CN103608342A - 使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂 - Google Patents

使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及尼罗替尼（nilotinib）或其药学可接受盐的可溶性药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，提高了尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。该药物组合物为固体口服剂型的形式，包括胶囊及片剂。

Description

使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含以增溶或非晶形态存在的治疗化合物尼罗替尼（nilotinib）（式I）。该药物组合物还包含至少一种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。
发明背景
尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的一种特别有效的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物。这些治疗化合物可用作Bcr-Abl的蛋白酪胺酸激酶（TK）活性的抑制剂。可用这样的治疗化合物治疗的病症的实例包括（但不限于）慢性骨髓性白血病及胃肠道间质瘤。
需要将尼罗替尼及下文揭示的其他治疗化合物配制成药物组合物，尤其是固体口服剂型，由此可将这些化合物的治疗益处传递给有需要的患者。提供这样的包括尼罗替尼的组合物的一个问题是尼罗替尼的生理化学性质，因为尼罗替尼及其盐是难溶于水的化合物且难以配制及递送（即，在口服摄入时是生物可利用的）。
发明概述
本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的增溶或非晶形的药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。该药物组合物为口服剂型形式，较佳为固体口服剂型，包括胶囊、片剂和多颗粒剂。
本发明的各个方面、有利特性及优选实施方式分别单独或组合概述于以下有关本发明的项目中：
一种非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
如项目2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。
如项目2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过市售TasignaTM硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。
如项目3至5中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比为0.8-1.5。
如项目3至6中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。
该剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。
该剂型，其中所述有机酸为乳酸。
该剂型，其中所述有机酸为乙酸。
该剂型，其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。
该剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
该剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆（Poloxamer）407和/或维生素E TPGS。
该剂型，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。
该剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w，尤其低于2%w/w。
该剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。
该剂型，其中所述剂型为固体。
该剂型，其中所述剂型为片剂。
该剂型，其中所述剂型为胶囊。
一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。
一种制备包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括熔融挤出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸的步骤。
一种方法，其中将4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐与至少一种有机酸混合并一起熔融挤出。
一种制备包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括喷雾干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及添加所述至少一种有机酸的步骤。
该方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸共同呈喷雾干燥用溶液或悬浮液形式。
如上述项目中任一项的方法，其还包括添加表面活性剂或阴离子聚合物的步骤。
该方法，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
该方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆407和/或维生素E TPGS。
该方法，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。
该方法，其还包括获得固体剂型的步骤。
该方法，其中所述固体剂型为片剂或胶囊。
有机酸的用途，其用于提高尼罗替尼的生物利用度。
有机酸的用途，其用于抑制与包含尼罗替尼或其药学可接受盐的药物组合物有关的食物效应。
如上述项目中任一项的剂型，其用作药物。
该剂型，其中所述药物为于2至8℃下冷藏储存。
附图简述
图1概述尼罗替尼乳酸制剂的溶解曲线。
图2概述在狗中测试的尼罗替尼乳酸制剂的Cmax数据。
图3概述在狗中测试的尼罗替尼乳酸制剂的AUC数据。
图4概述尼罗替尼柠檬酸中间体的X-射线衍射（XRD）数据。
图5概述尼罗替尼柠檬酸中间体的差示扫描量热分析数据。
图6概述尼罗替尼柠檬酸中间体的热重量分析数据。
