MX2014000309A - Imidazoles 2-piridilo sustituidos como inhibidores de alk5 y/o alk4. - Google Patents

Imidazoles 2-piridilo sustituidos como inhibidores de alk5 y/o alk4.

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Abstract

La presente invención proporciona un derivado imidazol 2-piridilo sustituido novedoso, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual inhibe selectivamente el receptor (ALK5) de tipo I del factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) y/o el receptor (ALK4) de tipo I de activina; una composición farmacéutica que comprende lo mismo como un ingrediente activo; y un uso del derivado imidazol 2-piridilo sustituido para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores ALK5 y/o ALK4 en un mamífero.

Description

IMIDAZOLES 2-PIRIDILO SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ALK5 Y ALK4 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado imidazol 2-piridilo sustituido novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que inhibe selectivamente el receptor del factor de crecimiento transíormante-ß (TGF-ß) tipo I (ALK5) y/o el receptor de activina tipo I (ALK4) ; una composición farmacéutica que comprende el mismo como un ingrediente activo; y un uso del derivado imidazol 2-piridilo sustituido para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores de ALK5 y/o ALK4 en un mamífero.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN TGF-ß es una proteína reaccionada que existe en al menos tres isoformas denominadas TGF-ß? , TGF- 2 y TG ^3, y controla la proliferación celular y diferenciación, cicatrización de heridas, producción de matriz extracelular e inmunosupresión . Otros miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante incluyen activinas, inhibinas, proteínas morfogenét icas óseas, factores de crecimiento y diferenciación, y Sustancia inhibidora Mülleriana .
TGF-ß? transduce señales a través de dos cinasas de serina/treonina de transmembrana simple altamente conservadas, receptores de TGF-ß de tipo I (ALK5) y tipo II. Con la oligomerización inducida por ligando, residuos de serina/treonina hiperfosforilados de receptor de tipo II en la región GS de ALK5, la cual conduce a la activación de ALK5 al crear un sitio de enlace para las proteínas Smad. La ALK5 activada a su vez fosforila proteínas Smad2 y Smad3 en el motivo SSXS C-terminal, causando así su disociación del receptor y la formación de complejos heteroméricos con Smad4. Los complejos Smad translocan en el núcleo, se ensamblan con co-factores de enlace de ADN específicos y co-moduladores, para activar finalmente la transcripción de componentes de matriz extracelular e inhibidores de proteasas que degradan la matriz.
Las activinas transducen señales en una manera similar a TGF-ß. Las activinas se unen a la cinasa de serina/treonina, el receptor de activina tipo II (ActRIIB) , y los residuos de serina/treonina hiperfosforilados del receptor tipo II activados en la región GS de la ALK . La ALK4 activada a su vez fosforila Smad2 y Smad3. La formación consecuente de un complejo hetero-Smad con Smad4 resulta en la regulación inducida por activina de transcripción genética .
Numerosos estudios de animales experimentales han demostrado que la expresión glomerular de TGF-ß se asocia con fibrosis. Tales estudios incluyen el modelo Thi-l en ratas de glomerulonefritis proliferativa, glomerulonefritis anti-GMB en conejos, y modelo de 5/6 nefrectomia en ratas de glomeruloesclerosis segmental focal, como se ha revisado recientemente (véase, Bitzer, M. et al., Kidney Blood Press. Res. 21:1-12 (1998)). Los anticuerpos neutralizantes contra TGF-ß mejora la histología glomerular en modelo de Ti-1 de nefritis (véase, Border, W. A. et al., Nature 346: 371-374 (1990) ) .
Condiciones hiperglicémicas promueven la síntesis de ARNm de TGF-ß y proteína en ambas células tubulares próximas de murino y células mesangiales humanas (véase, Wahab, N. A. et al., Biochem. J. 316:985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., Kidney Int. 41: 107-114 (1992)). Los pacientes diabéticos con una enfermedad renal temprana muestran acumulación incrementada de ARNm de TGF-ß y la proteína expresada dentro del glomérulo (véase, Yoshioka, K. et al., Lab. Invest. 68: 154-163 (1993)). Ríñones con fibrosis intersticial renal crónica muestran membranas básales tubulares engrosadas y un compartimiento intersticial expandido, con fibrosis intersticial caracterizada por un incremento en los colágenos I, III, V, VII, y fibronectina (véase, Eddy, A. A., J. Am. Soc. Nephrol 7: 2495-2508 (1996) ) .
La expresión génica TGF-ß y la producción de proteina TGF-ß se han observado que incrementan en una variedad de modelos animales de fibrosis pulmonar provocada por bleomicina, sílice, asbestos, y radiación (véase, Phan, S. H. y Kunkel, S. L., Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. 0. et al., Am. J. Pathol. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 47: 1033-1042 (2000)). El incremento coincidente en la proteína de TGF-ß? y la expresión génica de colágeno en secciones de tejido adyacente de fibrosis pulmonar idiopática se observan en las enfermedades fibróticas pulmonares humanas (véase, Broekelmann, T. J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:6642-6646 (1991)). La producción de TGF-ß incrementada se ha observado para pacientes con sarcoidosis, pneumoconiosis , asbestosis, y fibrosis inducida por radiación (véase, Khalil, N. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 14:131-138 (1996); Jagirdar, J. et al., Environ. Health Perspect. 105:1197-1203 (1997)). Los anticuerpos anti-TGF-ß y los receptores TGF-ß solubles pueden inhibir parcialmente la fibrosis en modelos de roedores de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (véase, GiRl, S. N. et al., Thorax 48: 959-966 (1993); Wang, Q. et al., Thorax 54: 805-812 (1999)). El humo de Tabaco se ha implicado como uno de los factores más importantes que provocan pequeños trastornos en vías respiratorias, conduciendo a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (véase, Wright, J. M. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146: 240-262 (1992)) . COPD es una transtorno lentamente progresivo e irreversible caracterizado por la anormalidad funcional de la obstrucción de vías respiratorias. TGF-ß se ha planteado la hipótesis que se implica en la remodelación de vías respiratorias de los trastornos inflamatorios de vías respiratorias crónicos tales como COPD (véase, Takizawa, H. Int. J. Mol. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Proc. Nati. Acad Sci. USA 101:14895-14900 (2004)) .
Las células estrelladas hepáticas (HSC) son la principal fuente de proteínas de matriz extracelular en fibrosis hepática. La producción de matriz extracelular por células estrelladas hepáticas activadas se incrementan marcadamente por la acción de TGF-ß? (véase, Friedman, S. L, Prog. Liver Dis. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo, A., Semin. Liver Dis. 16:13-30 (1996)) . Los ratones transgénicos que sobre-expresan TGF-ß? en el hígado desarrollan fibrosis hepática así como también patologías extrahepáticas tal como renal fibrosis (véase, Sanderson, N. et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92:2572-2576 (1995)) .
TGF-ß? y sus receptores se sobre-expresan en los vasos sanguíneos presionados y en las lesiones vasculares fibroproliferativas , conduciendo a la sobreproducción de matriz extracelular (véase, Saltis, J. et al, Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A . et al, J. Clin. Invest. 96: 2667-2675 (1995)).
Anticuerpos anti-TGF-ß reducen la formación de cicatrices con la mejora de la citoarquitectura de la neodermis en ratas (véase, Shah, M., J. Cell. Sci. 108: 985-1002 (1995)), la promoción de la cicatrización de heridas corneales en conejos (véase, oller-Pedersen, T., Curr. Eye Res. 17:736-747 (1998)), y acelerar la cicatrización de heridas de úlceras gástricas en ratas (véase, Ernst, H., Gut 39: 172-175 (1996) ) .
La fibrosis por radiación es una secuela frecuente de la sobre-exposición a radiación terapéutica o accidental de tejidos humanos normales. TGF-ß? juega un papel clave en el inicio, desarrollo, y persistencia de la fibrosis por radiación, como se ha revisado recientemente (véase, Martin, M. et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys . 47:277-290 (2000) ) .
El trasplante de órganos se complica a menudo por el rechazo crónico, en el cual para algunos órganos tales como el riñon, se convierte en las causas principales de pérdida de injerto. En pacientes humanos, el rechazo crónico de trasplante de pulmón y riñon se asocia con la expresión incrementada de TGF-ß dentro del tejido (véase, El-Gamel, A. et al., Eur. J. Cardiothorac . Surg. 13: 424-430 (1998); Shihab, F. S. et al., J. Am. Soc. Nephrol 6:286-294 (1995)).
La TGF-ß se implica en las adherencias peritoneales (véase, Saed, G. M. et al., Wound Repair Regeneration 7: 504-510 (1999)). Las adherencias fibróticas peritoneales y subdérmicas pueden prevenirse al administrar inhibidores de ALK5 y ALK .
Las células tumorales y las células estromales dentro de los tumores en las fases tardías de diversos cánceres generalmente sobre-expresan TGF-ß. Esto conduce a la estimulación de angiogénesis y movilidad celular, supresión del sistema inmune, y la interacción incrementada de las células tumorales con la matriz extracelular (véase, Hojo, M. et al., Nature 397: 530-534 (1999)). Consecuentemente, las células tumorales se vuelven más invasivas y metastatizan a otros órganos (véase, Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999); Picón, A. et al., Cáncer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7:497-504(1998)).
El inhibidor-1 activador de plasminógeno (PAI-1) es un inhibidor fisiológico principal de ambos del activador de plasminógeno tipo tejido y el activador de plasminógeno tipo urocinasa. Niveles elevados de PAI-1 se asocian con trombosis y enfermedad vascular, sugiere que el PAI-1 de alto plasma puede promover un estado hipercoagulable al romper el equilibrio natural entre la fibrinólisis y la coagulación (véase, Vaughan, D. E, J. Invest . Med. 46: 370-376 (1998)). Se conoce que TGF-ß estimula la expresión de PAI-1 (véase, Dennler, S. et al, EMBO J. 17: 3091-3100 (1998)). Por consiguiente, la inhibición de la producción de PAI-1 con un inhibidor de la trayectoria de señalización de TGF-ß puede conducir a una terapia fibrinolitica novedosa.
La señalización de activina y la sobre-expresión de activina se enlazan a los trastornos patológicos que implican la acumulación de matriz extracelular y fibrosis (véase, Matsuse, T. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. et al, Biochem. Biophys . Res. Comm. 205:441-448 (1994); Matsuse, T. et al. Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser et al, Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E, et al, J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997) ; Sugiyama, M. et al. Gastroenterology 114:550-558 (1998) ; Munz, B. et al, EMBO J. 18:5205-5215 (1999)), respuesta inflamatoria (véase, Rosendahl, A. et al. Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)), caquexia o emaciación (véase, Matzuk, M. M. et al, Proc. Nati. Acd. Sci. USA 91:8817-8821 (1994); Coerver, K. A. et al, Mol. Endocrinol. 10:534-543 (1996); Cipriano, S. C. et al. Endocrinology 141:2319-2327 (2000)), enfermedades o respuestas patológicas en el sistema nervioso central (véase, Logan, A. et al, Eur . J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999) ; Logan, A. et al. Exp. Neurol . 159:504-510 (1999); Masliah, E. et al, Meuroc em. Int. 39:393-400 (2001); De Groot, C. J. A. et al, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 174- 187 (1999); John, G. R. et al, Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)) e hipertensión (véase, Dahly, A. J. et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)). Los estudios han demostrado que TGF-ß y activina pueden actuar juntos sinergisticamente para inducir la producción de matriz extracelular (véase, Sugiyama, . et al. Gastroenterology 114:550-558 (1998)).
Por lo tanto, se vuelve evidente que la inhibición de la fosforilación de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3 por el compuesto de la presente invención puede ser capaz de tratar y prevenir los trastornos antes mencionados relacionados con las trayectorias de señalización.
