CN102875397B - 盐酸甲氯芬酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxatum）又名氯酯醒，是应用较为广泛的中枢兴奋药之一。本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，该方法采用一步法酯化成盐，并且采用了相转移催化法进行工艺改进，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，本发明提供了一条更环保的盐酸甲氯芬酯的合成途径。

Description

盐酸甲氯芬酯的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种中枢神经兴奋药盐酸甲氯芬酯的制备方法。
背景技术
盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxatum）又名氯酯醒，化学名为对氯苯氧乙酸二甲氨基乙酯盐酸盐(2-(dimethylamino)ethyl 4-chlorophenoxyacetate hydrochoride)，化学结构式如下所示：
盐酸甲氯芬酯具有促进细胞氧化还原过程，增进对碳水化合物的利用，调节神经细胞代谢，是治疗脑昏迷，脑外伤，中风引起的意识障碍，老年痴呆症，小儿智力发育迟钝应用较为广泛的中枢兴奋药之一。
目前国内外采取的生产工艺有两种，一种是在酸性条件下对氯苯氧乙酸与二甲氨基乙醇在二甲苯中回流酯化后通入氯化氢气体成盐得到成品（全国原料药工艺汇编[M].上海：国家医药管理总局，1980）。另一种是对氯苯氧乙酸与酸酐反应得到对氯苯氧乙酸酐，继而在苯中与二甲氨基乙醇进行酯化，于丙二醇中通入氯化氢气体成盐(Ishibushi K.(p-Chlorophenoxy)acetate esters and theirsalt[P].JP:7901692,1979-01-27）。以上两种方法都是通过在溶剂中通入氯化氢气体成盐，反应周期较长，反应温度高，使用的试剂毒性大，产品杂质多，工业化生产条件较为苛刻。
1976年民主德国专利DD121928，发明名称为“Para-chlorophenoxy aceticacid beta-dimethylamino ethyl ester prepn.-by reacting p-chlorophenoxy aceticacid with technical thionyl chloride and formic acid di-methylamide,thendimethylamino-ethanol”曾报道过对氯苯氧乙酸，在氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）催化下与二甲氨基乙醇反应制备盐酸甲氯芬酯。由于DMF是高沸溶剂（b.p.=153℃），在实际生产中不易除去且易在蒸馏中分解，造成品中杂质超标，不宜控制，并且该专利文献使用了一类溶剂—苯具有致癌作用，已不适合当前原料药品生产中使用。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的盐酸甲氯芬酯的合成方法，其不仅可有效的提高产品的纯度及收率，而且有利于环境保护。
本发明的采用一步法酯化成盐，并且采用了相转移催化法进行工艺改进，首先将对氯苯氧乙酸，含氮有机碱和氯化亚砜在甲苯中反应生成季铵盐反应液，加入二甲氨基乙醇直接酯化成盐。
本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
（A）对氯苯氧乙酸、含氮有机碱与氯化亚砜以摩尔比为1∶0.15~0.25∶1.1~1.25在甲苯溶液中反应生成季铵盐反应液，反应温度为50~100℃，反应时间为2小时以上；所述的含氮有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；
（B）在步骤（A）生成的季铵盐反应液中，加入二甲基乙醇胺，对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比为1.00∶1.00~1.10，反应温度为80~90℃，反应时间为2小时以上；
（C）蒸尽甲苯，加一元醇，活性炭回流脱色，过滤，冷却结晶，得到盐酸甲氯芬酯成品。
进一步地，步骤（A）中，对氯苯氧乙酸，含氮有机碱与氯化亚砜的摩尔比优选为1∶0.18~0.20∶1.1；温度优选控制在60℃；反应时间优选为2~3小时。
步骤（A）中，甲苯溶液的用量较优地，为对氯苯氧乙酸的2~3倍。
步骤（B）中，对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比优选为1.00∶1.02~1.04；加入二甲基乙醇胺后反应温度控制在80℃，反应时间为2~3小时。
步骤（C）中，所述的一元醇优选乙醇或异丙醇。
本发明采用的三乙胺（b.p.=89℃）或二异丙基乙胺（b.p.=127℃），沸点相对较低，在蒸馏时易除尽。
本发明采用的成盐剂--氯化亚砜，避免使用氯化氢气体。
本发明工艺条件下一步法酯化成盐，收率达到了80%以上，较原生产工艺提高5~10%，产品熔点138~141℃，经红外光谱确证与对照品图谱相符。
本发明具有以下有益效果；