图7概述尼罗替尼柠檬酸中间体的热重量分析数据。
图8概述尼罗替尼柠檬酸制剂于环境条件下储存6个月后的XRD数据。
图9概述尼罗替尼柠檬酸制剂的两步骤溶解曲线。
图10概述尼罗替尼柠檬酸MR片剂（缓慢）的两步骤溶解曲线。
图11概述在狗中测试的尼罗替尼柠檬酸制剂的Cmax数据。
图12概述在狗中测试的尼罗替尼柠檬酸制剂的AUC数据。
发明详述
本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的增溶或非晶形的药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。
然后，将尼罗替尼的可溶性固体剂型封装至硬明胶胶囊中、压缩成片剂或填充进药囊中，以形成固体口服剂型。
如本文所使用，尼罗替尼是指式I的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺：
Figure BDA0000438795450000051
尼罗替尼是式（II）化合物的成员：
Figure BDA0000438795450000052
其中
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、可选地经一或多个相同或不同基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基、或包含0、1、2或3个环氮原子及0或1个氧原子及0或1个硫原子的单-或双环杂芳基，这些基团各为未经取代或经单-或多取代；
且R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、胺甲酰基、N-经单取代-或N,N-经二取代的胺甲酰基、氨基、经单-或二取代的胺基、环烷基、杂环基、芳基、或包含0、1、2或3个环氮原子及0或1个氧原子及0或1个硫原子的单-或双环杂芳基，这些基团各为未经取代或经单-或多取代；
或其中R1及R2一起表示含有4、5或6个碳原子且可选地经以下基团单-或二取代的烯烃基：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、经单-或二取代的胺基、侧氧基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5个碳原子的苯基烯烃基；含有1个氧原子及3或4个碳原子的氧杂烯烃基；或含有1个氮原子及3或4个碳原子的氮杂烯烃基，其中氮系未经取代或经下列基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、胺甲酰基-低级烷基、N-经单取代或N,N-经二取代的胺甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧羰基、羧基、苯基、经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
R4表示氢、低级烷基或卤素；
及N-氧化物及该化合物的药学可接受盐。该治疗化合物适用于制备用于治疗激酶依赖性疾病（尤其是Bcr-Abl及Tie-2激酶依赖性疾病）的药物组合物（例如，治疗一或多种增生性疾病的药物）。
在“治疗化合物”的定义中，前缀“低级”表示具有至多7个且包括7个（尤其是至多4个且包括4个）碳原子的基团，所提及的该基团系直链或含有单个或多个分支的分支链。
如本文所使用，当使用化合物、盐及类似物的复数形式时，此亦意指单一化合物、盐或类似物。
任何非对称碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，例如呈(R)-或(S)-构型。因此，该化合物可以异构体混合物或纯异构体（例如，对映体-纯非对映体）形式存在。式I化合物的任何可能互变异构体的用途亦涵盖于本发明中。
低级烷基是（例如）具有1至7个（例如1至4个）碳原子的烷基且为直链或分支链；例如，低级烷基是丁基（例如，正丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基）、丙基（例如，正丙基或异丙基）、乙基或甲基。例如，低级烷基是甲基、丙基或第三丁基。
低级酰基系（例如）甲酰基或低级烷羰基，特别是乙酰基。
芳基系经由位于该基团的芳香环碳原子上的键连接至分子的芳族基团。在一示例性实施例中，芳基系具有6至14个碳原子的芳族基团（尤其是苯基、萘基、四氢萘基、茀基或菲基），且为未经取代或经一或多个（例如，至多3个，尤其是1或2个）取代基取代，该取代基尤其选自：胺基、经单-或二取代的胺基、卤素、低级烷基、经取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、苯基、羟基、经醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、经酯化的羧基、酰基、苯甲酰基、胺甲酰基、N-经单取代或N,N-经二取代的胺甲酰基、甲脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基（例如尤其是三氟甲磺酰基）、二羟基硼基(-B(OH)2)、杂环基、单-或双环杂芳基及键结至该环的相邻C原子的低级烯烃基二氧基（例如，亚甲基二氧基）。芳基系（例如）苯基、萘基或四氢萘基，其各系未经取代或独立地经1或2个选自包含下列的群的取代基取代：卤素（尤其是氟、氯或溴）；羟基；经低级烷基（例如，甲基）、卤素-低级烷基（例如，三氟甲基）或苯基醚化的羟基；键结至两个相邻C原子的低级烯烃基二氧基（例如，亚甲基二氧基）、低级烷基（例如，甲基或丙基）；卤素-低级烷基（例如，三氟甲基）；羟基-低级烷基（例如，羟甲基或2-羟基-2-丙基）；低级烷氧基-低级烷基（例如，甲氧基甲基或2-甲氧基乙基）；低级烷氧羰基-低级烷基（例如，甲氧羰基甲基）；低级炔基（例如，1-丙炔基）；经酯化的羧基（尤其是低级烷氧羰基，例如，甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基）；N-经单取代的胺甲酰基（特别是，经低级烷基（例如，甲基、正丙基或异丙基）单取代的胺甲酰基）；胺基；低级烷基胺基（例如甲基胺基）；二低级烷基胺基（例如二甲基胺基或二乙基胺基）；低级烯烃基-胺基（例如吡咯啶基或哌啶基）；低级氧杂烯烃基-胺基（例如吗啉基）、低级氮杂烯烃基-胺基（例如哌嗪基）、酰胺基（例如乙酰胺基或苯甲酰胺基）；低级烷基磺酰基（例如甲基磺酰基）；胺磺酰基；或苯基磺酰基。
环烷基是（例如）环丙基、环戊基、环己基或环庚基，且可系未经取代或经一或多个（尤其1或2个）选自上述定义成芳基的取代基的群的取代基（例如，低级烷基（例如甲基）、低级烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）或羟基）取代，且另外经侧氧基取代或稠合成苯并环（例如苯并环戊基或苯并环己基）。
