CN110294734A - 一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法的纯化需采用柱层析，无法规模生产的技术问题。制备方法包括（1）将丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉，在碱和溶剂存在下进行反应，得到反应液；（2）将所得到的反应液用乙酸乙酯进行稀释，依次用柠檬酸水溶液，氯化钠水溶液，水洗涤得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物粗品溶液；（3）将所得到的2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物粗品溶液降温至0～‑20℃，开始通入干燥的氯化氢气体，直到固体全部析出；（4）将过滤得到的滤饼用0～‑20℃乙酸乙酯洗涤一次，用饱和碳酸氢钠调pH至7‑8；（5）分液，收集有机相，有机相用水溶液洗涤得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物纯品溶液；（6）除去乙酸乙酯得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物纯品。
Description
技术领域
本发明是关于一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法。该方法具有合成路线短，操作简便，易于工业化生产的特点。
背景技术
2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物，结构如下式所示，是一种重要的化学药物中间体，主要用于合成噻吩并嘧啶衍生物。
噻吩并嘧啶衍生物是一种具有良好杀菌，抗真菌，抗肿瘤活性的稠杂环化合物，特别是可用于抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和用于突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，在治疗或预防哺乳动物，特别是人类在乙酰辅酶A羧化酶(ACC)调节的疾病以及用于治疗EGFR相关疾病方面具有重要的用途。
Gewald 反应是一种快速高效合成2-胺基噻吩类化合物的重要方法。ZL201811165670.3用环酮，腈和硫为原料来制备2-氨基噻吩类化合物，所用的酮局限于环酮和芳香酮；专利WO2013024291，US2014/309222以及文献四面体快报（TetrahedronLetters, 2015,56,4486-4489 ）报道了2-氨基噻吩-3, 4-二甲酸甲酯和2-氨基噻吩-3,4-二甲酸乙酯的合成；专利US2018/170948以及文献有机化学通讯（Organic Letters,2011,13,38-41）与有机化学期刊（Journal of Organic Chemistry, 2012,77,8167-8173）报道了2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯-4-甲酸甲酯的合成,在这些报道中，终产品的纯化需要通过柱层析来完成，无法实现大规模生产。除此之外，没有其他的文献报道。
发明内容
本发明提供了一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，该方法具有合成路线短，操作简便，易于工业化生产的特点。
本发明涉及到的具体反应路线如下：
其中：R1、R2是氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基中的一种，其中R1与R2可以相同或者不同。
具体包括以下步骤：
（1）将丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉以摩尔比1:1.05:1.2，在碱和溶剂存在下，在一定温度下进行反应，得到反应液；
（2）将所得到的反应液用乙酸乙酯进行稀释，依次用质量百分浓度10%柠檬酸水溶液，质量百分浓度10%氯化钠水溶液，水洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液；
（3）将所得到的2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液降温至0～-20℃，优选-20℃开始通入干燥的氯化氢气体，直到固体全部析出；
（4）将过滤得到的滤饼用0～-20℃，优选-20℃乙酸乙酯洗涤一次，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8；
（5）分液，收集有机相，有机相用水洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物纯品溶液；
（6）除去乙酸乙酯得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物纯品。
步骤（1）所用的碱选自下述的一种或者几种：碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、三乙胺、二乙胺、氨水、二异丙基胺或乙醇胺；优选三乙胺。所用的溶剂选自DMF、二氧六环、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、甲醇或水中的一种或者几种，优选DMF。反应温度范围是-20～70℃。
本发明的有益效果：本发明采用Gewald反应来构建2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物，首次采用干燥氯化氢气体以成盐的方式对产品进行纯化，具有操作简便，易于进行大规模生产。
具体实施方式
依据具体的实施方式对本发明进行进一步的说明，本发明不仅限于这些实施例。
实施例1
反应釜中加入1.0 kg 丙酮酸甲酯, 1.0 kg DMF, 1.5 kg氰乙酸叔丁酯, 加入0.38kg高纯硫粉, 开启搅拌，室温下搅拌30 mins。将1.1 kg三乙胺用1.0 kg DMF溶解，缓慢滴加至反应釜中。滴加过程中控制反应体系温度不超过60℃。加完后，将反应釜温度升温至70℃，反应12小时。冷却至室温,用10L乙酸乙酯稀释，依次用质量百分浓度10%柠檬酸水溶液10L，质量百分浓度10%氯化钠水溶液10L，水10L洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥2小时，过滤。控制反应釜内温度（-20℃），开始通入干燥的氯化氢气体，至无固体析出为止，于-20℃下继续搅拌1小时，过滤，收集固体，将所得到的的固体用10L乙酸乙酯分散，加入质量百分浓度10%碳酸氢钠水溶液，调pH至7-8，分液，有机相用10L水洗一次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体产品1.52 Kg，收率60%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）:
7.90 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
实施例2
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸甲酯和氰乙酸甲酯。
收率80%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 3.90(s, 6H)。
实施例3
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸乙酯和氰乙酸乙酯。
收率85%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.35（m, 4H）, 1.30 (t, 6H)。
实施例4
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸异丙酯和氰乙酸异丙酯。
收率82%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.24（m, 2H）, 1.39 (d, 12H)。
实施例5
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸叔丁酯和氰乙酸叔丁酯。
收率75%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 1.42(s, 18H)。
实施例6
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸叔丁酯和氰乙酸甲酯。
收率69%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 3.90(s,3H), 1.42 (s, 9H)。
实施例7
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸异丙酯和氰乙酸叔丁酯。
收率70%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.24(m,1H), 1.42 (s, 9H), 1.39(d, 6H)。
实施例8
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸乙酯和氰乙酸叔丁酯。
收率66%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 8.27 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 4.35(m,2H), 1.42 (s, 9H), 1.30(t, 3H)。
实施例9
具体操作同实施例1. 反应物料为丙酮酸和氰乙酸。
收率40%。1H NMR（CDCl3, 400 MHz, ppm）: 12.75(s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.46(s, 2H)。
Claims (5)
1.一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）将丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉，在碱和溶剂存在下进行反应，得到反应液；
（2）将所得到的反应液用乙酸乙酯进行稀释，依次用柠檬酸水溶液，氯化钠水溶液，水洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液；
（3）将所得到的2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液降温至0～-20℃，开始通入干燥的氯化氢气体，直到固体全部析出；
（4）将过滤得到的滤饼用0～-20℃乙酸乙酯洗涤一次，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8；
（5）分液，收集有机相，有机相用水溶液洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物纯品溶液；
（6）除去乙酸乙酯得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物纯品；反应式如下：
其中：R1、R2是氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基中的一种，其中R1与R2可以相同或者不同。
2.根据权利要求1所述的一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，其特征是：步骤（1）所用的碱选自下述的一种或者几种：碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、三乙胺、二乙胺、氨水、二异丙基胺或乙醇胺；所用的溶剂选自DMF、二氧六环、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、甲醇或水中的一种或者几种。
3.根据权利要求2所述的一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所用的碱为三乙胺；所用的溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，其特征是：丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉摩尔比=1:1.05:1.2；反应温度范围是-20～70℃。
5.根据权利要求1所述的一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，其特征是：柠檬酸水溶液质量百分浓度为10%，氯化钠水溶液质量百分浓度为10%。
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|---|---|---|---|---|
| CN113735820A (zh) * | 2021-09-16 | 2021-12-03 | 苏州求索生物科技有限公司 | 一种2,5-噻吩二羧酸的制备工艺 |
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