TW202341973A - 治療性化合物、調配物、及其用途 - Google Patents

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伊姆蘭 阿里海
阿查瓦爾 蘇菲雅 得
拉爾夫 加勒可夫
小Ｌ 格雷哈姆 懷特賽爾
伊恩 斯馬特
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美商特梵迪治療股份有限公司
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Abstract

本文中提供者係包含式(I)化合物的固體非晶形分散體、組成物、及固體口服劑型。於特定實例中，如此組成物包含聚合物賦形劑，且視需要包含結晶抑制性聚合物。於一些實例中，如此組成物可用於治療纖維化、癌症、及／或發炎性疾病／病症。

Description

治療性化合物、調配物、及其用途
無 交叉參照
本申請案主張2022年3月1日提申的U.S.臨時專利申請案第63/268,723號之利益及優先權，其完整內容係以引用方式併入本文中。
無
於某些實施方式中，本文中揭露者係包含式(I)化合物及聚合物賦形劑的固體非晶形分散體、製造該等分散體的方法、包含該等分散體的組成物、包含該等組成物的口服劑型、以及包含投予包含該等組成物的口服劑型的治療疾病或病症（例如癌症、纖維化、發炎性疾病或病症）的方法。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體非晶形分散體，其包含： a)式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 b)聚合物賦形劑。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體非晶形分散體，其包含： a)式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽，其量為該分散體之約40% w/w至約60% w/w；及 b)聚合物賦形劑，其量為該分散體之約40%至約60% w/w。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體非晶形分散體，其包含： a)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 b)聚合物賦形劑。
於某些實施方式中，本文中揭露者係組成物，其包含： a)固體非晶形分散體，其包含： i)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 ii)聚合物賦形劑，其量為該組成物之約20-35% w/w； b)結晶抑制性聚合物，其量為該組成物之約15-35% w/w； c)稀釋劑或填充劑，其量為該組成物之約5-25%； d)崩解劑，其量為該組成物之約1-8% w/w；及 e)潤滑劑，其量為該組成物之約0.1-3% w/w。
於某些實施方式中，本文中揭露者係組成物，其包含： a)固體非晶形分散體，其包含： i)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 ii)聚合物賦形劑，其量為該組成物之約15-25% w/w； b)結晶抑制性聚合物，其量為該組成物之約15-25% w/w； c)稀釋劑或填充劑，其量為該組成物之約20-35%； d)崩解劑，其量為該組成物之約3-8% w/w；及 e)潤滑劑，其量為該組成物之約1-3% w/w。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體口服劑型，其包含式(I)化合物。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體口服劑型，其包含本文中揭露的組成物。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療癌症的個體治療癌症的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療纖維化的個體治療纖維化的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療發炎性疾病或病症的個體治療發炎性疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療化學治療誘發性周邊神經病變、糖尿病神經病變、或家族性類澱粉蛋白多發性神經病變的個體治療化學治療誘發性周邊神經病變、糖尿病神經病變、或家族性類澱粉蛋白多發性神經病變的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療惡病體質的個體治療惡病體質的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
於某些實施方式中，本文中揭露者係對需要治療嚴重過敏的個體治療嚴重過敏的方法，該方法包含向該個體投予本文中揭露的口服劑型。
由考慮以下 實施方式、 實施例、及 申請專利範圍，其他目標及優勢對於發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會變得明顯。
如於本文中一般性地敘述的，本文之揭露內容（部分）提供包含式(I)化合物及聚合物賦形劑的固體非晶形分散體、製造該等分散體的方法、包含該等分散體的組成物、包含該等組成物的口服劑型、以及包含投予包含該等組成物的口服劑型的治療疾病或病症（例如癌症、纖維化、發炎性疾病或病症）的方法。 定義
用於本文中說明書，「一（「a」或「an」）」可意指一或多。用於本文中，當組合字詞「包含」使用時，字詞「一」可意指一或多於一。用於本文中，「另一」可意指至少第二或更多。再進一步，術語「具有」、「包括」、「含有」、及「包含」係可互換的且發明所屬技術領域中具有通常知識者會察知此等術語係開放式術語。本發明之一些實施方式可由本發明之一或多個元件、方法步驟、及／或方法組成或基本上由本發明之一或多個元件、方法步驟、及／或方法組成。以下者被視為係可能的：本文中敘述的任何方法、化合物、或組成物可組合本文中敘述的任何其他方法、化合物、或組成物實施。
「約」及「大約」應大體上意指鑒於測量之本質或精確度所測量的量之可接受程度的誤差。例示性誤差程度係在給定值或值範圍之百分之20（%）內，典型在10%內，且更典型在5%內。
用於本文中，「醫藥上可接受的鹽」係指於合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及更低等的動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、等等且與合理利益／風險比例相稱的鹽。醫藥上可接受的鹽於發明所屬技術領域中係眾所周知的。例如，Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中詳細敘述醫藥上可接受的鹽。本發明之化合物之醫藥上可接受的鹽包括源自適合的無機及有機酸及鹼者。醫藥上可接受的非毒性酸加成鹽之實例係胺基與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、及過氯酸）或與有機酸（諸如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸）形成的鹽或藉由使用於發明所屬技術領域中使用的其他方法（諸如離子交換）形成的鹽。其他醫藥上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、碘化氫鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果凍酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸酯、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽、等等。衍生自適當的鹼的醫藥上可接受的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨、及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等等。進一步的醫藥上可接受的鹽包括（當適當時）非毒性銨、四級銨、及使用相對離子（諸如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根、及芳基磺酸根）形成的胺陽離子。
術語「口服劑型」用於本文中且除非另外指出，係指已經調配或否則製備以用於口服投予（諸如呈分離的形式）的醫藥組成物。
用於本文中，至其投予被視為係可能的「個體」包括（但不限於）人類（即任何年齡群的男性或女性，例如兒科個體（例如嬰兒、幼兒、青少年）或成年個體（例如青年、中年、或老年））及／或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長動物（例如食蟹獼猴、恆河猴）、牛、豬、馬、綿羊、山羊、囓齒動物、貓、及／或狗。於一些實施方式中，該個體係人類。於一些實施方式中，該個體係非人類動物。術語「人類」、「患者」、及「個體（subject及individual）」於本文中係可互換地使用。此等術語中無一需要醫護人員之主動監督。
疾病、病症、及病況於本文中係可互換地使用。
用於本文中，且除非另外具體指出，術語「治療（「treat」、「treating」、及「treatment」）」將以下者視為係可能的：於個體正在患有所具體指出的疾病、病症、或病況時發生的行動，該行動減低該疾病、病症、或病況之嚴重性、或逆轉或減緩該疾病、病症、或病況之進展（亦即「治療性治療」）。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以誘發所欲的生物反應的量。如發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解的，本發明之化合物之有效量可基於諸如所欲的生物指標、化合物之藥物動力學、正在治療的疾病、投予模式、及個體之年齡、重量、健康、及病況的因子而變化。化合物之「治療有效量」係足以於治療疾病、病症、或病況中提供治療性益處（例如治療、預防、及／或減輕個體之癌症、或抑制個體中由SH2功能域介導的蛋白質-蛋白質交互作用，於適用於任何醫學治療的合理利益／風險比例下）的量或足以延遲或最小化一或多種與該疾病、病症、或病況相關的症狀的量。化合物之治療有效量意指治療性藥劑的量，其單獨或與其他療法組合於治療疾病、病症、或病況提供治療性益處。術語「治療有效量」可包括改善整體治療、減少或避免疾病或病況之症狀或病因、或增強另一治療性藥劑之治療效力的量。化合物之「預防有效量」係足以預防疾病、病症、或病況、或一或多種與該疾病、病症、或病況有關的症狀、或預防其復發的量。化合物之預防有效量意指治療性藥劑之量，其單獨或與其他藥劑組合於預防疾病、病症、或病況提供預防性益處。術語「預防有效量」可包括改善整體預防或增強另一預防性藥劑之預防效力的量。「預防性治療」將以下者視為係可能的：於個體患有所具體指出的疾病、病症、或病況前發生的行動。 組成物、調配物、口服劑型
式(I)化合物（亦稱為TTI-101）係高度不可溶的（「磚塵（brick dust）」）。其在水溶液中不可溶且在大多數溶劑中具有相對低的溶解度。此外，式(I)化合物具有有高晶格能的結晶結構，導致該化合物自溶液快速沉澱或結晶。其低溶解度及高結晶度已導致於製備適用於在人類個體中投予的調配物的種種困難。目前的調配物係透過膠囊遞送的液體調配物。例如，溶解於60:40 Labrasol®/PEG400中並封裝至硬明膠膠囊（單一劑量：36 mg）中且於3劑定群顯示令人鼓舞的結果的式(I)化合物之調配物無法進展到第四患者定群（25.6 mg/kg/日，以12.8 mg/kg每日兩次（BID）劑的形式），而此係因為無法接受地高的丸劑負擔。例如，於定群4的70 kg個體每日會需要分成BID劑的60顆膠囊。其他包含式(I)化合物的口服劑型（例如呈自乳化藥物分散體，例如包含Kolliphor® RH 40（PEG-40氫化蓖麻油）、PEG600、聚山梨糖醇酯20、Labrasol®、及檸檬酸）相較於該二組份系統能夠減低丸劑負擔（例如該二組份系統之每日60顆膠囊對比使用自乳化藥物分散體的相同定群4之每日22顆膠囊）；然而，如此調配物仍具有有限的每單一口服劑型藥物裝載量且可能需要（例如）冷藏（例如2-8 °C）儲存條件。
於某些實施方式中，本文中揭露者係固體口服劑型，該固體口服劑型包含固體非晶形分散體，該固體非晶形分散體包含式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽、及醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑提供式(I)化合物之高裝載量、提供式(I)化合物之高生體可用率的良好能力、良好的穩定性（例如化學及／或物理穩定性）、及／或降低接受包括投予式(I)化合物的治療的個體之丸劑負擔。
本文中揭露的賦形劑或賦形劑之組合提供改善的式(I)化合物之溶解度、改善的物理穩定性（例如式(I)化合物之低結晶度、良好的溶解度、及／或分散）、改善的式(I)化合物之化學穩定性、改善的式(I)化合物之（例如口服）生體可用率、無任何液體滲漏（例如相較於加條帶膠囊）、較長的架儲期、有利的儲存條件（例如改善的該等組成物、調配物、及口服劑型之於環境條件下的儲存條件，例如需要較少的對抗氧化及／或潮濕的保護）、及／或所欲功效或治療功效，而丸劑負擔易處理（例如每日少於10顆丸劑（例如每日8顆丸劑或更少）或本文中敘述的其他量）及／或減低（例如相對於本文中敘述的二組份賦形劑系統及本文中敘述的自乳化藥物分散系統）。於一些實施方式中，該賦形劑或賦形劑之組合適用於將式(I)化合物維持於非晶形狀態或使其穩定於非晶形狀態（例如呈穩定非晶形分散體）。於一些實施方式中，本文中揭露的組成物於式(I)化合物在胃腸（GI）道中釋放時減低或防止該化合物之結晶。
於一些實施方式中，本文中敘述的分散體、組成物、及口服劑型包含呈醫藥上可接受的鹽、水合物、或溶劑合物的式(I)化合物。
於一些實施方式中，本文中揭露的組成物係如表1中闡明的（例如其中該組成物中的總wt. %不超過100%）。 表 1 ：例示性固體非晶形分散體組成物
組份 調配物 1 （ % w/w ） 調配物 2 （ % w/w ） 調配物 3 （ % w/w ） 調配物 4 （ %w/w ） 調配物 5 （ % w/w ）