经取代的烷基是如上所定义的烷基，尤其是低级烷基（例如甲基）；其中可存在一或多个（尤其至多3个）主要选自下列的群的取代基：卤素（尤其是氟）、氨基、N-低级烷基胺基、N,N-二-低级烷基胺基、N-低级酰基胺基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基及苯基-低级烷氧羰基。三氟甲基系尤其可用。
经单-或二取代的胺基尤其是经1或2个相互独立地选自下列的基团取代的胺基：低级烷基（例如，甲基）；羟基-低级烷基（例如，2-羟乙基）；低级烷氧基低级烷基（例如，甲氧基乙基）；苯基-低级烷基（例如，苄基或2-苯乙基）；低级酰基（例如，乙酰基）；苯甲酰基；经取代的苯甲酰基，其中所述苯基系尤其经一或多个（例如，1或2个）选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基胺基、N,N-二-低级烷基胺基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级酰基及胺甲酰基的取代基取代；及苯基-低级烷氧羰基，其中所述苯基系未经取代或尤其经一或多个（例如，1或2个）选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基胺基、N,N-二-低级烷基胺基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级酰基及胺甲酰基的取代基取代；且为（例如）N-低级烷基胺基（例如，N-甲基胺基）、羟基-低级烷基胺基（例如，2-羟乙基胺基或2-羟丙基）、低级烷氧基低级烷基（例如，甲氧基乙基）、苯基-低级烷基胺基（例如苄胺基）、N,N-二-低级烷基胺基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基胺基、N,N-二-低级烷基苯基胺基、低级酰基胺基（例如，乙酰胺基）、或选自包括苯甲酰胺基及苯基-低级烷氧羰基胺基的群的取代基，其中所述苯基各系未经取代或尤其经硝基或胺基或亦经卤素、氨基、N-低级烷基胺基、N,N-二-低级烷基胺基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、低级酰基、胺甲酰基或胺基羰基胺基取代。经二取代的胺基亦系低级烯烃基-胺基（例如，吡咯啶基、2-侧氧基吡咯啶基或哌啶基）；低级氧杂烯烃基胺基（例如，吗啉基）或低级氮杂烯烃基胺基（例如，哌嗪基或经N-取代的哌嗪基（如N-甲基哌嗪基或N-甲氧羰基哌嗪基））。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
经醚化的羟基尤其是C8-C20烷氧基（例如正癸氧基）、低级烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基或第三丁氧基）、苯基-低级烷氧基（例如，苄氧基、苯氧基）、卤素-低级烷氧基（例如，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基）或经包含1或2个氮原子的单-或双环杂芳基取代的低级烷氧基（例如，经咪唑基（例如1H-咪唑-1-基）、吡咯基、苯并咪唑基（例如1-苯并咪唑基）、吡啶基（尤其是2-、3-或4-吡啶基）、嘧啶基（尤其是2-嘧啶基）、吡嗪基、异喹啉基（尤其是3-异喹啉基）、喹啉基、吲哚基或噻唑基取代的低级烷氧基）。
经酯化的羟基尤其是低级酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧羰基氧基（例如第三丁氧羰基氧基）或苯基-低级烷氧羰基氧基（例如苄氧羰基氧基）。
经酯化的羧基尤其是低级烷氧羰基（例如，第三丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基）、苯基-低级烷氧羰基或苯氧基羰基。
酰基主要系烷羰基，尤其是低级酰基（例如乙酰基）。
N-经单取代或N,N-经二取代的胺甲酰基系尤其经1或2个独立地选自下列的取代基取代：低级烷基、苯基-低级烷基及羟基-低级烷基或低级烯烃基、氧杂-低级烯烃基或末端氮原子可选地经取代的氮杂-低级烯烃基。
包含0、1、2或3个环氮原子及0或1个氧原子及0或1个硫原子的单-或双环杂芳基（这些基团各为未经取代或经单-或多取代）是指其中使杂芳基键结至式I分子的其余部分的环系不饱和的杂环基团且为（例如）环，其中在该键结环中，但视需要亦在任何结合环（annealed ring）中，至少一个碳原子系经选自由氮、氧及硫组成的群的杂原子置换；其中所述键结环（例如）具有5至12个（例如，5或6个）环原子，且其可系未经取代或经一或多个（尤其是1或2个）选自上述定义成芳基的取代基的群的取代基取代，通常经（例如）低级烷基（例如甲基）、低级烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）或羟基取代。例如，该单-或双环杂芳基系选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、呔嗪基、萘啶基、喹恶啉基、喹唑啉基、喹啉基、喋啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、呋呫基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基。例如，该单-或双环杂芳基系选自由下列组成的群：吡咯基、咪唑基（例如1H-咪唑-1-基）、苯并咪唑基（例如1-苯并咪唑基）、吲唑基（尤其是5-吲唑基）、吡啶基（尤其是2-、3-或4-吡啶基）、嘧啶基（尤其是2-嘧啶基）、吡嗪基、异喹啉基（尤其是3-异喹啉基）、喹啉基（尤其是4-或8-喹啉基）、吲哚基（尤其是3-吲哚基）、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基。在本发明的一示例性实施例中，该吡啶基系在氮原子的邻位经羟基取代且因此至少部分以对应的互变异构体（吡啶-(1H)2-酮）形式存在。在另一示例性实施例中，该嘧啶基的2-及4-位置皆系经羟基取代且因此以若干互变异构体（例如嘧啶-(1H,3H)2,4-二酮）形式存在。
杂环基尤其是含有1或2个选自包含氮、氧及硫的群的杂原子的5、6或7员杂环***，其可系不饱和或完全或部分饱和，且为未经取代或尤其经下列基团取代：低级烷基（例如甲基）、苯基-低级烷基（例如苄基）、侧氧基或杂芳基（例如2-哌嗪基）；杂环基尤其是2-或3-吡咯啶基、2-侧氧基-5-吡咯啶基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基（例如2-或3-吗啉基）、2-侧氧基-1H-氮呯-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基。
