雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地,本发明涉及雷迪帕韦及其衍生物的制备方法以及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物;更具体地,涉及式1化合物的制备方法。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir,LDV,结构如式1-LDV所示)是Gilead开发的丙肝治疗药物,FDA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定,该组合疗法有望在短至8周的时间里治愈基因型1HCV患者,同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(ribavirin)。
US20100310512报道雷迪帕韦的合成路线如下:
化合物1-LDV的2个侧链均为Moc-Val,但在化合物21中先引入Cbz-,然后通过水解及缩合在化合物13-Br中引入左边的Moc-Val,右边的侧链先于17-Br中引入Boc-,然后通过水解缩合引入右边的Moc-Val,即均是先引入不需要的保护基,然后通过2次水解、2次缩合获得目标产物。反应步骤繁琐,而且本品原料昂贵,繁琐的合成方法使产物的原材料成本更加昂贵,需采用更高效的方法降低原材料成本。
US2013324740报道了雷迪帕韦如下制备方法:
本法比US20100310512中的方法效率高,但仍需制备Boc保护的化合物24、化合物27,以及通过水解除去保护基Boc,收率仍然不高,而且也会增加三废的排放。
因此,仍然需要寻找更简便、更高效的雷迪帕韦制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供雷迪帕韦的一系列制备方法。
本发明的另一目的是提供雷迪帕韦衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供一系列制备雷迪帕韦或其衍生物的中间体。
在本发明的第一方面中,提供了一种式1化合物的制备方法,
所述方法包括步骤:
将式2-1化合物和式3-1化合物进行偶合反应,从而得到式1化合物;
其中,
R1、R2定义如下:
当R1为苄氧羰酰基(Cbz)时,R2为苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)或(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-Val);或
当R1为叔丁氧羰酰基(Boc)时,R2为苄氧羰酰基(Cbz)或(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-Val);或
当R1为(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-Val)时,R2为苄氧羰酰基(Cbz)或(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-Val);
X、Y定义如下:
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或
当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
或所述方法包括步骤:
(i)将式2-2化合物进行酰化反应,从而得到式4化合物;
以及将式3-2化合物进行酰化反应,从而得到式5化合物;
(ii)将式4化合物与式5化合物进行偶合反应,从而得到式1’化合物和式1化合物的混合物;
(iii)将式1’化合物和式1化合物的混合物进行氢化还原反应或水解反应,从而得到式1化合物;
上述各式中,
X、Y定义如下:
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或
当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
R5和R6各自独立地为苄氧羰酰基(Cbz)、叔丁氧羰酰基(Boc)或(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-Val);
R7和R8各自独立地为C1-C5的酰基、Cbz、Boc或其中,R9为苯环上任意位置(可以在邻、间、对位上)的取代基,所述取代基为C1-C4烷基或卤素。
在另一优选例中,所述方法具有选自下组的一个或多个特征:
所述的偶合反应在惰性溶剂(如THF、2-甲基THF、二氧六环、醚(C1-C4OC1-C4)、C1-C5醇或酯(C1-C4COOC1-C4))中进行;
所述的偶合反应在Pd(0)或Pd(II)催化剂(如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2或其二氯甲烷络合物)存在下进行;
所述的氢化反应在Pt、Pd或Ni催化剂存在下进行;
所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。
在另一优选例中,所述的质子酸、路易斯酸选自下组:HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4或其组合。
本发明的第二方面提供了一种式1-LDV化合物的制备方法,
所述方法包括步骤:
(i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应,从而得到式6化合物
其中,R1和R2均为Cbz;
(ii)将式6化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而制得式1-LDV化合物;
