom içerir;
R6 -C1-6 alkildir;
q 2 ila 5 araslîitla bir tamsayIlEJ
n 1 ila 3 arasIda bir tamsayIlEj
X NR7 olmaktadE ve
R7 H, OH, -C1.6 alkil, -C3.7 sikloalkil, veya -CO-C1.6 alkildir.
Mevcut bulusun baska bir yönü uyarlEta, etken madde olarak formül (I)'in bilesigini içeren bir
farmasötik bilesim veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvat ve
farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya taslýlîlîlsaglanmaktadlü Bu bilesim, ALK5
ve/veya ALK4 reseptörleri tarafIan vasltâ olunan bir hastallgl önlenmesinde veya tedavi
edilmesinde kullanIi için uygundur.
Mevcut bulusun baska bir yönü uyarElca, bir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri
tarafIan vasttîa? olunan bir hastallglI önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullaniEiçin
formül (I)'in bilesigi veya onun farmasötik olarak edilebilir tuzu saglanmaktadE
Mevcut bulusun yine baska bir yönü uyarlEba, bir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri
veya ALK5 ve ALK4 reseptörlerinin ikisi tarafIan vasltâ olunan bir hastallglI önlenmesinde
veya tedavi edilmesinde kullanIilZiçin formül (I)'in bilesigi veya onun farmasötik olarak
edilebilir tuzu saglanmaktadE
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Bu bulusun bir yapllândIElnaleUa, Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak
uygun tuzu veya solvatßunulmaktadlE
R1 Nfîiln
R1 fenil, piridil veya tiyenil olup yaplîlal bir parça ile birlesmislerdir ki bu, söz konusu fenil,
piridil veya tiyenil'in iki halka üyesi ile birlikte, 5-7 üyeli aromatik veya aromatik olmayan
bir halka olustururlar, burada söz konusu halka istege baglüilarak 0, N ve S'den bagnslîl
olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içerir, ve birlestirilen fenil, piridil veya tiyenil halka
-(CH2)p'NRp'NR4R5 veya 0, N ve S'den bagIislîl
olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içeren -C5.15 heteroaril'den bagEislîlolarak seçilmis
istege bagllîcblarak bir veya birden fazla grupla ikame edilir, veya R1 fenil veya piridil olup
NHSOzR4 veya -C5.15 heterosiklden bagslîl olarak seçilmis bir veya daha fazla gruplarla
Istege baglüilarak ikame edilir, söz konusu -C5-15 heterosikl 0, N ve S'den baglslîlolarak
seçilmis en fazla üç heteroatom içerir ve C1-6 alkil ile istege bagllîblarak ikame edilir;
CH=CH-CONRp-
CH=CH-tetrazoldur;
R4 ve R5 baglsüolarak H veya -C1-6 alkil'dir; veya R4 ve R5, eklendikleri nitrojen atom ile
birlikte, 3 ila 6-üyeli aromatik veya aromatik olmayan halka olustururlar, burada söz
konusu halka istege bagIEbIarak 0, N ve S'den bagIisIZ olarak seçilmis en fazla üç
heteroatom içerir;
R6 -C1-6 alkildir;
p 0 ila 4 arasIa bir tamsayIlEi
q 2 ila 5 araleUa bir tamsayIlEl
n 1 ila 3 arasIda bir tamsayIlEi
X NR7 olmaktadß ve
R7 H, OH, -C1-6 alkil, -C3-7 sikloalkil, veya -CO C1-6 alkildir.
Bu bulusun bir diger yapilândlîilnasia, R1 fenil, piridil veya tiyenil olup yapElal bir parça ile
birlesmistir ki bu, söz konusu fenil, piridil veya tiyenilin iki halka üyesi ile birlikte, 5-6 üyeli
aromatik veya aromatik olmayan bir halka olustururlar, burada söz konusu halka istege baglEl
0, N ve S'den bagIislîl olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içerir, ve birlestirilen fenil,
piridil veya tiyenil halka halo, -O-Cp-
OR4, -O-(CH2)q'NKiR5, '(CH2)p'NRp'NR4R5 veya 0,
N ve S'den baglislîl olarak seçilmis en fazla üç heteroatom Içeren -C5-15 heteroarilden
bagIislîJ olarak seçilmis istege baglillarak bir veya birden fazla grupla ikame edilir veya R1
NRp-NHSOZR4, veya -C5-15 heterosiklden
baglislîlolarak seçilmis istege baglßlarak bir veya birden fazla grup ile ikame edilen fenildir,
söz konusu -C5-15 heterosikl 0, N ve S'den bag slîl olarak seçilmis en fazla Üç heteroatom
içerir ve CH; alkil ile istege bagllîlilarak ikame edilir.
Bu bulusun bir diger yapilândlEinaleh göre, R1 kuinoksalinil, kuinolinil, tiyenopiridinil,
benzotiyazolil, benzotiyofenil, triazolopiridinil, benzoksazolil, kuinolinil, benzodioksolil ve
benzodioksinilden olusan gruptan seçilmis bir halka ile birlestirilir, burada söz konusu
O-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-NR4R5, veya -C5-15 heteroarilden bag IisEoIarak seçilmis istege baglü
olarak bir veya birden fazla grupla ikame edilir, söz konusu heteroaril 0, N ve S'den bagIislîl
olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içerir; veya R1 fenil olup halo, -O-C1.6 alkil, -S-C1.5 alkil,
-CH, alkil, -CH, haloalkil, -CN, -(CH2)p-OR4, -O-(CH2)q-NR4R5, -NH-(CH2)q-NR4R5, -(CH2)p-
NRp-NHSOZR4 veya -C5-15 heterosiklden
baglislîl olarak seçilmis bir veya iki grup ile istege bagllZblarak ikame edilir, söz konusu
heterosikl 0, N ve S'den baglisEolarak seçilmis bir veya iki heteroatom içerir ve CM alkil ile
istege baglmlarak ikame edilir.
Bu bulusun bir diger yapllândlElnasI göre, R1 benzo[1,3]di0ksolil, benzo[b]tiy0fenil, 2,3-
dihidro-benzo[1,4]dioksil, benzooksazolil, benzotiyazolil, kuinoksalinil, kuinolinil,
2-iloksi-kuin0ksalinil, 2-metoksi- kuinoksalinil, 3,5-dimet0ksifenil, 4-dimetilamin0-fenil, 4-
benzonitril, 2-metil-kuin0linil, 4-anilin, 4-asetamin0-fenil, metiIsulfonilami-nofenil, tert-butil
fenilkarbamat, 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil, morfolinofenil, m-tolil, 4-metoksifenil, 4-
(triflorometil)fenil, 4-(metiltiyo)fenil, 3-fl0r0-4-metoksifenil veya 4-florofenil'dir.
Bu bulusun bir yapüândlElnasIa, R2 halo, -O-C1-6 alkil, -S-C1-6 alkil, -C1-6 alkil, -C3-7 sikloalkil,
veya -SOZNHR4 olmaktadEl
Bu bulusun bir diger yapHândlElnasIia, R2 halo, -C1-5 alkil, - Cm haloalkil, veya -NHz'dir ve
bu piridil halkanlEl nitrojeninde konumlandülfnlgtlü ve tercihen R2 -CH alkildir.
Bu bulusun bir yapllândlElnasIa, R3 H, -O-C1-6 alkil, -S-CH; alkil, -C1-6 alkil, C3-7 sikloalkil, -
NHSOzR4 olmaktadE
Bu bulusun bir diger yapllândlülnaslda, R3 H, -O-C1.6 alkil, -S-C1.6 alkil, -C1.6 alkil, -(CH2)p-
NHCOR4 olmaktadlEI
Bu bulusun bir yapüând lEilnaleUa, R4 ve R5 baglslîl olarak H veya -CH alkildir; veya R4 ve
R5, eklendikleri nitrojen atom ile birlikte, 3 ila 6 üyeli aromatik veya aromatik olmayan
heterosiklik bir halka olustururlar ve bu 0, N ve S'den bagnslîl olarak seçilmis en fazla üç
heteroatom içerir, R4 ve R5 baglslîlolarak H veya -C1-6 alkildir.
Bu bulusun bir yapüândülnaslûtja p, 0 ila 2 araleUa bir tamsayIlE
Bu bulusun bir yapüândlünaslda q, 2 ila 4 arasIa bir tamsayIlE
Bu bulusun bir yapUândlEinasIa n, 1 ila 3 araSIEUa bir tamsayIlB tercihen 1 veya 2
araslßhan bir tamsayIIE
Bu bulusun bir yapüândßnasia, X NR7 olmaktadE
Bu bulusun bir yapHândlEmasIa, R7 H, OH, -C1_6 alkil, veya - CO-C1-6 alkildir; tercihen, H
veya -CO-C1-6alkildir.
Bulusun belirli bilesik ve bunun farmasötik olarak uygun tuzu asag-kiler arasIan
seçilebilir:
c]piridin;
a]piridin;
imidazo[1,2-a]imidazol;
kuinoksalin;
3-iI]-kuin0ksalin-2-iIoksi}-etiI)-amin;
kuinoksalin;
iI)fenil)metansulf0namid;
il)fenil)karbamat;
a]imidazol;
-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-
a]imidazol;
a]imidazoI-2-karboksilik asit etil ester;
a]imidazoI-2-karb0ksilik asit etil ester;
2-iI] -metanol;
a]ImidazoI-Z-karbonitril;
a]imidazoI-Z-karbonitril;
a]Imidazol-2-karboksilik asitamid;
a]imidazoI-Z-il)metanamin;
a]imidazoI-Z-il)metil)asetamid.
Formül (I)'in özgün bilesigi tipik olarak, yaklasilZl 1,000 daltondan az, tercihen yaklasiEl 750
daltondan az, daha da tercihen yaklasim 500 daltondan az ve hatta daha da tercihen yaklas[lZi
300 daltondan az olan bir moleküler aglEll[gb sahip olan küçük organik moleküller (peptit
olmayan küçük moleküller) olmaktadE
AyrlEia formül (I)'in özgün bilesigi, bir süjeye uygulandigJIa formül (I)'in bilesigini salmak
üzere tasarlanan “prodrog” seklinde tedarik edilebilmektedir. Prodrug rasarllarEteknikte iyi
bilinmektedir ve mevcut açilZlamada, formül (I)'in bilesiklerinin ikamelerinin niteligine
dayanmaktadlEIiar. Örnegin, hidroksil gruplarEliJarIEn bir ikame, süjede belirli bir reseptöre
veya özgül bir lokasyona hedeflenen endojen enzimler tarafIan veya enzimler taraf-an
taslîlîlEI kaldlîJlB1as- kadar biyolojik olarak bilesigi ati!] kilân bir taslîlîlýa
baglanabilmektedir.
grubu) bir sodyum, potasyum, kalsiyum veya alt. tuzu gibi farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuz olusturabilmektedir. AyrlEla tuzlar, bulusun kapsamülahilinde amonyak, alkil aminler,
hidroksialkilaminler ve N-metilglikamin gibi farmasötik olarak kabul edilebilir aminler ile
olusturulmaktadlü Formül (I)'in özgün bilesigi, asit ilave tuzlarEqusturmak için bir asit ile
islem görebilmektedir. Söz konusu bir asidin örnekleri; hidroklorik asit, hidrobromik asit,
hidroiyodik asit, sülfürik asit, metansülfonik asit, fosforik asit, p-bromofenilsülfonik asit,
karbonik asit, süksinik asit, sitrik asit, benzoik asit, oksalik asit, malonik asit, salisilik asit,
malik asit, fumarik asit, askorbik asit, maleik asit, asetik asit ve teknikte uzman kisilerce
bilinen diger mineral ve organik asitleri içermektedir. Bu asit ilave tuzlarübir asit ilave tuzu
(örnegin hidroklorür asit) üretmek için yeterli miktarda bir asit (örnegin hidroklorik asit) ile
formül (I)'in bilesiginin serbest baz formunda islem görmesi vasißslýla hazlElianabiImektedir.
Asit ilave tuzu, bir haz. (örnegin sodyum hidroksit, sodyum bikarbonat, potasyum karbonat
ve amonyak gibi) uygun bir seyreltik çözelti ile tuzun islem görmesi vaslülea serbest baz
formuna ger döndürülebilmektedir.