盐尤其是式I化合物的药学可接受盐。该盐系（例如）自含有碱性氮原子的式I化合物与（例如）有机或无机酸形成的酸加成盐，尤其是药学可接受盐。适宜的无机酸包括（但不限于）氢卤酸（例如，盐酸）、硫酸或磷酸。
适宜的有机酸为（例如）羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸（例如谷氨酸或天冬氨酸）、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基胺磺酸或其他有机质子酸（例如抗坏血酸）。
根据一实施例，药物组合物包含尼罗替尼或其药学可接受盐及作为助溶剂的一或多种有机酸，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。适宜的有机酸为（例如）羧酸、膦酸、磺酸或胺磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸（例如谷氨酸或天冬氨酸）、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基胺磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基胺磺酸或其他有机质子酸（例如抗坏血酸）。
尼罗替尼的一可用盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物，或4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[（4-吡啶-3-基嘧啶-2-基）胺基]苯甲酰胺盐酸盐水合物。尼罗替尼的适宜盐及其多晶型更一般地揭示于WO2007/015870及WO2007/015871中。
如本文所使用，术语“药物组合物”意指（例如）含有含于药学上可接受的载剂中的指定量的治疗化合物（例如治疗上有效量的治疗化合物）且欲施用至哺乳动物（例如，人类）以治疗激酶依赖性疾病的混合物。
如本文所使用，术语“药学上可接受”意指那些在深思熟虑的医疗判断范围内适用于接触哺乳动物（尤其是人类）组织，且无过量毒性、刺激、过敏反应及其他并发症且与合理效益/风险比相配的化合物、材料、组合物和/或剂型。
该药物组合物中治疗化合物的浓度是以将取决于药物的吸收、失活及***速率及本领域普通技术人员已知的其他因素的含量（例如，治疗上有效量）存在。此外，应注意剂量值亦将随待缓解的病症的严重度而变化。另外，应了解对任何特定接受者而言，应根据个体需求及实施或监督施用该药物组合物的人员的专业判断随时间调整具体给药方案。可施用该治疗化合物一次或可将其分配成在不同时间间隔下施用的诸多小剂量。因此，适当量（例如，适当治疗上有效量）是本领域普通技术人员已知的。
例如，该治疗化合物的剂量将是约0.1至约1000mg/千克接受者体重/天。该治疗化合物的示例性单位剂量是100g至1000m，包括100mg、200mg、300mg、400mg、600mg及800mg的单位剂量。或者，可提供更低剂量，例如0.5至100mg、0.5至50mg、或0.5至20mg/千克体重/天的剂量。可根据待递送的活性基团重量来计算药学可接受盐的有效剂量范围。如果该盐自身显示活性，则可如上使用该盐的重量或藉由本领域技术人员已知的其他方法来估算该有效剂量。
如本文所使用，术语“实时释放”是指在口服后的相当短时间内（例如，在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内）快速释放该治疗化合物的大部分（例如超过约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%或约90%）。实时释放的特别有效条件是在口服后30分钟内释放至少或等于约80%的治疗化合物。本领域普通技术人员将识别或已知特定治疗化合物的特定实时释放条件。
如本文所使用，术语“修饰释放”是指在口服后的相当短时间内（例如，在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内）比实时释放剂型更缓慢释放该治疗化合物的大部分（例如超过约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%或约90%）。修饰释放的特别有效条件是在口服后30分钟后释放至少或等于约80%的治疗化合物。本领域普通技术人员将识别或已知特定治疗化合物的特定修饰释放条件。
如本文所使用，术语“赋形剂”是指常用于医药技术中供制备颗粒和/或固体口服剂型制剂用的药学上可接受的成分。赋形剂类型的实例包括（但不限于）粘结剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂及稀释剂。本领域普通技术人员可藉由常规实验并在无任何过分负担下根据该颗粒和/或固体口服剂型的特定所需性质选择前述赋形剂中的一种或多种。各赋形剂的用量可在此项技术中的习知范围内变化。以下参考文献（全部以引用的方式并入本文中）揭示用于配制口服剂型的技术及赋形剂。参见TheHandbook of Pharmaceutical Excipients,第4版，Rowe等人Eds.,AmericanPharmaceuticals Association（2003）；及Remington:the Science and Practiceof Pharmacy,第20版，Gennaro,Ed.,Lippincott Williams&Wilkins（2000）。
如本文所使用，术语“湿式制粒”是指制粒过程中使用制粒液体以随后形成颗粒的一般方法（如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版（2000），第45章中所揭示）。
在本发明的示例性实施例中，可藉由干式制粒法、湿式制粒法、滚筒压制法、熔融挤出法、喷雾干燥法、解溶剂化法、熔化及随后快速固化及藉由溶剂-抗溶剂法（包括超临界流体）沉淀来制备本发明尼罗替尼的固体剂型。
本发明亦提供一种藉由将本发明组合物或药物组合物分别施用至动物或患者来提高生物利用度的方法，其中藉由比较本发明组合物或药物组合物的Cmax值或AUC值与本发明所揭示的组合物来测定该高生物利用度。较佳地，该方法使药物在经施用的动物或患者中的生物利用度提高至少1.3倍，较佳至少2倍，甚至更佳至少3倍。
在该方法的一优选实施方式中，本发明组合物或药物组合物分别包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺且尼罗替尼的生物利用度比Novartis制造的市售TasignaTM硬明胶胶囊中的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺提高至少1.3倍，较佳至少2倍，甚至更佳至少3倍。