La Publicación Internacional No. WO 00/61576, y la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. US 2003/0149277 Al describe derivados de triarilimidazol y su uso como inhibidores de ALK5. La Publicación Internacional No. WO 01/62756 describe los derivados de piridinilimidazol y su uso como inhibidores de ALK5. La Publicación Internacional No. WO 02/055077 describe el uso de derivados de acetal cíclico de imidazolilo como inhibidores de ALK5. También, la Publicación Internacional No. WO 03/087304 describe heteroarilos tri-sustituidos y su uso como inhibidores de ALK5 y ALK4.
Se ha descubierto inesperadamente que una clase de imidazoles 2-piridilo sustituidos funciona como inhibidores potentes y selectivos de receptores de ALK5 y/o ALK4 y por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades mediadas por los receptores de ALK5 y/o ALK4.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo el cual inhibe selectiva y efectivamente los receptores de ALK5 y/o ALK .
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores de ALK5 y/o ALK4 , la cual comprende el derivado imidazol 2-piridilo sustituido como un ingrediente activo.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un uso del derivado imidazol 2-piridilo sustituido para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores de ALK5 y/o ALK4 en un mamífero.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores ALK5 o ALK4 , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 en un mamífero, el cual comprende administrar tal derivado imidazol 2-piridilo sustituido al mamífero en necesidad del mismo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: en donde, Ri es fenilo, piridilo o tienilo fusionado con una porción estructural la cual, junto con dos miembros del anillo de fenilo, piridilo o tienilo, forma un anillo aromático o no aromático de 5-7 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, y el anillo fenilo, piridilo o tienilo fusionado se sustituye opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci-6, -haloalquilo de Ci_6, CN, - (CH2 ) p-0-R4, -0- (CH2) q-NRR5, - (CH2) P-NR4R5, -NHCO-0- (CH2) q-NR4R5, -NHC0- (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S; o Ri es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O- alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-6, -haloalquilo de Ci_6, -CN, - (CH2) P-0-R4, -0- (CH2) q-NR4R5, -NH-(CH2) q-NR4R5, - (CH2)P-NR4R5, - (CH2) p-NHC0R4, - (CH2 ) p-NHC02R4 , - (CH2) p-NHS02R4 o -heterociclo de C5-15, tal -heterociclo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6; R2 es H, halo, -0-alquilo de i-ß, -S-alquilo de C1-6, -alquilo de C±-e, -cicloalquilo de C3_7, -heteroarilo de C5-15, -haloalquilo de Ci_6, -(CH2)p-OR4, -0- (CH2) p- R4R5; - (CH2)p-NR R5, CN, -CONHR4, o -S02NHR4; R3 es H, -0-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci_6, -cicloalquilo de C3-7, - (CH2) P-NR4R5, -0- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-C0NH0H, -(CH2)p-CN, - (CH2) p-C02R4, - (CH2)p-CONR4R5, - (CH2) p-tetrazol, - (CH2) P-C0R4, - (CH2 ) q- (0R6) 2 , -(CH2)p-OR4, - (CH2)P-CH=CH-CN, - (CH2) p-CH=CH-C02R , ~(CH2)p-CH=CH-CONR4R5, - (CH2) p-NHC0R4, - ( CH2 ) p-NHC02R4; - ( CH2 ) p-NHS02R4 , o - (CH2)p-CH=CH-tetrazol; R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de Ci_6; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N, y S; Re es -alquilo de Ci-6; p es un número entero que varia de 0 a 4; q es un número entero que varia de 2 a 5; n es un número entero que varia de 1 a 3; X es NR7 , 0, o S; y R7 es H, OH, -alquilo de Ci_6, -cicloalquilo de C3-7, o -CO-alquilo de Ci-6.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores de ALK5 y/o ALK4 , la cual comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como un ingrediente activo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores de ALK5 y/o ALK4 en un mamífero.
De acuerdo con aún un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores ALK5 o ALK4, o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 en un mamífero, el cual comprende administrar el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en necesidad del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde, Ri es fenilo, piridilo o tienilo fusionado con una porción estructural la cual, junto con dos miembros del anillo de fenilo, piridilo o tienilo, forma un anillo aromático o no aromático de 5-7 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, y el anillo fenilo, piridilo o tienilo fusionado se sustituye opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci- 6 , -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci_6, -haloalquilo de Ci-6, CN, -(CH2)p-OR4, -O- (CH2) q-NR4R5, - (CH2) P-NR4R5, -NHCO-O- (CH2) q-NR4R5, -NHCO- (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; o Ri es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci-6, -haloalquilo de Ci-6, -CN, -(CH2)p-OR4, -0- (CH2) q-NR4R5, -NH- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, - (CH2) p-NHC0R4, - (CH2) p-NHC02R4, - (CH2) p-NHS02R4 o -heterociclo de C5-15, tal -heterociclo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci-e; R2 es H, halo, -0-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, -heteroarilo de C5-.15, -haloalquilo de Ci_6, -(CH2)p-OR4, -0- (CH2) p-NR4R5) - (CH2)p-NR4R5, CN, -C0NHR4, o -S02NHR4; R3 es H, -0-alquilo de C1-6, -S-alquilo de C1-6, -alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7, - (CH2) p-NR4R5, -0- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-C0NH0H, -(CH2)p-CN, - ( CH2 ) p-C02R4 , - (CH2)p-CONR4R5, - (CH2)p-tetrazol, -(CH2-COR4, - (CH2) q- (0R6) 2 , -(CH2)P-OR4, - (CH2) p-CH=CH-CN, - (CH2 ) p-CH=CH-C02R4 , - (CH2)P-CH-CH-C0NR4R5, - (CH2 ) p-NHC0R , - (CH2) p-NHC02R4, - (CH2)p-NHS02R4, o - (CH2)P-CH=CH-tetrazol; R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de Ci-6; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N, y S; R6 es -alquilo de Ci-6; p es un número entero que varia de 0 a 4; q es un número entero que varia de 2 a 5; n es un número entero que varia de 1 a 3; X es NR7 , 0, o S; y R7 es H, OH, -alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-? , o -CO-alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, Ri es fenilo, piridilo o tienilo fusionado con una porción estructural la cual, junto con dos miembros del anillo de fenilo, piridilo o tienilo, forma un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, y el anillo fenilo, piridilo o tienilo fusionado se sustituye opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -0-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-6 -haloalquilo de Ci-6, -CN, -(CH2)p-0R4; -0- (CH2) q-NR4R5, - (CH2) p-NR4R5, -NHC0-0- (CH2) q-NR4R5, -NHC0- (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S; o Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -0-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci_6, - haloalquilo de Ci-6, CN, -NH- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)P-NR4R5, - (CH2)p-NHCOR , - (CH2) p-NHC02R4, - (CH2) p-NHS02R4, o -heterociclo de C5-15, tal -heterociclo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6.
En una modalidad adicional de la presente invención, Rx es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de quinoxalinilo, quinolinilo, tienopiridinilol , benzotiazolilo, benzotiofenilo , triazolopiridinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, benzodioxolilo y benzodioxinilo, en donde el anillo fusionado se sustituye opcionalmente con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de C\- e , -haloalquilo de Ci_6, -CN, -(CH2)p-OR4; -0- (CH2) q-NR4R5, - (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15, tal heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; o Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-g, -alquilo de C1-6, -haloalquilo de C1-6, -CN, -(CH2)P-0R4, -0-(CH2)q- NR4R5, -NH- (CH2)q-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, - (CH2)P-NHC0R4, - (CH2 ) p-NHC02R4r. - ( CH2 ) p-NHS02R4 o -heterociclo de C5-15, tal heterociclo contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de C1-6.
En aún otra modalidad de la presente invención, Ri es benzo [1, 3] dioxolilo, benzo [b] tiofenilo, 2,3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-oc] piridilo, tieno [3, 2-c] piridinilo, 2-pirazol-l-il-quinoxalinilo, dimetilamino-etil-2-iloxi-quinoxalinilo, 2-metoxi-quinoxalinilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 4-benzonitrilo, 2-metil-quinolinilo, 4-anilina, 4-acetamino-fenilo, metilsulfonilaminofenilo, fenilcarbamato de ter-butilo, 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) fenilo, morfolinofenilo, m-tolilo, 4-metoxifenilo, 4- (trifluorometil) fenilo, 4-(metiltio) fenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo o 4-fluorofenilo .
En una modalidad de la presente invención, R2 es halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3_7, -heteroarilo de C5-i5, -haloalquilo de Ci-6, -(CH2)p- OR4, -O- (CH2) P-NR4R5, - (CH2) P-NR4R5, -CN, -CONHR4, o -S02NHR4.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es halo, -alquilo de Ci_6, -haloalquilo de Ci_6, o -NH2, y se coloca orto al nitrógeno del anillo piridilo; de preferencia, R2 es -alquilo de Ci-4.
En una modalidad de la presente invención, R3 es H, -O-alquilo de xs, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, - (CH2) P-NR4R5, -O- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, - (CH2 ) P-C02R4 , - (CH2) p-CONR4R5, - (CH2)p-tetrazol, -(CH2)p-OR4, - (CH2 ) p-NHCOR4 , - ( CH2 ) p-NHC02R4 , o - (CH2) P-NHS02R4.
En otra modalidad de la presente invención, R3 es H, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci_6, - (CH2)p-NR4R5, -(CH2)p-CN, - ( CH2 ) p-C02R4 , - (CH2) p-CONR4R5, - (CH2)p-COR4, -(CH2)P-0R4, o - ( CH2 ) p-NHCOR4.
En una modalidad de la presente invención, R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de C1-4; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S, de preferencia, R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de Ci-6- En una modalidad de la presente invención, p es un número entero que varia de 0 a 2.
En una modalidad de la presente invención, q es un número entero que varia de 2 a 4.
En una modalidad de la presente invención, n es un número entero de 1 a 3; de preferencia, n es un número entero de 1 ó 2.
En una modalidad de la presente invención, X es NR7, O ó S; de preferencia, X es NR7.
En una modalidad de la presente invención, R7 es H, OH, -alquilo de Ci-6/ o -CO-alquilo de Ci_6; de preferencia, H o -CO-alquilo de Ci_6.
Los compuestos específicos de la invención los cuales pueden mencionarse incluyen los siguientes y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 1) 1- [6- ( 6-Metil-piridin-2-il ) -5-quinoxalin-6-il-2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il ] -etanona; 2) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a ] imidazol-3-il ] -quinoxalina; 3) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il ] -quinoxalina; 4) 6- [2- ( 6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il] -quinolina; 5) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -5, 6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il] -quinolina; 6) 2- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-3-il ] -tieno [ 3 , 2-c] piridina ; 7) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -benzotiazol ; 8) 5-Benzo[b] tiofen-5-il-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 9) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 10) 5- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-il ] -benzoxazol; 11) 4- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -quinolina; 12) 5-Benzo [1,3] dioxol-5-il-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 13) 5- (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -6- (6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 14) 7- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H- imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -2-pirazol-l-il-quinoxalina; 15) Dimetil- (2-{7- [2- ( 6-met il-piridin-2-il ) -6 , 7 dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-3-il ] -quinoxalin-2-iloxi } etil ) -amina ; 16) 2-Metoxi-7- [2- ( 6-met il-piridin-2-il ) -6, 7 dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -quinoxalina ; 17 ) 5- ( 3 , 5-Dimetoxifenil ) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) 2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 18) N,N-Dimetil-4- ( 6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3 dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il ) anilina; 19) 4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH imidazo [1, 2-a] imidazol- 5-il ) benzonitrilo ; 20) 2-Metil-6- (6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3 dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol- 5-il ) quinolina ; 21) 4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il ) anilina; 22) N- (4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il ) fenilo) acetamida; 23) N- (4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenilo) metansulfonamida ; 24) ter-Butil (4- (6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3 dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenilo) carbamato; 25) 5- (4- (4-Metilpiperazin-l-il) fenil) -6- (6 metilpiridin-2-il)-2, 3 -dihidro-??-imidazo [ 1 , 2-a ] imidazol ; 26) 4- (4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenil ) morfolina ; 27) 6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (m-tolil ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 28) 5- (4-Metoxifenilo) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol ; 29) 6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (4-( trifluorometil ) fenil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol; 30) 6- (6- etilpiridin-2-il) -5- (4- (metiltio) fenil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 31) 5- ( 3-Fluoro-4-metoxifenil) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol ; 32) 5- (4-Fluorofenil) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-??-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol ; 33) Etiléster del ácido 1-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carboxilico; 34) Etiléster del ácido 6- ( 6-Metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-??-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxilico; 35) [6- (6- etil-piridin-2-il) -5-tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-2-il ] -metanol ; 36) l-Acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2- carbonitrilo; 37) 6- (6-Metil-piridin-2-il) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo; 38) Amida del ácido 6- ( 6-Metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxílico; 39) (6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (tieno [3,2-c]piridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-2-il ) metanamina ; 40) N- ( (6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1, 2-a] imidazol-2-il ) metil ) acetamida ; y 41) 6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (tieno [3,2-c]piridin-2-il)-2, 3-dihidroimidazo [2, 1-b] oxazol .