或所述方法包括步骤:
(i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应,从而得到式7化合物;
其中,
当化合物1中,R1为Cbz和R2为Boc时;化合物7中,R10为H,R11为Boc或H;或
当化合物1中,R1为Boc和R2为Cbz时;化合物7中,R10为Boc或H,R11为H;
(ii)将式7化合物进行水解反应,从而得到式6化合物;
(iii)将式6化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而得到式1-LDV化合物;
或所述方法包括步骤:
(i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应,从而得到式8化合物;
其中,R1为Cbz或Boc;R2为Moc-Val;
(ii)将式8化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而制得式1-LDV化合物;
或所述方法包括步骤:
(i)将式1化合物进行氢化还原反应或水解反应,从而得到式9化合物;
其中,R1为Moc-Val;R2为Cbz。
(ii)将式9化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而得到式1-LDV化合物。
在另一优选例中,所述方法具有选自下组的一个或多个特征:
所述的氢化反应在Pt、Pd或Ni催化剂存在下进行;
所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。
在另一优选例中,所述的质子酸、路易斯酸选自下组:HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4、或其组合。
本发明的第三方面提供了一种式1-LDV化合物的制备方法,
所述方法包括步骤:
(i)将式10化合物和式11化合物进行反应,从而得到式12化合物;
(ii)将式12化合物与铵盐进行环合反应,从而得到式13化合物;
(iii)将式13化合物与式14化合物进行偶合反应,从而得到式1-LDV化合物;
其中,
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
Z为卤素(氯、溴或碘);
或所述方法包括步骤:
(i)将式10化合物和式11化合物进行反应,从而得到式12化合物;
(ii)将式12化合物与铵盐进行环合反应,从而得到式13化合物;
(iii)将式13化合物进行酰化反应,从而制得式15化合物;以及
将式14化合物进行酰化反应,从而制得式16化合物;
(iv)将式15化合物与式16化合物进行偶合反应,从而得到式1'-LDV化合物和1-LDV的混合物;
(v)将式1'-LDV化合物和1-LDV混合物经氢化还原反应或水解反应,从而得到式1-LDV化合物;
其中,
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
R7和R8各自独立地为C1-C5的酰基、Cbz、Boc或其中,R9为苯环上任意位置(可以在邻、间、对位上)的取代基,所述取代基为C1-C4烷基或卤素。
在另一优选例中,所述方法具有选自下组的一个或多个特征:
所述的偶合反应在惰性溶剂(如THF、2-甲基THF、二氧六环、醚(C1-C4OC1-C4)、C1-C5醇或酯(C1-C4COOC1-C4))中进行;
所述的偶合反应在Pd(0)或Pd(II)催化剂(如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2或其二氯甲烷络合物)存在下进行;
所述的氢化反应在Pt、Pd或Ni催化剂存在下进行;
所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行;
所述的环合反应中,所述铵盐选自:醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、碳酸铵或碳酸氢铵。
在另一优选例中,所述的质子酸、路易斯酸选自下组:HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4、或其组合。
本发明的第四方面提供了一种式1-LDV化合物的制备方法,
所述方法包括步骤:
(i)将式10化合物和式11化合物进行反应,从而得到式12化合物;
(ii)将式12与铵盐进行环合反应,从而得到式13化合物
(iii)将式13化合物与式17化合物进行偶合反应,从而得到式18化合物;
(iv)将式18化合物进行水解反应,从而得到式9化合物;
(v)将式9化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而得到式1-LDV化合物;
其中,
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
Z为卤素(氯、溴或碘);
或所述方法包括步骤:
(i)将式10化合物与式11化合物进行反应,从而得到式12化合物;
(ii)将式12化合物与铵盐进行环合反应,从而得到式13化合物;
(iii)将式13化合物经酰化反应,得到式15化合物;以及
将式17化合物经酰化反应,得到式19化合物;
(iv)将式15化合物和式19化合物进行偶合反应,从而得到式18’化合物和式18化合物的混合物;
(v)将式18’化合物和式18化合物的混合物进行水解反应,从而得到式9化合物;
(vi)将式9化合物与(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸进行反应,从而得到式1-LDV化合物;
其中,
当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基;