本领域技术人员可藉由习知方法来测定生物利用度。例如，将片剂、胶囊、液体、粉剂等经口施用至人类或动物并测定血液浓度。
本发明亦提供一种藉由将本发明组合物或药物组合物分别施用至动物或患者来降低食物效应的方法。
本申请案中的“食物效应”是定义为试验药物在餐后狗与空腹狗中的Cmax和/或AUC值的比例。如果该比例是大于1（较佳大于1.1），则认定该试验狗具有食物效应。测定该试验药物在餐后狗及空腹狗中的Cmax和/或AUC值是相关技术中的标准实践，例如本发明实施例2。可藉由比较本发明组合物或药物组合物的比值与非本发明所揭示的增溶态组合物的值来测定食物效应降低值。较佳地，本发明组合物或药物组合物具有降低至少15%，较佳20%，较佳25%，较佳30%，较佳40%的食物效应。
在该方法的一实施例中，该组合物包含增溶或非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺且具有比由Novartis制造且在本发明中用作参考产物的市售TasignaTM硬明胶胶囊中的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺低至少15%，较佳20%，较佳25%，较佳30%，较佳40%的食物效应。
本发明组合物或药物组合物亦可包含一或多种粘结剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、发泡剂及其他赋形剂。该赋形剂为相关技术中已知。填充剂的实例是乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素（例如，
Figure BDA0000438795450000141
PH101及PH102）、微晶纤维素及硅化微晶纤维素（ProSolv）、及各种淀粉；粘结剂的实例是各种纤维素及交联聚乙烯吡咯啶酮。适宜的润滑剂（包括对待压缩粉末的流动性起作用的试剂）是胶体二氧化硅（例如，200）、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙及硅胶。甜味剂的实例是任何天然或人造甜味剂（例如，蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己胺磺酸盐、阿斯巴甜（aspartame）、蔗糖素、麦芽糖醇及安赛蜜（acsulfame））。调味剂的实例是
Figure BDA0000438795450000145
（商标MAFCO）、泡泡糖香料及水果香料及类似物。防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟苯甲酸的其他酯（例如对羟基苯甲酸丁酯）、醇（例如乙醇或苄醇）。适宜的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何前述者的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素（例如
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PH101及
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PH102）、乳糖（例如乳糖单水合物、无水乳糖及
Figure BDA0000438795450000151
DCL21）、磷酸氢钙
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甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖及葡萄糖。发泡剂的实例是发泡组合（例如有机酸及碳酸盐或碳酸氢盐）。适宜的有机酸包括（例如）柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸及海藻酸及酐及酸式盐。适宜的碳酸盐及碳酸氢盐包括（例如）碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘胺酸钠碳酸盐、L-离胺酸碳酸盐及精胺酸碳酸盐。或者，仅可存在该发泡组合的碳酸氢钠组分。
在一实施例中，该组合物是呈口服固体剂型或呈口服液体剂型。该口服液体剂型包括溶液、悬浮液。该口服固体剂型包括片剂、药丸、胶囊、粉剂。在一实施例中，该固体剂型为片剂。
在一态样中，本发明提供一种制造该组合物的方法，其包括使该医药活性成分、化合物或小分子分别与本发明聚合物掺合的步骤。可藉由滚筒压制法、湿式制粒法、干式制粒法等进一步处理该掺合物以形成颗粒。可进一步处理该颗粒以形成胶囊，压缩成片剂或药丸。
提供以下实施例以阐释本发明。然而，应了解本发明不欲受以下实施例中所述的具体条件或细节限制。以下实施例是说明性的，但不用于限制文中所述的本发明范围。该实施例仅意欲提出实施本发明的方法。
各实施例中所使用的由药物组合物的重量%表示的成分量示于各描述内容的后的各表中。就胶囊而言，当计算药物组合物的重量时（即，胶囊填充重量），自该计算中减去该胶囊壳本身的重量。
实施例1尼罗替尼乳酸制剂
已令人惊讶地发现尼罗替尼在乳酸中具有极高溶解度（于65℃下>600mg/ml）且可于表面活性剂和/或聚合物存在下于肠pH下保持其溶解度。已开发出含有乳酸的尼罗替尼增溶型修饰释放固体剂型。与FMI相比，此制剂在空腹及餐后条件下均显示更高的生物利用度，并抑制与尼罗替尼有关的食物效应。表面活性剂和/或聚合物是用于在增溶的尼罗替尼自该制剂基质释放后防止沉淀。由于乳酸的液体性质，此制剂基质是呈液体形式。然而，藉由并入其他适宜赋形剂，该制剂可于室温下固化。这可改善尼罗替尼在该制剂中的物理及化学稳定性。此外，该固态亦提供调节药物释放速率的机会。
尼罗替尼乳酸制剂的实施例描述于表1中。
表1含有乳酸的尼罗替尼增溶制剂
成分（mg/剂量） 制剂A 制剂B
尼罗替尼游离碱 100 200
乳酸 175 350
泊洛沙姆407 60 70
维生素TPGS 50 60
HPMC3cps 100 150
PEG3350 160 --
总和 645 830
在这些制剂中，乳酸是用于溶解尼罗替尼并使尼罗替尼保持液体/增溶状态。泊洛沙姆407及维生素TPGS聚合物和/或表面活性剂各是用作沉淀抑制剂，且另外，这些赋形剂亦称为CYP3A4及Pg-P抑制剂。这些聚合物的双重作用对提高生物利用度而言亦是关键。HPMC3cps是用作控制释放剂。PEG3350是用作固化剂以使该制剂于RT下转化成固态。
制造方法
1.将泊洛沙姆407、维生素-E TPGS和/或PEG3350的掺合物加热至65℃，以形成澄清溶液（溶液A）。