Mevcut bulusun bazEl bilesikleri, sulu ve organik solventler gibi solventlerden
kristallestirilebiImektedir veya yeniden kristaIlestirilebilmektedir. Söz konusu durumlarda
solvatlar olusturulabilmektedir. Mevcut bulus, kapsamüljahilinde, liyofilizasyon gibi prosesler
vasüslýla üretilebilen çesitli miktarlarda su içeren hidratlar ve ayrlEb bilesikler bulunduran
stokiyometrik solvatlar bulundurmaktadlE
Formül (I)'in özgün bilesigi, bir veya daha fazla asimetrik merkez içerebilmektedir ve bundan
dolayElanantiyomerler veya diastereomerler olarak var olabilmektedir. Bulusun, formül (I)'in
bilesiginin karlglînilarllîlve ayrlîlbireysel izomerlerini içerdigi anlasüâcaktlîl Ayrlîla, alkenil
gruplarEliçeren formül (I)'in belirli bilesikleri, yandas veya trans izomerler olarak var
olabilmektedir. Söz konusu örnekte bulus, kargûlarü ve ayrü bireysel izomerleri
bulundurmaktadlü
Formül (I)'in özgün bilesigi, ayrlEla, tautomerik formlarda var olabilmektedir ve bulus,
karlglEillarEle onun ayrElbireysel tautomerlerini içermektedir.
AyrlEla, bulusta biyolojik çalismalar için uygun olan formül (I)'in bilesiginin radyoaktif türevleri
bulunmaktadlü
Burada kullan-[glüizere “alkil” grubu terimi, 1 ila 10 (örnegin 1 ila 6 veya 1 ila 4) karbon
atomu içeren bir doymus alifatik hidrokarbon grubu anlam. gelmektedir. Bir alkil grubu düz
veya dallanmglolabilmektedir. Bir alkil grubun örnekleri metil, etil, propil, izpropil, butil, sec-
butil, fert-butil, n-pentil, n-heptil ve 2-etilheksil içermekle birlikte bunlarla sIElülegildir. Bir
alkil grubu alkoksi, sikloalkoksi, amino, nitro, karboksi, siyano, halo, hidroksi, sülfo ve
merkapto gibi bir veya daha fazla ikame ile istege bagllîlalarak ikame edilebilmektedir.
Burada kullanlglîüzere "sikloalkil” grubu terimi, 3 ila 10 (örnegin 4 ila 8) zincir karbon
atomuna sahip olan bir alifatik karbosiklik zincir anlam. gelmektedir. Bir sikloalkil grubunun
örnekleri siklopropil, siklopentil, sikloheksil, sikloheptil, adamantli, norbornil, kubil,
oktahidroindenil, dekahidronaptil, bisiklo[3.2.1]oktil, bisiklo[2.2.2]oktil, bisiklo[3.3.1]nonil ve
bisiklo[3.2.3]n0nil içermektedir.
Burada kullanllgllîiüzere “haloalkil” grubu terimi, bir veya daha fazla halojen atomu içeren bir
alkil grubu anlamlEia gelmektedir. Bir haloalkil grubunun örnekleri florometil, klorometil,
bromometil ve triflorometil içermektedir.
Burada kullanIlglEil'izere “halojen” veya “halo” grubu terimi florin, klorin, bromin veya iyodin
anlam. gelmektedir.
Burada kullanIIgllZüzere “heteroaril” grubu terimi, en az birinin heteroatom (örnegin N, O
veya S) oldugu ve onun en az bir zincirinin aromatik oldugu, 5 ila 15 halka atomuna sahip bir
monosiklik, bisiklik veya trisiklik zincir anlamlEla gelmektedir. Heteroaril grubunun örnekleri,
pirazolil, piridil, furil, pirrolil, tiyenil, tiyazolil, oksazolil, imidazlil, tetrazolil, benzofuril,
benzotiazolil, ksanten, tioksanten, fenotiazin, dihidroindol, ve benzo[1,3]dioksol olmaktadlEl
Burada kullanIIglEfuzere "heterosikI" terimi; ikameli C1-6 alkil, ikameli C2-3 alkenil, ikameli C2-
3 alkinil, heteroaril, heterosiklik, ariI, tercihen bir ila üç florin ikamesine sahip (31.3 alkoksi,
ariloksi, aralkoksi, asil, aroil, heter- oaroil, asiloksi, aroiloksi, heteroaroiloksi, sülfanil, sülfinil,
sülfonil, aminosülfonil, sülfonilamino, karboksiamit, ami-nokarbonil, karboksi, okso, hidroksi,
merkapto, amino, nitro, siyano, halojen ve üreido bulunduran gruptan seçilen bir veya daha
fazla ikame ile tercihen ikame edilen, S, 50, 502, 0, N, veya N-oksitten seçilen bir veya daha
fazla heteroatomik parça içeren bir üç ila yedi üyeli zincir anlam. gelmektedir. Söz konusu
bir halka doyurulabilmektedir veya bir veya daha fazla doymamlSlllZl derecelerine sahip
olabilmektedir. Söz konusu bir zincir, her biri istege baglEikamelere sahip tercihen bir veya
daha fazla “heterosiklik” zincir(ler), aril zincir(ler), heteroaril zincir(ler) veya karbosikl
zincir(ler)e kaynatllâbilmektedir.
Burada kullan-@Üzere “ALKS ve/veya ALK4 inhibitörü” terimi, tercihen p38 veya tip II
reseptörleri üzerinden ALK5 ve/veya ALK4 reseptörlerini seçici bir sekilde engelleyen inhibitör
Smadlar (örnegin Sam6 ve Smad7) dElEUaki bir bilesik anlam. gelmektedir.
Burada kullanllglîüzere “ALK5- ve/veya ALK4-arac[l]]]'iastalllZl' terimi, ALK5 ve/veya ALK4
tarafIan aracljblunan (veya modüle edilen) herhangi bir hastalllîl örnegin, TGF-ß ve/veya
aktivin sinyal yolaklarIda Smad2 ve Smad3'ün fosforilasyonun inhibisyonu tarafIdan modüle
edilen bir hastalllganlam- gelmektedir.
Burada kullanligiüizere "ülserler" terimi; diyabetik ülserler, kronik ülserler, gastrit ülserler
ve duodenal ülserleri içermekle birlikte bunlarla sIlHllîilegildir.
Formül (I)'in özgün bilesigi, ticari olarak mevcut veya bilinen baslama malzemelerinden
birçok yöntem vasißsüa hazlHlanabiImektedir. Baslama malzemeleri ticari bir kaynaktan
mevcut degilse, teknikte bilinen prosedürler vasißsüa hazlElbnabilmektedir.
Formül (I)'in bilesigi tercihen Reaksiyon SemasEl 1'de gösterilen prosedüre göre
hazlîllanabilmektedir: formül (II)'nin bir bilesigi, bromin kullanüârak brominasyona tabi
tutulmaktadEve sonrasIa uygun bir solventte bir haz. mevcudiyetinde formül (III)'ün bir
bilesigi ile brom ile birlestirilen ürün baglanmaktadlü Reaksiyonda kullanllâbilir baz;
tetrahidrofuran, dimetildormamit veya asetonitril olmakla birlikte bunlarla sIlHIÜlegildir.
R1 R1 Nf/nin
1 Brg l />/X
R5/ HNJLX Râ“
R3 (iii)
R1, R2, R3, n ve X yukar- açMandigilîgjibi aynßnlamlara sahiptir.
Baska bir yöntemde formül (I)'in bilesigi, Reaksiyon SemasIZR'de gösterilen prosedüre göre
hazElianabilmektedir: formül (IV)'ün bir bilesigi, uygun bir solventte bir baz mevcudiyetinde
formül (V)'in bir bilesigi veya formül (VI)'nI bir bilesigi ile bir kristallestirme reaksiyonuna
tabi tutulmaktadlEl Reaksiyonda kullanlßbilir baz; tetrahidrofuran, dimetilformamit veya
asetonitril olmakla birlikte bunlarla sIlEllülegildir.
R1 N yß
Rg/N LÄ\/X(w)
Y=haloien
R1, R2, R3, n ve X yukari aç[lZlandlg]l]_1;ibi aynEinlamlara sahiptir.
Formül (I)'in bilesigi, ayrlîh, Reaksiyon Semaslîl 3'te gösterilen prosedüre göre
halelanabilmektedir. Reaksiyon SemasEB'te gösterildigi üzere formül (VII)'nin bir bilesigi,
uygun bir solventte bir baz mevcudiyetinde formül (V)'in bir bilesigi veya formül (VI)'nI bir
bilesigi ile bir kristallestirme reaksiyonuna tabi tutulabilmektedir, sonrasia formül (VIII)'in
bir bilesigini elde etmek için uygun bir halojenlestirici madde ile kristallestirilen ürün
islenmektedir, sonrasIa formül (I)'in bilesigini elde etmek için Suzuki veya Stille baglama
yöntemini kullanan borat ester, boronik asit veya kalay bilesigi ile baglanabilmektedir.
Reaksiyonda kullanllâbilir bu baz; sodyum karbonat, potasyum karbonat veya sezyum
karbonat olmakla birlikte bunlarla sIEIllIL'legildir ve reaksiyonda kullanllâbilir bu solvent;
tetrahidrofuran, dimetilformamit veya asetonitril ile sIlEllÜlegildir.
1. Yß Y R R3
H H Rgm (V) Y "Jr/1131,, o R1 Nf/Wn
0 X R-e” :é l /x/x
/\`IN/>_X Of AVY (VI) ,©le 1 "0 l \` N/
g/JN Ri/x/N veya R1*B(OH)2 Rif/N
2 (W) ` (viii) veya ' R1-SnR3 (I)
R=Me,n-Bu
burada,R1, R2, R3, n ve X yukarlöia açllîlandlgllgîbi aynünlamlara sahiptir.
AyrlEla, X'in NH oldugu formül (I)'in bilesigi, Reaksiyon SemasEl4'te gösterildigi üzere
geleneksel bir hidroliz yöntemi vaslßsMa hazlîllanabilmektedir.10
/R3 73
R1 isi/`13!" _ _ R1 N/NÜI"
Rgý” x=NAc Rgý” szH
(1) (l)
R1, R2, R3, ve n yukarlElla açlKlandlgllIgibi aynlîinlamlara sahiptir.
Yukarlki Semalarda gösterilen sentetik ara ürünlerin ve nihai ürünlerin özgül ikameleri,
tamamen islenmis formlarda, teknikte uzman bir kisi tarafIan istendigi durumlarda uygun
koruyucu gruplar ile korunmus formlarda veya teknikte uzman bir kisi için bilindik yöntemler
vaslâlea sonraleha nihai formlarlEb dönüstürülebilen prekürsör formlarda mevcut
bulunabilmektedir. AyrlEla ikameler, sentetik sekansItamamlanmasIan sonra veya sentetik
sekans boyunca çesitli asamalarda eklenebilmektedir. Birçok durumda ortak olarak kullanliân
fonksiyonel grup manipülasyonu teknikleri, bir ara ürünün baska bir ara ürüne veya formül
(I)'in bir bilesiginin formül (I)'in baska bir bilesigine dönüstürmede kullanllâbilmektedir.
Ikameler, ayrlîia, alkiasyon, asilasyon, halojenasyonlar veya oksidasyon gibi genel
reaksiyonlar. kullanllüiaslîcla eklenebilmektedir. Söz konusu manipülasyonlar teknikte
bilinmektedir.
Formül (I)'in hazlEIlanmas. yönelik ilave detaylar Örneklerde bulunmaktadlEl
Mevcut bulusun bilesigi, örnegin oral, bukkal, dil altü rektal, vajinal, nazal, topikal veya
parenteral (intravenöz, intramüsküler, subkütanöz ve intrakoroner dahil olmak üzere)
uygulama gibi herhangi bir uygun yolla uygulanabilmektedir.
Mevcut bulusun topikal formülasyonlarÇl örnegin merhemler, kremler veya Iosyonlar, göz
merhemleri ve göz veya kulak damlalarü ilaçlEl kompresler ve aerosollar olarak
sunulabilmektedir ve merhemlerde ve kremlerde emoliyanlara ve ilaç penetrasyonuna
yardIicElolmasEIiçin prezervatifler, solventler gibi uygun geleneksel katkElmaddeIerini
içerebilmektedir.
Bu formülasyonlar, ayrlEla, krem veya merhem bazlarül'e losyonlar için etanol veya oleil alkol
gibi uygun geleneksel tasisîIEllârü içerebilmektedir. Söz konusu tasisîlalâr, ag [Elllîlsa
formülasyonun yaklaslKlO/ol'i ila yaklas[lîl %98 olarak bulunabilmektedir. Daha da genellikle,
ag Ellllîça formülasyonun yaklaslKIO/oSO'ine kadar olusacaktlEl
Yukari tanIilanan rahatsiZlKlarI iyilestirici veya önleyici tedavisinde insanlara
uygulanmasüçin, formül (I)'in özgün bilesiginin oral, bukkal veya dilaltEljozajlarEgenellikle
ortalama yetiskin bir hasta (70 kg) için günlük 50 ila 5000 mg arallgllEUa olacaktlEl Bundan
dolayEllipik bir yetiskin hasta için bireysel tabletler veya kapsüller, günlük bir veya birkaç kez,
tekli veya çoklu dozajlarda uygulanmasEiçin uygun bir farmasötik olarak kabul edilebilir
araçta veya taslýlîlflla 25 ila 500 mg etken bilesik içermektedir. Parenteral uygulama için
dozajlar tipik olarak, gerektigi sekilde tek doz basi 25 ila 250 mg arallgiIa olacaktB
Uygulamada doktor, bir bireysel hasta için en uygun olacak gerçek dozaj rejimini
belirleyecektir ve belirli bir hastanI yaslEla, aglBllgllîjla ve yan- göre degisiklik
gösterecektir. Yukar-ki dozajlar, ortalama vakaya dair örnekleyici niteliktedir ancak daha
yüksek veya daha düsük dozaj aralllZlar- uygulanabildigi bireysel örnekler
bulunabilmektedir ve söz konusu aralilîlar, mevcut bulusun kapsammahilindedir.