El compuesto inventivo de la fórmula (I) típicamente es de moléculas orgánicas pequeñas (moléculas pequeñas sin péptido) , que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 1,000 daltons, de preferencia menos de aproximadamente 750 daltons, de mayor preferencia menos de aproximadamente 500 daltons, e incluso de mayor preferencia menos de aproximadamente 300 daltons.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) también puede suministrarse en la forma de un "profármaco" el cual se diseña para liberar el compuesto de la fórmula (I) cuando se administra a un sujeto. Los diseños de profármaco son bien conocidos en la técnica, y en la presente invención, dependen de la naturaleza del sustituyente de los compuestos de la fórmula (I) . Por ejemplo, un sustituyente que contiene grupos hidroxilo puede acoplarse a un portador el cual pone el compuesto biológicamente inactivo hasta que el portador se remueve por enzimas endógenas o por enzimas dirigidas a un receptor particular o una ubicación específica en el suj eto .
El compuesto inventivo de la fórmula (I) que es acídico en naturaleza (por ejemplo, que tienen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico) puede formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como una sal de sodio, potasio, calcio u oro. También dentro del alcance de la invención se encuentran sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas , hidroxialquilaminas , y iV-metilglucamina . El compuesto inventivo de la fórmula (I) puede tratarse con un ácido para formar sales de adición de ácido. Ejemplos de tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromídrico, ácido yohídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido acético, y otros ácidos minerales y orgánicos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las sales de adición ácida pueden prepararse al tratar el compuesto de la fórmula (I) en su forma de base libre con una cantidad suficiente de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) para producir una sal de adición ácida (por ejemplo, una sal de clorhidrato). La sal de adición ácida puede convertirse de nuevo a su forma de base libre al tratar la sal con una solución diluida adecuada de una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, y amoniaco) .
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de solventes tales como solventes acuosos y orgánicos. En tales casos pueden formarse solvatos . La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos así como también compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse por procesos tales como liofilización.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) puede contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir como enantiómeros o diastereómeros . Se entenderá que la invención incluye tanto mezclas como isómeros individuales separados del compuesto de la fórmula (I) . Además, ciertos compuestos de la fórmula (I) los cuales contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros cis o trans. En tales casos, la invención incluye tanto mezclas como isómeros individuales separados.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) también puede existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados del mismo .
También se incluyen en la invención los derivados radio-etiquetados del compuesto de la fórmula (I) los cuales son adecuados para estudios biológicos.
Como se utiliza en la presente, el término grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1 a 10 (por ejemplo, 1 a 6 ó 1 a 4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de un grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo, y 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes tal como alcoxi, cicloalcoxi, amino, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, y mercapto.
Como se utiliza en la presente, el término grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbociclico alifático que tiene 3 a 10 (por ejemplo, 4 a 8) átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen ciclopropi lo , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbomilo, cubilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo [2.2.2 ] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, y biciclo [3.2.3] nonilo .
Como se utiliza en la presente, el término grupo "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de un grupo haloalquilo incluyen fluorometilo, clorometilo, bromometilo, y trifluorometilo .
Como se utiliza en la presente, el término grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo .
Como se utiliza en la presente, el término grupo "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo monociclico, biciclico, o triciclico que tiene 5 a 15 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S) y al menos un anillo de los mismos es aromático. Ejemplos de un grupo heteroarilo es pirazolilo, piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, xantenos, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol , y benzo [ 1 , 3 ] dioxol .
Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" se refiere a un anillo con tres a siete miembros que contiene una o más porciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, S02, O, N, o óxido de N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo el cual incluye alquilo de Ci_6 sustituido, alquenilo de C2-3 sustituido, alquinilo de C2-3 sustituido, heteroarilo, heterociclico, arilo, alcoxi de C2-3 que tiene opcionalmente uno a tres sustituyentes de flúor, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, heteroaroilo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi , sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfoniloamino, carboxiamida, aminocarbonilo, carboxi, oxo, hidroxi, mercapto, amino, nitro, ciano, halógeno, y ureido. Tal anillo puede saturarse o tener uno o más grados de insaturación . Tal anillo puede ser opcionalmente fusionado a uno o más anillos "heterociclicos", anillos arilo, anillos heteroarilo o anillos carbociclico, cada uno teniendo sustituyentes opcionales .
Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor de ALK5 y/o ALK4" se refiere a un compuesto, diferente de Smads de inhibidor (por ejemplo, Smad6 y Smad7), que inhibe selectivamente los receptores de ALK5 y/o ALK4 , de preferencia sobre receptores p38 o tipo II.
Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad mediada por ALK5-y/o ALK4" se refiere a cualquier enfermedad la cual se encuentra mediada (o modulada) por ALK5 y/o ALK4, por ejemplo, una enfermedad la cual se modula por la inhibición de la fosforilación de Smad2 y Smad3 en las trayectorias de señalización de TGF-ß y/o activina.
Como se utiliza en la presente, el término "úlceras" se utiliza para incluir, aunque no se limita a, úlceras diabéticas, úlceras crónicas, úlceras gástricas, y úlceras duodenales.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) puede prepararse por un número de métodos a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o conocidos. Si los materiales de partida no se encuentran disponibles de una fuente comercial, pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica.
El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse de preferencia de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 1: un compuesto de la fórmula (II) se somete a brominación utilizando bromo, seguido por el acoplamiento del producto brominado con un compuesto de la fórmula (III) en la presencia de una base en un solvente adecuado. La base que puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio, y el solvente que se puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o acetonitrilo . <Esquema de Reacción en donde, Ri/ ^2r -3r n y X tienen los mismos significados como se define en lo anterior.
En otro método, el compuesto de la fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 2: un compuesto de la fórmula (IV) se somete a una reacción de ciclización con un compuesto de la fórmula (V) o un compuesto de la fórmula (VI) en la presencia de una base en un solvente adecuado. La base que puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio, y el solvente que puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o acetonitrilo . <Esquema de Reacción 2> = alógeno en donde, Ri R2> R3^ n y X tienen los mismos significados como se define en lo anterior. compuesto de la fórmula también puede prepararse de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema de Reacción 3. Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, un compuesto de la fórmula (VII) puede someterse a una reacción de ciclización con un compuesto de la fórmula (V) o un compuesto de la fórmula (VI) en la presencia de una base en un solvente adecuado, seguido por el tratamiento del producto ciclizado con un agente de halogenación adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (VIII) , el cual puede entonces acoplarse con un éster de borato, ácido borónico, o compuesto de estaño utilizando el método de acoplamiento de Suzuki o Stille para obtener el compuesto de la fórmula (I). La base que puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, carbonato de sodio, carbonato de potasio, o carbonato de cesio, y el solvente que puede emplearse en la reacción es, pero no se limita a, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o acetonitrilo . <Esquema de Reacción 3> en donde, Rir ^2 / R3, n y X tienen los mismos significados como se define en lo anterior.
Además, el compuesto de la fórmula (I) en donde X es NH puede prepararse por un método de hidrólisis convencional como se muestra en el Esquema de Reacción 4. <Esquema de Reacción 4> en donde, Rií R3, n y X tienen los mismos significados como se define en lo anterior Los sustituyentes específicos de los intermediarios sintéticos y productos finales en los Esquemas de Reacción anteriores pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, en formas protegidas con un grupo de protección adecuado cuando se requiere por alguien con experiencia en la técnica, o en formas precursoras que pueden convertirse en sus formas finales por métodos familiares para alguien con experiencia en la técnica. Los sustituyentes también pueden agregarse en varias fases a lo largo de la secuencia sintética o después de la terminación de la secuencia sintética. En muchos casos, las técnicas de manipulación de grupo funcionales comúnmente utilizadas pueden utilizarse para transformar un intermediario en otro intermediario o un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) . Los sustituyentes también pueden agregarse utilizando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenaciones , u oxidación. Tales manipulaciones son bien conocidas en la técnica.
Detalles adicionales de la preparación del compuesto de la fórmula (I) se encuentran en los Ejemplos.
El compuesto de la presente invención puede administrarse por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por administración oral, bucal, sub-lingual, rectal, vaginal, nasal, tópica o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracoronaria) .
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y gotas para los ojos o para los oídos, apositos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento bases y alcoholes etanólicos u oleilícos para lociones. Tales portadores pueden presentarse como desde aproximadamente 1% en peso hasta aproximadamente 98% en peso de la formulación. Más usualmente, se formarán hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación.
Para administración al hombre en el tratamiento curativo o profiláctico de los trastornos identificados en lo anterior, las dosis orales, bucales, o sub-linguales del compuesto inventivo de la fórmula (I) generalmente estará en el margen de desde 50 hasta 5000 mg diarios para un paciente adulto promedio (70 kg) . Por lo tanto para un paciente adulto típico, las tabletas o cápsulas individuales que contienen de 25 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable adecuado, para la administración en dosis simples o múltiples, una vez o varias veces por día. Las dosis para la administración parenteral se encontrarán típicamente dentro del margen de desde 25 hasta 250 mg por dosis simple cuando se requiera. En la práctica, el medico determinará el régimen de dosificación actual el cual será más adecuado para un paciente individual y esté variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio aunque pueden existir ejemplos individuales en los cuales los márgenes de dosis mayores o menores pueden justificarse, y se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Para su uso humano, el compuesto inventivo de la fórmula (I) puede administrarse solo, aunque generalmente se administrará en la mezcla con un portador farmacéutico seleccionado con respecto a la ruta pretendida de administración y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse oral, bucal o sublingualmente, en la forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires o suspensiones que contiene agentes saborizantes o colorantes. Tales preparaciones liquidas pueden prepararse con aditivos farmacéuticamente aceptable tales como agentes de suspensiones (por ejemplo, metilcelulosa, un glicérido semisintético tal como Witepsol® o mezclas de glicéridos tales como una mezcla de aceite de albaricoque y ésteres de PEG-6 o mezclas de PEG-8 y glicéridos caprilico/cáprico) . El compuesto inventivo también puede inyectarse parenteralmente , por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronariamente . Para administración parenteral, el compuesto se utiliza mejor en la forma de una solución acuosa estéril la cual puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales, o monosacáridos tales como manitol o glucosa, para hacer la solución isotónica con sangre.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad mediada por receptores ALK5 o ALK4 , o ambos (enfermedades mediadas por ALK5 y/o ALK4), que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, junto con un diluyente o portador f rmacéuticamente aceptable .
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que contiene cualquier entidad, para su uso en terapia.
La invención además proporciona un uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, mediada por los receptores de ALK5 y/o ALK4 en mamíferos .
En la presente invención, la enfermedad mediada por ALK5 y/o ALK4 puede incluir, pero no se limita a, fibrosis renal, hepática o pulmonar, glomerulonefritis , nefropatia diabética, nefritis por lupus, nefropatia inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal que resulta de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatia asociada con VIH, necropatia por trasplante, fibrosis hepática debido a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardiaca post-infarto, deficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, aterosclerosis , cicatrización ocular, cicatrización corneal, vitreoretinopatía proliferativa, cicatriz excesiva o hipertrópica o formación queloide en la dermis que ocurre durante la cicatrización de heridas que resultan de heridas traumáticas o quirúrgicas, adhesión peritoneal o subdérmica, escleroderma, fibroesclerosis , esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis , polimiositis , artritis, osteoporosis , úlceras, función neurológica alterada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación, y trombosis.