2.将AMN107游离碱于65℃下溶解于乳酸中（溶液B）。
3.将溶液A与溶液B混合且然后添加HPMC3cps以形成悬浮液。
4.将该熔融悬浮液填充至0/00尺寸的胶囊中并使其于室温下固化。
两步骤溶解作用：37℃，500ml pH2缓冲剂至1000ml pH6.8缓冲剂。75rpm的USP桨。其显示制剂B是修饰释放制剂且在尼罗替尼自基质释放后可抑制其沉淀。在FMI（Tasigna胶囊参照物）中，在将介质pH自2转变成6.8后，尼罗替尼立即沉淀（图1）。
狗PK研究
图2及3概述空腹及餐后条件下的制剂B（200mg尼罗替尼）的狗PK数据（Cmax及AUC）。与FMI相比，此制剂在狗空腹及餐后条件下均显示更高生物利用度，且抑制与尼罗替尼有关的食物效应。
化学稳定性
尼罗替尼具有针对诱变杂质371-03的纯度及稳定性要求（释放时<3ppm且稳定期间<6ppm）。制剂B在最初时间点显示2.3ppm的杂质浓度，但于RT下储存1个月后显示19.4ppm的杂质浓度（其超过6ppm的规格限制）。已针对FMI设定此规格。此增加值的原因是由于乳酸中的高百分比水含量（10%w/w）。为克服此稳定性问题，推荐使用纯乳酸并于2至8℃下冷藏储存。
实施例2尼罗替尼柠檬酸固体剂型制剂
为克服乳酸增溶型尼罗替尼固体剂型的稳定性问题，考虑使用固体有机酸。令人惊讶地发现柠檬酸提供药物在乙醇中的显著高溶解度。此途径容许开发专用喷雾干燥法作为产生尼罗替尼增溶固体剂型的方法。将所得的AMN107增溶药物中间体与其他外部赋形剂压缩成MR（快速及缓慢释放）片剂，其显示良好化学稳定性且亦抑制狗中的食物效应。
增溶固体AMN107喷雾干燥药物中间体的组成的实施例是描述于表2中。
表2使用柠檬酸的尼罗替尼增溶中间体的组成
Figure BDA0000438795450000181
图4至7显示尼罗替尼中间体A及B是Tg分别为77.42℃及81.64℃的非晶型且可于25℃及50%RH下吸附～5%（w/w）的水。将中间体A与其他外相赋形剂混合并压缩成片剂。这些片剂的实施例是描述于表3中。亦包含IR胶囊作为与IR片剂比较的参照物，以测定片剂压缩效应。
表3含有柠檬酸作为助溶剂的尼罗替尼实时释放（IR）/修饰释放（MR）片剂/胶囊组合物（快速及缓慢释放）。
Figure BDA0000438795450000182
Figure BDA0000438795450000191
制造方法
藉由如以下步骤中所述的滚筒压制法来制备MR片剂A、IR胶囊及IR片剂。
1.使除硬脂酸镁外的所有成分通过35号网目并掺合（200转）。
2.将硬脂酸镁（内部）添加至步骤1中并掺合（80转）。
3.滚压该掺合物。
4.研磨该带状物并筛选通过18号网目。
5.将外部硬脂酸镁添加至来自步骤4的颗粒中并掺合（80转）。随后压缩此最终掺合物。就胶囊而言，在填充至胶囊的前，不添加外部硬脂酸镁。
如以下步骤中所述干法掺合MR片剂B（快速）及MR片剂C（缓慢）。
1.使除硬脂酸镁的外的所有成分通过35号网目并掺合（200转）。
2.将硬脂酸镁添加至步骤1中并掺合（80转）。将该最终掺合物压缩成片剂。
化学稳定性
MR片剂A在最初时刻显示诱变杂质浓度为2.05ppm。于40℃及75%RH下储存1个月后，其于1g干燥剂的存在下显示杂质浓度为2.3ppm，而于不存在干燥剂下，观察到杂质浓度为12.8ppm（高于规格限制）。因此，这些数据证实需要干燥剂以获得长期稳定性。
物理稳定性
图8概述AMN107MR片剂B及C在于25℃及60%RH下储存6个月后的XRD。在这些条件下6个月后，AMN107MR片剂B及C各维持其非晶性质。
溶解作用
用于以下尼罗替尼制剂、IR胶囊、IR片剂及MR片剂B（快速）的两步骤溶解条件是：37℃；步骤1，0-60分钟，500ml pH2缓冲剂，步骤2，>60分钟，1000ml pH6.8缓冲剂；75rpm的桨板。用于MR片剂C（缓慢）的两步骤溶解条件是：37℃；步骤1，0-120分钟，500ml pH2缓冲剂，步骤2，120-180分钟，1000ml pH6.8缓冲剂；75rpm的桨板。
IR片剂及胶囊及MR片剂B（快速）及MR片剂C（缓慢）的溶解数据是概述于图9及10中。可观察到IR胶囊具有比IR片剂更快的溶解速率。与不含Eudragit L100-55的IR片剂相比，含有Eudragit L100-55的MR片剂B（快速）在pH2下显示稍慢的释放速率且在pH6.8下显示更高的过饱和作用。Eudragit L100-55是在pH6.8下可溶的阴离子聚合物且提供沉淀抑制作用。因此，期望使用其他沉淀抑制剂以提供相似过饱和作用。该缓慢释放MR片剂C制剂是藉由筛选若干黏度等级聚合物及随后选择适当聚合物而开发。选定的聚合物HPMC K100LV CR具有所需黏度且提供预期释放曲线。自图10可发现：含有Eudragit L100-55及HPMC K100LV CR的MR片剂C（缓慢）显示在pH2下缓慢释放。
狗PK数据
于狗中测试使用柠檬酸增溶的50mg尼罗替尼MR（快速及缓慢）制剂。使用先前在临床上测试的固体悬浮微乳液（SSME）制剂作为对照，因为其在人类临床研究中显示比FMI具有更高生物利用度且适度抑制食物效应且因此据信是待比较的较佳参照物。结果（图11及12）显示：在狗空腹及餐后条件下，IR及MR片剂均显示增强的尼罗替尼生物利用度。因此，IR及MR（缓慢释放）尼罗替尼制剂均不显示食物效应。
应了解：虽然已结合本发明的实施方式描述本发明，但前述内容意欲说明而非限制由以下申请专利范围所限定的本发明的范围。其他态样、优点及改良是在申请专利范围内。

Claims (33)

1.一种非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
2.一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
3.如权利要求2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。
4.如权利要求2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。
5.如权利要求1至4中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比为0.8-1.5。
6.如权利要求3至5中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自：乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。
7.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。
8.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乳酸。