聚合物賦形劑 10-40 20-30 30-70 40-60 50
結晶抑制性聚合物 10-40 20-30 - - -
API（TTI-101） 30-70 40-60 30-70 40-60 50
本文中敘述的固體非晶形分散體係使用噴霧乾燥分散體（SDD）技術製備。SDD產生在聚合物基質中的API之單相非晶形分子分散體（固溶體）。一般而言，SDD係藉由將API（例如TTI-101）及聚合物賦形劑溶解在溶劑中然後接著噴霧乾燥溶液來獲得。此程序之關鍵係鑑認出使溶劑自TTI-101及聚合物賦形劑之噴霧溶液之微滴快速蒸發而使時間不足以使溶液內的TTI-101或聚合物賦形劑相分離或溶液中的TTI-101結晶的聚合物賦形劑及程序條件。
於一些實施方式中，於SDD技術中利用以溶解TTI-101的溶劑選自：二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、醋酸乙酯、水、或其等之混合物。於一些實施方式中，於SDD技術中利用以製備包含TTI-101及聚合物賦形劑的固體非晶形分散體的溶劑係丙酮:水之混合物。
於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係一或多種纖維素或其等之衍生物（例如微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或羥丙甲纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（例如HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG）、HPMC酞酸酯（HPMCP）（例如HPMCP-HP55、HPMCP-HP55S）、Methocel™（例如Methocel™ E3（例如Methocel™ E3LV）））、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、及醋酸纖維素酞酸酯）、聚丙烯酸酯（例如聚甲基丙烯酸酯（例如包含甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物、包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物、包含甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸丁酯的共聚物（例如Eudragit®、（例如Eduragit® EPO、Eudragit® L30 D-55、Eudragit® L100、Eudragit® L100-55））））、聚乙烯基吡咯啶酮（PVP）、聚乙烯基吡咯啶酮醋酸乙烯酯（PVPVA）、其他共聚物（例如包含聚乙二醇、聚乙烯基己內醯胺、及聚醋酸乙烯酯的共聚物（例如聚醋酸酞酸乙烯酯（PVAP）；聚乙烯基己內醯胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物））（例如Soluplus®）、或包含醋酸乙烯酯及N-乙烯基-2-吡咯啶酮的共聚物（例如Plasdone™（例如Plasdone™ S630（例如Plasdone™ S630 Ultra））、或其等之混合物。
於一些實施方式中，該聚合物賦形劑選自：羥丙基甲基纖維素（HPMC）、包含甲基丙烯酸的共聚物、包含醋酸乙烯酯及N-乙烯基-2-吡咯啶酮的共聚物、及其等之組合。
於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS）。於一些實施方式中，該HPMC AS係HPMC AS L級（HPMC AS-L）。
於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物、包含甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或包含甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸丁酯的共聚物。於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係約1.4:1至約1:1.4甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係約1.2:1至約1:1.2甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。於一些實施方式中，該聚合物賦形劑係1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
該聚合物賦形劑亦可起結晶抑制劑的作用，而結晶抑制劑有助於當TTI-101在GI道中自調配物釋放時減緩或抑制其結晶或介導過飽和穩定化（例如過飽和溶液穩定化）。
於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約80% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約70% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約60% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約45% w/w至約55% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約45% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約50% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約55% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約60% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約65% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約70% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約75% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約80% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約80% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約70% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w至約60% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約45% w/w至約55% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約40% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約45% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約50% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約55% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約60% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約65% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約70% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約75% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該固體非晶形分散體包含約80% w/w的該聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，本文中提供者係包含有效量的本文中敘述的固體非晶形分散體及至少一種另外的組份的組成物。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約50% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約30% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約30% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約35% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w至約35% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約30% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約25% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約25% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w至約30% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約30% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約35% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含約40% w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約50% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約40% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約40% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約40% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約40% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約30% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約30% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約35% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w至約35% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約30% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約25% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約25% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w至約30% w/w的該聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約30% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約35% w/w的該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含約40% w/w的該聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，該組成物包含以w/w %計1:1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽對比該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含以w/w %計1:1.5的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽對比該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含以w/w %計1.5:1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽對比該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含以w/w %計1:2的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽對比該聚合物賦形劑。於一些實施方式中，該組成物包含以w/w %計2:1的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽對比該聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，該組成物包含結晶抑制性聚合物作為該另外的組份。一般而言，該結晶抑制性聚合物有助於當TTI-101在GI道中自調配物釋放時減緩或抑制其結晶、介導過飽和穩定化（例如穩定化過飽和溶液）。結晶抑制性聚合物之實例包括（但不限於）纖維素及其衍生物（例如微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或羥丙甲纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（例如HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、HPMCAS-LF、HPMCAS-LMP）、HPMC酞酸酯（HPMCP）（例如HPMCP-HP55、HPMCP-HP55S）、Methocel™（例如Methocel™ E3（例如Methocel™ E3LV））、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、及醋酸纖維素酞酸酯）。