Insan kullanilma yönelik olarak formül (I)'in özgün bilesigi yalnlZolarak uygulanabilmektedir
ancak genellikle, istenilen uygulama yoluna ve standart farmasötik uygulamaya göre seçilen
bir farmasötik tasMEIile karElEJlda uygulanacaktlEl Örnegin bilesik, nisasta veya Iaktoz gibi
eksipiyanlar içeren tabletler halinde veya kapsüller veya ovüller halinde yalnlîl olarak veya
eksipiyanlarla karlglEilda veya tatlandlElEEl/eya renklendirici maddeler içeren eliksirler veya
süspansiyonlar halinde oral olarak, bukkal olarak veya dilaltlîcblarak uygulanabilmektedir. Söz
konusu slîEbreparasyonlar, süspansiyon maddesi (örnegin, metilselüloz, Witepsol® gibi bir
semi-sentetik gliserit veya kaylgliekirdegi yagli bir karlglElEgibi gliseritlerin karlglmüie
PEG-6 esterleri veya PEG-8 karlgliînllarEl/e kaprilik/kaprik gliseritleri gibi) farmasötik olarak
kabul edilebilir katkümaddeleri ile hazlEllanabilmektedir. Özgün bulus, ayrlîla, örnegin
intravenöz olarak, intramüsküler olarak, subkütanöz olarak veya intrakoroner olarak gibi
parenteral olarak enjekte edilebilmektedir. Parenteral uygulama için bu bilesik, çözeltiyi kan
ile es baleÇlEi/apmak için örnegin tuzlar veya manitol veya glikoz gibi monosakaritler gibi
diger maddeleri içerebilen steril bir sulu çözelti halinde en iyi sekilde kullanllâbilmektedir.
Bu dogrultuda mevcut bulus, ALK5 veya ALK4 reseptörleri veya her ikisi tarafIan aracEl
olunan bir hastaligi (ALK5- ve/veya ALK4- aracil]Iiiiastal[lZIar) tedavi edilmesi veya önlenmesi
için, farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya tasMEEile birlikte bir etken madde
olarak formül (I)'in bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya solvatID
içeren bir farmasötik bilesim saglamaktadlEl
Bu bulus ayrIEla, formül (I)'in bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tuzunu veya solvatIßaglamaktadiÜ veya bir farmasötik bilesim, terapide kullanIl için antite
içermektedir.
Bulus ayrIEb, formül (I)'in bir bilesiginin veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tuzunu veya solvatIlEl bir kullanIiIlZIlaglamaktadlÜ veya bir farmasötik bilesim, memelilerde
ALKS ve/veya ALK4 tarafIdan araclZqunan bir hastallgll tedavisi için bir ilaci üretimine
yönelik antite içermektedir.
Mevcut bulusta ALK5- ve/veya ALK4- araciUDhastallKi renaI-, karaciger- veya pulmoner
fibrozisi, glomerülnefriti, diyabetik nefropati, Iupus nefriti, hipertansiyon-indüklenmis
nefropati, renal interstitiyal fibrozis, ilaç maruziyeti komplikasyonlarlîidan kaynaklanan renal
fibrozis, HIV-alakallîlnefropati, transplant nekropati, tüm etiyolojiler yüzünden karaciger
fibrozisi, enfeksiyonlara dayandlîllâbilir hepatik disfonksiyon, alkol-indüklenmis hepatit, safra
yolu rahatslîIiEIarLîl pulmoner fibrozis, akut akciger hasarlZl yetiskin solunum yetmezligi
sendromu, idiyopatik pulmoner fibrozis, kronik obstrüktif pulmoner hastaliglüenfeksiyonlu
veya toksik maddeler yüzünden pulmoner fibrozis, post-infarktsiyon kardiyak fibrozis,
konjestif kalp yetmezligi, dilate kardiyomiyopati, miyokardit, vasküler stenoz, restenoz,
ateroskleroz, oküler yaralanama, korneal yaralanma, proliferatif vitreoretinopati, travma veya
ameliyat yaralarEUan kaynaklanan yaranI iyilesme sürecinde olusan derideki asiElDveya
hipertropik yara veya keloid olusumu, peritoneal ve deri altEladhesyon, skleroderma,
fibroskleroz, progresif sistemik skleroz, dermatomiosit, polimiosit, artritis, osteoporoz,
ülserler, zedelenmis nörolojik fonksiyon, erkek ereksiyon bozuklugu, Alzheimer hastaligilZI
Raynaud hastaligiü fibrotik kanserler, tümör metastaz büyümesi, radyasyon-indüklenmis
fibzozis ve tromboz içermekle birlikte bunlarla sIiEIlljlegildir.
Ayrlîia mevcut bulus, ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri tarafIdan arachlunan bir hastaliglü
önlenmesi veya tedavi edilmesi için bir ilaci üretimine yönelik formül (I)'in bilesiginin veya
onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun veya solvatII bir kullanIiIlEaglamaktadlE
Bulus, ayrlîb, bir memelide ALK5 ve/veya ALK4 reseptörleri tarafIan aracElolunan bir
hastallgll önlenmesine veya tedavi edilmesine dair, formül (I)'in bilesiginin veya onun
farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun veya solvatII buna ihtiyaç duyan memeliye
uygulanmasIEmeren bir yöntem saglamaktlEl Bu memeli, tercihen insandß
Bulus ayrlîla, örnegin ALKS veya ALK4 tarafIan Smad2 veya Smad3'ün fosforilasyonunun
engellenmesi gibi memelilerde TGF-ß ve/veya aktivin sinyal yolaglElEtengellemeye yönelik bir
yöntem saglamaktlEl
Bulus ayrlEla, örnegin ALK5 veya ALK4 tarafIan Smad2 veya Smad3'ün fosforilasyonunun
engellenmesi gibi memelilerde TGF-ß ve/veya aktivin sinyal yolagIljlangelleyerek aslElljhücre
dEIJInatrisin birikimini azaltmaya dair bir yöntem saglamaktadE
Bulus ayrIEla, TGF-ß sinyal yolaglßngelleyerek memelilerde tümör hücrelerinin metastazII
engellenmesine yönelik bir yöntem saglamaktadlîl
Bulus ayrlîla, TGF-ß sinyal yolagIElengelleyerek memelilerde TGF-ß'nI aslEIEbkspresyonu
taraflfitlan araclîrblunan karsinomlarI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamaktadlE
Mevcut bulus ayrlîla, asagi saglanan örneklerde açlElanmaktadEve gösterilmektedir ancak
bunlar, mevcut bulusun amacIEklglühmameaçlamaz.
Aramadde 1: 2-tributiIstannaniI-tiyen0i3.2-clpiridin preparasvonu
NMSnBU3
Butil lityum (BuLi) (1.6M / heksan içinde, tetrahidrofuran içinde yer alan (THF, ve tetrametiletilenediamin (335 mL, 2.22
mmol) karlgtlîlllüilglçözeltisine -78 °C'de yavasça ilave edilir. 15 dakika sonra, tributiltin klorür
( nihai olarak elde edilen karlglüa ilave edilir ve 2 saat boyunca
karlgtlüllIEl Reaksiyon karlglEliElsu içine dökülür, ve nihai olarak elde edilen çözelti etil asetat
(EtOAc) ile iki kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katman Na2504 üzerinde kurutulur,
filtre edilir, ve azaltllBilSlbalet; aItIa konsantre edilir. Tortu silika jel üzerinde orta baleçlEl
kromatografi vasitîlaslýla saflastlEIIJEl(MPLC) ve EtOAC/heksan (1/2) ile ayrlgtlîlüîlve böylece
nihai olarak elde edilen bilesik (453.7 mg, %48) bir yag olarak elde edilir.
1H NMR (, 1.59(m,
Aramadde 2: 6-(4,4,5,5-tetrametil-l1,3,Zldioksaborolan-2-iI)-benzotiyazol preparasvonu
/l/,Ndimetilformamid (DMF, 6 mL) içinde yer alan 6-br0mo-benzotiyazol (300 mg, 1.40
mmol), bis(pinacolat0)dibor0n ((412 mL,
°C'de Nz aItIa 4 saat boyunca karlgtlîlUEI Oda slîlakliglüb sogutulduktan sonra, karlglm tuzlu
su ve EtOAc ile seyreltilir, ve 5 dakika boyunca karStlBIIEl Organik katman.
ayrlStlEllIhasIan sonra, 5qu katman EtOAc ile üç kere ekstrakte edilir. Organik katmanlar
birlestirilir, Na2504 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltißîg basüt; altlîitla konsantre
edilir. Tortu silika jel üzerinde MPLC ile saflastlîllEve EtOAC/heksan (1/20) ile ayrlStlEllIElve
böylece nihai olarak elde edilen bilesik (329 mg, 90%) beyaz katlîblarak elde edilir.
1H NMR (, 1.38 (5,
12H).
Aramadde 2 için açlEIanan prosedür tekrarlanlE ancak 5-bromo-benzo[b]tiy0fen (300 mg,
1.41 mmol) burada 6-br0m0-benzotiyazol yerine kullanHJEve böylece nihai olarak elde edilen
bilesik (290 mg, %79) açlEl mavi katl]›larak elde edilir.
1H NMR (, 7.34 (d,
1H), 1.37 (5, 12H).
pregarasyonu
9, ile silika
jel üzerinde MPLC uygulanlîl ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (645.4 mg, %65)
beyaz katlîrblarak elde edilir.
1H NMR (, 1.36 (5,
12H).
Aramadde 2 için açlElanan prosedür tekrarlanEancak 5-bromo-benzoksazol (200 mg, 1.01
mmol) burada 6-br ile silika jel
üzerinde MPLC uygulanlüve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (222.4 mg, %90) sarEllJir
katlîcblarak elde edilir.
1H NMR (, 1.37 (5,
12H).
Aramadde 2 için açlKlanan prosedür tekrarlanlElancak 4-brom0-kuinolin (300 mg, 1.44 mmol)
burada 6-br ile silika jel üzerinde
MPLC uygulanlîlve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (110 mg, %30) açiKJ kahverengi
katIJJIarak elde edilir.
1H NMR (, 7.71
Aramadde 2 için açlEIanan prosedür tekrarlanßancak 5-bromo-benzo[1,3]dioksol (200 mg,
0.99 mmol) burada 6-bromo-benzotiyazol yerine kullaniIJIZive böylece nihai olarak elde edilen
bilesik (220 mg, %90) açiIZJsarlJag olarak elde edilir.
1H NMR (, 1.32 (5,
12H).
preparasyonu
Aramadde 2 için aç[EIanan prosedür tekrarlanlEl ancak 6-br0mo-2,3-dihidr0-
benzo[1,4]dioksine (400 mg, 1.86 mmol) burada 6-bromo-benzotiyazol yerine kullaniIlIElve
böylece nihai olarak elde edilen bilesik (431 mg, 88%) açilZJ sarEyag olarak elde edilir. 1H
12H).
Qregarasyonu
Aramadde 2 Için aç[lZlanan prosedür tekrarlanlEl ancak 7-br0m0-2-Imidazol-1-iI-kuin0ksalin
1% MeOH ile silika jel üzerinde MPLC uygulanlîlve böylece nihai olarak elde edilen bilesik
(130 mg, 94%) kahverengi yag olarak elde edilir.
1H NMR (, 7.89 (5,
preparasyonu
Aramadde 2 için açllZIanan prosedür tekrarlanlElancak 7-bromo-2-pirazoI-1-iI-kuinoksalin (200
silika jel üzerinde MPLC uygulanEve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (220 mg, 94%)
kahverengi katßlarak elde edilir.
1H NMR (, 8.08 (d,
1H), .