Además, la presente invención proporciona un uso del compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores de ALK5 y/o ALK4.
La invención además proporciona un método para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores de ALK5 y/o ALK4 en un mamífero, el cual comprende administrar el compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero en necesidad del mismo. El mamífero es de preferencia humano.
La invención además proporciona un método para inhibir las trayectorias de señalización de TGF-ß y/o activina en mamíferos, por ejemplo, inhibir la fosforilación de Smad2 o Smad3 por ALK5 y/o ALK .
La invención además proporciona un método para reducir la acumulación de matriz extracelular en exceso en mamíferos al inhibir las trayectorias de señalización de TGF-ß y/o activina, por ejemplo, inhibir la fosforilación de Smad2 o Smad3 por AL 5 y/o ALK4.
La invención además proporciona un método para inhibir metástasis de células tumorales en mamíferos al inhibir la trayectoria de señalización de TGF-ß.
La invención además proporciona un método para tratar carcinomas mediados por una sobre-expresión de TGF-ß en mamíferos al inhibir la trayectoria de señalización de TGF-ß .
La presente invención se describe además y se ilustra en ejemplos proporcionados en lo siguiente, los cuales, sin embargo, no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
Intermediario 1 : Preparación de 2-tributilestannil-tieno [ 3.2-c] piridina Butil litio (BuLi) (1.6 en hexano, 1.4 mL) se agregó lentamente a una solución agitada de tieno [3 , 2-c] piridina (300 mg, 2.22 mmoles) y tetrametiletilendiamina (335 mL, 2.22 mmoles) en tetrahidrofurano (THF, 7.5 mL) a -78°C. Después de 15 minutos, el cloruro de tributilestaño (599 mL, 2.22 mmoles) se agregó a la mezcla resultante y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (EtOAc) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de presión media (MPLC) en gel de sílice eluyendo con EtOAC/hexano (1/2) para obtener el compuesto del título (453.7 mg, 48%) como un aceite.
XH NMR (300 MHz , CDC13) d 9.13 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 1.59(m, 6H) , 1.37 (m, 6H) , 1.20 (m, 6H) , 0.92 (t, 9H) .
Intermediario 2: Preparación de 6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -benzotiazol Una suspensión de 6-bromo-benzotiazol (300 mg, 1.40 mmoles), bis (pinacolato) diboron (427 mg, 1.68 mmoles) y acetato de potasio (KOAc) (412 mL, 4.20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 mL) se agregó a PdCl2(dppf)2 (57 mg, 0.07 mmoles), y la mezcla se agitó a 100°C bajo N2 durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera y EtOAc, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice eluyendo con EtOAC/hexano (1/20) para obtener el compuesto del título (329 mg, 90%) como un sólido blanco.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.06 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) , 1.38 (s, 12H) .
Intermediario 3; Preparación de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4,4,5, 5-tetrametil [1,3,2] dioxaborolano procedimiento descrito para el Intermediario se repitió excepto que se utilizó 5-bromo-benzo [b] tiofeno (300 mg, 1.41 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol para obtener el compuesto del título (290 mg, 79%) como como un sólido azul pálido. 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.31 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.74 (d, 1H), 7.41 (d, 1H) , 7.34 (d, 1H) , 1.37 (s, 12H) .
Intermediario 4: Preparación de 6- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il ) - [1, 2, ]triazolo [1 , 5-a] piridina El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 6-yodo-[1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] piridina (1.0 g, 4.08 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol y MPLC en elución de gel de sílice se condujo con EtOAC/hexano (1/2) para obtener el compuesto del título (645.4 mg, 65%) como un sólido blanco.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.95 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H) , 1.36 (s, 12H) .
Intermediario 5: Preparación de 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoxazol El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 5-bromo-benzoxazol (200 mg, 1.01 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol y MPLC en elución de gel de sílice se condujo con EtOAC/hexano (1/2) para obtener el compuesto del título (222.4 mg, 90%) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.25 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) , 1.37 (s, 12H) .
Intermediario 6; Preparación de 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2 -il ) -quinolina El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 4-bromo-quinolina (300 mg, 1.44 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol y MPLC en elución de gel de sílice se condujo con EtOAC/CH2Cl2 (1/1) para obtener el compuesto del título (110 mg, 30%) como un sólido café pálido. 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 8.93 (d, 1H) , 8.64 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 1.44 (s, 12H) .
Intermediario 7: Preparación de 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -benzo [1,3] dioxol El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 5-bromo-benzo [1, 3] dioxol (200 mg, 0.99 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol para obtener el compuesto del titulo (220 mg, 90%) como un aceite amarillo pálido.
½ N R (300 Hz, CDC13) d 7.35 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 1.32 (s, 12H) .
Intermediario 8: Preparación de 6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) -2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxina El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 6-bromo-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , 4 ] dioxina (400 mg, 1.86 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol para obtener el compuesto del título (431 mg, 88%) como un aceite amarillo pálido. 1 NMR (300 MHz, CDC13) d 7.31 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (m, 4H) , 1.31 (s, 12H) .
Intermediario 9: Preparación de 2-imidazol-l-il-7- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il-quinoxalina El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 7-bromo-2-imidazol-l-il-quinoxalina (225 mg, 0.82 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol y MPLC en elución de gel de sílice se condujo con 1% de MeOH en CH2CI2 para obtener el compuesto del titulo (130 mg, 94%) como un aceite café.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 9.10 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81 (dd, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 1.41 (s, 12H) .
Intermediario 10: Preparación de 2-pirazol-l-il-7- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -quinoxalina El procedimiento descrito para el Intermediario 2 se repitió excepto que se utilizó 7-bromo-2-pirazol-l-il-quinoxalina (200 mg, 0.73 mmoles) en lugar de 6-bromo-benzotiazol y MPLC en elución de gel de sílice se condujo con EtOAC/hexano (1/10) para obtener el compuesto del título (220 mg, 94%) como un sólido café.
N R (300 MHz, CDC13) d 9.71 (s, 1H) 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 6.57 (dd, 1H) , 1.41 (s, 12H) .
Intermediario 11: Preparación de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il ) -etanona Una solución de 1- ( 6-metil-piridin-2-il ) -etanona (5.31 g, 39.3 moles) y 33% de ácido bromídrico (HBr) /ácido acético (AcOH) (6.9 mL, 69.3 mmoles) se agregó lentamente a bromuro (2 mL, 39.3 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo una presión reducida, diluida con tolueno, y se concentró bajo una presión reducida para obtener bromohidrato de 2-bromo-l- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanona (12.14 g, 105%). El bromo (10 g, 32.4 mmoles) obtenido asi se diluyó en agua y CH2CI2 y después se neutralizó con una solución de NaHC03. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo una presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (90 mL) , y N-acetil-guanidina (9.7 g, 95.9 mmoles) se agregó al mismo. Después de agitar durante 64 horas, la mezcla se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo dos veces con MeOH y CH2Cl2r se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó para formar un sólido bajo una presión reducida. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se filtró y se lavó con EtOAc/hexano (1/1) para obtener IV- [5-( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -acetamida (2.29 g, 32%) como un sólido blanco. El filtrado se purificó además por PLC en gel de sílice NH eluyendo con 1% de MeOH/CH2Cl2 para obtener el compuesto anterior (548 mg, 5.7%). 1 , 2-Dibromoetano (2.7 mL, 31.8 mmoles) se agregó a una mezcla del compuesto anterior (2.29 g, 10.6 mmoles) y Cs2C03 (17 g, 53.0 mmoles) en DMF (130 mL) a 80°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con DMF, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se extrajo tres veces con CH2C12, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAc (3/1/0.5 ? 3/0/1) para obtener el compuesto del título (1.27 g, 49%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.68 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 4.46 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) .
Intermediario 12: Preparación de 1- [5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona A una solución agitada de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona (Intermediario 11, 1.27 g, 5.22 mmoles) en CH2C12 seco (50 mL) a 0°C se agregó en porciones N-bromosuccinimida (929 mg, 5.22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre gS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por PLC en gel de sílice NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAc (3/1/0.5 ? 3/1/1) para obtener el compuesto del titulo (1.62 g, 96%) como un sólido blanco. 1H N R (300 Hz, CDC13) d 7.68 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2. SO (s, 3H) .
Intermediario 13: Preparación de 2- (2- (bencilsulfonil) -1H-imidazol-4-il) 6-metilpiridina Se agregó bromuro de bencilo (1.71 g, 10 mmoles) a una mezcla de tiourea (761 mg, 10 mmoles) en alcohol isopropilico (30 mL) , y la mezcla se agitó a 85°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo una presión reducida, se diluyó con tolueno, y se concentró bajo una presión reducida para obtener bromohidrato de carbamimidotioato de bencilo (2.48 g, 100%) como un sólido blanco. Bromohidrato de 2-bromo-1- ( 6-metil-piridin-2-il) -etanona (véase el procedimiento descrito para Intermediario 11, 294 mg, 1 mmol) se agregó a una mezcla del compuesto anterior (741 mg, 3 mmoles) y Na2C03 (435 mg, 4.1 mmoles) en DMF (3 mL) a 50°C, y la mezcla se agitó durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera y CH2CI2, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice NH eluyendo con EtOAC/CH2Cl2 (0% ? 20%) para obtener 2- ( 2- (benciltio) -1H-imidazol-4-il) -6-metilopiridina (177 mg, 63%) como un aceite amarillo pálido. A una solución agitada del aceite (177 mg, 0.63 moles) en CH2C12 seco a 0°C se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (310 mg, 1.38 inmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H20 y CH2C12 y después se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (5%) para obtener el compuesto del título (113 mg, 58%) como un aceite sólido blanco.
MS (ESI) m/z 314.05 (MH+) . 1ñ NMR (300 Hz, CDC13) d 7.64 (m, 2H) , 7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 3H) , 7.06 (d, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) .
Intermediario 14: Preparación de 5-bromo-6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidroimidazol [2 , 1-b] oxazol agregó 2-Bromoetanol (135 ^L, 1.92 mmoles) una mezcla de 2- (2- (benzilsulfonil) -lH-imidazol-4-il) -6-metilpiridina (Intermediario 13, 200 mg, 0.64 mmoles) y Cs2C03 (831 mg, 2.56 mmoles) en DMF (4 mL) a 80°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con solución NH4CI saturada y CH2C12 y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con EtOAC/CH2Cl2 (0% - 30%) para obtener 2- (2- (benzilsulfonil) -4- (6-metilpiridin-2-il) -lH-imidazol-l-il) etanol (130 mg, 57%) como una espuma blanca. Se agregó hidruro de sodio (14.5 mg, 0.36 mmoles) a una solución del compuesto anterior (130 mg, 0.36 mmoles) en THF seco (6 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H20 y EtOAC, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con MeOH/CH2Cl2 (3%). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con EtOAC/CH2Cl2 (0% — 10%) para obtener 6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidroimidazo [ 2 , 1-bjoxazol (54 mg, 74%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Intermediario 12 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano (50% — 100%), el compuesto del título (35 mg, 42%) como un sólido café pálido .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.64 (d, 1H) , 7.56 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H) , 5.03 (dd, 2H) , 4.18 (dd, 2H) , 2.58 (s, 3H) .
Intermediario 15: Preparación de etiléster del ácido 1-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxílico El procedimiento descrito para el Intermediario 11 se repitió excepto que se utilizó N- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -acetamida (véase Intermediario 11, 500 mg, 2.31 mmoles) y etiléster del ácido 2,3-dibromo-propiónico (1 mL, 6.93 mmoles) en lugar de 1 , 2-dibromoetano, y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (3/0.5/1) para obtener el compuesto del título (577.4 mg, 79%) como un aceite café.