於一些實施方式中，該結晶抑制性聚合物係甲基纖維素或HPMC。於一些實施方式中，該結晶抑制性聚合物係HPMC。於一些實施方式中，該結晶抑制性聚合物係HPMCAS（例如HPMCAS-LF、HPMCAS-LMP）。
於一些實施方式中，該組成物包含約1% w/w至約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約35% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w至約25% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。
於一些實施方式中，該組成物包含約1% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約2% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約3% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約4% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約5% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約10% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約15% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約20% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約25% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約35% w/w的該結晶抑制性聚合物。於一些實施方式中，該組成物包含約40% w/w的該結晶抑制性聚合物。
於一些實施方式中，當該用於組成物的所選結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約20%至約60% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約20%至約50% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約30%至約60% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約30%至約50% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約40%至約60% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約40%至約50% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約20% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約30% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約40% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約50% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。於一些實施方式中，當該用於組成物的結晶抑制性聚合物與該聚合物賦形劑相同時，該組成物包含約60% w/w的該結晶抑制性聚合物／聚合物賦形劑。
於一些實施方式中，該組成物進一步包含抗氧化劑。
於一些實施方式中，該抗氧化劑係維生素E。於一些實施方式中，該抗氧化劑係棕櫚酸抗壞血酸酯。於一些實施方式中，該抗氧化劑係丁基化羥基甲苯。於一些實施方式中，該抗氧化劑係檸檬酸三乙酯。於一些實施方式中，該抗氧化劑係檸檬酸。於一些實施方式中，該抗氧化劑係抗壞血酸。
於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.05至約5%（例如約0.1至約3%、約0.2至約1%）的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.05%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.1%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.2%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.3%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.4%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.5%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.6%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.7%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.8%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約0.9%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約1%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約2%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約3%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約4%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該抗氧化劑係以約5%的% w/w存在於該組成物中。
於一些實施方式中，該組成物進一步包含界面活性劑。
於一些實施方式中，該界面活性劑係包含聚氧丙烯及聚氧乙烯的共聚物、聚氧40氫化蓖麻油、或天然維生素E之水溶性衍生物（例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（維生素E TPGS））。於一些實施方式中，該界面活性劑係泊洛沙姆（Poloxamer）188、泊洛沙姆407、Kolliphor® RH40、或維生素E TPGS。
於一些實施方式中，該界面活性劑係以約0.01至約10%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約0.01至約5%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約0.1至約5%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約0.5至約5%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約1至約5%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約1%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約2%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約3%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約4%的% w/w存在於該組成物中。於一些實施方式中，該界面活性劑係以約5%的% w/w存在於該組成物中。
於一些實施方式中，該組成物包含150 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少160 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少170 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少180 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少190 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少200 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少220 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少240 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少260 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少280 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該組成物包含至少300 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，本文中提供者係固體口服劑型，該固體口服劑型包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，本文中提供者係固體口服劑型，該固體口服劑型包含本文中敘述的固體非晶形分散體或組成物。於一些實施方式中，該口服劑型係錠劑。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少100 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少110 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少120 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少130 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少140 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少150 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少160 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少170 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少180 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少190 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少200 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少300 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少400 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含至少500 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
於一些實施方式中，該口服劑型包含約200 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約250 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約300 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約350 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約400 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約450 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。於一些實施方式中，該口服劑型包含約500 mg的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽
於一些實施方式中，該組成物進一步包含至少一種另外的組份。該組份可係改善錠劑製造之加工性（例如軋輥壓實、壓錠、膜衣塗層之加工性）的粒內或粒外組份。該另外的組份亦可賦予正壓縮的材料良好的粉末流動及壓縮特性。該另外的組份之所欲特性可包括高可壓縮性以允許於低壓縮力下製造強錠劑；可改善該組成物中其他賦形劑之粉末流動的良好粉末流動特性；及內聚性，例如以防止錠劑於加工、運送、及處理期間粉碎。其他給予完成的錠劑物理特性的組份係著色劑及矯味劑（例如於咀嚼錠之例子中）。另外的組份之實例係於（例如）醫藥賦形劑手冊（the Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第5版）, Raymond C Rowe, Paul J. Sheskey, 及Sian C. Owen編輯；出版商：Pharmaceutical Press中敘述。
於一些實施方式中，該另外的組份包括（但不限於）稀釋劑、黏合劑、填充劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、矯味劑、及色素。該另外的組份可起多重功能。例如，稀釋劑亦可起填充劑功能。作為另一實例，界面活性劑亦可起潤滑劑功能。