HTNgAc
(AcOH)( çözeltisine ilave
edilir ve reaksiyon karlgliîillîll saat boyunca karlStlEIlEl Karlgm azaltüfnlg baleg altlEtla
konsantre edilir, toluen ile seyreltilir ve azaltilBiElbalek; aItIa konsantre edilir ve böylece 2-
elde edilen bromür (10 9, 32.4 mmol) su ve CHZClz içinde çözündürülür ve bu asamadan
sonra NaHCO3 çözeltisi ile nötrlenir. KarlgIEJi CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir, anihidrit
MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve kuru oluncaya kadar azaltilîhlgl basIEç altIda
buharlastlEIIJB Tortu DMF içinde çözündürülür (90 mL), ve /V-asetil-guanidin (9.7 9, 95.9
mmol) buna ilave edilir. 64 saat karlSI-[Etan sonra, karEEli azaltllüiß baleç aItIa
konsantre edilir. Tortu su ile seyreltilir, MeOH ve CHZCIZ ile iki kere ekstrakte edilir, anihidrit
MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve buharlastlüliîlve böylece bir katlîlazaltiliilgl baslik;
aItIa meydana getirilir. Karlglm CH2CI2 ile seyreltilir, filtre edilir ve EtOAc/heksan (1/1) ile
katßlarak elde edilir. Filtrat sonra NH silika jel üzerinde MPLC vasßslýla saflastlîllliüve 1%
MeOH/CHZCIZ ile ayrlStlEIIJEIve böylece yukari söz konusu bilesik (548 mg, 5.7%) elde edilir.
yukarlflh söz konusu
reaksiyon karlglmEB saat boyunca karlStEIJB Oda slîhkligllEb sogutulduktan sonra, karlSlEli
selit vasltîâislýla filtre edilir, DMF ile ylKlanlElve azaltllßîlsibaslük; altlîilda konsantre edilir. Tortu
su ile seyreltilir, CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir, anihidrit MgSO4 üzerinde kurutulur, Filtre
edilir ve azaltißilglbaslüç altIa buharlastlîlllt] Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasißslýla
saflastlElDElve CH2Cl2/heksan/EtOAc (3/1/0.5 -› 3/0/1) ile ayrlgtlEIlEElve böylece nihai olarak
elde edilen bilesik (1.27 g, 49%) beyaz katßlarak elde edilir.
1H NMR (, 4.46 (m,
etanon gregarasyonu
bromosuccinimide (929 mg, 5.22 mmol) k-i km olarak ilave edilir ve karlSlEii 20 dakika
boyunca karlStlEIIJB Reaksiyon karmßu ile seyreltilir, CHZClz ile üç kere ekstrakte edilir,
anihidrit MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltilIhlSl baslik; altlEda buharlastlEIUB
Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslûislîla saflastlElIJEve CHZCIz/heksan/EtOAc (3/1/0.5 -›
3/1/ 1) ile ayrlgtlîlliiîlve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (1.62 9, 96%) beyaz katlîcblarak
1H NMR (, 4.12 (m,
Aramadde 13: 2-(2-(benzilsülf0nil)-1H-imidazoI-4-ill-6-metilpiridin preparasyonu
mmol) karElElilEb ilave edilir ve karlSIEJl 85 °C'de 1 saat boyunca karlStlEIIE Oda lethiglEb
sogutulduktan sonra, karm azaltilEilglbalelç altIda konsantre edilir, toluen ile seyreltilir, ve
azaltliîhü baslik; altlElda konsantre edilir ve böylece benzil karbamimidotiyoat hidrobromür
hidrobromür (ba/(EE Aramadde 11 için aç[E]anan prosedür, 294 mg, 1 mmol) karlglElilEb
mg, 4.1 mmol) 50 °C'de ilave edilir ve kargînl 16 saat boyunca karlSIEIJEl Oda lelakllglEb
sogutulduktan sonra, karlglm tuzlu su ve CH2CI2 ile seyreltilir ve 5 dakika boyunca karlStlElHEl
Organik katman. ayrlStlEllIhasian sonra, sulu katman CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir,
NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltllîhlglbaslük; aItIa konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vasißslýla saflastElIJEve EtOAC/CHZClz (0% -› 20%) ile ayrßtlîililîive
elde edilir. Kuru CHZCIZ içinde yer alan karlgtiElanlg yag çözeltisine (177 mg, 0.63 mmol) 0
°C'de 3-kloroperbenzoik asit (310 mg, 1.38 mmol) ilave edilir ve kariîslEii 1 saat boyunca
karlgtlîilllîi Karisim H20 ve CHZClz ile seyreltilir ve bu asamadan sonra 5 dakika boyunca
karlStiEiilIEl Organik katmanlEl ayriStElBiasIan sonra, sulu katman CHZCIz ile iki kere
ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve
azaltllîhlgl baslik; aItIa konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslßsiýla
saflastlEiIJEve MeOH/CHZCIZ (5%) ile ayrlgtlEiIIElve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (113
mg, 58%) beyaz yag olarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 4.61 (5,
2H), 2.50 (5, 3H).
Aramadde 14: 5-brom0-6-(6-metiIpiridin-Z-il)-2,3-dihiclroimidazoiil-bloksazol Drenarasvonu
2-Bromoetan0l (-1H-
mmol) karlgül. 80 °C'de ilave edilir, ve reaksiyon karlglmi] saat boyunca karlgtlElIJEI Oda
lelakIigiI sogutulduktan sonra, karisim doymus NH4Cl çözeltisi ve CHZCIZ ile seyreltilir ve 5
dakika boyunca karlStlEIIJB Organik katman ayrlgtlüllüîasan sonra, sulu katman CHZCIZ ile
iki kere ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir,
ve azaltilBwE baslik; altiEtia konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslßsüla
saflastlEIIJEIve EtOAC/CHZCIz (0% -› 30%) ile ayrlgtEIIJEIve böylece 2-(2-(ben-zilsulfonil)-4-(6-
metiIpiridin-2-iI)-1H-imidazoI-l-il)etanol (130 mg, 57%) beyaz köpük olarak elde edilir.
Sodyum hidrit ( yukari söz konusu
bilesik (130 mg, 0.36 mmol) çözeltisine oda lelakIIgiIa ilave edilir ve karlgliîli 2 saat boyunca
karlgtiEiEEl Karigûh HZO ve EtOAC ile seyreltilir ve 5 dakika boyunca karlSIIEIEE] Organik
katman. ayrgtlîllüîasian sonra, sulu katman MeOH/CHZClz (3%) ile iki kere ekstrakte
edilir. Birlestirilen organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltiEhEbaleÇ
aItIda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasiûslýla saflastElUEi ve
dihidroimidazo[2,1-b]oksazol (54 mg, 74%) beyaz katEblarak elde edilir. Nihai olarak elde
edilen bilesik bu asamanI ardIan Aramadde 12'de açllZIandlglgibi reaksiyona sokulur ve
böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra CHZCIz/heksan (50% -› 100%) ile ayrlgtlîiüîü
nihai olarak elde edilen bilesik (35 mg, 42%) aç[lZl kahverengi katlIcblarak elde edilir.
1H NMR (, 4.18
karboksilik asit etil ester gregarasyonu
Aramadde 11 için aç[KIanan prosedür tekrarlanEancak N-[S-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-
ester (1 mL, 6.93 mmol) burada 1,2-dibromoetan yerine kullanIIIÜ ve CHZClz/EtOAC/heksan
(3/0.5/1) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlSIlElna islemi gerçeklestirilir ve böylece nihai
olarak elde edilen bilesik (577.4 mg, 79%) kahverengi yag olarak elde edilir.
1H NMR (, 5.36 (dd,
Aramadde
Aramadde 12 için açlElanan prosedür tekrarlanlEl ancak 1-asetiI-6-(6-metil-piridin-2-il)-2,3-
(Aramadde 11) yerine kullanllIEl Ham bilesik CHZClz/MeOH/heksan'dan yeniden kristallestirme
yapllârak saflastlîrlna islemi tamamlanlElve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (414.7 mg,
57%) beyaz katlîûlarak elde edilir.
1H NMR (, 4.35 (t,
karbonitril preparasyonu
Aramadde 11 için açllZJanan prosedür tekrarlanliîlancak N-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-
dibromo-propionik asit etil ester ( burada 1,2-dibr0moetan yerine
kullanlllü ve CHZCIZ/EtOAC/heksan (3/0.5/1) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtEma islemi
gerçeklestirilir ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (345.8 mg, 56%) açlla kahverengi
köpük olarak elde edilir.
1H NMR (, 5.61 (dd,
alimidazoI-Z-karbonitril preparasvonu
ÇFL/Tm ,HM
Aramadde 12 için açllîlanan prosedür tekrarlanlEl ancak 1-asetil-6-(6-metil-piridin-2-il)-2,3-
yerine kullanllilîl Ham bilesik CHZClz/MeOH/heksan'dan yeniden kristallestirme yapllârak
saflastlîiina islemi tamamlanE ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (240 mg, 53%)
beyaz katlîcblarak elde edilir.
1H NMR (, 4.40
a]imidazol-1-il]-etanon preparasyonu
üç k-i halinde ilave edilir ve reaksiyon karSlîniElS saat boyunca karlstlîlllIEl Oda lelakIlglEla
sogutulduktan sonra, karlglüi selit vaslülea filtre edilir, CHZClz ile ylKlanIE ve azaltlßilg
baslik; aItIda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslüsüa saflastlEIJIîlve
CH2CI2 ile ayrlgtlîllilîlve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (36.7 mg, 23%) sarEbir katIZI
olarak elde edilir.
M5 (E51) m/z.
1H NMR (, 7.62 (d,
1H), 7.55 (t, 1H), .
kuinoksalin preparasyonu
süspansiyonuna ilave edilir, ve karElEJl 60 °C'de 2 saat boyunca karlgtlEIJEI Oda lelakllgl.
sogutulduktan sonra, reaksiyon karlglîrliüzaltlßîlglbaslüt; altIa konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vasltâslýla saflastlElIiüve 1% MeOH/CHZCIZ ile ayrlStlElHEve böylece
nihai olarak elde edilen bilesik (18.7 mg, 71%) sarlJNr katlIcblarak elde edilir.
M5 (E81) m/z.
1H NMR (, 7.50 (d,
il]-kuinoksalin preparasyonu
1,4-di0ksan (2 mL) içinde yer alan bromür ( çözeltisi yavasça
(600 mg, 2.28 mmol) çözeltisine ilave edilir. 1 saat boyunca karlSt-llîtan sonra, reaksiyon
karlgülElt-BUOMe ve su arasIa ayrlgtlEIIJE Organik katman ayrlStlElIIJE ve sulu katman
NaHC03 çözeltisi ile nötrlenir. Organik katman sulu katman ile karlgtlBDEve ayrlStlElIJE Sulu
katman CHzCIz ile iki kere ekstrakte edilir, anihidrit Na2504 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve
kuru oluncaya kadar azaltllüilg baslik; altIa buharlastlEHEl ve böylece bromür (877 mg,
K bromür çözeltisine (278 mg, 0.81
mmol) ilave edilir ve karlglEh 80 °C'de 5 saat boyunca karlStEIlEl Oda lelaklEgll
sogutulduktan sonra, reaksiyon karlglEliLTHF (5 mL) ile seyreltilir, selit vaslülea filtre edilir,
ve THF ile yllZlanB Filtrat azaltüßîßbasük; altlEUa konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde
MPLC vaslßislîla saflastlElliîlve 1% MeOH/CHZCIZ ile ayrlgIEIJEIve EtOAc/heksan ile yeniden
kristallestirilir ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (42 mg, 15%) kavuniçi katlîblarak
M5 (E51) m/z.