9.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乙酸。
10.如权利要求3至9中任一项的剂型，其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。
11.如权利要求10的剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
12.如权利要求10或11的剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆（Poloxamer）407和/或维生素E TPGS。
13.如权利要求10或11的剂型，其中所述聚合物为EudragidL100-55。
14.如权利要求1至13中任一项的剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w，尤其低于2%w/w。
15.如权利要求1至14中任一项的剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。
16.如权利要求1至15中任一项的剂型，其中所述剂型为固体。
17.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为片剂。
18.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为胶囊。
19.一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。
20.一种制备包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括熔融挤出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸的步骤。
21.如权利要求20的方法，其中将所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸混合并一起熔融挤出。
22.一种制备包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括喷雾干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及添加所述至少一种有机酸的步骤。
23.如权利要求22的方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸共同呈用于喷雾干燥的溶液或悬浮液形式。
24.如权利要求20至23中任一项的方法，其还包括添加表面活性剂或阴离子聚合物的步骤。
25.如权利要求24的方法，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
26.如权利要求24或25的方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆407和/或维生素E TPGS。
27.如权利要求24或25的方法，其中所述聚合物为EudragidL100-55。
28.如权利要求20至27中任一项的方法，其还包括获得固体剂型的步骤。
29.如权利要求28的方法，其中所述固体剂型为片剂或胶囊。
30.有机酸的用途，其用于提高尼罗替尼的生物利用度。
31.有机酸的用途，其用于抑制与包含尼罗替尼或其药学可接受盐的药物组合物有关的食物效应。
32.如权利要求1至20中任一项的剂型，其用作药物。
33.如权利要求32的剂型，其中所述药物为于2至8℃下冷藏储存。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164398A (zh) * 2018-06-29 2021-07-23 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN113573712A (zh) * 2019-02-18 2021-10-29 斯莱班克制药有限责任公司 尼洛替尼的药物组合物
CN114209702A (zh) * 2016-03-17 2022-03-22 太阳制药工业公司 尼洛替尼的药物组合物
US11591338B2 (en) 2016-03-28 2023-02-28 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
KR101633292B1 (ko) * 2014-02-25 2016-06-24 동아에스티 주식회사 용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물
WO2015130083A1 (ko) * 2014-02-25 2015-09-03 동아에스티 주식회사 용법이 개선된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물
AU2015333530A1 (en) 2014-10-16 2017-04-27 Apotex Inc. Solid forms of nilotinib hydrochloride
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
KR20200031115A (ko) * 2017-07-19 2020-03-23 이그니타, 인코포레이티드 엔트렉티닙을 포함하는 약학적 조성물
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
WO2020101597A2 (en) * 2018-08-27 2020-05-22 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Capsule compositions comprising tyrosine-kinase inhibitors
JP7378279B2 (ja) 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
IL297776A (en) 2020-04-30 2022-12-01 Nanocopoeia Llc Orally disintegrating tablets containing an amorphous solid dispersion of nalotinib
CA3186380A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 Molly ADAM Spray drying of supersaturated solutions of api with acetic acid
CA3193829A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
EP4355306A1 (en) 2021-06-19 2024-04-24 Helm AG Granulate composition comprising nilotinib
EP4122452A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-25 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101184748A (zh) * 2005-06-09 2008-05-21 诺瓦提斯公司 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
CN101228151A (zh) * 2005-07-20 2008-07-23 诺瓦提斯公司 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐
CN101228150A (zh) * 2005-07-20 2008-07-23 诺瓦提斯公司 4-甲基-n-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基）-苯甲酰胺的晶形

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047493A2 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Dor Biopharma Inc. Stabilized reverse micelle compositions and uses thereof
SA06270147B1 (ar) * 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
GT200600315A (es) * 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
EA200900270A1 (ru) * 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
CA2667720A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Abbott Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor
GB0716591D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Vereniging Het Nl Kanker I Composition
WO2010009402A2 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
PL2262793T3 (pl) * 2008-11-05 2013-01-31 Teva Pharma Formy krystaliczne nilotynibu HCL
US8937082B2 (en) * 2010-06-21 2015-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101184748A (zh) * 2005-06-09 2008-05-21 诺瓦提斯公司 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺的方法
CN101228151A (zh) * 2005-07-20 2008-07-23 诺瓦提斯公司 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐
CN101228150A (zh) * 2005-07-20 2008-07-23 诺瓦提斯公司 4-甲基-n-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基）-苯甲酰胺的晶形

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUTHORS DISCLOSED ANONYMOUSLY: "Amorphous 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluorome thyl) phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide salts", 《IP.COM》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114209702A (zh) * 2016-03-17 2022-03-22 太阳制药工业公司 尼洛替尼的药物组合物
US11591338B2 (en) 2016-03-28 2023-02-28 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
CN113292537A (zh) * 2018-06-15 2021-08-24 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN113292537B (zh) * 2018-06-15 2024-04-05 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
CN113164398A (zh) * 2018-06-29 2021-07-23 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
CN113164398B (zh) * 2018-06-29 2023-11-03 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
US11918585B2 (en) 2018-06-29 2024-03-05 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
CN113573712A (zh) * 2019-02-18 2021-10-29 斯莱班克制药有限责任公司 尼洛替尼的药物组合物

Also Published As

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