於一些實施方式中，添加稀釋劑或填充劑，例如以增加摻混物之散重，導致壓縮用實用大小。可使用的稀釋劑或填充劑包括以下者之一或多者：鈣鹽，諸如磷酸氫鈣、及糖，諸如乳糖、蔗糖、右旋糖、微晶纖維素、甘露糖醇、及麥芽糊精。醫藥上可接受的填充劑及醫藥上可接受的稀釋劑之實例包括（但不限於）粉糖、可壓縮糖、葡萄糖結合劑（dextrate）、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末化纖維素、山梨糖醇、蔗糖、及滑石。於一些實施方式中，該稀釋劑或填充劑係微晶纖維素，其可藉由α-纖維素之受控水解製造。於一些實施方式中，適合的微晶纖維素具有約20 nm至約200 nm的平均粒度。適合的微晶纖維素包括Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 103、Avicel PH 105、及Avicel PH 200。於一些實施方式中，該稀釋劑或填充劑係矽化微晶纖維素，諸如ProSolv® SMCC 50或ProSolv® SMCC HD 90。於一些實施方式中，該稀釋劑或填充劑係乳糖。於一些實施方式中，該稀釋劑或填充劑係二或多種稀釋劑或填充劑之混合物。於一些實施方式中，該稀釋劑或填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、或粉末化纖維素、或其等之混合物。
於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約50% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約40% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約30% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約25% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約20% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約15% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約10% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約10%至約50% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約10%至約40% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約10%至約30% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約10%至約20% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約15%至約40% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約15%至約35% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約15%至約30% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約15%至約20% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約20%至約50% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約20%至約40% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約20%至約35% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5%至約20% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約20%至約30% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約10% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約15% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約20% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約25% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約30% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約35% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約40% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約45% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的稀釋劑或填充劑之量係約50% w/w。
於一些實施方式中，該組成物進一步包括潤滑劑。典型地添加潤滑劑以防止製錠材料凝集在一起及防止其黏到製錠衝床（tablet punch）上、於壓錠期間最小化摩擦力、及以允許所壓的錠劑自模具移出。如此潤滑劑以通常小於每重量的組成物以重量計5的量包括在最終錠劑混合物中。潤滑劑之實例包括（但不限於）膠體二氧化矽、三矽酸鎂、滑石、碳酸鎂、硬脂酸、氧化鎂、百荷伯酸甘油酯（glycerylbehaptate）、聚乙二醇、環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂基延胡索酸鈉、硬脂酸、月桂基硬脂酸鎂、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。於一些實施方式中，該潤滑劑係月桂基硫酸鈉或硬脂基延胡索酸鈉、或其等之混合物。於一些實施方式中，該潤滑劑係二或多種潤滑劑之混合物。
於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.01至約5.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.01至約4.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.01至約3.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.1至約3.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.01至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.05至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.1至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.01至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.05至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.1至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至約4.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至約3.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至約3.0 w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至約2.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.0至約3.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.0至約2.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.0至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.5至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5至1.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.1% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.2% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.3% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.4% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.6% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.7% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.8% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約0.9% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約1.8% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的潤滑劑之量係約2.5% w/w。
於一些實施方式中，添加助流劑（glidant），例如以藉由減低顆粒間摩擦力及內聚性改善錠劑粉末之流動性。助流劑之實例包括硬脂酸鎂、碳酸鎂、矽石（例如膠態二氧化矽（諸如以Aerosil之名販售的等級））、澱粉、及滑石。助流劑可以0.01至約5% w/w的量存在於該組成物中。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.01至約4.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.01至約3.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.01至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.05至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.1至約2.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.01至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.05至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.1至約1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.5至1.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.5至1.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.1% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.2% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.3% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.4% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.5% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.6% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.7% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.8% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約0.9% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約1.0% w/w。於一些實施方式中，該組成物中利用的助流劑之量係約2.0% w/w。
於一些實施方式中，錠劑崩解劑係以一量存在於該組成物中，例如以加速溶解（例如增加錠劑崩解速率）。崩解劑係當將劑型放置在水性環境中時可抵抗錠劑中的粒子鍵結之物理力的賦形劑。崩解劑包括澱粉衍生物及羧甲基纖維素之鹽。醫藥上可接受的崩解劑之實例包括（但不限於）澱粉，例如澱粉羥乙酸鈉、預糊化澱粉；黏土；纖維素；藻酸鹽；樹膠（gum）；交聯聚合物，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮（例如聚乙烯聚吡咯啶酮、PVPP、crospovidone、crospolividone）、交聯羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉（交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉）；及多醣。於一些實施方式中，該崩解劑係二或多種崩解劑之混合物。