1H NMR (, 7.84 (dd,
kuinolin preparasyonu
ve reaksiyon karElEilElZO saat boyunca karIgtlIIIJEI Oda slîlakllgil sogutulduktan sonra,
karlgîni selit vasßâsüa filtre edilir, CHZClz ile ylKianlÜ ve azaltliüilgbaslüi; aItIa konsantre
edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslliislsîla saflastlîllliîl ve (CHZCIZ -› 10%
EtOAc/CHZCIZ -› 2% MeOH/CHZCIZ) ile ayrEtlEIHElve böylece siklik bilesik (19.1 mg, 12%) açlKl
sarükatüblarak elde edilir. IN NaOH (62 uL, 0.062 mmol) MeOH içinde yer alan (2 mL) siklik
boyunca karlStlEIIJB Oda slîbkllgl. sogutulduktan sonra, reaksiyon karlglâliüazaltllîhlglbaslük;
aItIa konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasßslýla saflastlEDEve 1.5MeOH/CHZCIZ ile ayrlgtlEDElve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (10.9 mg, 64%) sarüiiir
katlîblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.82
iI]-kuinolin preparasyonu
mmol) buna ilave edilir ve reaksiyon karmDZS saat boyunca karlSIlEIIJE Oda lelakIIgilEla
sogutulduktan sonra, karlgm selit vasißslýla filtre edilir, CHZCIZ ile y[lZlanlî,l ve azaltllEilSl
basük; altlElda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasitîalislýla saflastlîiliüve
MeOH/CH2CI2 (0 -› 2%) ile ayrlStEUElve böylece siklik bilesik (60.4 mg, 54%) açIKl sarEIkatEl
olarak elde edilir. IN NaOH (190 i.iL, 0.19 mmol) MeOH içinde yer alan (3 mL) siklik bilesik
(60.4 mg, 0.16 mmol) çözeltisine ilave edilir ve karlglEii 60 °C'de 1 saat boyunca karlStEIJB
Sogutulduktan sonra, reaksiyon karlgiâiiüzaltllîhlglbaslük; altIa konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vaslüslýla saflastBIJB ve 15% MeOH /CHZCIZ ile ayrlSIiElIJEI ve
EtOAc'dan yeniden kristallestirilir ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (10.1 mg, 18%)
sarElbir katEDIarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.73 (dd,
tiyeno[3,2-c]piridin preparasyonu
mg, 0.37 mmol) çözeltisine ilave edilir, ve karisim 100 °C'de N2 alt-a 14 saat boyunca
karlgtlüllIEl Oda lelakl[gl- sogutulduktan sonra, karElEli selit vasüâislýla filtre edilir, CHZCIZ ile
yllZlanÜ ve azaltllüig baslik; altlEda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC
böylece birlestirilen bilesik (83.5 mg, 72%) sarl])ir katlJJIarak elde edilir. IN NaOH (259 pL,
0.259 mmol) MeOH içinde yer alan (
süspansiyonuna ilave edilir, ve karElEli 70 °C'de 1.5 saat boyunca karlgtlElIJE Oda lelakl[gllEb
sogutulduktan sonra, reaksiyon karlglElillzaltHEnlgbalek; aItIda konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vaslliaslýla saflastlElIJIîlve MeOH/CHZClz (1% -› 2%) ile ayrlîstlEllIElve
böylece nihai olarak elde edilen bilesik (61.6 mg, 86%) sarEHJir katmlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z.
1H NMR (,
benzotiyazol preparasyonu
karlglüli 100 °C'de Nz altIda 13 saat boyunca karlgtßlmîl Oda slîakllgll sogutulduktan sonra,
karlglîn) selit vasltîlislsîla filtre edilir, CHZCIZ ile ylKanlÜ ve azaltllîhlglbaslük; altlEtla konsantre
edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasltâslîla saflastlElIlEl ve CHZCIZ/heksan/EtOAC
(3/1/0.5 -› 3/1/1) ile ayrlsIIElEEl ve CHZClz/heksan'dan yeniden kristallestirilir ve böylece
birlestirilen bilesik (49.2 mg, 42%) beyaz katlîblarak elde edilir. MeOH içinde yer alan ( süspansiyonuna 1N NaOH (170 uL,
0.17 mmol) ilave edilir ve karisimi 70 °C'de 1.3 saat karlStlEIIÜ Oda slîlakligilîib sogutulduktan
sonra, reaksiyon karlgliîhüazaltllfhlglbaslül; altIa konsantre edilir. Tortu su ile seyreltilir, IN
HCI ile nötrlenir, CHZCIZ ile iki kere ekstrakte edilir, anihidrit MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre
edilir ve azaltllBilSlbalel; altia buharlastlElIEl Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasltjisüla
saflastlîlHEiIe ayrlgtlIIIJEIMeOH/CHZCIZ (1% -› 2%) ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik
(42.8 mg, 98%) açllgsarlîllatlîcblarak elde edilir.
M5 (E51) m/z.
1H NMR (, 7.42 (t,
Örnek 8: 5-benzo[b]tiyofen-5-il-6-(6-metil-piridin-Z-il)-2,3-dihidro-1H-
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol) toluen ( içinde yer alan 2-
ve karEînl 100 °C'de Nz altlfitla 16 saat boyunca karlStlEEIü Oda leakllgIEb sogutulduktan
sonra, karlglm selit vasltâislsîla filtre edilir, CHZCIZ ile ylEanlB ve azaltllBilgl baslik; altlEtla
konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslßslýla saflastlEIJEl ve
CHZCIz/heksan/EtOAC (3/1/0.5-› 2/1/1) ile ayrlgtlîlüt] ve CHZCIZIheksan'dan yeniden
kristallestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (18.2 mg, 19%) beyaz katEblarak elde edilir.
MeOH içinde yer alan (2 mL) yukari bahsi geçen bilesik (18.2 mg, 0.049 mmol)
süspansiyonuna IN NaOH (63 uL, 0.063 mmol) ilave edilir ve karlglînl 70 °C'de 2 saat
boyunca karlgtlElIIEl Oda slîakllgll sogutulduktan sonra, reaksiyon karlgîmlîzaltmlglbaslîilç
altlEUa konsantre edilir. Tortu su ile seyreltilir, IN HCI ile nötrlenir, CHZClz ile iki kere
ekstrakte edilir, anihidrit MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltüüilgi baslik; aItIa
buharlastElEÜ Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslâslîla saflastülliîlve MeOH/CHZCIZ (1%
-› 2%) ile ayrlgtlEIJE ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (16.0 mg, 99%) aç[El
kahverengi katlîcblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.38 ((1,
1H), 7.32 (t, 1H), .
Örnek 8 için açllZlanan prosedür tekrarlanElancak 6-(4,4,5,5-tetrametII-[1,3,2]dioksaborolan-
CH2CI2/EtOAC/heksan (3/1/0.5 -› 3/0/1) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlülna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (45.3 mg, 31%) beyaz katEbIarak elde edilir.
Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardlîitlan Örnek 8'de açlElandlglîgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (1 -› 2%) ile
ayrlStlElllIü nihai olarak elde edilen bilesik (35.7 mg, 89%) açlKlsarElkatüilarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.52 (t,
iI]-benzoksazol preparasyonu
Örnek 8 için aç[Elanan prosedür tekrarlanlElancak 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-
tetrametil-[ ile NH silika
jel üzerinde MPLC ayrlStlElna islemi gerçeklestirilir ve CH2Cl2/heksan'dan tekrar kristallestirilir,
ve böylece birlestirilen bilesik (27.9 mg, 25%) beyaz katüblarak elde edilir. Nihai olarak elde
edilen bilesik bu asamanI ardlEUan Örnek 8'de açilîlandiglgibi reaksiyona sokulur ve böylece
NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIz (1 -› 2%) ile ayrStlElliEl nihai olarak elde
edilen bilesik (7.4 mg, 30%) açiKisarElkatlElarak elde edilir.
M5 (E51) m/z.
1H NMR (, 7.30 ((1,
iI]-kuinolin preparasyonu
tetrametil-[
ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlîilna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik
(18.4 mg, 17%) açliZJ sarElkatÜJIarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI
ardIan Örnek 8'de açilZIandiglEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde
MPLC'den sonra MeOH/CH2C|2 (1% -› 2%) ile ayrlgtlîimg nihai olarak elde edilen bilesik (14.8
mg, 91%) sarEbir katlîblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.45 ((1,
3.90 (m, 2H), 2.09 (5, 3H).
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtüna islemi gerçeklestirilir ve CHZCIz/heksan'den tekrar
kristallestirilir, ve böylece birlestirilen bilesik (34.0 mg, 30%) beyaz katlîblarak elde edilir.
Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan Örnek 8'de açilZlandiglEgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra ile ayrlgtiElIE MeOH/CHZCIZ (1 -›
2%), nihai olarak elde edilen bilesik (26.5 mg, 88%) aç[iZJ kahverengi katl]>larak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 6.80 (d,
dihidro-iH-imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
CH2CI2/EtOAC/heksan (3105/ 1) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlülna islemi
gerçeklestirilir ve CHZCIz/heksan'den tekrar kristallestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (33.3
mg, %29) beyaz katüilarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan
Örnek 8'de açiElandigiEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den
sonra MeOH/CHZClz (1 -› 2%) ile ayrlgtlülârak, nihai olarak elde edilen bilesik (28.5 mg,
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 6.83 (dd,
2-pirazol-1-il-kuinoksalin preparasyonu
Örnek 8 için açlElanan prosedür tekrarlanlîl ancak 2-pirazol-1-il-7-(4,4,5,5-tetrametil-
CHZCl2/EtOAC/heksan(2/O.5/1) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlülna islemi gerçeklestirilir
ve CHZCI2/heksan'dan tekrar kristallestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (52.6 mg, %39)
beyaz katßlarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanIardIan Örnek 8'de
açlKIandlgElgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra
MeOH/CHZCIZ (%1-›2) ile ayrlStEIJEIve CHZClZ/heksandan üç kere tekrar kristallestirilir, nihai
olarak elde edilen bilesik (25.4 mg, %53) kavuniçi katßlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z.
1H NMR (,
a]imidazol-3-il]-kuinoksalin-2-iloksi}-etiI)-amin preparasyonu
mmol) ilave edilir, ve karglm 120 °C'de 4 saat boyunca karlgtElJEl Oda slîbkllgil
sogutulduktan sonra, karlglül azaltllüilgbaslüb altIa konsantre edilir. Tortu su ile seyreltilir,
filtre edilir ve azaltilBilgl baslik; aItIa buharlastlEliIJEl Tortu NH silika jel üzerinde MPLC
vasßsMa saflastlEllIElve MeOH/CH2CI2 (%1 a 2) ile ayrlSIlEIllîlve böylece nihai olarak elde
edilen bilesik (10.5 mg, %43) sarEEoir katlîdlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z.
1H NMR (, 7.46 (t,
a]imidazol-3-iI]-kuinoksalîn preparasyonu
6-iI)-6-(6-metil-piridin-2-iI)-2,3-dihidr0-imidazo[1,2-a]imidazoI-l-iI]-etanon süspansiyonuna
(Örnek 8'de açlßandgilgibi Aramadde 9'dan hazlElianiEJ 12.3 mg, 0.028 mmol) ilave edilir, ve
karlglüi 70 °C'de 1 saat boyunca karlgIlElIJEI Oda slîhkligîl sogutulduktan sonra, karlglüi
azaltißîgbasük; altükja konsantre edilir. Tortu su ile seyreltilir, IN HCl ile nötrlenir, CHZCIZ ile
üç kere ekstrakte edilir, anihidrit MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltilBilSl baslik;
aItIa buharlastiEIJB Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasüâslýla saflastlEllIJEI ve
MeOH/CHZCIZ (%1 a 2) ile ayrlgtlEITrîlve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (9.4 mg,
94%) sarDbir katlîcblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z 359.74.
1H NMR (, 7.46 (t,
2.43 (5, 3H).
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açilîlanan prosedür tekrarlanlEancak 2-(3,5-dimetoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-
üzerinde MPLC ayrlgtIElna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (30 mg, %40)
beyaz katßlarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardiEdan Örnek 8'de
açlKIandigElgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra
MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlgtmüü nihai olarak elde edilen bilesik (6.9 mg, 26%) klEiEl
beyaz katßlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 6.41 (t,
a]imidazol-5-il)anilin preparasyonu
Örnek 8 Için açlKIanan prosedür tekrarlanlEIancak (4-(dimetilamino)fenil)b0ronik asit (50 mg,
kullanEIJB ve CHZClz/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrigtlElna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (20 mg, %28) beyaz katüilarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardian Örnek 8'de açlKIandigiElgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile
ayrlgtlEllEEl nihai olarak elde edilen bilesik (10.4 mg, 58%) klîllEI beyaz katÜJIarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 4.00
il)benzonitril preparasyonu
üzerinde MPLC ayrlgtlîrlna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (21 mg, %20)
sarlZbir katEblarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanlEl ardIdan Örnek
8'de açlKlandlglZgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra
MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrStEIJEl nihai olarak elde edilen bilesik (11.1 mg, %61) açlEI
sarülatlîblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 4.09
a]imidazoi-5-il)kuinolin preparasyonu
üzerinde MPLC ayrlstlîiina islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (47 mg, %41)
sarEbir katlîblarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan Örnek
8'de açliZlandglEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra
MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlSIlElUB nihai olarak elde edilen bilesik (20.4 mg, %49) sarElbir
katmlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 6.93
il)anilin prepa rasyonu
üzerinde MPLC ayrlgtüna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (33 mg, %49)
kahverengi katEbIarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan
Örnek 8'de açllZland[giEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den
sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlStEilJE nihai olarak elde edilen bilesik (18.0 mg, %63)
açlEl kahverengi katlîcl›larak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 4.00 (m,
4H), .
-il)fenil)asetamid preparasyonu
Örnek 8 için açlEIanan prosedür tekrarlanlrîl ancak /V-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioksaborolan-Z-il)fenil)asetamid (79 mg, 0.3 mmol) burada yerine kullanim] 2-
(2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrigtlülna islemi gerçeklestirilir ve böylece
birlestirilen bilesik (23 mg, %31) sarEbir katlîblarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik
bu asamanIardIan Örnek 8'de açlElandlglEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel
üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlSIlEllIü nihai olarak elde edilen
bilesik (2.2 mg, %11) açlllearEkatlIrblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 2.44
(5, 3H), 2.17 (5, 3H).