（1）采用目前常用工艺（溶剂中通入氯化氢气体成盐）在酸性条件下，对氯苯氧乙酸与二甲氨基乙醇在二甲苯中回流20小时以上。采用本发明的方法采用相转移催化剂一步法酯化成盐，大大缩短了反应时间。
（2）氯化亚砜吸收反应中的副产物水并产生的氯化氢直接成盐，避免使用氯化氢气体，从而简化了操作步骤，反应温和，改善工况条件。
（3）本发明的方法选用了三乙胺或二异丙基乙胺代替民主德国专利DD121928中的DMF作为相转移催化剂，避免的DMF在蒸馏过程中的残留和分解，降低杂质带入的可能性。提高了产品的可靠性和安全性。
（4）本发明将产品的收率提高到80%以上，从而降低成本，提高了原料的利用率。
综上所述，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，提供了一条更环保的盐酸甲氯芬酯的合成途径。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。
实施例1：
在三口1L反应瓶中将230g（1.23mol）对氯苯氧乙酸和23g（0.23mol）三乙胺投入600ml甲苯中，室温搅拌下加入163g（1.37mol）氯化亚砜，随后升温至70℃保温30分钟，继续升温至100℃，温度保持在70~100℃之间，加入二甲氨基乙醇113g（1.27mol），滴加完毕后保温2小时，回收溶剂至干，加入异丙醇250g加热溶解，加适量活性炭脱色，过滤，冷却搅拌白色结晶体析出289.5g，收率：82.5%，熔点138~141℃即为产物盐酸甲氯芬酯。结构经红外光谱确证（IR（KBr）δ：2940，1740，1580，1490，1380，1090，810，710cm-1）
反应方程式如下：
Figure BDA00002298011700031
对氯苯氧乙酸，    二甲氨基乙醇    盐酸甲氯芬酯
实施例2：
230g（1.23mol）对氯苯氧乙酸和31.8g（0.25mol）N,N-二异丙基乙胺投入600ml甲苯中，室温搅拌下加入163g（1.37mol）氯化亚砜，随后升温至75℃保温30分钟，继续升温至100℃，温度保持在70~100℃之间，加入二甲氨基乙醇113g（1.27mol），滴加完毕后保温2小时，回收溶剂至干，加入无水乙醇250g加热溶解，加适量活性炭脱色，过滤，冷却搅拌白色结晶体析出290.1g，收率：82.3%，熔点137~140℃。
实施例3~实施例14：
实施例3~实施例14的工艺参数除表1所列之外，其余同实施例1。
表1实施例3~实施例12的工艺参数、产品纯度和收率
Figure BDA00002298011700041
注：以上各组分用量是相对于对氯苯氧乙酸的摩尔量
从表1中可见，实施例4，5，6，10，11和12所采用的工艺参数落在了根据本发明的范围内，即：对氯苯氧乙酸、含氮有机碱，氯化亚砜与二甲基乙醇胺以摩尔比为1：0.15~0.25：1.1~1.25：1.00~1.10这些实施例均取得了良好的收率，产品收率皆在80%以上，熔点在137~141℃都符合中国药典2010版要求。
而实施例3、7、8，9，13，14由于没有采用本发明的工艺参数，它们在熔点和收率方面不如实施例4，5，6，10，11和12。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (7)

1.一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
（A）对氯苯氧乙酸、含氮有机碱与氯化亚砜以摩尔比为1∶0.15～0.25∶1.1～1.25在甲苯中反应生成季铵盐反应液，反应温度为50～100℃，反应时间为2小时以上；所述的含氮有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺；
（B）在步骤（A）生成的季铵盐反应液中，加入二甲基乙醇胺，对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比为1.00∶1.00～1.10，反应温度为80～90℃，反应时间为2小时以上；
（C）蒸尽甲苯，加一元醇，活性炭回流脱色，过滤，冷却结晶，得到盐酸甲氯芬酯成品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（A）中，对氯苯氧乙酸，含氮有机碱与氯化亚砜的摩尔比为1∶0.18～0.20∶1.1。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（A）反应温度为60℃；反应时间为2～3小时。
4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（A）中，甲苯的用量为对氯苯氧乙酸的2～3倍。
5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（B）中，对氯苯氧乙酸与二甲基乙醇胺的摩尔比为1.00∶1.02～1.04。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（B）中，反应温度为80℃；反应时间为2～3小时。
7.根据权利要求1或2所述的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，其特征在于，步骤（C）中，所述的一元醇为乙醇或异丙醇。
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