大體上，崩解劑之量可係該組成物之0.1至約25% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約1%至約15% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約1%至約10% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約1%至約8% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約5%至約10% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約3%至約10% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約3%至約8% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約5%至約10% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約5%至約15% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約1%至約5% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約1% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約2% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約3% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約4% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約5% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約6% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約7% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約8% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約9% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約10% w/w。於一些實施方式中，崩解劑之量係該組成物之約15% w/w。
於一些實施方式中，調配物係如 表 2或 表 3中闡明（例如其中該組成物中的總wt. %不超過100%）。 表 2 ：例示性調配物
組份 調配物6（w/w） 調配物7（w/w） 調配物8（w/w）  
噴霧乾燥分散體 - 固體非晶形分散體  
TTI-101 10-30% 15-25% 22%  
聚合物賦形劑 10-30% 15-25% 22%  
粒內摻混物  
稀釋劑／填充劑 5-20% 10-15% 12%  
崩解劑 0.5-5% 1-5% 3.2%  
界面活性劑/ 潤滑劑 0.1-2% 0.5-1.0% 0.8%  
CIP 5-25% 10-20% 15%  
CIP 1-10% 5-10% 6%  
粒外摻混物
稀釋劑／填充劑 5-25% 10-20% 15%  
崩解劑 0.5-10% 1-5% 3%  
潤滑劑 0.1-2% 0.5-1.5% 1%  
表 3 ：例示性調配物
組份 調配物9（w/w） 調配物10（w/w） 調配物11（w/w）
TTI-101 10-30% 15-25% 22%
聚合物賦形劑 10-30% 15-25% 22%
稀釋劑／填充劑 15-40% 20-35% 27%
崩解劑 1-10% 3-8% 6%
界面活性劑／潤滑劑 0.1-2% 0.5-1.5% 1%
CIP 10-30% 15-25% 21%
潤滑劑 0.1-2% 0.5-1.5% 1%
錠劑可係素、膜衣、塗糖、對分、壓花、層狀、及／或持續釋放的。其等可以各種各樣的大小、形狀、及顏色製作。錠劑可吞嚥、咀嚼、或在口腔中或舌下溶解。
本發明之錠劑可經塗層或否則經調製以提供提供以下優勢的劑型：長期作用、保護錠劑成分免於劣化、使大型或工作令人不快（unpleasant-tasking）的錠劑較容易吞嚥、或對抗胃之酸狀況的保護。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者呈在前者上的外膜之形式。此二組份可由腸溶層分開，該腸溶層在胃中起抵抗崩解的作用且允許內部組份完整通過胃至十二指腸中或以延遲釋放。可將各種各樣的材料用於如此腸溶層或腸溶衣，如此材料包括一些聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨臘醇、及醋酸纖維素的材料之混合物。
於某些實施方式中，該錠劑係以聚合物塗層。於某些實施方式中，該錠劑係以Opadry® EZ白塗層。
於某些實施方式中，本文中敘述的組成物係以在醫藥上可接受的載劑中的懸浮液的形式投予（例如視需要於將該等組成物或固體口服劑型壓碎成供懸浮用的細末之後）。於某些實施方式中，該懸浮液係口服投予。於某些實施方式中，該懸浮液係通過餵食管（例如通過經皮內視鏡美食學（PEG）管或G管）投予。PEG允許放置餵食管穿過腹壁進入胃中，允許直接將該組成物置入胃中，避開口部及食道。 製備固體非晶形分散體之方法
於某些實施方式中，本文中揭露者係製備式I化合物之固體非晶形分散體之方法，其包含： i)將式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽、及聚合物賦形劑溶解在溶劑中以形成溶液；及 ii)將步驟(I)之溶液霧化至噴霧乾燥分散裝置中的乾燥室中以製備該固體非晶形分散體。
於一些實施方式中，該方法進一步包含於步驟(I)溶解結晶抑制性聚合物。 使用方法
於某些實施方式中，本文中亦提供者係使用包含固體非晶形分散體的組成物的方法，該固體非晶形分散體包含式(I)化合物及聚合物賦形劑，該方法用於諸如本文中敘述的治療或其他方法。於一些實施方式中，該等方法包括使用（例如包含投予）式(I)化合物，其中式(I)化合物係以本文中敘述的方式調配（例如係存在於本文中敘述的組成物中）。於一些實施方式中，式(I)化合物（例如如本文中調配的，例如呈口服劑型）係於用於治療由STAT3介導的疾病或病症或否則可以STAT3抑制劑治療的疾病或病症的方法中利用。於特定實施方式中，本文中提供者係治療癌症的方法。於其他特定實施方式中，本文中提供者係治療纖維化的方法。於又其他特定實施方式中，本文中提供者係治療發炎性疾病／病症的方法。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防癌症或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防癌症或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於一些實施方式中，根據本文中提供的方法治療的癌症係肝癌、肺癌、頭頸癌、乳癌、皮膚癌、腎臟癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（gastric cancer）、皮膚癌、轉移性黑色素瘤、***癌、卵巢癌、子宮頸癌、骨癌、脾臟癌、膽囊癌、腦癌、胰臟癌、胃癌（stomach cancer）、肛門癌、***癌、多發性骨髓瘤、移植後淋巴增生性疾病、再狹窄、骨髓化生不良症候群、白血病、淋巴瘤、或急性骨髓性白血病。於一些實施方式中，根據本文中提供的方法治療的癌症係肝癌、肺癌、肝上皮細胞癌、肝細胞上皮細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、或雌性素受體陽性乳癌。於一些實施方式中，根據本文中提供的方法治療的癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、白血病、或胰臟癌。於一些實施方式中，該白血病係急性骨髓性白血病。於一些實施方式中，該胃癌（gastric cancer）係胃腺癌。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防發炎性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防發炎性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於一些實施方式中，本文中治療的發炎性疾病／病症係發炎性腸病（IBD）、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、氣喘、嚴重過敏、癌症惡病體質、慢性腎臟疾病惡病體質、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、乾癬、眼色素層炎、鞏膜炎、多發性硬化症、或胰臟炎。於一些實施方式中，本文中治療的發炎係發炎性腸病（IBD）、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、氣喘、嚴重過敏、癌症惡病體質、慢性腎臟疾病惡病體質、或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。於一些實施方式中，該嚴重過敏包含嚴重過敏性休克。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防纖維變性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防纖維變性疾病／病症或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於某些實施方式中，該纖維變性疾病／病症係皮膚纖維化（skin fibrosis或dermal fibrosis）、心臟纖維化、肝硬化、肺纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化、肝臟纖維化、腹膜後腔、腎臟纖維化、骨髓纖維化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、全身性硬化症（包括彌漫性全身性硬化症或限制型全身性硬化症）、心肌內膜纖維化、心肌梗塞、心房纖維化、縱膈纖維化、進行性大規模纖維化、腎源性全身纖維化、瘢瘤、關節纖維化、黏連性滑膜囊炎、或囊腫纖維化。於某些實施方式中，該纖維化係皮膚纖維化（硬皮病）、心臟纖維化、肝硬化、肺纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化、肝臟纖維化、腹膜後腔、骨髓纖維化（myelofibrosis）、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、或全身性硬化症。於某些實施方式中，該纖維化係皮膚纖維化（硬皮病）、心臟纖維化、肝硬化、或肺纖維化。
於某些實施方式中，該纖維變性疾病／病症係暴露至某些藥物（諸如化學治療）後的纖維化、暴露至環境或其他毒素或過敏原後的纖維化、局部缺血／再灌注損傷（諸如心肌梗塞或低血壓）後發生的纖維化、輻射後發生的纖維化、由酒精、毒素、藥物、或感染誘發的肝炎後的纖維化、原發性膽汁性肝硬化、涉及心臟、肝臟、或肺臟的病毒感染後的纖維化、及／或特發性腹膜後纖維化。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防肌肉消耗疾病／病症、肌肉虛弱疾病／病症、或惡病體質或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防肌肉消耗疾病／病症、肌肉虛弱疾病／病症、或惡病體質或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。該肌肉虛弱及／或肌肉消耗及／或惡病體質可具有未知的病因或其可與根源病況相關。該根源病況可係分解代謝病況。於一些實施方式中，該與惡病體質相關的根源醫學病況係最小腎臟疾病或衰竭、癌症、AIDS、HIV感染、慢性阻塞性肺病（包括肺氣腫）、多發性硬化症、鬱血性心臟衰竭、結核病、家族性類澱粉蛋白多發性神經病變、肢痛症、激素缺乏、代謝性酸中毒、感染性疾病、慢性胰臟炎、自體免疫病症、乳糜瀉、克隆氏病、電解質不平衡、艾迪森氏病、敗血症、燒傷、創傷、發燒、長骨骨折、甲狀腺機能亢進、長期類固醇治療、手術、骨髓移植、非典型肺炎、布氏桿菌病、心內膜炎、B型肝炎、肺臟膿腫、肥胖細胞增多症、伴腫瘤性症候群、結節性多動脈炎、類肉瘤病、全身性紅斑性狼瘡、肌炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕病學疾病、自體免疫疾病、膠原血管病、內臟性利什曼病、長期臥床休息、及／或藥物（諸如***、鴉片類藥物、或巴比妥酸鹽）成癮。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防過敏反應或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防過敏反應或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予本文中敘述的任何組成物、或口服劑量。於一些實施方式中，該過敏反應係於暴露至過敏原後誘發。於一些實施方式中，該過敏原係食物過敏原（諸如奶、豆、貝介類、樹堅果、蛋、魚、大豆、及小麥）、環境過敏原或季節性過敏原（諸如花粉或黴菌）、毒液過敏原（諸如來自胡蜂（wasp）、蜜蜂、螞蟻、大黃蜂（hornet）、黃蜂（yellow jacket）、或角螲）、藥物過敏原（諸如麻醉劑、β-內醯胺抗生素、乙醯柳酸、非類固醇抗發炎藥物、化學治療、疫苗、魚精蛋白、或草藥製劑）、或乳膠。於一些實施方式中，該過敏反應係嚴重過敏、嚴重過敏性休克、過敏性鼻炎、蕁麻疹、食物過敏、藥物過敏、膜翅類過敏、支氣管收縮、氣喘、或濕疹。
STAT3亦於病毒感染及致病性扮演重要角色（Chang Z, 等人　STAT3於病毒感染的角色：抗病毒或促病毒？（STAT3 roles in viral infection: antiviral or proviral?）. Future Virol.2018;13(8):557-574）。本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防病毒感染或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防病毒感染或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於一些實施方式中，該病毒感染係慢性病毒感染。於一些實施方式中，該慢性病毒感染係AIDS、HIV感染、B型肝炎感染、C型肝炎病毒感染、或艾司坦氏-巴爾氏病毒感染，