-il)fenil)metansulfonamid preparasyonu
üzerinde MPLC ayrlStlîilna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (66 mg, %49)
kahverengi katlîrblarak elde edilir.
Metansulfonil klorür (33 uL, birlestirilen bilesik
(66mg, 0.2 mmol) ve trietilamin ( çözeltisine ilave edilir, ve karlglüi 40
°C'de Nz aItIa 1 saat boyunca karlgtlElIIIEI Oda slîbkligil sogutulduktan sonra, karlgm tuzlu
su ve CHZCIZ ile seyreltilir ve 5 dakika boyunca karlIsIlEIIJB Organik katman.
ayrlgtlîlllîhasian sonra, sulu katman CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir, NaZSO4 üzerinde
kurutulur, filtre edilir ve azaltllßîlgbasßk; aItIa konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde
MPLC vasßsüla saflastlElIIEl ve çözelti ayrlStlEIIJEI (CHZCIz/heksan/EtOAC (3/1/1) -›
MeOH/CHZCIZ (1/20)). Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIEUan IN NaOH ile
Örnek 8'de açlEland[g]l:gibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den
sonra MeOH/CHZCIz (%3 -› 10) ile ayrlgtlElIJB nihai olarak elde edilen bilesik (34.7 mg, 47%
iki adIida) açIIZl kahverengi katßlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 6.89 (d,
a]imidazol-5-il)feniI)karbamat preparasyonu
Örnek 8 için açlEIanan prosedür tekrarlanE ancak tert-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioks-aborolan-Z-il)fenil) karbamat (144 mg, 0.45 mmol) burada 2-benzo[b]tiy0fen-5-il-
NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlîilna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (33
mg, %25) beyaz katlîrblarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanIardIan
Örnek 8'de açlEland[gi|:gibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den
sonra MeOH/CHZCIZ (%1 a 3) ile ayrlgtlElHB nihai olarak elde edilen bilesik (12.4 mg, %42)
kIEIEJ beyaz katßlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 4.01 (m,
iH-imida-zo[1,2-a]imidazol preparasyonu
dioksaborolan-2-il)fenil)piperazin (136 mg, 0.45 mmol) burada 2-benzo[b]tiyofen-5-il-
ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgIlElna islemi gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik
(58 mg, %46) beyaz katEbIarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik bu asamanI
ardIan Örnek 8'de açilZlandigiEgibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde
MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlSIlElIiü nihai olarak elde edilen bilesik (53.9
mg, %99) kIEiia beyaz katlßlarak elde edilir.
MS (ESI) m/
1H NMR (, 3.99 (m,
5-il)fenil)morfolin preparasyonu
dioksaborolan-Z-il)fenil)morfolin (131 mg, 0.45 mmol) burada yerine kullanilTEl 2-
(2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtüna islemi gerçeklestirilir ve böylece
birlestirilen bilesik (66 mg, %55) beyaz katlîrblarak elde edilir. Nihai olarak elde edilen bilesik
bu asamanI ardlßhan Örnek 8'de açlKland Iglügibi reaksiyona sokulur ve böylece NH silika jel
üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile ayrlStlEIIJD nihai olarak elde edilen
bilesik (34.5 mg, %58) kIEIEl beyaz katßlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 4.01 (m,
a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açllîlanan prosedür tekrarlanlElancak m-tolilboronik asit (62 mg, 0.45 mmol)
kullanÜJEve CHZClz/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgIlElna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (34 mg, %34) beyaz katüilarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan Örnek 8'de açllZiandlglElgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile
ayrigtlEiElü nihai olarak elde edilen bilesik (31.3 mg, %99) kElEI beyaz katüilarak elde edilir.
1H NMR (, 4.03 (m,
a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açllZIanan prosedür tekrarlanlEIancak (4-metoksifenil)b0ronik asit (69 mg, 0.45
CHZCIZ/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtüna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (42 mg, %40) beyaz katlîrblarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan Örnek 8'de açlElandlglElgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile
ayrlStlEllEü nihai olarak elde edilen bilesik (22.1 mg, %60) klElllZl beyaz katßlarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 3.84 (5,
3H), 2.46 (5, 3H),
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açllZlanan prosedür tekrarlanlîlancak (4-(triflorometil)fenil)b0ronik asit (86 mg,
kullaniEIElve CHZCIz/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlElna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (48 mg, %41) beyaz katlîcblarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardlEtlan Örnek 8'de açllZlandlglElgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (1 -› 3%) ile
ayrlStlEllElü nihai olarak elde edilen bilesik (22.0 mg, 52%) kIElEl beyaz katEblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z, 7.38 (d,
Örnek 30: 6-(6-metilpiridin-z-il)-5-(4-(metiltiyo) fenil)-2,3-dihidro-1H-
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açlEIanan prosedür tekrarlanB ancak (4-(metiltiyo)fenil)boronik asit (76 mg,
kullanll]Elve CHZClz/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlstüna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (19 mg, %17) beyaz katüilarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardlEtlan Örnek 8'de açllîlandlgllîlgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile
ayrlStlElUB nihai olarak elde edilen bilesik (6.1 mg, %37) klElIZl beyaz katlîiilarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 2.51 (5,
3H), 2.46 (5, 3H).
imidazo[1,2-a]imidazol preparasyonu
kullanllIlîlve CH2Cl2/EtOAC/heksan (2/0.5/4) ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlStlElna islemi
gerçeklestirilir ve böylece birlestirilen bilesik (26 mg, %24) beyaz katlîcblarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ardIan Örnek 8'de açlElandlglElgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 a 3) ile
ayrlgtlîllEEl nihai olarak elde edilen bilesik (21.0 mg, %90) klEllKl beyaz katlîblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 4.03
a]imidazol preparasyonu
Örnek 8 için açlEanan prosedür tekrarlanlîl ancak (4-florofenil)boronik asit (64 mg, 0.6
ve ile NH silika jel üzerinde MPLC ayrlgtlüna Islemi gerçeklestirilir CHZCIZ/EtOAC/heksan
(2/0.5/4) ve böylece birlestirilen bilesik (40 mg, %40) beyaz katEblarak elde edilir. Nihai
olarak elde edilen bilesik bu asamanI ard-an Örnek 8'de açiklandlgilîlgibi reaksiyona
sokulur ve böylece NH silika jel üzerinde MPLC'den sonra MeOH/CHZCIZ (%1 -› 3) ile
ayrlgtlîllIEl nihai olarak elde edilen bilesik (25.6 mg, %72) klîllEI beyaz katßlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 4.03 (m,
4H), 2.43 (5, 3H).
1H-imida-zo[1,2-a]imidazoI-Z-karboksilik asit etil ester preparasyonu
Örnek 6 için açIEIanan prosedür tekrarlanlEl ancak 1-asetil-5-brom0-6-(6-metiI-piridin-2-il)-
-2,3-dihidro-
imida20[1,2-a]imidazol-l-iI]-etan0n ve CHZClz/heksan/EtOAC ile NH silika jel üzerinde MPLC
ayrlgtlîilna islemi gerçeklestirilir (3/1/0 -› 3/1/1), ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik
(298.4 mg, %64) kIEIIZl beyaz katlîchlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 7.67 (d,
imidazo[1,2-a]imidazol-z-karboksilik asit etil ester preparasyonu
K içinde yer alan 1-asetil-6-(6-metil-
piridin-2-il)-5-tiyeno[3,2-c]piridin-2-il-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-a]imidazoI-Z-karboksilik asit
etil ester (Örnek 33, 50 mg, 0.11 mmol) çözeltisine ilave edilir, ve karlglüli 2 saat boyunca ve
bu asamadan sonra 50 °C'de 2.5 saat boyunca karlStEEEl Oda slîlakllgl. sogutulduktan
sonra, karlglEJi selit vasüsüla filtre edilir, 5% MeOH/CH2Cl2 ile ylKhnlElve azaltllßîlglbaslüç
aItIda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vasßslîla saflastlElllîlve CHZCIZ ile
ayrlStlEMEl ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (4.5 mg, %10) açlla kahverengi katEI
olarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 7.58 (5,
1H), ,
imidazo[1,2-a]imidazoI-2-il]-metanol preparasyonu
piridin-Z-il)-5-tiyeno[3,2-c]piridin-Z-il-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-a]imidazoI-Z-karboksilik asit
etil ester (Örnek 33, 50 mg, 0.11 mmol) çözeltisine 0 °C'de ilave edilir, ve karisim 1 saat
boyunca karlStEUB Reaksiyon karlSlEi Eli-IZO (1 mL) ile Elatliüve bu asamadan sonra doymus
sulu NH4CI çözeltisi ilave edilir. Karlglüi CH2C|2 ile üç kere ekstrakte edilir. Organik katmanlar
birlestirilir, NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllBilglbalel; aItIa konsantre edilir.
Tortu CHZCIz/MeOH/Heksandan yeniden kristallestirme yapllârak saflastlülna islemi
tamamlanlElve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (31.7 mg, %79) sarEbir katEblarak
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 7.53 (t,
1H), ,
3.61 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H).
Örnek 36: 1-asetiI-G-(G-metil-piridin-Z-il)-5-tiyeno[3,2-c]piridin-2-il-2,3-dihidro-
1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-karbonitril preparasyonu
Örnek 6 için açllZlanan prosedür tekrarlanlE ancak l-asetil-5-brom0-6-(6-metiI-piridin-2-il)-
iI]-etanon yerine kullanUJE Ham ürün NH silika jel üzerinde MPLC vaslüslsîla saflastlElDElve
CHZCIZ/heksan/EtOAC (3/1/1) ile ayrlgtlîlUEve bu asamadan sonra CHZClz/MeOH/Heksandan
yeniden yerlestirilir ve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (168.3 mg, %61) açllZJ
kahverengi katlîcl›larak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 7.59 (m,
imidazo[1,2-a]imidazol-2-karbonitril preparasyonu
karbonitril (Örnek 36, 50 mg, 0.13 mmol) çözeltisine ilave edilir ve karlglm 1 saat boyunca
karlgtlElEt] Reaksiyon karlglmlîtloymus sulu NH4CI çözeltisi ile ElatlIlElve bu asamadan sonra
HZO ilave edilir. KarSIEi CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir,
Na2S04 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllBilgbasIElç altlElda konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vaslüslsîla saflastlîlllîlve MeOH/CHZCIZ (°/oO-› %2) ile ayrigtlElIJElve
böylece nihai olarak elde edilen bilesik (5.4 mg, %12) klElEl beyaz katlîrblarak elde edilir. MS
1H NMR (, 7.51 (d,
1H), .
imidazo[1,2-a]imidazol-Z-karboksilik asit amid preparasyonu
HZSO4 (-5-tiyeno[3,2-
mmol) karElEni. ilave edilir, ve karElEli 30 dakika boyunca karlgtlEiIIEl Reaksiyon karisir-mü
doymus sulu NaHC03 ve 1N NaOH çözeltisi ile nötrlenir. Karlglüii MeOH/CHZCIz ile üç kere
ekstrakte edilir. Organik katmanlar birlestirilir, NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve
azaltllîhâ baslBb aItIia konsantre edilir. Tortunun CHZCI2/MeOH/Heksandan yeniden
kristallestirme yapüârak saflastlEna islemi tamamlanE ve böylece nihai olarak elde edilen
bilesik (28.4 mg, %60) klEIR] beyaz katlîrblarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 7.51 (Ci,
1H), 7.36 (d, 1H), .
imidazo[1,2-a]imidazoI-2-il)metanamin preparasyonu
/\8 N\/
LiAlH4 çözeltisi (1.0 M tetrahidrofuran içinde yer alan, 1-
karlglîn& 3 saat karlgtlEllIEl -10 °C'ye sogutulduktan sonra, çözelti slîaslîla H20 (57 iJL), IN
NaOH ( ile @atHJEl Nihai olarak elde edilen bulamaç filtre edilir.
Karlglm HZO ve EtOAC ile seyreltilir ve 5 dakika boyunca karlSIlElIJB Organik katman.
ayrlgtlîilfhasian sonra, 5qu katman CHZCIZ ile üç kere ekstrakte edilir. Organik katman
Na2SO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltllîhlglbaslük; altIa konsantre edilir. Tortu NH
silika jel üzerinde MPLC vasüsüa saflastlEilIElve MeOH/CHZClz (%5) ile ayrlSIlEllllîlve böylece
nihai olarak elde edilen bilesik (115 mg, %63) parlak sarleatüblarak elde edilir.