Z为卤素(氯、溴或碘);
R7和R8各自独立地为C1-C5的酰基、Cbz、Boc或其中,R9为苯环上任意位置(可以在邻、间、对位上)的取代基,所述取代基为C1-C4烷基或卤素。
在另一优选例中,所述方法具有选自下组的一个或多个特征:
所述的偶合反应在惰性溶剂(如THF、2-甲基THF、二氧六环、醚(C1-C4OC1-C4)、C1-C5醇或酯(C1-C4COOC1-C4))中进行;
所述的偶合反应在Pd(0)或Pd(II)催化剂(如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(P(t-Bu)2Ph)2、Pd(dppf)2Cl2或其二氯甲烷络合物)存在下进行;
所述的水解反应在质子酸和/或路易斯酸存在下进行。
在另一优选例中,所述的质子酸、路易斯酸选自下组:HCl、H2SO4、CF3SO4、CH3SO4、或其组合。
在另一优选例中,在所述的环合反应中,所述铵盐可选自:醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、碳酸铵或碳酸氢铵。
本发明的第五方面提供了用于制备雷迪帕韦的中间体化合物,
以及其中,当X为卤素(Cl、Br或I)时,Y为-B(OR3)(OR4)或-BF3K;或当X为-B(OR3)(OR4)或-BF3K时,Y为卤素(Cl、Br或I);其中,R3、R4分别独立地为H、C1-C6的直链或支链烷基,或者二者共同构成C2-C8的直链或支链亚烷基。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了对比实施例11中产品的HPLC谱图,其中显示了脱氟杂质的含量。
图2显示了对比实施例12中产品的HPLC谱图,其中显示了脱氟杂质的含量。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,对雷迪帕韦及其衍生物的制备方法进行了大量筛选和优化,首次揭示了一些制备简便、收率高、纯度高、杂质少等优点的制备工艺。本发明还提供了用于制备雷迪帕韦的新颖的中间体化合物。在此基础上完成了本发明。
制备方法
本发明提供了雷迪帕韦的多种制备方法,所述的制备方法包括以下一个或多个特征:
1)所述的反应温度为0-100℃,优选的为20-90℃;
2)所述的反应时间为0.1-48h,优选的为2-20h;
3)所述反应在惰性溶剂中进行。
本发明优选的制备方法如路线1-3所示。
路线1
本法中化合物11中先引入Moc-val基团,不需要Boc保护,可以显著提高合成效率,降低三废排放。
路线2
本法中化合物11、化合物3-Moc均先引入Moc-Val,革除了上保护、脱保护反应,大幅减少了合成步骤,提高了合成效率,生产周期降低显著,三废排放明显降低,原材料成本大幅减少,具有显著的工业化意义。
路线3
本法在化合物4-Br-Moc-Boc、化合物5-Moc-Boc引入保护基团,可以降低富电子的N原子对催化剂用量的影响,大幅降低催化剂的用量,并促进反应进行,增加原料的利用率。因为催化剂及原料价格昂贵,因此本路线可以显著减少原材料成本。同时该路线还降低了产物中脱氟杂质的含量。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
一、咪唑基团无保护基团
实施例1:化合物12-Br-Cbz的合成
在三口瓶中加入化合物10-Br-Cl(2.03g,5.675mmol),化合物21(1.72g,6.243mmol),DIPEA(0.81g,6.243mmol)和乙腈(40mL),加热至70℃,搅拌5小时,然后冷却至室温,蒸掉溶剂,然后加入乙酸乙酯(100mL),用稀盐酸(0.01M/L,200mL)洗一遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.384g,收率100%)。
实施例2:化合物2-Br-Cbz的合成
在三口瓶中加入化合物12-Br-Cbz(3.384g,5.675mmol),乙酸铵(2.187g,28.375mmol),乙二醇单甲醚(4mL)和甲苯(70mL),加热至90℃,搅拌5小时,然后冷却至室温,然后加入乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.2g,收率98%)。
实施例3:化合物1-Cbz-Cbz的合成
在三口瓶中加入化合物2-Br-Cbz(3.0g,5.2mmol),化合物5-Cbz-H-B(2.71g,5.72mmol),PdCl2(dppf)(0.19g,0.26mmol),碳酸钾(2.156g,15.6mmol),水(10mL)和二氧六环(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.945g,收率90%)。其中产品的含量98.4%;脱氟杂质含量0.23%(220nm)。
实施例4:化合物6的合成
在高压釜中加入化合物1-Cbz-Cbz(3.8g,4.5mmol),Pd/C(0.38g,10%)和甲醇(50mL),通入氢气加压至150psi,室温搅拌16小时,过滤后,浓缩滤液得产品(2.586g,收率100%)。其中化合物6的含量98.3%,脱氟杂质含量0.27%(220nm)。
实施例5:化合物12-Br的合成
在三口瓶中加入化合物10-Br-Cl(2.03g,5.675mmol),化合物11(1.86g,6.243mmol),DIPEA(0.81g,6.243mmol)和乙腈(40mL),加热至70℃,搅拌5小时,然后冷却至室温,蒸掉溶剂,然后加入乙酸乙酯(100mL),用稀盐酸(0.01M/L,200mL)洗一遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.5g,收率100%)。
实施例6:化合物13-Br-Moc的合成
在三口瓶中加入化合物12-Br(3.5g,5.675mmol),乙酸铵(2.187g,28.375mmol),乙二醇单甲醚(4mL)和甲苯(70mL),加热至90℃,搅拌5小时,然后冷却至室温,然后加入乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.4g,收率100%)。
实施例7:化合物1-LDV的合成
在三口瓶中加入化合物13-Br(3.4g,5.675mmol),化合物14-B(3.1g,6.243mmol),PdCl2(dppf)(0.141g,0.2838mmol),碳酸钾(2.353g,17.025mmol),水(10mL)和叔戊醇(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.54g,收率90%)。其中化合物1-LDV的含量99.3%,脱氟杂质含量0.13%(220nm)。
实施例8:化合物18的合成
在三口瓶中加入化合物13-Br(3.4g,5.675mmol),化合物17-B(3.1g,6.243mmol),Pd(PPh3)4(0.328g,0.2838mmol),碳酸钾(2.353g,17.025mmol),水(10mL)和叔戊醇(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.34g,收率92%)。其中化合物18的含量97%,脱氟杂质含量0.26%(220nm)。
实施例9:化合物9的合成
在三口瓶中加入化合物18(4.16g,5mmol)和DCM(40mL),边搅拌边滴加HCl的二氧六环溶液(4M/L,40mL),保持温度10℃,滴完后搅拌5小时,蒸掉溶剂后得化合物9的盐酸盐产品(4.2g,收率100%)。其中化合物9的含量98.5%,脱氟杂质含量0.12%(220nm)。
实施例10:化合物1-LDV的合成
在三口瓶中加入化合物9的盐酸盐(4.2g,5mmol),(S)-2-甲氧羰酰氨基-3-甲基-丁酸(0.963g,5.5mmol),EDCI(1.437g,7.5mmol),HOBt(1.013g,7.5mmol),三乙胺(2.53g,25mmol)和DMF(50mL),20℃,搅拌16小时,加入乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.0g,收率90%)。其中化合物1-LDV的含量99%,脱氟杂质含量0.15%(220nm)。
实施例11:化合物1-Cbz-Moc的合成
在三口瓶中加入化合物13-Br(3.4g,5.675mmol),化合物5-Cbz-H(2.955g,6.243mmol),PdCl2(dppf)(0.141g,0.2838mmol),碳酸钾(2.353g,17.025mmol),水(10mL)和叔戊醇(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.275g,收率87%)。其中化合物1-Cbz-Moc的含量98%,脱氟杂质含量0.2%(220nm)。
实施例12:化合物9的合成
在高压釜中加入化合物1(4.91g,5.675mmol),Pd/C(0.49g,10%)和甲醇(50mL),通入氢气加压至150psi,室温搅拌16小时,过滤后,浓缩滤液得产品(3.945g,收率95%)。其中化合物9的含量99%,脱氟杂质含量0.14%(220nm)。
对比实施例11:(参见JMC,2014:2033)
2.83g化合物A-1,2.75g化合物A-2,78mg Pd(OAc)2,155mg三苯基磷,56mlDME,20ml 1M碳酸钠溶液。反应混合物经过氮气置换5次,加热到93℃,保温反应4小时。冷却至室温,用饱和碳酸氢钠洗(100ml)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(150mL x 2),用食盐水(100mL x 2)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.0g,收率95%)。
产品中脱氟杂质约1.2%(220nm),见图1。
对比实施例12:(参见US2013314740)
4.5g化合物A-3,溶于15.8ml乙腈中,然后加入20ml 1.5N盐酸,加热到65℃,保温搅拌2小时,HPLC监控反应结束。冷却到45℃,滴加103.5ml乙腈,滴加过程中控制反应液温度在40-50℃。所得浑浊液冷却到20℃,保温搅拌2小时,过滤出固体,真空干燥得4.0g化合物A-4。
产品中脱氟杂质含量约1.6~2.0%(220nm),参见图2。
二、咪唑基团上有保护基
实施例13:
在50ml三口瓶中加入0.46g(1mmol,1eq)化合物3-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和10ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.26g(1.2mmol,1.2eq)Boc酸酐(预先溶解在5ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%食盐水洗(5ml x 3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.52g白色固体5-Boc-Boc(收率96.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.47(s,1H),4.80(s,1H),3.21(s,1H),1.86(d,J=11.3Hz,1H),1.65–1.57(m,10H),1.42(s,9H),1.37–1.04(m,14H),1.11–1.04(m,1H).
实施例14
在50ml三口瓶中加入0.46g(1mmol,1eq)化合物3-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和10ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.19g(1.5mmol,1.5eq)乙酰氯(预先溶解在3ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%碳酸钠溶液洗(5ml x 3),5%食盐水洗(5ml x 3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.55g白色固体5-Boc-Cbz(收率96.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.32(d,J=4.0Hz,5H),6.46(s,1H),5.13(s,2H),4.82(s,1H),3.27(s,1H),1.87(d,J=7.4Hz,1H),1.61(d,J=12.0Hz,2H),1.65–1.29(m,13H),1.14(s,12H).
实施例15
在50ml三口瓶中加入0.46g(10mmol,1eq)化合物3-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和10ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.12g(1.5mmol,1.5eq)乙酰氯(预先溶解在5ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%碳酸钠溶液洗(5ml x 3),5%食盐水洗(5ml x 3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.45g白色固体5-Boc-Ac(收率93.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.24(s,1H),4.80(s,1H),3.35(s,1H),2.65(s,3H),1.87(d,J=5.8Hz,1H),1.61(d,J=12.0Hz,1H),1.42(s,9H),1.33(d,J=16.0Hz,1H),1.14(s,12H).
实施例16
在50ml三口瓶中加入0.54g(1.0mmol,1.0eq)化合物2-Br-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和15ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.26g(1.2mmol,1.2eq)Boc酸酐(预先溶解在5ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%食盐水洗(5ml x 3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.62g白色固体4-Br-Boc-Boc(收率96.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.79(d,J=4.0Hz,2H),7.35(s,1H),6.80(s,1H),6.03(s,1H),5.97(s,1H),5.13(s,1H),4.07(d,J=15.2Hz,2H),2.43(s,2H),1.63(s,9H),1.42(s,9H),0.71(d,J=15.2Hz,4H).
实施例17
在50ml三口瓶中加入0.54g(1mmol,1eq)化合物2-Br-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和15ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.19g(1.5mmol,1.5eq)氯甲酸苄酯(预先溶解在3ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%碳酸钠溶液洗(5ml x 3),5%食盐水洗(5mlx3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.65g白色固体4-Br-Boc-Cbz(收率96.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.80(dd,J=8.5,8.1Hz,6H),7.63(s,1H),7.33(t,J=6.0Hz,9H),6.78(s,1H),5.13(s,3H),3.96(d,J=54.8Hz,3H),2.28(s,3H),1.42(s,12H),0.72(s,2H),0.65(s,2H).
实施例18
在50ml三口瓶中加入0.54g(1mmol,1eq)化合物2-Br-Boc,催化量的N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP),和15ml二氯甲烷,搅拌溶解。室温下滴加0.19g(1.5mmol,1.5eq)乙酰氯(预先溶解在3ml二氯甲烷中),滴加完毕,室温搅拌15h。反应液经5%碳酸钠溶液洗(5ml x 3),5%食盐水洗(5ml x 3),无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得0.52g白色固体4-Br-Boc-Ac(收率89.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.79(d,J=4.0Hz,2H),7.66(d,J=9.4Hz,2H),7.47(d,J=2.9Hz,2H),6.37(s,1H),3.92(d,J=52.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.40(s,2H),1.42(s,9H),0.76(s,2H),0.66(s,2H).
实施例19
在25ml茄型反应瓶中,加入300mg(0.47mmol,1.0eq)化合物4-Br-Boc-Boc,270mg(0.49mmol,1.07eq)化合物5-Boc-Boc,5ml特戊醇,3mg(1mol%)PdCl2(dppf),1ml 1mol/L磷酸钾溶液。反应混合物用氮气置换3次,加热到85℃,并在此温度下保温反应。HPLC跟踪监测至化合物4-Br-Boc-Boc消耗完,则反应结束。反应液减压浓缩干,加入5ml乙酸乙酯打浆,然后用装有硅胶的砂芯漏斗过滤,除去黑色物,得到浅黄色溶液,减压浓缩干,得到1'-Boc-Boc-Boc-Boc粗品420mg。不需要进一步纯化,直接进入下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J=20.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,3H),7.35(s,1H),6.90(s,1H),6.28(s,1H),4.85(s,1H),4.10(s,1H),4.04(s,1H),3.47(s,1H),2.45(s,2H),1.99(s,1H),1.88(s,1H),1.65–1.57(m,19H),1.42(s,18H),1.36(d,J=9.0Hz,2H),0.72(d,J=19.5Hz,4H).
实施例20
在25ml茄型反应瓶中,加入220mg(0.326mmol,1.0eq)化合物4-Br-Boc-Cbz,200mg(0.349mmol,1.08eq)化合物5-Boc-Cbz,5ml特戊醇,3.8mg(1mol%)Pd(PPh3)4,1ml 1M磷酸钾溶液。反应混合物用氮气置换3次,加热到85℃,并在此温度下保温反应。HPLC跟踪监测至化合物4-Br-Boc-Cbz消耗完,则反应结束。反应液减压浓缩干,加入5ml乙酸乙酯打浆,然后用装有硅胶的砂芯漏斗过滤,除去黑色物,得到浅黄色溶液,减压浓缩干,得到1'-Boc-Cbz-Boc-Cbz粗品310mg。不需要进一步纯化,直接进入下一步反应。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.19(s,1H),8.09(s,2H),7.95(d,J=19.1Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,3H),7.37–7.25(m,11H),6.74(s,1H),6.59(s,1H),5.13(s,4H),4.85(s,1H),4.01(d,J=39.4Hz,2H),3.27(s,1H),2.17(s,2H),1.88(d,J=1.8Hz,1H),1.74–1.65(m,1H),1.61(d,J=12.0Hz,2H),1.74–1.30(m,22H),0.69(s,2H),0.62(s,2H).
实施例21
在25ml茄型反应瓶中,加入110mg(0.19mmol,1.0eq)化合物4-Br-Boc-Ac,100mg(0.21mmol,1.1eq)化合物5-Boc-Ac,5ml特戊醇,2.2mg(1mol%)催化剂PdCl2(dppf),1ml 1M磷酸钾溶液。反应混合物用氮气置换3次,加热到85℃,并在此温度下保温反应。HPLC跟踪监测至化合物4-Br-Boc-Ac消耗完,则反应结束。反应液减压浓缩干,加入5ml乙酸乙酯打浆,然后用装有硅胶的砂芯漏斗过滤,除去黑色物,得到浅黄色溶液,减压浓缩干,得到1'-Boc-Ac-Boc-Ac粗品160mg。不需要进一步纯化,直接进入下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.20(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=40.0Hz,3H),7.98–7.95(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.51(s,1H),5.30(s,1H),4.88(s,1H),3.90(s,2H),3.85(s,1H),3.39(s,1H),2.65(s,6H),2.34(s,2H),2.24(s,1H),1.88(s,1H),1.61(d,J=12.0Hz,2H),1.42(s,18H),1.35(s,1H),1.28(s,1H),0.72(s,2H),0.63(s,2H).
实施例22
在25ml单口茄型反应瓶中,加入420mg化合物1'-Boc-Boc-Boc-Boc,4.2ml乙腈,3ml 1.5M盐酸,在55℃反应过夜,HPLC跟踪原料消耗完。控制温度在40-50℃,慢慢滴加8.4ml乙腈,然后降温到室温,保持2小时,过滤出白色固体,1ml乙腈洗,干燥得247mg化合物6的盐酸盐(收率80%)。
实施例23
在25ml单口茄型反应瓶中,加入310mg化合物1'-Boc-Cbz-Boc-Cbz,3.1ml乙腈,2.7ml 40%HBr-醋酸溶液,室温反应过夜,HPLC跟踪原料消耗完。在室温慢慢滴加6.2ml乙腈,滴加完后继续搅拌2小时,过滤出白色固体,1ml乙腈洗,干燥得200mg化合物6的氢溴酸盐(收率75.5%)。
实施例24
在25ml单口茄型反应瓶中,加入160mg化合物1'-Boc-Ac-Boc-Ac,1.6ml乙腈,1ml 6M盐酸,在55℃反应过夜,HPLC跟踪原料消耗完。控制温度在40-50℃,慢慢滴加3.2ml乙腈,然后降温到室温,保持2小时,过滤出白色固体,1ml乙腈洗,干燥得105mg化合物6的盐酸盐(收率78.5%)。
实施例25:化合物15-Br-Boc的合成
在三口瓶中加入化合物13-Br(3.4g,5.675mmol),DMAP(0.139g,1.135mmol),三乙胺(1.148g,11.35mmol)和DCM(50mL),边搅拌边滴加(Boc)2O(2.477g,11.35mmol),加完后搅拌16小时,然后加入DCM(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.77g,收率95%)。
实施例26:化合物16-B-Boc的合成
在三口瓶中加入化合物14-B(2.726g,5.675mmol),DMAP(0.139g,1.135mmol),三乙胺(1.148g,11.35mmol)和DCM(50mL),边搅拌边滴加(Boc)2O(2.477g,11.35mmol),加完后搅拌16小时,然后加入DCM(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.13g,收率95%)。
实施例27:化合物1'-LDV-Boc-Boc的合成
在三口瓶中加入化合物15-Br-Boc(3.5g,5mmol),化合物16-B-Boc(3.19g,5.5mmol),PdCl2(dppf)(0.037g,0.05mmol),碳酸钾(2.073g,15mmol),水(10mL)和叔戊醇(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.9g,收率90%)。
实施例28:化合物1-LDV的合成
在三口瓶中加入化合物1'-LDV-Boc-Boc(5.45g,5mmol)和DCM(40mL),边搅拌边滴加HCl的二氧六环溶液(4M/L,40mL),保持温度10℃,滴完后搅拌5小时,蒸掉溶剂后得产品(4.44g,收率100%)。
实施例29:化合物15-Br-Bz的合成
在三口瓶中加入化合物13-Br(3.4g,5.675mmol),DMAP(0.139g,1.135mmol),三乙胺(1.148g,11.35mmol)和DCM(50mL),边搅拌边滴加邻氯苯甲酰氯(1.99g,11.35mmol),加完后搅拌16小时,然后加入DCM(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(4.1g,收率98%)。
实施例30:化合物16-B-Bz的合成
在三口瓶中加入化合物14-B(2.726g,5.675mmol),DMAP(0.139g,1.135mmol),三乙胺(1.148g,11.35mmol)和DCM(50mL),边搅拌边滴加邻氯苯甲酰氯(1.99g,11.35mmol),加完后搅拌16小时,然后加入DCM(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(3.34g,收率95%)。
实施例31:化合物1'-LDV-Bz-Bz的合成
在三口瓶中加入化合物15-Br-Bz(3.69g,5mmol),化合物16-B-Bz(3.4g,5.5mmol),PdCl2(dppf)(0.037g,0.05mmol),碳酸钾(2.073g,15mmol),水(10mL)和叔戊醇(50mL),氮气保护下加热至90℃,搅拌16小时,冷却至室温,乙酸乙酯(100mL),用食盐水(200mL)洗两遍,有机相用无水硫酸钠干燥,蒸掉溶剂后得产品(5.25g,收率90%)。
实施例32:化合物1-LDV的合成
在三口瓶中加入化合物1'-LDV-Bz-Bz(5.25g,4.5mmol),磷酸钾水溶液(1M/L,50mL)和叔戊醇(50mL),升温至90℃,搅拌5小时,冷却至室温,用乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩后得产品(4g,收率100%)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。