本文之某些實施方式中提供者係治療或預防以下者或減低其風險或嚴重性的方法：移植物抗宿主疾病、肺***平滑肌瘤病、卻格司氏病性心肌病、年齡相關性黃斑退化、類澱粉蛋白變性症、阿滋海默氏病或其他神經退化性疾病中的星狀細胞增生、或家族性類澱粉蛋白多發性神經病變。
本文之某些實施方式中提供者係治療或預防神經退化性疾病或減低其風險或嚴重性的方法。於一些實施方式中，該神經退化性疾病係化學治療誘發性周邊神經病變、糖尿病神經病變、或化療腦。本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防疼痛或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防疼痛或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於一些實施方式中，疼痛係神經病性疼痛。
本文之某些實施方式中提供者係對需要治療或預防胰島素抗性或減低其風險或嚴重性的個體治療或預防胰島素抗性或減低其風險或嚴重性的方法，該方法包含向該個體投予任何本文中敘述的組成物或口服劑。於一些實施方式中，該胰島素抗性係根源病況之結果。於一些實施方式中，該胰島素抗性與正在治療的個體之肌肉有關。於一些實施方式中，該胰島素抗性由該個體之任何理由（諸如血液中自由脂肪酸升高、肥胖、為過重、有內臟肥胖、有高果糖攝入、有發炎、為不活動的、腸微生物相失衡、及／或有遺傳傾向）造成。於某些實施方式中，任何本文中提供的方法係治療諸如例如以下者的與胰島素抗性有關或至少部分為胰島素抗性之併發症的醫學病況或減低其風險或嚴重性的方法：嚴重高血糖；嚴重低血糖；心臟病發作；中風；腎臟疾病（包括慢性，例如慢性腎臟疾病（CKD））；眼睛問題；癌症；非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）；多囊性卵巢症候群（PCOS）；代謝性症候群；糖尿病；或阿滋海默氏疾病。於某些實施方式中，該胰島素抗性係代謝性症候群及第2型糖尿病之特點。代謝性症候群係一群與第2型糖尿病及心臟病有關的風險因子。其症狀包括高血三酸甘油酯、血壓、腹部肥胖、及血糖、以及低HDL（好）膽固醇水平。
於一些實施方式中，本文中討論的丸劑負擔與任何適合的式(I)化合物之治療性（例如每日）劑量及／或式(I)化合物之在該口服劑型中的裝載量（諸如本文中敘述的任何劑量或量）有關。
於某些實施方式中，該方法包含向該個體投予至少1 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式中，該方法包含向該個體投予至少10 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式中，該方法包含向該個體投予至少20 mg/kg/日的式(I)化合物。於某些實施方式中，該方法包含向該個體投予至少25 mg/kg/日的式(I)化合物。
於一些實施方式中，一些不良事件係相較於SEDD調配物使用SDD調配物減少。於一些實施方式中，不良事件之嚴重性係相較於SEDD調配物使用SDD調配物減少。於一些實施方式中，一些個體經歷相較於SEDD調配物使用SDD調配物減少的不良事件。於一些實施方式中，該不良事件係腹瀉。 實施例 實施例 1. 用於 TTI-101 之固體非晶形分散體的聚合物及界面活性劑篩選
使用液體-液體相分離（LLPS）以鑑認在模擬禁食狀態的腸液（FaSSIF）中會防止TTI-101溶液之過飽和溶液之結晶及沉澱的聚合物。於此研究中篩選的聚合物包括：HPMC AS-MPP、HPMC AS-HG、HPMC AS-LG、HPMC-3、PVPVA64、及Eudragit L100。基於HPMC的聚合物顯示良好的性能，於整個實驗（240分鐘）中保持TTI-101之過飽和濃度。Eudragit L100於最初50分鐘顯示類似的性能。
此外，製備HPMC AS-LG/HPMC-E3 +/- 5% w/w界面活性劑及HPMAC AS-LG +/-5% w/w界面活性劑之混合物並以LLPS評估其等。此研究中使用的界面活性劑包括：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Kolliphor RH40、及維生素E TPGS。對於HPMC AS-LG / HPMC-E3之混合物，加入泊洛沙姆407、Kolliphor RH40、及維生素E TPGS提供LLPS性能之微小改善。 實施例 2. TTI-101 噴霧乾燥分散體（ SDD ）
藉由微粉化及奈米碾磨的TTI-101之粒度減小提供差的生體可用率（例如比TTI-101之溶液低10-20倍的生體可用率）。使用熱熔擠出法（HME）並使用DSC互溶性、DSC可擠製性、及流變學研究評估所得分散體。所嘗試的聚合物系統包括：Soluplus；Soluplus + Kolliphor RH40；Soluplus + 維生素E TPGS；及PVPVA64 + Kolliphor RH40。使用HME製作的TTI-101之分散體於生物相關性試管內過飽和動態溶解顯示高TTI-101降解及性能。
為防止TTI-101降解，使用SDD技術以產生包含TTI-101的組成物。以 表 4中顯示的聚合物系統及TTI-101之濃度製備例示性SDD組成物。 表 4 ：例示性 SDD 組成物
組成物 聚合物系統中的% w/w TTI-101 聚合物系統 SDD溶劑
1 50 HPMC-E3 DCM:MeOH（80:20）
2 50 HPMC AS-LG DCM:MeOH（80:20）
3 50 HPMC AS-LG + 5%泊洛沙姆407 DCM:MeOH（80:20）
4 50 HPMC AS-GD + 5%維生素E TPGS DCM:MeOH（80:20）
5 67 HPMC AS-LG DCM:MeOH（80:20）
6 20 Eudragit EPO 丙酮或丙酮:水（90:10）
7 50 Eudragit L100-55 丙酮或丙酮:水（90:10）
8 50 Plasdone S630 Ultra 丙酮或丙酮:水（90:10）
9 50 HPMC AS-LG 丙酮或丙酮:水（90:10）
10 50 HPMC AS-LG + 5%維生素ETPGS 丙酮或丙酮:水（90:10）
11 60 Eudragit L100-55 丙酮或丙酮:水（90:10）
12 70 Eudragit L100-55 丙酮或丙酮:水（90:10）
13 80 Eudragit L100-55 丙酮或丙酮:水（90:10）
14 60 HPMC AS-LG 丙酮或丙酮:水（90:10）
15 70 HPMC AS-LG 丙酮或丙酮:水（90:10）
16 80 HPMC AS-LG 丙酮或丙酮:水（90:10）
組成物1-5於過飽和動態溶解（SSKD）中展現微小的性能。組成物1-5之特徵界定顯示其等並非完全非晶形。另一方面，組成物6-10係完全非晶形。將結晶抑制性聚合物（CIP）（諸如HPMC AS-LG）加至該等組成物改善TTI-101之尖峰濃度及過飽和。組成物11及12展現良好的穩定性而組成物13展現兩個玻璃轉移溫度（Tg），顯示在SDD中的相分離且亦顯示於穩定性評估期間的TTI-101結晶。組成物14顯示於穩定性評估期間的Tg之改變且組成物15及16展現兩個Tg，顯示SDD中的相分離。
其他所使用的CIP包括：MC-A4M、HPMC-E4M、及HPMC-K4M。具有MC-A4M的組成物與具有HPMC AS-LG作為CIP的組成物表現類似。 實施例 3. 用於 TTI-101 之基於 SDD 的組成物的抗氧化劑篩選
將抗氧化劑（諸如檸檬酸、抗壞血酸、或棕櫚酸抗壞血酸酯（各1% w/w））加至具有HPMC AS-LG或Eudragit L100-55的TTI-101之SDD組成物。所得組成物於穩定性評估期間展現Tg之改變且提供該基於SDD的組成物之化學穩定性之微小改善。 實施例 4. 用於 TTI-101 之基於 SDD 的組成物的 CIP 篩選
將CIP加至具有HPMC AS-LG或Eudragit L100-55的TTI-101之SDD組成物。所篩選的CIP包括：HPMC AS-LG、MC-A4M、HPMC-E4M、及HPMC-K4M。具有MC-A4M的組成物與具有HPMC AS-LG作為CIP的組成物表現類似。HPMC AS-LG濃度係：10%、15%、及25 %w/w（HPMC AS-LG（CIP）對比SDD的比率。具有25 % w/w HPMC AS-LG對比SDD的組成物於整個試驗期間（6小時）顯示最高的TTI-101濃度及TTI-101之穩定上升而無濃度落下（ 圖 1）。 實施例 5. 錠劑調配物
以TTI-101及甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物作為聚合物賦形劑的SDD製備例示性錠劑調配物（ 表 5）。混合調配物、軋輥壓實（RC）、碾磨、摻混、壓縮、並以膜衣塗層以形成例示性錠劑。添加粒內及粒外組份以改善軋輥壓實、壓錠、及膜衣塗層之加工性。 表 5 ： 實施例 200 mg TTI-101 錠劑調配物
組份 功能 % w/w 每單位量  
噴霧乾燥分散體
TTI-101 活性成分 22.28% 200 mg  
甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物 聚合物賦形劑 22.28% 200 mg  
粒內摻混物  
矽化微晶纖維素 稀釋劑／填充劑 12.15% 109.1 mg  
交聯羧甲基纖維素（Croscarmellose）鈉 崩解劑 3.24% 29.1 mg  
月桂基硫酸鈉 界面活性劑/ 潤滑劑 0.81% 7.3 mg  
醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯LMP 結晶抑制劑 14.58% 130.9 mg  
醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯LF 結晶抑制劑 5.67% 50.9 mg  
總： 81.00% 727.3 mg  
粒外摻混物
矽化微晶纖維素 稀釋劑／填充劑 15.00% 134.7 mg  
交聯羧甲基纖維素（Croscarmellose）鈉 崩解劑 3.00% 26.9 mg  
硬脂基延胡索酸鈉 潤滑劑 1.00% 9.0 mg  
總： 100.00% 897.9 mg  
塗層  
Opadry EZ白 膜衣 核心之3.0% 26.9 mg  
實施例 6. TTI-101 之基於 SDD 的調配物之藥物動力學及生體可用率研究
於此研究中，在大鼠中評估基於SDD的調配物之藥物動力學及口服生體可用率。調配物A-D係根據 表 6-7製備。調配物E係根據WO2021150912中敘述的方法製備。 表 6 ：例示性調配物 A-B
組份 量（% w/w） 重量（mg） 組份 量（% w/w） 重量（mg）
調配物A - 粒內摻混物／RC摻混物 調配物B - 粒內摻混物／RC摻混物
TTI-101:Eudragit L100-55：（50:50） 55.00 825 TTI-101:Eudragit L100-55：（50:50） 65.00 975
HPMC AS LF 25.00 375 HPMC AS LF 15.00 225
Prosolve HD 90 15.00 225 Prosolve HD 90 15.00 225
交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉 4.00 60 交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉（Ac-Di-Sol） 4.00 60
SLS（月桂基硫酸鈉） 1.00 15 SLS 1.00 15
總 100.00 1500 總 100.00 1500
表 7 ：例示性調配物 C-D
組份 量（% w/w） 重量（mg） 組份 量（% w/w） 重量（mg）
調配物C 調配物D
粒內（IG）摻混物 粒內（IG）摻混物
TTI-101:Eudragit L100-55：（50:50） 55.00 825 TTI-101:Eudragit L100-55：（50:50） 55.00 825
HPMC AS LF 25.00 375 HPMC AS LG 25.00 375
Prosolve HD 90 15.00 225 Prosolve HD 90 15.00 225
交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉 4.00 60 交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉（Ac-Di-Sol） 4.00 60
SLS 1.00 15 SLS 1.00 15
總 100.00 1500 總 100.00 1500
粒外摻混物 粒外摻混物
IG顆粒 81.00 1215 IG顆粒 81.00 1215
Prosolve HD 90 15.00 225 Prosolve HD 90 15.00 225
交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉 3.00 45 交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉（Ac-Di-Sol） 3.00 45
SSF（硬脂基延胡索酸鈉） 1.00 15 SSF（硬脂基延胡索酸鈉） 1.00 15
總 100.00 1500.00 總 100.00 1500.00
表 8顯示向大鼠投予的TTI-101之例示性劑量及各調配物中的%TTI-101。 表 8 ：大鼠中的 TTI-101 調配物之投予
調配物／投予途徑 劑量（mg/kg） 調配物中的% TTI-101（w/w）
A（PO） 25 27.5
B（PO） 25 32.5
C（PO） 25 22.3
D（PO） 25 22.3
E（PO） 25 7.2
F（IV） 25 N/A
調配物F（IV）係在5/2/43/50 %v/v的DMSO／EtOH／PEG400／食鹽水中製備（TTI-101 5 mg/mL）。對於口服調配物，調配物A-E相對於調配物F的絕對口服生體可用率分別係0.183、0.156、0.229、0.139、及0.173。C最大係：調配物F（77000 ng/mL）、調配物E（10300 ng/mL）、調配物C（5500 ng/mL）、調配物D（4490 ng/mL）、調配物A（4060 ng/mL）、及調配物B（3500 ng/mL）。AUC最終係調配物F（188000 h*ng/mL）、調配物C（41800 h*ng/mL）、調配物E（31400 h*ng/mL）、調配物A（30700 h*ng/mL）、調配物B（28600 h*ng/mL）、及調配物D（25800 h*ng/mL）。