MS (ESI) m/z
1H NMR (, 7.03
1H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-il)metil)asetamid preparasyonu
Asetik anihidrit ( (6-(6-metilpiridin-2-
39, 36 mg, 0.1 mmol) ve /l/,Ndiisopropiletilamin ( çözeltisine Nz altIa
ilave edilir ve karisir-nl 1 saat boyunca karlgtlElIUB KarElEil HZO ve CHZCIZ ile seyreltilir ve 5
dakika boyunca kariStiEIUB Organik katman ayrigtmasan sonra, 5qu katman CHZCIZ ile
iki kere ekstrakte edilir. Organik katman Na2504 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaItHIhlgl
baslik; aItIda konsantre edilir. Tortu NH silika jel üzerinde MPLC vaslüislîla saflastlîilEive
MeOH/CHZCIZ (%5) ile ayrlgtlEiIiElve böylece nihai olarak elde edilen bilesik (12 mg, %30) sarEi
bir katßlarak elde edilir.
M5 (E51) m/z
1H NMR (, 7.44 (Ci,
1.99 (5, 3H).
Biyolojik Veri
Mevcut bulusun bilesiginin biyolojik aktivitesi, asagühki tahliller kullanilârak
degerlendirilmistir:
Test Örnegi 1: ALK5 Kinaz Fosforilasyonunun Inhibisyonunun Degerlendirilmesine
yönelik Hücresiz Tahlil
ALK5'in kinaz aktivitesi, esdeger substrata, kazeine yerlestirilen radyoaktif fosfat. [33P]
ölçülmesiyle degerlendirilmistir. Insan ALK5'in kinaz alanI:(200ÜnCÜ ila 503ünCÜ amino asitler),
N-terminali GST (glutatyon-s-transferaz)/histidin etiketine birlestirilmistir ve kinaz yapEIJ
böcek hücrelerinden eksprese edilmek üzere düzenlenmistir. SaflastlEIBilgl ALK5 proteini,
kazein substratEiIe karlStlEIlIhlStiEl(nihai konsantrasyon, 2 mg/mL) ve reaksiyon tamponu (20
Na3VO4, 2 mM D'I'I' ve %1 DMSO içermektedir) söz konusu kariglEiia eklenmistir. FarklEI
konsantrasyonlara sahip formül (I)'in her bir test bilesiginin DMSO çözeltisi, saf DMSO
kullanilârak hainanmlStEve her bir çözelti, reaksiyon karml verilmistir. 33P-ATP (özgül
aktivite 0.01 i.iCi/-›ul nihai), reaksiyon karlgüliüh eklenmistir, böylelikle reaksiyonun
baslatHBiasEélde edilmistir, sonrasIa 2 saatligine oda leakligIIa inkübasyonu gelmistir.
Inkübasyon sonrasIa reaksiyon çözeltisi, P81 iyon degisimi kag- yerlestirilmistir, bu
kag[El%0.75 fosforik asit ile kapsamlEbir sekilde y[KlanmlgtlEi SonrasIda bu kag[Ü havada
kurutulmustur ve içine aIlEh'ilStiEI
Özgün bilesikler tipik olarak 10 pM'den daha az ICso degerleri göstermistir; bazilârÇll uM'den
daha az ICso degerleri göstermistir; ve hatta bazllârü 50 nM'den daha az ICSO degerleri
göstermistir.
Örnek 1c5Ü (nM)
3 31.6
4 12.1
38.1
Test Örnegi 2: ALK4 Kinaz Fosforilasyonunun Inhibisyonunun Degerlendirilmesine
yönelik Hücresiz Tahlil
ALK4'ün kinaz aktivitesi, esdeger substrata, kazeine yerlestirilen radyoaktif fosfat. [33P]
ölçülmesiyle degerlendirilmistir. Insan ALK4'ün kinaz alanlîalsonCI ila 505inCI amino asitler), N-
terminali GST etiketine birlestirilmistir ve kinaz yapEÇlböcek hücrelerinden eksprese edilmek
üzere düzenlenmistir.
Formül (I)'in test bilesikleri vaslßsüla ALK4 kinaz fosforilasyonunun inhibisyonu, ALK5 yerine
ALK4'ü kullanmak diglîida, Test Örnegi 1'de anlatilâna benzer bir sekilde belirlenmistir.
Özgün bilesikler tipik olarak 10 i.iM'den daha az IC50 degerleri göstermistir; bazilârlgll pM'den
daha az ICso degerleri göstermistir; ve hatta bazilârü 50 nM'den daha az ICso degerleri
göstermistir.
Test Örnegi 3: TGF-ß Sinyalinin Hücresel Inhibisyonunun Degerlendirilmesine
yönelik Tahlil
Formül (I)'in özgün bilesiginin biyolojik aktivitesi, HaCaT hücrelerinde TGF-ßl-Indüklenmis-
Smad baglaymleman-Iusiferaz (SBE-Lux) raportör aktivitesini ve PAI-1 Iusiferaz (p3TP-Lux)
raportör aktivitesini engelleyebilme yeteneklerine göre ölçülerek belirlenmistir. HaCaT
hücreleri, bir %5 COZ inkübatöründe 37°G'de DMEM (Dullbecco'nun modifiye Eagle
medyumu) medyumunda (%10 FBS, 100 U/mL penisilin ve 100 ug/mL streptomisin
içermektedir) kültürlenmistir. Bu hücreler, 96 well kabIEUa bir 2.5 x 104 hücreler/well
konsantrasyonunda kaplanmlStlîive sßisisîla p3TP-Lux ve SBE-Lux raportör yap-I 0.6 ug'si
ile transfekte edilmistir. Transfeksiyondan 24 saat sonra bu hücreler, 2 saatligine ALK5
inhibitörünün degisen konsantrasyonu (5, 10, 50, 100 ve ile ön isleme tabi
tutulmustur. Böylelikle elde edilen bu hücreler, sonrasIa 5 ng/ml TGF-|31 IigandlZl
°C'de Inkübe edilmistir. Bu medya, temizlenerek çilaarilßiigtiîlve hücre IizatlarIaki Iusiferaz
aktivitesi, Iusiferaz tahlil sistemi (Promega) vasiliislýla belirlenmistir.
Formül (I)'in özgün bilesiginin IC50 degeri, Prism yazlilîliükullanilârak üretilen doz-yaniü
egrilerinden hesaplanmigtlB
Formül (I)'in özgün bilesigi tipik olarak 10 uM'den daha az IC50 degerleri göstermistir; bazilârü
1 uM'den daha az IC50 degerleri göstermistir; ve hatta bazilârÇlSO nM'den daha az ICso
degerleri göstermistir.
Bu bulus, yukarIki spesifik yapllândlünalara istinaden açiiZlanmasI ragmen, ekli istemler
tarafIan açiElandlgiEüizere bulusun kapsamüiahilinde kalacak sekilde teknikte uzman kisiler
tarafiEUan bulus üzerinde degisiklikler yapllâbilmektedir.
Claims (7)
- ISTEMLER Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu veya solvatlîblup: R1 Nfîin R1 yaplglal bir parça ile birlesmis fenil, piridil veya tiyenil olup bu, söz konusu fenil, piridil veya tiyenilin iki halka üyesi ile birlikte, 5-7 üyeli aromatik veya aromatik olmayan bir halka olusturmaktadB burada söz konusu halka istege baglüilarak 0, N ve S'den baglslîlolarak seçilmis en fazla üç heteroatom içermektedir, ve birlestirilen fenil, piridil veya tiyenil halkasüiialo, -O-C1-6 alkil, -S-C1-6 alkil, -C1-6 alkil, -C1-5 haloalkil, (CH2)p'NR4R5, veya 0, N ve S'den baglülislîl olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içeren -C5-15 heteroarilden baglislîlolarak seçilmis istege baglljblarak bir veya birden fazla grupla ikame edilmektedir; veya R1 fenil veya piridil olup halo, -O-C1.6 alkil, -S-Ci- -(CH2)p-NRp-NHSOZR4 veya -C5.15 heterosiklden baglslîlolarak seçilmis istege baglüJlarak bir veya birden fazla grupla ikame edilmektedir, söz konusu -C5-15 heterosikl 0, N ve S'den bagIisE olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içermektedir ve CH, alkil ile istege bagllîiblarak ikame edilmektedir; oImaktadlB (CH2)p-tetrazol, -(CH2)p'COR4, -(CH2)q-(OR6)2, -(CH2)p'OR4, -(CH2)p'CH=CH-CN, - -(CH2)p-NHSOZR4, veya -(CH2)p-CH=CH-tetrazol olmaktadE R4 ve R5 bagIislZ olarak H veya -C1.6 alkil olmaktadlEj veya R4 ve R5, eklendikleri nitrojen atomu ile birlikte, 3 ila 6-üyeli aromatik veya aromatik olmayan halka olusturmaktadlü burada söz konusu halka istege bagllîrblarak 0, N ve S'den bagIislZI olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içermektedir; R6, -C1-6 alkildir; q, 2 ila 5 arasIa bir tamsayIlB n, 1 ila 3 arasIia bir tamsayIIB X, NRy'dir; ve R7; H, OH, -C1-6 alkil, -C3-7 sikloalkil, veya -CO-C1.6 alkildir.
- 2. Istem 1'e göre bilesik olup, burada R1; yaplîal bir parça ile birlesmistir fenil, piridil veya tiyenil olup; söz konusu fenil, piridil veya tiyenilin iki halka üyesi ile birlikte, 5-6 üyeli aromatik veya aromatik olmayan bir halka olusturmaktadü burada söz konusu halka istege bagIIIIoIarak 0, N ve S'den bagslîl olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içermektedir, ve birlestirilen fenil, piridil veya tiyenil halkaslîlhalo, -O-CM, alkil, -S-C1-6 alkil, -C1-6 alkil, -CH, haloalkil, -CN, -(CH2)p- 0, N ve S'den baglislîlolarak seçilmis en fazla üç heteroatom içeren -C5-15 heteroarilden baglislîl olarak seçilmis istege baglüolarak bir veya birden fazla grupla ikame edilmektedir; veya R1 halo, -O-C1-6 alkil, -S-C1-6 alkil, -CH, alkil, -CH, haloalkil, CN, -NH- (CH2)q-NRp-NHSOZR4, veya - C5-15 heterosiklden bagslîl olarak seçilmis istege baglüilarak bir veya birden fazla grup ile ikame edilen fenil olmaktadlEl söz konusu -C5-15 heterosikl 0, N ve S'den baglislîl olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içermektedir ve CH, alkil ile istege bagIEblarak ikame edilmektedir; OR4, -(CH2)p-NHCOR4, -(CH2)p-NHC02R4, veya -(CH2)p-NHSOZR4 olmaktadlîi R4 ve R5 baglslZolarak H veya -CH alkil olmaktadlîj veya R4 ve R5 eklendikleri nitrojen atomu ile birlikte, 3 ila 6 üyeli aromatik veya aromatik olmayan, 0, N ve S'den bagIislîl olarak seçilmis en fazla üç heteroatom içeren heterosiklik bir halka olusturmaktadE p, 0 ila 2 arasIa bir tamsayIlEj q, 2 ila 4 arasIa bir tamsayIlB n, 1 veya 2 arasIa bir tamsayIB X, NR7 olmaktadlü ve R7; H, OH, -C1.6 alkil, veya -CO-C1.6 alkildir. .
- Istem 1'e göre bilesik olup, burada; R1; kuinoksalinil, kuinolinil, tiyenopiridinil, benzotiyazolil, benzotiyofenil, triazolopiridinil, benzoksazolil, kuinolinil, benzodioksolil ve benzodioksinilden olusan gruptan seçilmis birlestirilmis bir halkadü burada söz konusu birlestirilmis halka halo, -O-C1-6 alkil, -S-C1-6 15 heteroarilden bagslîl olarak seçilmis istege baglEbIarak bir veya birden fazla grupla ikame edilmektedir, söz konusu heteroaril 0, N ve S'den bag Iislîlolarak seçilmis bir veya iki heteroatom içermektedir; veya R1 halo, -O-C1-6 alkil, -S-C1-6 alkil, -C1-6 alkil, -C1-6 seçilmis bir veya iki grup ile istege bagIEblarak ikame edilmis bir fenildir; söz konusu heterosikl, 0, N ve S'den baglslîlolarak seçilmis bir veya iki heteroatom içermektedir ve istege bagllîrblarak C1-6 alkil ile ikame edilmektedir; R2; halo, -C1.5 alkil, -C1.6 haloalkil, veya -NHz olmaktadlîlve piridil halkanI nitrojenine orto olarak konumlandlîllîhlstlîj (CH2)p-CONRp-NHCOR4 olmaktadlîj R4 ve R5 baglsEolarak H veya -C1.6 alkildir; n, 1 ila 3 araleUa bir tamsayIE X, NR7 olmaktadß ve R7 H, veya -CO-C1-6alkildir.