XH NMR (300 MHz , CDC13) S 7.69 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.42 (s, 1H), 6.97 (d, 1H) , 5.36 (dd, 1H) , 4.40 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.14 (dd, 2H), 2.73 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H) .
Intermediario 16: Preparación de etiléster del ácido 1-acetil-5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carboxílico El procedimiento descrito para el Intermediario 12 se repitió excepto que se utilizó etiléster del ácido 1-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxilico (Intermediario 15, 577.4 mg, 1.83 mmoles) en lugar de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona (Intermediario 11). El compuesto sin purificar se purificó por recristalización de CH2Cl2/ eOH/hexano para obtener el compuesto del título (414.7 mg, 57%) como un sólido blanco. xñ N R (300 MHz, CDC13) d 7.68 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.37 (dd, 1H) , 4.35 (t, 2H) , 4.27 (q, 2H), 4.12 (dd, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 1.30 (t, 3H) .
Intermediario 17: Preparación de l-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo El procedimiento descrito para el Intermediario 11 se repitió excepto que se utilizó N- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -lH-imidazol-2-il ] -acetamida (véase el procedimiento descrito para el Intermediario 11, 500 mg, 2.31 mmoles) y etiléster del ácido 2 , 3-dibromo-propiónico (762 µ?,, 6.93 mmoles) en lugar de 1 , 2-dibromoetano, y PLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (3/0.5/1) para obtener el compuesto del titulo (345.8 mg, 56%) como una espuma café pálida. 1ñ N R (300 Hz, CDC13) d 7.67 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (d, 1H) , 5.61 (dd, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) .
Intermediario 18: Preparación de l-acetil-5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo El procedimiento descrito para el Intermediario 12 se repitió excepto que se utilizó l-acetil-6- ( 6-metil- piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo (Intermediario 17, 577.4 mg, 1.83 mmoles) en lugar de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-l-il ] -etanona (Intermediario 11). El compuesto sin purificar se purificó por recristalización de CH2Cl2/ eOH/hexano para obtener el compuesto del título (240 mg, 53%) como un sólido blanco.
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.63 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H) , 5.61 (dd, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.56 (s. 3H) .
Ejemplo 1 ; Preparación de 1- [6- (6-xnetil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-2 , 3-dihidro-imidazo [1 ,2-a] imidazol-l-il] -etanona Se agregó 1 , 2-dibromoetano (56 µ!>, 0.65 mmoles) a una mezcla de N- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-quinoxalin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -acetamida (150 mg, 0.44 mmoles) y K2CO3 (304 mg, 2.20 mmoles) en CH3CN (6 mL) a 80°C. Se agregó 1,2-dibromoetano (25 µ??, 0.29 mmoles) al mismo en tres porciones cada 2 horas, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2CI2 para obtener el compuesto del título (36.7 mg, 23%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 371.68 (MH+) . 1ñ NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.84 (d, 2H) , 8.15 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H), 7.00 (d, 1H) , 4.55 (t, 2H) , 4.27 (t, 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .
Ejemplo 2 : Preparación de 6- [2- (6-mefcil-piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinoxalina Se agregó NaOH 1N (97 µ?, 0.097 mmoles) a una suspensión de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona (Ejemplo 1, 30 mg, 0.08 mmoles) en MeOH (2 mi») , y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con 1% MeOH/CH2Cl2 para obtener el compuesto del título (18.7 mg, 71%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 329.64 (MH+) . 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 8.82 (d, 1H) , 8.80 (d, 1H), 8.12 (t, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.49 (t, 1H) , 6.97 (dd, 1H), 4.57 (br s, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 2.39 (s, 3H) .
Ejemplo 3: Preparación de 6- [2- (6-metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1 , 2-a]pirimidin-3-il] -quinoxalina Se agregaron lentamente una solución de bromo (0.117 mL, 2.28 moles) en 1,4-dioxano (2 mL) a una solución agitada de 1- ( 6-metil-piridin-2-il) -2-quinoxalin-6-il-etanona (600 mg, 2.28 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre t-BuOMe y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se neutralizó con una solución NaHC03. La capa orgánica se mezcló con la capa acuosa y se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo una presión reducida para obtener el bromuro (877 mg, 112%) . El clorhidrato de tetrahidro-pirimidin-2-ilideneamina (330 mg, 2.44 mmoles) y K2C03 (337 mg, 2.44 mmoles) se agregaron a una solución de bromuro (278 mg, 0.81 mmoles) en DMF (3 mL) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con THF (5 mL) , se filtró a través de celite, y se lavó con THF. El filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con 1% de eOH/CH2Cl2 y se recristalizó con EtOAc/hexano para obtener el compuesto del título (42 mg, 15%) como un sólido naranja.
MS (ESI) m/z 343.69 (MH+) . 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.84 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.40 (t, 1H), 7.27 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.97 (br s, 1H) , 3.90 (t, 2H), 3.49 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.09 (quinteto, 2H) .
Ejemplo 4 : Preparación de 6- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinolina Se agregó 1 , 2-dibromoetano (56 µL, 0.65 mmoles) a una mezcla de N- [ 5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-quinolin-6-il-lH-imidazol-2-il] -acetamida (150 mg, 0.44 mmoles) y K2CO3 (304 mg, 2.20 mmoles) en CH3CN (6 mL) a 80°C. Después de 2.5 horas, se agregó 1 , 2-dibromoetano (28 iL, 0.33 mmoles) al mismo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH con solvente de elución (CH2C12 — 10% EtOAc/CH2Cl2 — 2% de MeOH/CH2Cl2) para obtener el compuesto cíclico (19.1 mg, 12%) como un sólido amarillo pálido. Se agregó NaOH 1N (62 yiL , 0.062 mmoles) a una suspensión del compuesto cíclico (19.1 mg, 0.052 mmoles) en eOH (2 mL) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 2-horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con 1.5% de MeOH/CH2Cl2 para obtener el compuesto del título (10.9 mg, 64%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 329.64 (MH+) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.89 (dd, 1H) , 8.11 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 4.44 (br t, 1H), 4.16 (m, 2H) , 4.07 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) .
Ejemplo 5: Preparación de 6- [2- (6-metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1 , 2-a]pirimidin-3-il] -quinolina Se agregó 1 , 3-Dibromopropano (45 µL, 0.44 minóles) a una mezcla de N- [5- ( 6-metil-piridin-2-il ) -4-quinolin-6-il-lH-imidazol-2-il ] -acetamida (100 mg, 0.29 mmoles) y K2CO3 (200 mg, 1.45 mmoles) en CH3CN (4 mL) a 80°C. Después de 2.5 horas, se agregó 1 , 3-Dibromopropano (23 µ?,, 0.22 mmoles) al mismo y la mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por PLC en gel de sílice de NH eluyendo con eOH/CH2Cl2 (0 -* 2%) para obtener el compuesto cíclico (60.4 mg, 54%) como un sólido amarillo pálido. Se agregó NaOH 1N (190 µL, 0.19 mmoles) a una solución del compuesto cíclico (60.4 mg, 0.16 mmoles) en MeOH (3 mL) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con 1.5% de MeOH/CH2Cl2 y se recristalizó a partir de EtOAc para obtener el compuesto del título (10.1 mg, 18%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 342.86 (MH+) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.92 (dd, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.33 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.90 (br s, IH), 3.81 (t, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.09 (quinteto, 2H) .
Ejemplo 6; Preparación de 2- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -tieno [3 , 2-c] piridina Se agregó 1- [ 5-Bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona (Intermediario 12, 100 mg, 0.31 mmoles), Pd(PPh3)4 (17.9 mg, 0.016 moles) y CuBr (4.5 mg, 0.031 mmoles) a una solución de 2-tributilestannanil-tieno [3, 2-c] piridina (Intermediario 1, 158 mg, 0.37 mmoles) en 1,4-dioxano (4.5 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C bajo N2 durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/0.5— 3/0/1— 3/0/2) para obtener el compuesto acoplado (83.5 mg, 72%) como un sólido amarillo. Se agregó NaOH 1N (259 µ?,, 0.259 mmoles) a una suspensión del compuesto acoplado (80.9 mg, 0.125 mmoles) en eOH (6.5 mL) , y la mezcla se agitó a 70°C durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1% — 2%) para obtener el compuesto del título (61.6 mg, 86%) como un sólido amarillo .
MS (ESI) m/z 334.77 (MH+) .
XH NMR (300 MHz, CDCI3+CD3OD) d 8.89 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.43 (d, 1H), 7.02 (d, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) .
Ejemplo 7 : Preparación de 6- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -benzotiazol Se agregó Pd(PPh3)4 (17.9 mg, 0.016 mmoles) a una mezcla de 6- (4, 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzotiazol (Intermediario 2, 97.0 mg, 0.37 mmoles), l-[5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [1,2-a] imidazol-l-il ] -etanona (Intermediario 12, 100 mg, 0.31 mmoles), K2C03 (85.7 mg, 0.62 mmoles) en tolueno (4.5 mL) y EtOH (0.23 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C bajo N2 durante 13 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/0.5 — 3/1/1) y la recristalización de CH2Cl2/he ano para obtener el compuesto acoplado (49.2 mg, 42%) como un sólido blanco. Se agregó a una suspensión del compuesto anterior (49.2 mg, 0.049 mmoles) en eOH (4.5 mL) NaOH 1N (170 µL, 0.17 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 1.3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1N, se extrajo dos veces con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1% — 2%) para obtener el compuesto del título (42.8 mg, 98%) como un sólido amarillo pálido.
MS (ESI) m/z 334.70 (MH+) .
XH NMR (300 MHz , CDC13) d 9.00 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.34 (d, 1H), 6.92 (d, 1H) , 4.10 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) .
Ejemplo 8 : Preparación de 5-benzo [b] tiofen-5-il-6- (6-metil piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol Se agregó Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmoles) a una suspensión de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano (Intermediario 3, 80.2 mg, 0.31 mmoles ) , 1- [ 5-bromo- 6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-l-il ] -etanona (Intermediario 12, 83 mg, 0.26 mmoles), K2CO3 (72 mg, 0.52 mmoles) en tolueno (4.5 mL) y EtOH (0.2 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C bajo N2 durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con CH2CI2, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/0.5— 2/1/1) y la recristalización de CH2Cl2/hexano para obtener el compuesto acoplado (18.2 mg, 19%) como un sólido blanco. A una suspensión del compuesto anterior se agregó (18.2 mg, 0.049 mmoles) en MeOH (2 mL) NaOH 1N (63 µ?,, 0.063 mmoles) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1N, se extrajo dos veces con CH2C12/ se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1% — 2%) para obtener el compuesto del titulo (16.0 mg, 99%) como un sólido café pálido .
MS (ESI) m/z 333.71 (MH+) .
XR NMR (300 MHz, CDC13) d 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.32 (t, 1H), 7.26 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.35 (br s, 1H) , 4.06 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) .
Ejemplo 9: Preparación de 6- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6, 7 dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -[1,2,4] riazolo [1 , 5 a]piridina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) - [1, 2, 4]triazolo [1, 5-a]piridina (Intermediario 4, 100 mg, 0.41 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 ,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano, y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (3/1/0.5 — 3/0/1) para obtener el compuesto acoplado (45.3 mg, 31%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 2%), el compuesto del título (35.7 mg, 89%) como un sólido amarillo pálido .
MS (ESI) m/z 318.71 (MH+) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.01 (t, 1H) , 8.31 (s, 1H), 7.66 (m, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 6.94 (dd, 1H), 5.39 (br s, 1H) , 4.03 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) .
Ejemplo 10; Preparación de 5- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-ixnidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -benzoxazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzoxazol (Intermediario 5, 92.4 mg, 0.38 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano, y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (3/1/1) y recristalización de CH2Cl2/hexano, para obtener el compuesto acoplado (27.9 mg, 25%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 2%), el compuesto del titulo (7.4 mg, 30%) como un sólido amarillo pálido.
MS (ESI) m/z 318.69 (MH+) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 2H) , 7.41 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.07 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) .
Ejemplo 11: Preparación de 4- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinolina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -quinolina (Intermediario 6, 92.3 mg, 0.36 minóles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano, y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/1 — 2/1/0) para obtener el compuesto acoplado (18.4 mg, 17%) como un sólido amarillo pálido. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1% — 2%), el compuesto del titulo (14.8 mg, 91%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 328.74 (MH+) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.94 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.33 (t, 1H), 7.22 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 4.57 (br s, 1H) , 4.06 (t, 2H) , 3.90 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) .
Ejemplo 12 : Preparación de 5-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-6- (6-metil-piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -benzo [ 1 , 3 ] dioxol (Intermediario 7, 92 mg, 0.37 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/1) y recristalización de CH2Cl2/hexano, para obtener el compuesto acoplado (34.0 mg, 30%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 2%), el compuesto del titulo (26.5 mg, 88%) como un sólido café pálido .
MS (ESI) m/z 321.61 (MH+) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.40 (t, 1H) , 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 4.35 (br s, 1H) , 4.02 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 13: Preparación de 5- (2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6-il) -6- (6-metil-piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] midazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 6- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxina (Intermediario 8, 98 mg, 0.37 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 ,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano , y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (3/0.5/1) y recristalización de CH2Cl2/hexano para obtener el compuesto acoplado (33.3 mg, 29%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 2%), el compuesto del título (28.5 mg, 96%) como un sólido café pálido.
MS (ESI) m/z 335.69 (MH+) .
XR NMR (300 MHz , CDC13) d 7.39 (t, 1H) , 7.17 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.77 (d, 1H), 4.23 (m, 4H) , 3.97 (ra, 4H) , 2.42 (s, 3H) .
Ejemplo 14: Preparación de 7- [2- (6-metil-piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -2-pirazol-l-il-quinoxalina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 2-pirazol-l-il-7- ( 4 , 4 , 5, 5-tetraraetil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -quinoxalina (Intermediario 10, 102 mg, 0.35mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano, y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/1) y recristalización de CH2Cl2/hexano para obtener el compuesto acoplado (52.6 mg, 39%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1—2%) y recristalización tres veces de CH2Cl2/hexanof el compuesto del título (25.4 mg, 53%) como un sólido naranja.
MS (ESI) m/z 395.78 (MH+) .
H N R (300 MHz, CDCI3+CD3OD) d 9.56 (s, 1H) , 8.67 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.77 (dd, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 6.56 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 4.06 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) .
Ejemplo 15: Preparación de dimetil- (2-{7- [2- (6-metil piridin-2-il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinoxalin-2-iloxi}-etil) -amina Se agregó 2-Dimetilaminoetanol (0.6 mL) a una suspensión de 1- [ 6- ( 6-metil-piridin-2-il) -5- (3-pirazol-l-il-quinoxalin-6-il ) -2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il ] -etanona (véase el procedimiento descrito para el Ejemplo 14, 25.5 mg, 0.058 minóles) y K2C03 (24.2 mg, 0.175 mmoles) en DMF (0.8 mL) , y la mezcla se agitó a 120°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1N, se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con eOH/CH2Cl2 (1 —· 2%) para obtener el compuesto del titulo (10.5 mg, 43%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 416.57 ( H+) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H) , 4.89 (br s, 1H) , 4.58 (t, 2H) , 4.22 (m, 2H), 4.09 (m, 2H) , 2.79 (t, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37 (s, 6H) .
Ejemplo 16: Preparación de 2-metoxi-7- [2- (6-mefcil-piridin-2 il) -6 , 7-dihidro-5H-imidazo [1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinoxalina Se agregó NaOH 1N (37 (µ??, 0.037 moles) a una suspensión de 1- [5- (3-imidazol-l-il-quinoxalin-6-il) -6- (6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-1-il]-etanona (preparada a partir del Intermediario 9 como se describe en el Ejemplo 8, 12.3 mg, 0.028 mmoles) en MeOH (2 niL), y la mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo una presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con HC1 1N, se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre gS04 anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 2%) para obtener el compuesto del título (9.4 mg, 94%) como un sólido amarillo .
MS (ESI) m/z 359.74.
XH NMR (400 Hz, CDC13) d 8.42 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 1H) , 4.46 (br s, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 4.07 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) .
Ejemplo 17 : Preparación de 5- (3 , 5-dimetoxifenil) -6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 2- (3, 5-dimetoxifenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (79 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il- , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (30 mg, 40%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (6.9 mg, 26%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 337.27 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (t, 1H) , 7.29 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (d, 2H) , 6.41 (t, 1H) , 4.09 (dd, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.74 (s, 6H) , 2.51 (s, 3H) .
Ejemplo 18: Preparación de N,W-dimetil-4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-5-il) anilina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó el ácido (4- (dimetilamino) fenil ) borónico (50 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano, y PLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (20 mg, 28%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 - 3%), el compuesto del título (10.4 mg, 58%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 320.34 (MH+ ) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.33 (m, 3H) , 7.21 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 6.71 (m, 2H) , 4.00 (ddt, 4H) , 2.98 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) .
Ejemplo 19: Preparación de 4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-5-il) benzonitrilo El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 4- (4 , , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzonitrilo (103 mg, 0.45 moles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (21 mg, 20%) como un sólido amarillo. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 - 3%), el compuesto del título (11.1 mg, 61%) como un sólido amarillo pálido .
MS (ESI) m/z 302.31 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.57 (m, 5H) , 7.39 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.09 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) .
Ejemplo 20: Preparación de 2-metil-6- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-5-il) quinolina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 2-metil-6- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) quinolina (121 mg, 0.45 inmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1, 3 , 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (47 mg, 41%) como un sólido amarillo. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (20.4 mg, 49%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 342.35 (MH+) XH NMR (300 Hz, CDC13) d 1.94 (m, 3H) , 7.77 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 4.10 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) .
Ejemplo 21: Preparación de 4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 ,2-a] imidazol-5-il) anilina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) anilina (66 mg, 0.3 inmoles) en lugar de 2-benzo [b]tiofen-5-il-4, , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (33 mg, 49%) como un sólido café. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (18.0 mg, 63%) como un sólido café pálido.
MS (ESI) m/z 292.30 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (t, 1H) , 7.19 (m, 3H) , 6.91 (d, 1H) , 6.8 (m, 2H) , 4.00 (m, 4H) , 3.29 (br s, 2H, NH2) , 2.46 (s, 3H) .
E emplo 22 : Preparación de N- (4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 ,2-a] imidazol-5-il) fenil) acetamida El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó N- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (79 mg, 0.3 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (23 mg, 31%) como un sólido amarillo. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 ? 3%), el compuesto del título (2.2 mg, 11%) como un sólido amarillo pálido .
MS (ESI) m/z 334.30 (MH+) 1R NMR (300 MHz , CDC13) d 7.44 (m, 5H) , 7.27 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 4.02 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) .
Ejemplo 23: Preparación de N- (4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-5-±1) fenil) metansulfonamida El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 4- ( 4 , , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2- dioxaborolan-2-il ) anilina (132 mg, 0.6 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (66 mg, 49%) como un sólido café.
Se agregó cloruro de metansulfonilo (33 µ]!., 0.4 mmoles) a una solución del compuesto acoplado (66mg, 0.2 mmoles) y trietilamina (111 µ?,, 0.8 mmoles) en CH2CI2 seco (2 mL) , y la mezcla se agitó a 40°C bajo N2 durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera y CH2CI2, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH solvente de elución (CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/1) MeOH/CH2Cl2 (1/20)). El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces con NaOH 1N como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (3 — 10%), el compuesto del título (34.7 mg, 47% en dos etapas) como un sólido café pálido.
MS (ESI) m/z 370.07 (MH+) TH NMR (300 Hz, CDC13) d 7.42 (t, 1H) , 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 3.98 (m, 4H) , 2.94 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
Ejemplo 24: Preparación de (4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-5-il) fenil) carbamato de terfc-butilo El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó (4- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) carbamato de tert-butilo (144 mg, 0.45 inmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1, 3, 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (33 mg, 25%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (12.4 mg, 42%) como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z 392.16 (MH+) 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.42 (t, 2H) , 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 4.01 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) .
Ejemplo 25: Preparación de 5- (4- (4-mefcilpiperazin-l-il) fenil) -6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó l-metil-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) piperazina (136 mg, 0.45 inmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y PLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (58 mg, 46%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (53.9 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 375.37 (MH+) 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 7.40 (t, 1H) , 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (m, 3H) , 3.99 (m, 4H) , 3.25 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.47 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) .
Ejemplo 26: Preparación de 4- (4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 ,2-a] imidazol-5-il) enil) morfolina El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó 4- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) morfolina (131 mg, 0.45 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (66 mg, 55%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (34.5 mg, 58%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 362.42 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (t, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 6.89 (m, 3H) , 4.01 (m, 4H) , 3.88 (dd, 4H), 3.20 (dd, 4H) , 2.47 (s, 3H) .
Ejemplo 27: Preparación de 6- (6-metilpiridin-2-il) -5- (m-tolil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 ,2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido ji¡-toliborónico (62 mg, 0.45 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y PLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (34 mg, 34%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (31.3 mg, 99%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 291.32 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (t, 1H) , 7.26 (m, 4H), 7.10 (m, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 4.03 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.34 (t, 3H) .
Ejemplo 28: Preparación de 5- (4-metoxifenil) -6- (6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido ( 4-metoxifenil ) borónico (69 mg, 0.45 mmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (42 mg, 40%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (22.1 mg, 60%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 307.30 (MH+) 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 7.39 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H), 6.90 (m, 3H) , 4.02 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) .
Ejemplo 29: Preparación de 6- (6-metilpiridin-2-il) -5- (4-(trifluorometil) fenil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido (4-(trifluorometil) fenil) borónico (86 mg, 0.45 inmoles) en lugar de 2-benzo [b]tiofen-5-il-4,4,5, 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (48 mg, 41%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (22.0 mg, 52%) como un sólido blanquecino .
MS (ESI) m/z 345.37 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.59 (m, 4H) , 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 4.06 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) .
Ejemplo 30: Preparación de 6- (6-metilpiridin-2-il) -5- (4-(metiltio) fenil) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 ,2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido (4-(metiltio) fenil ) borónico (76 mg, 0.45 mmoles) en lugar de 2- benzo [b]tiofen-5-il-4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (19 mg, 17%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (6.1 mg, 37%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI ) m/z 323.29 (MH+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (m, 3H) , 7.27 (m, 3H), 6.92 (d, 1H) , 4.03 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) .
Ejemplo 31: Preparación de 5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -6- (6-mefcilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido (3-fluoro-4-metoxifenil ) borónico (77 mg, 0.45 mmoles) en lugar de 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (26 mg, 24%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (21.0 mg, 90%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 325.36 (MH+) XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.45 (t, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.17 (ddd, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 4.03 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .
E emplo 32 : Preparación de 5- (4-fluorofenil) -6-metilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 8 se repitió excepto que se utilizó ácido ( -fluorofenil ) borónico (64 mg, 0.6 inmoles) en lugar de 2-benzo [b] tiofen-5-il-4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolano y MPLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/EtOAC/hexano (2/0.5/4) para obtener el compuesto acoplado (40 mg, 40%) como un sólido blanco. El compuesto resultante se hizo reaccionar entonces como se describe en el Ejemplo 8 para producir después MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1 — 3%), el compuesto del título (25.6 mg, 72%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 295.38 ( H+) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.45 (m, 3H) , 7.31 (d, 1H), 7.04 (m, 2H) , 6.90 (d, 1H) , 4.03 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) .
Ejemplo 33: Preparación de etiléster del ácido l-acetil-6-(6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 ,2-c]piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-2-carboxílico El procedimiento descrito para el Ejemplo 6 se repitió excepto que se utilizó etiléster del ácido 1-acetil-5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxílico (Intermediario 16, 414.7 mg, 1.05 inmoles) en lugar de 1- [ 5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona y MPLC en elución de gel de silice de NH se condujo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/0 - 3/1/1), para obtener el compuesto del título (298.4 mg, 64%) como un sólido blanquecino .
MS (ESI) m/z 448.31 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.05 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H), 7.80 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.07 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H) , 4.59 (t, 1H) , 4.33 (dd, 1H) , 4.29 (q, 2H)f 2.76 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 1.32 (t, 3H) .
Ejemplo 34: Preparación de etiléster del ácido 6-(6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 , 2-c]piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-2-carboxilico Se agregó K2CO3 (152 mg, 1.1 inmoles) a una solución de etiléster del ácido l-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-tieno[3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a ] imidazol-2-carboxílico (Ejemplo 33, 50 mg, 0.11 mmoles) en EtOH/CH2Cl2 (1/1, 2 mL) , y la mezcla se agitó durante 2 horas y después a 50 °C durante 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con 5% de MeOH/CH2Cl2 y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por PLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2CI2 para obtener el compuesto del título (4.5 mg, 10%) como un sólido café pálido .
S (ESI) m/z 406.19 (MH+) 1ñ NMR (300 MHz, CDC13) d 9.02 (d, 1H) , 8.40 (d, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.70 (d, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 4.94 (br s, 1H) , 4.83 (dd, 1H) , 4.57 (t, 1H) , 4.54 (d, 1H), 4.30 (q, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 1.34 (t, 3H) .
Ejemplo 35: Preparación de [6- (6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 , 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-2-il] -me anol Se agregó NaBH4 (32 mg, 0.88 mmoles) a una solución de etiléster del ácido l-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-tieno[3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-2-carboxílico (Ejemplo 33, 50 mg, 0.11 mmoles) en EtOH (2 mL) y CH2C12 (0.5ml) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con H20 (1 mL) y después se agregó una solución de NH4C1 acuosa saturada. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SC>4 , se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó por recristalización de CH2Cl2/MeOH/hexano para producir el compuesto del titulo (31.7 mg, 79%) como un sólido amarillo.
MS (ESI) m/z 364.32 (MH+) XH N R (300 MHz, CDC13) d 8.83 (s, 1H) , 8.22 (d, 1H), 7.64 (d, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H), 4.40 (m, 1H) , 4.30 (t, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.68 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H) , 2.50 (s, 3H) .
Ejemplo 36: Preparación de l-acetil-6- (6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 , 2-c]piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-2-carbonitrilo El procedimiento descrito para el Ejemplo 6 se repitió excepto que se utilizó etiléster del ácido 1-acetil-5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a ] imidazol-2-carboxílico (Intermediario 18, 240 mg, 0.69 mmoles) en lugar de 1- [ 5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona. El producto sin purificar se purificó por PLC en gel de sílice de NH eluyendo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/1) y después recristalización de CH2Cl2/ eOH/hexano para producir el compuesto del título (168.3 mg, 61%) como un sólido café pálido .
MS (ESI ) m/z 401.19 (MH+) 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 8.97 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.07 (m, 1H) , 5.69 (dd, 1H) , 4.61 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) .
Ejemplo 37 : Preparación de 6- (6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 , 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carbonitrilo Se agregó NaOH 1N (80 µ?., 0.08 mmoles) a una solución de l-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo (Ejemplo 36, 50 mg, 0.13 mmoles) en MeOH (1 inL) y 1,4-dioxano (4 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrío bruscamente con una solución de NH4CI acuoso saturado y después se agregó a H20. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (0% — 2%) para producir el compuesto del título (5.4 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 359.23 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.86 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 5.10 (dd, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) .
Ejemplo 38: Preparación de amida del ácido 6-(6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3 , 2-c]piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1 , 2-a] imidazol-2-carboxilico Se agregó H2S04 (0.5 mL) a una mezcla de 1-acetil-6- (6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo (Ejemplo 36, 50 mg, 0.13 inmoles) en eOH (0.5 mL) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NaHC03 acuosa saturada en NaOH 1N. La mezcla se extrajo tres veces con MeOH/CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo se purificó por recristalización de la mezcla de CH2Cl2/MeOH/hexano para producir el compuesto del titulo (28.4 mg, 60%) como un sólido blanquecino.
MS (ESI) m/z 359.27 (M-H20) XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.85 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 5.10 (dd, 1H) , 4.49 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) .
Ejemplo 39: Preparación de (6- (6-metilpiridin-2 (tieno [3 , 2-c]piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2 a] imidazol-2-il) metanamina Se agregó una solución de L1AIH4 (1.0 M en tetrahidrofurano, 1.5 mL) a una solución de l-acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo (Ejemplo 36, 200 mg, 0.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mL) a 0°C bajo N2, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de enfriar hasta -10°C, la solución se enfrió bruscamente con H20 (57 µL) , NaOH 1N (114 µL) , y H20 (171 µL) secuencialmente . La suspensión resultante se filtró. La mezcla se diluyó con H20 y EtOAC, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (5%) para producir el compuesto del título (115 mg, 63%) como un sólido amarillo brillante.
MS (ESI) m/z 363.28 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.00 (d, 1H) , 8.39 (m, 1H), 7.70 (m, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.04 (dd, 1H) , 2.92 (dd, 1H) , 2.59 (s, 3H) .
Ejemplo 40 : Preparación de N- ( (6- (6-metilpiridin-2-il) -5-(tieno [3,2-c]piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-il) metil) acetamida Se agregó anhídrido acético (20.8 µL, 0.22 inmoles) a una solución de ( 6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -5- ( tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a ] imidazol-2-il ) metanamina (Ejemplo 39, 36 mg, 0.1 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (19.1 µ?,, 0.11 mmoles) CH2C12 en seco (1 mL) bajo N2, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H20 y CH2C12, y se agitó durante 5 minutos. Después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por MPLC en gel de sílice de NH eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (5%) para obtener el compuesto del título (12 mg, 30%) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 405.24 (MH+) 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.95 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H), 7.72 (d, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 4.54 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H) , 4.00 (dd, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) .
Ejemplo 41 : Preparación de 6- (6-metilpiridin-2-il) -5-(tieno [3 , 2-c]piridin-2-il) -2 , 3-dihidroimidazo [2 , 1-b] oxazol El procedimiento descrito para el Ejemplo 6 se repitió excepto que se utilizó 5-bromo-6 ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3-dihidroimidazo [2 , 1-b] oxazol (Intermediario 14, 35 mg, 0.125 minóles) en lugar de 1- [ 5-bromo-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-imidazo [1, 2-a] imidazol-l-il] -etanona y PLC en elución de gel de sílice de NH se condujo con CH2Cl2/hexano/EtOAC (3/1/0.5 - 3/0/1 - 3/0/2), para obtener el compuesto del título (8 mg, 19%) como un sólido marrón.
MS (ESI) m/z 335.17 (MH+) :H NMR (300 MHz, CDCI3) d 9.03 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.72 (dt, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.05 (ddd, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H) , 2.58 (s, 3H) .
Datos Biológicos La actividad biológica del compuesto de la presente invención se evaluó utilizando los siguientes ensayos : Ejemplo de la Prueba 1: Ensayo Libre de Célula para Evaluar la Inhibición de la Fosforilación de la Cinasa ALK5 La actividad cinasa de ALK5 se evaluó al medir la incorporación de fosfato radioetiquetado [33P] en el sustrato genérico, caseína. El dominio de cinasa de humano ALK5 (200th a 503th aminoácidos) se fusionó a la etiqueta GST/histidina N-terminal y el constructo de cinasa se diseñó para expresarse a partir de células de insectos. La proteína de ALK5 purificada se mezcló con el sustrato de caseína (concentración final, 2 mg/mL) , y el regulador de reacción (que contiene 20 mM de Hepes (pH 7.5), 10 mM de gCl2, 1 mM de EGTA, 0.02% de Brij35, 0.02 mg/ml de BSA, 0.1 mM de Na3V04, 2 mM de DTT y 1% de DMSO) se agregó al mismo. La solución de DMSO de cada compuesto de prueba de la fórmula (I) que tiene diferentes concentraciones se preparó utilizando DMSO puro, y cada solución se suministró a la mezcla de reacción. 33P-ATP (actividad específica de 0.01 µ??/µ? final) se suministró en la mezcla de reacción así obtenida para iniciar la reacción, seguido por la incubación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la incubación, la solución de reacción se descubrió en el papel de intercambio iónico P81, el papel se lavó excesivamente con 0.75% de ácido fosfórico. Entonces, el papel se secó al aire y se contó.
El compuesto inventivo típicamente mostró valores IC50 de menos de 10 µ?; se exhibieron valores de IC50 de menos de 1 µ; y algunas incluso exhibieron valores IC50 de menos de 50 nM (véase Tabla 1).
Tabla 1 Ejemplo de Prueba 2 : Ensayo Libre de Célula para Evaluar la Inhibición de Fosforilación de Cinasa ALK4 La actividad de cinasa de ALK4 se evaluó al medir la incorporación de fosfato radioetiquetado [33P] en el sustrato genérico, caseína. El dominio de cinasa ALK4 humano (150th a 505th aminoácidos) se fusionó a la etiqueta GST y el constructo cinasa se diseñó para expresarse desde celdas de insectos .
La inhibición de la fosforilación cinasa de ALK4 por los compuestos de prueba de la fórmula (I) se determinó en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo de Prueba 1 excepto para utilizar ALK4 en lugar de ALK5.
El compuesto inventivo típicamente exhibió valores de IC50 menores de 10 µ?; algunos exhibieron valores de IC50 menores de 1 µ?; y algunos incluso exhibieron valores de IC50 de menos de 50 nM.
Ejemplo de Prueba 3: Ensayo para Evaluar la Inhibición Celular de la Señalización de TGF-ß La actividad biológica del compuesto inventivo de la fórmula (I) se determinó al medir su capacidad para inhibir la actividad de reportero de luciferasa elemento de enlace Smad inducida por TGF-ß? (SBE-Lux) y la actividad de reportero de luciferasa PAI-1 (p3TP-Lux) en las células HaCa . Las células HaCaT se cultivaron en el medio DMEM (que contienen 10% de FBS, 100 U/mL de penicilina, y 100 µg/mL de estreptomicina) a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5%. Las células se colocaron en placas en una concentración de 2.5 x 104 células/pozo en placas de 96 pozos, y se transfectaron con 0.6 g del constructo reportero de p3TP-Lux y SBE-Lux, respectivamente. Después de 24 horas de la transfeccion, las células se pre-trataron con concentraciones variables (5, 10, 50, 100 y 500 nM) de inhibidor ALK5 durante 2 horas. Las células así obtenidas se estimularon entonces con 5 ng/ml del ligando TGF-ß? (PEPROTECH, 100-21C) y se incubaron en 37 °C en un incubador de CO2 al 5% durante 24 horas. El medio se lavó, y la actividad luciferasa en los lisatos celulares se determinó por el sistema de ensayo de luciferasa (Promega) .
El valor de IC50 del compuesto inventivo de la fórmula (I) se calculó a partir de la curva de respuesta de dosis generada utilizando el software Prism.
El compuesto inventivo de la fórmula (I) típicamente exhibió valores IC50 de menos de 10 µ?; algunos valores IC50 exhibidos de menos de 1 µ?; y algunos incluso exhibieron valores IC50 de menos de 50 nM.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas, se debe reconocer que diversas modificaciones y cambios pueden hacerse a la invención por aquellos con experiencia en la técnica las cuales caen también dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: caracterizado porque, Ri es fenilo, piridilo o tienilo fusionado con una porción estructural la cual, junto con dos miembros del anillo de fenilo, piridilo o tienilo, forma un anillo aromático o no aromático de 5-7 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, y el anillo fenilo, piridilo o tienilo fusionado es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -0-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci_6, -haloalquilo de Ci-6, CN, -(CH2)p-OR4; -0-(CH2)q-NR4R5, " (CH2)p-NR4R5, -NHCO-O- ( CH2 ) q-NR4R5 , -NHCO- (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15 que contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; o Ri es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-6, -haloalquilo de Ci_6, -CN, -(CH2)p_OR4, -0- (CH2) q-NR4R5, -NH- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, - (CH2 ) p-NHC0R4 , - (CH2)p-NHC02R4, - (CH2) P-NHS02R4 o -heterociclo de C5-15, el -heterociclo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci_6; R2 es H, halo, -0-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci_6, -cicloalquilo de C3_7, -heteroarilo de C5-15, -haloalquilo de C1-6, -(CH2)p-OR4, -0- (CH2)p-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, CN, -C0NHR4, o -S02NHR4; R3 es H, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de C1-6, -alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7, - (CH2) p-NR4R5, -0- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)P-C0NH0H, -(CH2)p-CN, - (CH2 ) p-C02R4 , - (CH2)p-CONR4R5, - (CH2)p-tetrazol, - (CH2 ) p-C0R4 , - (CH2) q- (0R6) 2, -(CH2)p-OR4/ - (CH2) p-CH=CH-CN, - (CH2) p-CH-CH-C02R4 , - (CH2)p-CH=CH-C0NR4R5, - (CH2) p-NHCOR4, - ( CH2 ) p-NHC02R4 , - (CH2)p-NHS02R4, o - (CH2)p-CH=CH-tetrazol; R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de C1-6; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N, y S; R6 es -alquilo de Ci_6; p es un número entero que varia de 0 a 4; q es un número entero que varía de 2 a 5; n es un número entero que varia de 1 a 3; X es NR7/ O, o S; y R7 es H, OH, -alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3_7, o -CO-alquilo de Ci_6.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es fenilo, piridilo o tienilo fusionado con una porción estructural la cual, junto con dos miembros del anillo de fenilo, piridilo o tienilo, forma un anillo aromático o no aromático de 5-6 miembros, en donde el anillo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S, y el anillo fenilo, piridilo o tienilo fusionado es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci_6, -haloalquilo de Ci_6, -CN, -(CH2)p-OR4, -O- (CH2) q-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, -NHCO-O- ( CH2 ) q-NR4R5 , -NHCO- (CH2) p-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; o Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de C1-6, -haloalquilo de Ci-6, CN, -NH- (CH2) q-NR4R5, - (CH2 ) p-NR4R5, - (CH2)P-NHC0R4, - (CH2) p-NHC02R4, - (CH2) p-NHS02R4, o -heterociclo de C5_i5, tal -heterociclo de C5-i5 contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci-6; R2 es halo, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci-e, -cicloalquilo de C3_7, -heteroarilo de C5-15, -haloalquilo de Ci_6, -(CH2)p-OR , -O- (CH2 ) P-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5, -CN, -CONHR4, o -S02NHR4; R3 es H, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_7, - (CH2 ) P-NR4R5, -0-(CH2)q-NR4R5, - (CH2)p-CONHOH, -(CH2)p-CN, - ( CH2 ) p-C02R4 , - (CH2)p-CONR4R5, - (CH2)p-tetrazol, -(CH2)p-OR , - (CH2 ) p-NHC0R4 , - (CH2)p-NHC02R4, o - (CH2) p-NHS02R4; R y R5 son independientemente H o -alquilo de Cí_4; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclico aromático o no aromático de 3 a 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S; p es un número entero que varía de 0 a 2 ; q es un número entero que varía de 2 a 4 ; n es un número entero de 1 ó 2; X es NR7, O, o S; y R? es H, OH, -alquilo de Cí_6, o -CO-alquilo de Ci_6.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un anillo fusionado seleccionado del grupo que consiste de quinoxalinilo, quinolinilo, tienopiridinilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, triazolopiridinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, benzodioxolilo y benzodioxinilo, en donde tal anillo fusionado es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de Ci-6, -S-alquilo de Ci-6, -alquilo de Cx-e, -haloalquilo de Ci_6, CN, -(CH2)P-0R2 -O- (CH2) q-NR R5, -(CH2)P-NR4R5, o -heteroarilo de C5-15, tal heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; o Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halo, -O-alquilo de C1-6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de C1-6, -haloalquilo de d-6, -CN, - (CH2)p-OR4)-0- (CH2)q-NR4R5, -NH- (CH2 ) q-NR4R5, - (CH2)p-NR4R5,- (CH2)p-NHCOR4, - (CH2) p-NHC02R4; - (CH2) P-NHS02R4 o -heterociclo de C5-15, tal heterociclo contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S y se sustituye opcionalmente con alquilo de Ci_6; R2 es halo, -alquilo de Ci_6, -haloalquilo de C1-6, o -NH2, y se coloca orto al nitrógeno del anillo piridilo; R3 es H, -O-alquilo de Ci_6, -S-alquilo de Ci_6, -alquilo de Ci_6, - (CH2) P-NR4R5, -(CH2)P-CN, - (CH2) p-C02R4, - (CH2)p-CONR4R5, - (CH2)P-C0R4, -(CH2)p-OR4, o- ( CH2 ) p-NHC0R4 ; R4 y R5 son independientemente H o -alquilo de C1-6 p es un número entero que varia de 0 a 2; q es un número entero que varia de 2 a 4 ; n es un número entero que varia de 1 a 3; X es NR7 , O, o S; y R7 es H, o -CO-alquilo de Ci-6. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 1) 1- [6- (6- etil-piridin-2-il) -5-quinoxalin-6-il-2 , 3-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a ] imidazol-l-il ] -etanona; 2) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il] -quinoxalina; 3) 6- [2- ( 6-Metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il ] -quinoxalina;
4) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -quinolina; 5) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] pirimidin-3-il ] -quinolina; 6) 2- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-3-il ] -tieno [3,2-c]piridina; 7) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -benzotiazol ; 8 ) 5-Benzo [b] tiofen-5-il-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 9) 6- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-3-il ] -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina; 10) 5- [2- ( 6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -benzoxazol; 11) 4- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il] -quinolina; 12) 5-Benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il-6- ( 6-metil-piridin-2 il ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol ; 13) 5- (2, 3-Dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -6- (6 metil-piridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol; 14) 7- [2- (6-Metil-piridin-2-il) -6, 7-dihidro-5H imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -2-pirazol-l-il-quinoxalina; 15) Dimetil- (2-{7- [2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -6, 7 dihidro-5H-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-3-il] -quinoxalin-2-iloxi }¦ etil) -amina; 16) 2-Metoxi-7- [2- ( 6-metil-piridin-2-il ) -6,7 dihidro-5H-imidazo [1, 2-a] imidazol-3-il ] -quinoxalina; 17 ) 5- ( 3 , 5-Dimetoxifenil ) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) 2 , 3-dihidro-??-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol ; 18 ) .V,N-dimetil-4- ( 6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2,3 dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il) anilina; 19) 4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [1, 2-a] imidazol-5-i1 ) benzonitrilo; 20) 2-Metil-6- (6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2 , 3 dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-5-il ) quinolina; 21) 4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il ) anilina; 22) N- (4- (6- ( 6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-5-il) fenilo) acetamida; 23) N- (4- (6- (6- etilpiridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenilo ) metanesulfonamida; 24) ter-butil (4- (6- (6-metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenilo) carbamato; 25) 5- (4- (4-Metilpiperazin-l-il) fenil) -6- (6-metilpiridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 26) 4- (4- (6- (6-Metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a] imidazol-5-il ) fenil ) morfolina ; 27) 6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (m-tolil ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1, 2-a] imidazol; 28) 5- (4-Metoxifenilo) -6- ( 6-metilpiridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 29) 6- (6- etilpiridin-2-il) -5- (4- ( trifluorometil ) fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol ; 30) 6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (4- (metiltio) fenil) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 31) 5- ( 3-Fluoro-4-metoxifenil) -6- ( 6-metilpiridin- 2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol; 32) 5- (4-Fluorofenil) -6- ( 6-metilpiridin-2-il ) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [ 1 , 2-a ] imidazol ; 33) Etiléster del ácido 1-acet il-6- ( 6-metil-piridin-2-il) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH- imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carboxilico; 34) Etiléster del ácido 6- ( 6-Metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-??-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxílico ; 35) [6- (6- etil-piridin-2-il) -5-tieno [3, 2-c] piridin-2-il-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-il ] -metanol ; 36) l-Acetil-6- ( 6-metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo; 37) 6- (6-Metil-piridin-2-il) -5-tieno [3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-carbonitrilo; 38) Amida del ácido 6- ( 6-Metil-piridin-2-il ) -5-tieno [3,2-c]piridin-2-il-2, 3-dihidro-lH-imidazo [1,2-a] imidazol-2-carboxilico; 39) (6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (tieno [3, 2-c] piridin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-imidazo [1, 2-a] imidazol-2-il) metanamina; 40) N- ( (6- (6-Metilpiridin-2-il) -5- (tieno [3, 2-c] piridin-2-il) -2 , 3-dihidro-lH-imidazo [ 1, 2-a] imidazol-2-il ) metil ) acetamida ; y 41) 6- (6- etilpiridin-2-il) -5- (tieno [ 3 , 2-c] piridin-2-il ) -2 , 3-dihidroimidazo [2 , 1-b] oxazol .
5. Un uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad mediada por el receptor del factor-ß de crecimiento transformante (TGF-ß) tipo I (ALK5) o receptor de activina tipo I (ALK4) , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 en un mamífero.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la enfermedad mediada por los receptores ALK5 o ALK4 , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 se selecciona del grupo que consiste de fibrosis renal, hepática o pulmonar, glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal que resultan de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatía por trasplante, fibrosis hepática debido a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardiaca post-infarto, deficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, aterosclerosis , cicatrización ocular, cicatrización de la córnea, vitreoretinopatía proliferativa, cicatriz excesiva o hipertrópica o formación queloide en la dermis que ocurre durante la cicatrización de heridas que resultan de heridas traumáticas o quirúrgicas, adhesión peritoneal o subdérmica, escleroderma, fibroesclerosis , esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis , polimiositis , artritis, osteoporosis , úlceras, función neurológica alterada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación y trombosis .
7. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el mamífero es un humano.
8. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores ALK5 o ALK4 , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4, caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la enfermedad mediada por los receptores ALK5 o ALK4, o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 se selecciona del grupo que consiste de fibrosis renal, hepática o pulmonar, glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal que resultan de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatia por trasplante, fibrosis hepática debido a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardiaca post-infarto, deficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, aterosclerosis , cicatrización ocular, cicatrización corneal, vitreoretinopatía proliferativa, cicatriz excesiva o hipertrópica o formación queloide en la dermis que ocurre durante la cicatrización de heridas que resultan de heridas traumáticas o quirúrgicas, adhesión peritoneal o subdérmica, escleroderma, fibroesclerosis , esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis , polimiositis , artritis, osteoporosis , úlceras, función neurológica alterada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación y trombosis.
10. Un método para prevenir o tratar una enfermedad mediada por los receptores ALK5 o ALK4 , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato de conformidad con la reivindicación 1 al mamífero en necesidad del mismo.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad mediada por los receptores ALK5 o ALK4 , o ambos de los receptores ALK5 y ALK4 se selecciona del grupo que consiste de fibrosis renal, hepática o pulmonar, glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefritis por lupus, nefropatía inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal que resultan de complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada con VIH, necropatía por trasplante, fibrosis hepática debido a todas las etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del árbol biliar, fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar debido a agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardiaca postinfarto, deficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis, estenosis vascular, restenosis, aterosclerosis , cicatrización ocular, cicatrización corneal, vitreoretinopatia proliferativa, cicatriz excesiva o hipertrópica o formación queloide en la dermis que ocurre durante la cicatrización de heridas que resultan de heridas traumáticas o quirúrgicas, adhesión peritoneal o subdérmica, escleroderma, fibroesclerosis , esclerosis sistémica progresiva, dermatomiositis , polimiositis , artritis, osteoporosis , úlceras, función neurológica alterada, disfunción eréctil masculina, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, cánceres fibróticos, crecimiento de metástasis tumoral, fibrosis inducida por radiación y trombosis .
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el mamífero es un humano.
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