以上結果顯示具有諸如HPMC AS LF的CIP的包含實施例2之組成物7的調配物相較於TTI-101之膠囊調配物（調配物E）顯示較高的生體可用率且具有諸如HPMC AS LG的CIP的包含實施例2之組成物7的調配物相較於TTI-101之調配物E（Kolliphor RH40: PEG600: 聚山梨糖醇酯20: Labrasol: 檸檬酸: TTI-101約27.1:38.8:10.8:13.5:0.5:9.2）顯示類似的生體可用率。調配物E係包含80 mg的TTI-101的膠囊調配物，而本文中敘述的例示性錠劑調配物包含200 mg TTI-101。 實施例 7. 患有晚期癌症的患者中的口服 STAT3 抑制劑 TTI-101
於此第I期研究中，在患有晚期癌症的患者及健康患者中評估TTI-001。
簡言之，如於先前的實施例中地製備調配物1-3。第一定群的患者（n=15）接受調配物1、第二定群的患者（n=47）接受調配物2、且第三定群的患者（n=48）接受調配物3。對於患有晚期癌症的患者，試驗係類似於以下 表 9中略述地進行。 表 9. 患有晚期癌症的患者中的 TTI-101 之試驗資訊
結果
主要結果測量 ˙    TTI-101之最大耐受劑量[時段：28日] 以測定向患有晚期乳癌及其他固態腫瘤的患者口服投予的TTI-101之最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性、及耐受性。劑量限制性毒性係定義為在第一治療週期（28日）內的等級3或更高的不良事件（使用CTCAE v5.0）。 ˙   藥物動力學 - C最大（Cmax）[時段：18個月] C最大(觀察)將藉由直接檢查血漿藥物濃度對比時間數據點值來測定。 ˙   藥物動力學 - T最大（Tmax）[時段：18個月] T最大(觀察)亦將藉由直接檢查血漿藥物濃度對比時間數據點值來測定。 ˙   藥物動力學 - AUC(0-t) [時段：18個月] AUC(0-t)（其中t = 於其偵測到可定量的藥物的對於藥物動力學輪廓的最後樣本之時間點）將使用線性或線性／log梯形計算估計。
次要結果測量 ˙    在患者中的TTI-101之藥效學[時段：18個月] 將測量接受TTI-101之前及之前及之後測量的pY-STAT3之水平。 ˙    完全反應（CR） - 目標病灶[時段：18個月] 完全反應（CR）：所有目標病灶之消失。任何病理淋巴結（無論是目標或非目標）必須短軸減小至＜10 mm。 ˙    部分反應（PR） - 目標病灶[時段：18個月] 部分反應（PR）：目標病灶之直徑之總和減小至少30%，以基線總和直徑作為參考。 ˙    進行性疾病（PD） - 目標病灶[時段：18個月] 進行性疾病（PD）：目標病灶之直徑之總和增大至少20%，以研究內的最小總和（若基線總和係研究內的最小值者則此包括基線總和）作為參考。除了20%的相對增大之外，總和亦必須展現至少5 mm的絕對增大。（附註：亦將一或多個新病灶之出現視為進展）。 ˙    穩定的疾病（SD） - 目標病灶[時段：18個月] 穩定的疾病（SD）：縮小不足以被稱為PR且增大不足以被稱為PD，以於研究內的最小總和直徑作為參考。 ˙    完全反應（CR） - 非目標病灶[時段：18個月] 完全反應（CR）：所有非目標病灶之消失及腫瘤標記水平之正常化。所有的淋巴結之大小皆必須係非病理的（＜10 mm短軸）。 ˙    非CR／非PD - 非目標病灶[時段：6個月] 非CR／非PD：一或多個非目標病灶之持續及／或高於正常極限的腫瘤標記水平之維持。 ˙    進行性疾病（PD） - 非目標病灶[時段：18個月] 進行性疾病（PD）：存在的非目標病灶之明確進展。（附註：一或多個新病灶之出現亦被視為進展）。 ˙    最佳整體反應[時段：18個月] 最佳整體反應係從研究治療開始直到治療結束記錄到的最佳反應，並考量任何確認之需要。患者之最佳整體反應歸屬將取決於目標及非目標疾病兩者之調查發現且亦將考量新病灶之出現。
其他預先明確指出的結果測量 ˙    對uHCC患者基於RECIST 1.1研究在生物標記與抗腫瘤效力與存活結果之間的關聯性。[時段：18個月] 評估於接受TTI-101後在STAT3抑制、纖維化（若適用）、抗腫瘤活性、與存活結果之間的關聯性。組織及血液免疫監視將基於2個生檢。基於RECIST 1.1的TTI-101之在生物標記（包括pY-STAT3、PD1、及PD-L1蛋白表現，藉由IHC）、基因表現側寫、與抗腫瘤效力與存活結果之間的關聯性。 ˙    評估食物對生體可用率的影響[時段：18個月] 於劑量擴展期中評估食物對TTI-101之生體可用率的影響 ˙    評估TTI-101之在不同調配物之間的生體可用率[時段：18個月] 於劑量擴展期中評估TTI-101之在不同調配物之間的生體可用率
研究資訊
研究類型 干預性
研究期 第1期
研究設計 分派：非隨機化 干預模式：單組分配 遮蔽：無（開放標籤） 主要目的：治療
病況 ˙    乳癌 ˙    頭頸鱗狀細胞癌 ˙    非小細胞肺癌 ˙    肝細胞癌 ˙    結腸直腸癌 ˙    胃腺癌 ˙    黑色素瘤 ˙    晚期癌症
干預 ICMJE ˙    藥物：TTI-101 口服膠囊 ˙    藥物：TTI-101 口服錠劑
研究臂 ICMJE ˙    實驗：劑量增量研究 參加者將接受至多達4劑水平的TTI-101以測定RP2D 干預：藥物：TTI-101 ˙    實驗：劑量擴展研究 劑量擴展中的招募可以安全審查委員會之核可開始。參加者將被招募並以TTI-101之RP2D治療 干預：藥物：TTI-101 ˙    實驗：食物效應研究 參加者將於提供食物及禁食條件下以RP2D的TTI-101治療以評估TTI-101之生體可用率並以測定對於攝取研究藥物而言的最佳條件 干預：藥物：TTI-101 ˙    實驗：劑量擴展，交叉研究 參加者將被投予TTI-101之不同調配物以比較生體可用率。 干預： 。   藥物：TTI-101 。   藥物：TTI-101
適格標準 納入標準 必須滿足以下納入標準之所有者以適格： 1.     年齡≥18歲； 2.     對於患有固態腫瘤（非不可切除的HCC）的患者：患有經組織學確認診斷患有局部晚期、無法手術治療、轉移性及／或治療頑抗性固態腫瘤的患者，對於該患者而言無會賦予臨床益處的可用治療； 3.     對於患有不可切除的HCC的患者：經組織學確認診斷患有局部晚期、無法手術治療、不可切除的HCC的患者，該患者第一線及第二線治療已失敗且Child-Pugh為A或若保有體能狀態則超過第二線且Child-Pugh為A。 4.     美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group）體能狀態0-1； 5.     血紅素 ≥9.0 g/dL、嗜中性球計數 ≥1.0 x 109/l、血小板 ≥75 x 109/L； 6.     足夠的腎臟功能水準，如使用Cockroft-Gault公式藉由肌酸酐清除＞40 ml/min計算的； 7.     足夠的肝臟功能，定義為總膽紅素＜1.5 x ULN，且天冬胺酸胺基轉移酶（AST）/丙胺酸胺基轉移酶（ALT）＜3 x ULN。對於有肝臟侵犯的個體，AST/ALT ＜5 x ULN；對於有肝臟侵犯的個體，AST/ALT ＜5 x ULN； 8.     使用用於惡性之種類的臨床上適當的標準（用於固態腫瘤的RECIST v 1.1）可測量的疾病； 9.     於篩選訪視時對於有生育潛力之女性的未懷孕測試，定義為：***後的女性個體（除非其已停經達至少兩年）係手術避孕或無性生活且於試驗期間將維持如此； 10.   從首劑TTI-101前兩週開始到最後的試驗治療後三個月時結束避免懷孕及哺餵母乳的意願。於試驗治療給藥期間及研究之最後一劑後達3個月，有具有生育潛力的女性伴侶的男性個體及具有生育潛力的女性個體必須按計畫主持人之判斷使用適當的避孕法，諸如二屏障方法或一屏障方法，使用殺精劑或子宮內避孕裝置；以及 11.   閱讀及了解所告知的同意表格的能力以及於經歷任何試驗活動之前給出所告知的同意書及展現對試驗的理解的意願及能力。 排除標準 若個體滿足以下排除標準之任何者，則於此試驗中其不符招募資格： 1.     先前已以以下者治療： a.     標準治療，包括化學治療、免疫治療、生物治療、或任何其他抗癌治療，於試驗藥物治療之第1日之28日內（或對於非細胞毒性藥物為五個排除半生期，選較短者）（對於亞硝基脲或絲裂黴素為6週）； b.     任何試驗中藥劑，於試驗藥物治療之第1日之28日內或對於小分子／標靶治療為5個半生期； 2.     對於骨髓儲量之超過30%的廣泛先前放射治療、或距招募前5年內的先前骨髓／幹細胞移植；導因於先前治療的進行中的毒性（除了禿髮外），除非回到基線或等級1或更低； 3.     距TTI-101之第一劑之第1日28日內有主要手術干預或參加治療性臨床試驗； 4.     顯著受損的心臟功能，諸如不穩定的心絞痛、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）III或IV級的鬱血性心臟衰竭、進入試驗前最後12個月內有心肌梗塞；心包滲液之徵兆、嚴重心律不整（包括＞470 ms的QTc延長及／或心律調節器）、或先前於篩選心臟超音波檢查診斷出先天長QT症候群或左心室射出分率＜50%； 5.     前2年內有腦血管意外或中風之歷史； 6.     不受控高血壓（＞160/100mm Hg）； 7.     導因於與TTI-101化學或生物組成類似的化合物（羥基-萘磺醯胺）的等級3或4過敏反應之歷史； 8.     在中樞神經系統中的已知活性轉移（除非腦成像研究顯示穩定達至少1個月而無腦水腫之證據且不需要皮質類固醇或抗痙攣劑）； 9.     困難吞嚥、吸收不良、或可能妨礙試驗中產品之順從性及／或吸收的其他慢性胃腸疾病或病況之歷史； 10.   已知的人類免疫缺乏病毒（HIV）； 11.   患有慢性B型肝炎病毒（HBV）感染的個體，除非在抗病毒治療之穩定給藥後篩選病毒負荷量＜100 IU/mL。附註：允許於研究中招募患有慢性HCV感染的個體但對於進入研究不具有定義的最大病毒負荷量需要； 12.   法律上無行為能力或法律上限制行為能力； 13.   懷孕或哺乳中女性； 14.   任何其他狀況，其於計畫主持人之觀點中可能損害個體之試驗治療之容忍度、個別個體之安全、或試驗之結果； 15.   先前的使用STAT抑制劑的目前惡性之治療。
性別（ Sex ／ Gender ） 符合研究資格的性別：　　所有
年齡 18歲至65歲（成年、老年）
使用SEDD調配物（調配物2）觀察到的最常見的治療相關性不良事件係腹瀉，其在以TTI-101 SEDD治療的47名患者之44.7%被報導（ 表 10）。48名患者係以TTI-101之SDD調配物（調配物3）治療，且如下表顯示的較少的患者報導腹瀉（6.3%），且無等級2或等級3腹瀉事件。注意，以調配物3治療的患者相較於以Labrasol／PEG調配物（調配物1）給藥者亦具有較少的腹瀉事件。 表 10. 使用調配物 1-3 觀察到的治療相關性不良事件
較佳的術語／等級 調配物 1 調配物 2 調配物 3
N=15 N=47 N=48
腹瀉 6 （ 40.0% ） 21 （ 44.7% ） 3 （ 6.3% ）
等級1：輕微 1（6.7%） 13（27.7） 3（6.3%）
等級2：中等 2（13.3%） 3（6.4%）
等級3：嚴重 3（20.0%） 5   (10.6%）
此外，相較於第1期研究（以調配物2給藥），來自健康自願者之研究（以調配物3給藥）的藥物動力學數據展現平均暴露係相等的。進一步，對於STAT3依賴性生長，在曲線中於每個時間點的患者暴露皆超過IC90（數據未顯示）。
總而言之，調配物3相較於調配物2具有顯著較低的帳單負擔、減少的導因於治療的不良事件之比率及嚴重性、且與調配物2具有類似的暴露。
無
[ 圖 1]顯示監視達6小時的具有10%、15%、或25% CIP的TTI-101組成物之在FaSSIF（pH 6.5）中的動態溶解度。
無

Claims (87)

  1. 一種固體非晶形分散體，其包含： a)式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 b)聚合物賦形劑。
  2. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約40 % w/w至約80 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約40 % w/w至約70 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約40 % w/w至約60 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約45 % w/w至約55 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約50 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約60 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如請求項1之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約70 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 如請求項1-8中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係羥丙基甲基纖維素（HPMC）、包含甲基丙烯酸的共聚物、包含醋酸乙烯酯及N-乙烯基-2-吡咯啶酮的共聚物。
  10. 如請求項1-9中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS）。
  11. 如請求項10之固體非晶形分散體，其中HPMC AS係HPMC AS L級（HPMC AS-L）。
  12. 如請求項1-8中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物、包含甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或包含甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
  13. 如請求項12之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  14. 如請求項13之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係約1.4:1至約1:1.4甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  15. 如請求項13之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係約1.2:1至約1:1.2甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  16. 如請求項13之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  17. 如請求項1-16中任一項之固體非晶形分散體，其進一步包含結晶抑制性聚合物。
  18. 如請求項17之固體非晶形分散體，其中該結晶抑制性聚合物（CIP）係甲基纖維素或HPMC。
  19. 如請求項18之固體非晶形分散體，其中該結晶抑制性聚合物係HPMC。
  20. 如請求項19之固體非晶形分散體，其中該結晶抑制性聚合物係HPMC AS。
  21. 如請求項20之固體非晶形分散體，其中HPMC AS係HPMC AS-LF或HPMC AS-LMP、或其等之混合物。
  22. 如請求項17-21中任一項之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約5 % w/w至約30 % w/w的該結晶抑制性聚合物。
  23. 如請求項17-22中任一項之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約10 % w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。
  24. 如請求項17-22中任一項之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約20 % w/w至約30% w/w的該結晶抑制性聚合物。
  25. 如請求項17-22中任一項之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約25 % w/w的該結晶抑制性聚合物。
  26. 一種固體非晶形分散體，其包含： a)式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽，其量為該分散體之約40% w/w至約60% w/w；及 b)聚合物賦形劑，其量為該分散體之約40%至約60% w/w。
  27. 如請求項26之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約45 % w/w至約55 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  28. 如請求項26之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約50 % w/w的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  29. 如請求項26-28中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係羥丙基甲基纖維素（HPMC）、包含甲基丙烯酸的共聚物、包含醋酸乙烯酯及N-乙烯基-2-吡咯啶酮的共聚物。
  30. 如請求項26-29中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC AS）。
  31. 如請求項30之固體非晶形分散體，其中HPMC AS係HPMC AS L級（HPMC AS-L）。
  32. 如請求項26-29中任一項之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物、包含甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或包含甲基丙烯酸N,N-二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
  33. 如請求項32之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係包含甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  34. 如請求項33之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係約1.4:1至約1:1.4甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  35. 如請求項33之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係約1.2:1至約1:1.2甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  36. 如請求項33之固體非晶形分散體，其中該聚合物賦形劑係1:1甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯的共聚物。
  37. 如請求項26-36中任一項之固體非晶形分散體，其包含在該分散體中的約50% w/w的該聚合物賦形劑。
  38. 如請求項26-37中任一項之固體非晶形分散體，其進一步包含結晶抑制性聚合物。
  39. 如請求項38之固體非晶形分散體，其中該結晶抑制性聚合物係HPMC。
  40. 如請求項39之固體非晶形分散體，其中HPMC係HPMC AS。
  41. 如請求項37-40中任一項之固體非晶形分散體，其中該HPMC AS係HPMC AS-LF或HPMC AS-LMP、或其等之混合物。
  42. 如請求項1-41中任一項之固體非晶形分散體，其進一步包含抗氧化劑。
  43. 一種包含固體非晶形分散體的組成物，其包含： a)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 b)聚合物賦形劑。
  44. 如請求項43之組成物，其進一步包含稀釋劑或填充劑。
  45. 如請求項44之組成物，其中該稀釋劑或填充劑係二或多種稀釋劑或填充劑之混合物。
  46. 如請求項45之組成物，其中該稀釋劑或填充劑之量係該組成物之約20-35% w/w。
  47. 如請求項45或46之組成物，其中該稀釋劑或填充劑之量係該組成物之約15-40% w/w。
  48. 如請求項44-47中任一項之組成物，其中該稀釋劑或填充劑係微晶纖維素、矽化微晶纖維素、或粉末化纖維素。
  49. 如請求項43-48中任一項之組成物，其進一步包含崩解劑。
  50. 如請求項49之組成物，其中該崩解劑係二或多種稀釋劑之混合物。
  51. 如請求項50之組成物，其中該崩解劑之量係該組成物之約3-8% w/w。
  52. 如請求項50之組成物，其中該崩解劑之量係該組成物之約1-10% w/w。
  53. 如請求項49-52中任一項之組成物，其中該崩解劑係交聯羧甲基纖維素（croscarmellose）鈉。
  54. 如請求項43-53中任一項之組成物，其進一步包含潤滑劑。
  55. 如請求項54之組成物，其中該潤滑劑係二或多種潤滑劑之混合物。
  56. 如請求項55之組成物，其中該潤滑劑之量係該組成物之約0.5-4% w/w。
  57. 如請求項55之組成物，其中該潤滑劑之量係該組成物之約1-3% w/w。
  58. 如請求項54-57中任一項之組成物，其中該潤滑劑係月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、或硬脂基延胡索酸鈉。
  59. 如請求項43-58中任一項之組成物，其進一步包含結晶抑制性聚合物。
  60. 如請求項59之組成物，其中該結晶抑制性聚合物之量係該組成物之約10-30% w/w。
  61. 如請求項59之組成物，其中該結晶抑制性聚合物之量係該組成物之約15-25% w/w。
  62. 一種組成物，其包含： a)固體非晶形分散體，其包含： i)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 ii)聚合物賦形劑，其量為該組成物之約20-35% w/w； b)結晶抑制性聚合物，其量為該組成物之約15-35% w/w； c)稀釋劑或填充劑，其量為該組成物之約5-25%； d)崩解劑，其量為該組成物之約1-8% w/w；及 e)潤滑劑，其量為該組成物之約0.1-3% w/w。
  63. 一種組成物，其包含： a)固體非晶形分散體，其包含 i)至少150 mg的式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽；及 ii)聚合物賦形劑，其量為該組成物之約15-25% w/w； b)結晶抑制性聚合物，其量為該組成物之約15-25% w/w； c)稀釋劑或填充劑，其量為該組成物之約20-35%； d)崩解劑，其量為該組成物之約3-8% w/w；及 e)潤滑劑，其量為該組成物之約1-3% w/w。
  64. 一種固體口服劑型，其包含治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  65. 一種固體口服劑型，其包含如請求項1-43中任一項之固體非晶形分散體或如請求項44-63中任一項之組成物。
  66. 如請求項64或65之口服劑型，其中該口服劑型係錠劑。
  67. 如請求項66之口服劑型，其進一步包含膜衣。
  68. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  69. 如請求項68之方法，其中該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、皮膚癌、腎臟癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、胃癌（gastric cancer）、皮膚癌、轉移性黑色素瘤、***癌、卵巢癌、子宮頸癌、骨癌、脾臟癌、膽囊癌、腦癌、胰臟癌、胃癌（stomach cancer）、肛門癌、***癌、多發性骨髓瘤、移植後淋巴增生性疾病、再狹窄、骨髓化生不良症候群、白血病、或淋巴瘤。
  70. 如請求項68之方法，其中該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、***癌、子宮頸癌、腦癌、胰臟癌、骨髓化生不良症候群、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎臟癌、皮膚癌、或轉移性黑色素瘤。
  71. 如請求項68之方法，其中該癌症係頭頸癌、肺癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、白血病或胰臟癌。
  72. 一種治療有需要之個體的纖維化之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  73. 如請求項72之方法，其中該纖維化係肺纖維化、骨髓纖維化（bone marrow fibrosis）、腸纖維化、胰臟纖維化、關節纖維化、肝臟纖維化、腹膜後腔、腎臟纖維化、骨髓纖維化（myelofibrosis）、皮膚纖維化、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎、或全身性硬化症。
  74. 一種治療有需要之個體的發炎性疾病或病症之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  75. 如請求項74之方法，其中該發炎性疾病或病症係發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、乾癬、眼色素層炎、鞏膜炎、多發性硬化症、胰臟炎、或氣喘。
  76. 如請求項74之方法，其中該發炎性疾病或病症係發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、氣喘、或乾癬。
  77. 一種治療有需要的個體之化學治療誘發性周邊神經病變、糖尿病神經病變或家族性類澱粉蛋白多發性神經病變之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  78. 一種治療有需要之個體的惡病體質之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  79. 一種治療有需要之個體的嚴重過敏之方法，該方法包含向該個體投予如請求項64-67中任一項之口服劑型。
  80. 如請求項68-79中任一項之方法，其包含向該個體投予至少1 mg/kg/日的式(I)化合物。
  81. 如請求項68-79中任一項之方法，其包含向該個體投予至少10 mg/kg/日的式(I)化合物。
  82. 如請求項68-79中任一項之方法，其包含向該個體投予至少20 mg/kg/日的式(I)化合物。
  83. 如請求項68-79中任一項之方法，其包含向該個體投予至少25 mg/kg/日的式(I)化合物。
  84. 一種製備固體非晶形分散體之方法，該固體非晶形分散體包含 a)式(I)化合物： (I) 或其醫藥上可接受的鹽、及 b)聚合物賦形劑，該方法包含： i)將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽及該聚合物賦形劑溶解在溶劑中以形成溶液；及 ii)將步驟(i)之溶液霧化至噴霧乾燥分散裝置中的乾燥室中以製備該固體非晶形分散體。
  85. 如請求項84之方法，其進一步包含於步驟(i)溶解結晶抑制性聚合物。
  86. 一種根據如請求項84或85的方法所製備之組成物。
  87. 一種口服劑型，其包含有效量的如請求項86之組成物。
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