- 4. Istem 1'e göre bilesik olup, asaglîiiakilerden olusan gruptan seçilmektedir: c]piridin; triazol0[1,5-a]piridin; a]imidazol; imidazo[1,2-a]imidazol; kuinoksalin; 3-il]-kuinoksalin-2-il0ksi}-etiI)-amin; kuinoksalin; il)fenil)asetamid; il)fenil)metansulf0na mid; il)fenil)karbamat; a]imidazol; il)fenil)m0rfolin; a]imidazol; a]imidazol; imidazo[1,2-a]imidazoI-Z-karboksilik asit etil ester; a]imidazoI-2-karboksilik asit etil ester; a]imidazoI-2-iI]-metanol; a]imidazoI-Z-karbonitril; a]imidazoI-2-karboksilik asit amid; a]imidazoI-2-il)metanamin; ve a]imidazoI-Z-il)metil)asetamid.
- 5. Bir etken madde olarak Istem 1'e göre formül (I)'in bilesigi veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu veya solvatIEilie bir farmasötik olarak uygun seyreltici veya taslýlûîlîüçeren bir farmasötik bilesim.
- 6. Terapide kullanIia yönelik Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya Istem 5'e göre bilesim.
- 7. Bir memelide dönüstürücü büyüme faktörü-ß (TGF-ß) tip I reseptörü (ALKS) veya aktivin tip I reseptörü (ALK4) veya ALK4 ve ALK5 reseptörlerinin her ikisi ile araclZqunan bir hastal[giI önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanIi- yönelik Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya Istem 5'e göre bilesim olup, söz konusu hastalith renal- hipertansiyon-indüklenmis nefropati, renal interstitiyal fibrozis, ilaç maruziyeti komplikasyonlarIan kaynaklanan renal fibrozis, HIV-iliskili nefropati, transplant nekropati, tüm etiyolojilerden kaynakl [karaciger fibrozisi, enfeksiyonlara dayandßlâbilir hepatik disfonksiyon, alkol-indüklenmis hepatit, safra yolu rahatsiZlEiarü pulmoner fibrozis, akut akciger hasarlZlyetiskin solunum yetmezligi sendromu, idiyopatik pulmoner fibrozis, kronik obstrüktif pulmoner hastallgiÇI enfeksiyonlu veya toksik maddelerden kaynaklanan pulmoner fibrozis, post-infarksiyon kardiyak fibrozis, konjestif kalp yetmezligi, dilate kardiyomiyopati, miyokardit, vasküler stenoz, restenoz, ateroskleroz, oküler yaralanma, korneal yaralanma, proliferatif vitreoretinopati, travma veya ameliyat yaralarIan kaynaklanan yaranlEl iyilesme sürecinde olusan derideki aslEll] veya hipertropik yara veya keloid olusumu, peritoneal ve deri aItEladhesyon, skleroderma, fibroskleroz, progresif sistemik skleroz, dermatomiosit, polimiosit, artritis, osteoporoz, ülserler, bozuk nörolojik fonksiyon, erkek ereksiyon bozuklugu, Alzheimer hastaligiü Raynaud sendromu, fibrotik kanserler, tümör metastaz büyümesi, radyasyon- indüklenmis fibzozis ve trombozdan olusan gruptan seçilmektedir. Memelinin bir insan oldugu, Istem 7'ye göre kullanma yönelik Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik veya Istem 5'e göre bilesim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161507305P | 2011-07-13 | 2011-07-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201808033T4 true TR201808033T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=47506748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/08033T TR201808033T4 (tr) | 2011-07-13 | 2012-07-13 | Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10155763B2 (tr) |
| EP (1) | EP2731949B1 (tr) |
| JP (1) | JP6094975B2 (tr) |
| KR (1) | KR101938368B1 (tr) |
| CN (1) | CN103764655B (tr) |
| AU (1) | AU2012281281B2 (tr) |
| BR (1) | BR112014000774B1 (tr) |
| CA (1) | CA2841252C (tr) |
| DK (1) | DK2731949T3 (tr) |
| ES (1) | ES2671581T3 (tr) |
| MX (1) | MX369576B (tr) |
| NO (1) | NO2861601T3 (tr) |
| PL (1) | PL2731949T3 (tr) |
| PT (1) | PT2731949T (tr) |
| RU (1) | RU2612958C2 (tr) |
| TR (1) | TR201808033T4 (tr) |
| WO (1) | WO2013009140A2 (tr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015157093A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,3-disubstituted pyridine compounds as tgf-beta inhibitors and methods of use |
| ES2895626T3 (es) * | 2014-11-21 | 2022-02-22 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Derivados de imidazol condensados como inhibidores de TGF-beta |
| US10071079B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds |
| EP3492461A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-02-12 | Shanghai Yingli Pharmaceutical Co. Ltd. | NITROGEN HETEROCYCLIC AROMATIC COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND APPLICATION THEREOF |
| JP2019534266A (ja) * | 2016-10-14 | 2019-11-28 | 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 | ５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法およびその医学的使用 |
| EP3539957A4 (en) | 2016-11-14 | 2020-05-13 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 3,4-BIPYRIDYL-PYRAZOLE DERIVATIVE AND PRODUCTION METHOD THEREFOR AND MEDICAL USE THEREOF |
| WO2018171611A1 (zh) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 6-吡唑-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-3-酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3600294A4 (en) | 2017-03-23 | 2020-08-26 | Clavius Pharmaceuticals, LLC | TRI-SUBSTITUTED IMIDAZOLES FOR INHIBITION OF TGF-BETA AND TREATMENT METHODS |
| GB201718285D0 (en) * | 2017-11-03 | 2017-12-20 | Discuva Ltd | Antibacterial Compounds |
| EP3826684A4 (en) | 2018-07-26 | 2022-04-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF |
| WO2020041562A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Clavius Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazoles for the inhibition of tgf-beta and methods of treatment |
| TW202039459A (zh) | 2018-12-11 | 2020-11-01 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | Alk5 抑制劑 |
| AU2020207391A1 (en) * | 2019-01-10 | 2021-06-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | ALK5 inhibitors for treating myelodysplastic syndrome |
| CN110563735B (zh) * | 2019-09-27 | 2022-03-29 | 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 | 制备双氟磺草胺的方法 |
| IL293084A (en) | 2019-11-22 | 2022-07-01 | Theravance Biopharma R& D Ip Llc | 5,1-Converted naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors |
| AR120578A1 (es) * | 2019-11-28 | 2022-02-23 | Origo Biopharma S L | DERIVADOS DE BENCILAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE b1 (TGFbRI) / ALK5 |
| CN115052663A (zh) | 2020-01-08 | 2022-09-13 | 辛瑟斯治疗股份有限公司 | Alk5抑制剂缀合物及其用途 |
| AU2021307560A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-02-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine amino derivatives as ALK5 inhibitors |
| EP4182322B1 (en) | 2020-07-15 | 2024-04-24 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
| CA3184990A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors |
| US20240116948A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-04-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
| CN112759592A (zh) * | 2021-02-01 | 2021-05-07 | 无锡鸣鹭医药科技有限公司 | 一种6-碘[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶的合成方法 |
| CA3227334A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Tiumbio Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing or treating tumor, and use thereof |
| WO2023208986A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Imidazole derivatives as alk5 inhibitors |
| WO2023247592A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 5-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-imidazo[1,2-a]imidazole derivatives as alk inhibitors for the treatment of fibrosis |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| CN86108538A (zh) * | 1985-12-12 | 1987-07-29 | 史密丝克莱恩贝克曼公司 | 5-脂肪氧合酶途径的抑制 |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| KR920702606A (ko) * | 1989-06-13 | 1992-10-06 | 스튜어트 알. 슈터 | 모노킨(Monokine)의 활성저해 |
| JPH04273877A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾール誘導体 |
| ES2187473T3 (es) | 1999-04-09 | 2003-06-16 | Smithkline Beecham Corp | Triarylimidazoles. |
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| AR029803A1 (es) | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
| GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB0100762D0 (en) | 2001-01-11 | 2001-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
| GB0108770D0 (en) * | 2001-04-06 | 2001-05-30 | Eisai London Res Lab Ltd | Inhibitors |
| AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
| AU2003267087A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Merck & Co., Inc. | Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators |
| AU2003290734A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-23 | Eli Lilly And Company | Novel compounds as pharmaceutical agents |
| PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
| US20080319012A1 (en) * | 2004-04-21 | 2008-12-25 | In2Gen Co., Ltd. | 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
| WO2007018818A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-15 | Eli Lilly And Company | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor |
-
2012
- 2012-07-13 PT PT128118650T patent/PT2731949T/pt unknown
- 2012-07-13 KR KR1020147003555A patent/KR101938368B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-13 ES ES12811865.0T patent/ES2671581T3/es active Active
- 2012-07-13 DK DK12811865.0T patent/DK2731949T3/en active
- 2012-07-13 RU RU2014105169A patent/RU2612958C2/ru active
- 2012-07-13 PL PL12811865T patent/PL2731949T3/pl unknown
- 2012-07-13 CA CA2841252A patent/CA2841252C/en active Active
- 2012-07-13 AU AU2012281281A patent/AU2012281281B2/en active Active
- 2012-07-13 CN CN201280034416.4A patent/CN103764655B/zh active Active
- 2012-07-13 US US13/548,785 patent/US10155763B2/en active Active
- 2012-07-13 MX MX2014000309A patent/MX369576B/es active IP Right Grant
- 2012-07-13 BR BR112014000774-8A patent/BR112014000774B1/pt active IP Right Grant
- 2012-07-13 WO PCT/KR2012/005617 patent/WO2013009140A2/en active Application Filing
- 2012-07-13 EP EP12811865.0A patent/EP2731949B1/en active Active
- 2012-07-13 JP JP2014520137A patent/JP6094975B2/ja active Active
- 2012-07-13 TR TR2018/08033T patent/TR201808033T4/tr unknown
-
2013
- 2013-06-07 NO NO13729240A patent/NO2861601T3/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103764655A (zh) | 2014-04-30 |
| RU2612958C2 (ru) | 2017-03-14 |
| BR112014000774A2 (pt) | 2016-08-23 |
| CA2841252C (en) | 2019-02-26 |
| ES2671581T3 (es) | 2018-06-07 |
| RU2014105169A (ru) | 2015-08-20 |
| CA2841252A1 (en) | 2013-01-17 |
| DK2731949T3 (en) | 2018-06-14 |
| EP2731949A4 (en) | 2014-12-17 |
| BR112014000774A8 (pt) | 2017-10-10 |
| MX2014000309A (es) | 2014-02-27 |
| EP2731949B1 (en) | 2018-04-04 |
| WO2013009140A3 (en) | 2013-04-11 |
| PL2731949T3 (pl) | 2018-10-31 |
| AU2012281281B2 (en) | 2017-06-01 |
| JP6094975B2 (ja) | 2017-03-15 |
| CN103764655B (zh) | 2017-04-12 |
| EP2731949A2 (en) | 2014-05-21 |
| KR101938368B1 (ko) | 2019-01-14 |
| US10155763B2 (en) | 2018-12-18 |
| US20130018052A1 (en) | 2013-01-17 |
| NO2861601T3 (tr) | 2018-07-07 |
| MX369576B (es) | 2019-11-13 |
| BR112014000774B1 (pt) | 2022-03-29 |
| PT2731949T (pt) | 2018-06-15 |
| KR20140050048A (ko) | 2014-04-28 |
| AU2012281281A1 (en) | 2014-03-06 |
| WO2013009140A2 (en) | 2013-01-17 |
| JP2014520846A (ja) | 2014-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201808033T4 (tr) | Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. | |
| KR102573499B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| JP6993985B2 (ja) | イソキノリン－３イル－カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 | |
| CN107849040B (zh) | 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物 | |
| KR102181915B1 (ko) | Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 | |
| ES2609258T3 (es) | Derivados de bencimidazol | |
| KR100908155B1 (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서 유용한테트라하이드로나프티리딘 유도체 | |
| CN112351780A (zh) | Ptpn11的取代的杂环抑制剂 | |
| CA2409743C (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| JP2001508800A (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン | |
| WO2017215485A1 (zh) | 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用 | |
| JP5608217B2 (ja) | スルホン酸アミドおよびスルホキシイミン置換ジアリール−シヒドロピリミジノンおよびその使用 | |
| CA2905751A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn | |
| JP2010513263A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| KR20090106604A (ko) | 축합 피리딘 화합물 | |
| CA2662196A1 (en) | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase | |
| FR2933700A1 (fr) | Derives de pyridino-pyridinones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN112513021B (zh) | RORγ拮抗剂及其在药物中的应用 | |
| JP2019500389A (ja) | 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用 | |
| CN105814044B (zh) | 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN113710276B (zh) | 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂 | |
| JPWO2005051949A1 (ja) | 新規縮合イミダゾール誘導体 | |
| TWI705965B (zh) | 新穎三環化合物 | |
| WO2022086840A1 (en) | Heterocyclic compounds as anti-viral agents | |
| WO2023220225A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus |