CN101228150A - 4-甲基-n-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基）-苯甲酰胺的晶形 - Google Patents

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Abstract

通过各种方法制备4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基氨基)－苯甲酰胺游离碱及其盐的晶形。

Description

4-甲基-N-[3-（4-甲基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]-3-（4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基）-苯甲酰胺的晶形
本申请要求2005年7月20日提交的美国临时专利申请No.60/701,405的权益，其整体公开引用在此作为参考。
发明背景
技术领域
本发明涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形或多晶形，以及制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用它们治疗的方法。
相关背景技术
多晶形现象表示物质存在多于一种晶体结构。化学物质以一种以上结晶变型结晶的能力对药物的贮存期、溶解度、制剂性质和加工性质有深远影响。此外，药物的作用可受到药物分子的多晶形现象影响。不同的多晶形在体内会有不同的吸收速率，导致较所需而言更低或更高的生物学活性。在极端情况下，非所需多晶形甚至会显示毒性。制备期间产生未知多晶形会有巨大的影响。
因此，了解和控制多晶形现象对于新药上市具有决定性的益处。首先也是最重要的是，对药物产品预测任何可能的多晶形可用于减少在药物制备或贮藏期间被其它多晶形污染的可能性。在某些情况下，不能控制污染会有危及生命的后果。在制备期间结晶一种不需要的多晶形意味着数周甚至数月的生产停工期，期间科学家发现和改正新晶形的原因或者进行另一轮试验以获得对新晶形的批准。
其次，在某些情况下，对可能的结晶结构的了解使得研究者能将化合物所需性质最优化，如溶解度、制剂性质、加工性质和贮存期。在新药开发的早期了解这些因素意味着制备的药物更有效、更稳定或更便宜。
下式化合物4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
Figure S2006800264342D00021
描述于WO2004/005281A1，例如实施例92。该化合物具有有价值的药理性质，因此，其可用作例如蛋白激酶抑制剂，可用于响应于蛋白激酶活性抑制的疾病。对4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的可能晶形的知识可用于开发适合的剂型，因为临床或稳定性研究时不能利用单一多晶形可导致所使用或研究的确切剂型批与批之间不具可比性。选择时重要的是，多晶形可重复制备，并且在剂型开发的长时间内保持不变。还需要一种方法用于以高纯度制备4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，因为存在的杂质可产生不需要的毒性作用。
WO2004/005281A1根本未提供有关4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的可能晶体变型的信息。该化合物从四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中重结晶，但是WO2004/005281A1未予说明应实施其中使用的特定重结晶，或者特定条件可调整以修饰所获得的晶形。现已令人惊讶地发现：具有下文特征的不同结晶变型(4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的新多晶形)可通过特别地选择方法条件来制备，例如选择溶剂***、结晶持续时间等。
发明概要
本发明涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形。
本发明还涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐和硫酸盐的基本上纯的晶形。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含：
(a)治疗有效量的本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形；和
(b)至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。
本发明还涉及治疗响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，其包括向需要该治疗的治疗对象施用治疗有效量的本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形的步骤。
附图简述
图1显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A和B的x-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A的x-射线粉末衍射图(XRPD)。
图3显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A的傅里叶变换红外(FT-IR)光谱，使用Bruker IFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。
图4显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A的傅里叶变换拉曼(FT-RAMAN)光谱，使用Bruker RFS-100仪记录。
图5显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A的热重分析和差示热分析曲线。
图6显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A’的x-射线粉末衍射图。
图7显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A”的x-射线粉末衍射图。
图8显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的x-射线粉末衍射图。
图9显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的FT-IR光谱，使用BrukerIFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。
图10显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的FT-RAMAN光谱，使用Bruker RFS-100仪记录。
图11显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的热重分析和差示热分析曲线。
图12显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B’的x-射线粉末衍射图。
图13显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形SB的x-射线粉末衍射图。
图14显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形SB’的x-射线粉末衍射图。
图15显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的x-射线粉末衍射图。
图16显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的FT-IR光谱，使用BrukerIFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。
图17显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的FT-RAMAN光谱，使用Bruker RFS-100仪记录。
图18显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C’的x-射线粉末衍射图。
图19显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形SC的x-射线粉末衍射图。
图20显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形D和晶形B的混合物的x-射线粉末衍射图。
图21显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形SE的x-射线粉末衍射图。
图22显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的x-射线粉末衍射图(XRPD)。
图23显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-IR光谱，使用Bruker IFS-55仪，在石蜡糊中于两个KBr片之间记录。
图24显示4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-RAMAN光谱，使用Bruker RFS-100仪记录。
图25显示本发明4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的硫酸盐的晶形A和晶形B的x-射线粉末衍射图。
发明详述
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱、4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐可以以不同的晶形获得。这些“晶形”(或“结晶变型”或“多晶形”或“多晶型”，在本文中可互换使用)就其热力学稳定性、物理参数、x-射线结构和制备方法而言是不同的。多晶形现象典型地是指化合物结晶成一种以上不同晶体种类(具有相同化学结构但物理化学性质完全不同)的能力，而术语假多晶形现象典型地用于溶剂合物和水合物晶形。然而，就本发明的目的而言，真多晶形以及假多晶形即水合物和溶剂合物晶形均被涵盖于“多晶形”范围内。此外，“无定形”是指无序的固体状态。应注意：特定晶形的不同样品将具有同样的主要XRPD峰，但是在粉末图中的小峰可能有变化。此外，当由本领域技术人员考虑时，就XRPD最大值(maximavalue)(以°表示)而言的术语“约”通常是指在给定值的0.3°内、更优选在0.2°内、最优选在0.1°内；或者，术语“约”是指(在此处及全文中)在可接受的均值误差标准范围内。本文使用的术语“分离的”和/或“基本上纯的”是指晶体4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺或其盐的50％以上是以本文所述晶形中的一种存在，且存在优选至少70％、更优选至少80％、最优选至少90％的本文所述晶形中的一种。
本发明第一实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形A。游离碱的晶形A轻微吸湿(在25℃、高达80％相对湿度(r.h.)下最大吸水率低于2％)，并且在水性缓冲溶液中具有相当低的溶解度，即pH6.8时2mg/L，pH1.0时＞200mg/L；吸湿行为是可逆的。晶形A的基本热性质通过热重分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)研究如下：
表1.游离碱晶形A的热性质
熔点(起始点)     ～232℃
分解温度     ＞300℃
干燥失重     ＜0.10％(RT-200℃)
游离碱晶形A的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：9.2°、13.1°、13.9°、16.7°、17.9°、18.4°、19.8°、24.1°和25.8°(2θ角度)。术语“约”用于该每一所列最大值和本发明所涉及的所有其他晶形。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形A，如图1的XRPD所表征。
本发明第二实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形B。游离碱的晶形B不具有吸湿性(在25℃、高达80％相对湿度下最大吸水率低于0.2％)，并且在水性缓冲溶液中具有相当低的溶解度，即pH6.8时0.2mg/L，pH2.8时2.8mg/L，pH1.0时839mg/L；吸湿行为是可逆的。晶形B的基本热性质通过热重分析法和差示扫描量热法研究如下：
表2.游离碱晶形B的热性质
熔点(起始点)     ～245℃
分解温度     ＞300℃
干燥失重     ＜0.12％(RT-200℃)
游离碱晶形B的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：4.3°、6.8°、7.2°、13.5°、14.5°、17.4°、19.6°和26.7°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形B，如图1的XRPD所表征。
此外，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的各种分离的盐形式也已经显示出多晶形现象，即倾向于以不同晶形结晶。例如，盐酸盐和硫酸盐均显示多种不同的晶形。本文使用的“盐”是指由有机酸性或碱性药物与药学可接受的无机或有机的酸或碱反应制备的化合物；适合的药学可接受的无机或有机的酸或碱列于Handbook of Pharmaceutical Salts，P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.)，VHCA，Zurich，334-345页(2002)中的表1-8。一并同时提交的共同待决美国专利申请No.60/701,406(代理人文档号No.4-34385)中，分别描述了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐和可用于制备该盐的方法。该申请的公开整体引用在此作为参考。盐酸盐的晶形A、A’、A”、B、B’、SB、SB’、C、C’、SC、D和SE可分别通过示于图2、6-8、12-15和18-21的XRPD图表征。硫酸盐的晶形A和B可通过示于图25的XRPD图表征。相应地，本发明其它实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的所述盐的每一种基本上纯的晶形。
盐酸盐的晶形A是二水合物，其具有比较差的结晶度。在甲醇蒸汽存在下，晶形A转变成晶形B(下文描述)。晶形A的DSC扫描显示：晶形A脱水(通常高于77℃)是复杂的；在约210℃的最终吸热事件相应于DSC、TGA和XRPD显示的熔化。不同温度下的XRPD显示出在约105-135℃间的过渡晶形(下文进一步描述的晶形A’)，其是响应的一水合物形式，无水物形式(下文进一步描述的晶形A”)从约135℃以上获得；加热至约205℃之后，晶形A”在约40℃保存约30分钟可维持其晶形。
盐酸盐的晶形A的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：8.5°、11.0°、11.5°、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°和26.0°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的基本上纯的晶形A，如图2的XRPD所表征。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A的FT-IR光谱显示于图3。主要的IR带为约：3342、2925、2854、1682、1619、1541、1448、1421、1399、1378、1316、1299、1255、1226、1159、1147、1099、1089、930、868、798、749、708和693cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的基本上纯的晶形A的特征在于：FT-IR光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述IR带。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的晶形A的FT-RAMAN光谱显示于图4。主要的RAMAN带为约：3059、2933、1684、1617、1594、1562、1493、1452、1423、1401、1384、1300、1260、1115、1039、1023、997、970、807、684、627、407、318、258、227、117和86cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的基本上纯的晶形A的特征在于：FT-RAMAN光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述RAMAN带。盐酸盐的晶形A的热重分析和差示热分析(TG-DTA)曲线显示于图5。
与盐酸盐的晶形A相关的其它晶形包括晶形A’和晶形A”，其分别代表晶形A的一水合物和晶形A的无水物。晶形A’在室内条件下在数分钟内转变成晶形A。该盐酸盐的晶形A’(一水合物)的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°和31.6°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形A’，如图6的XRPD所表征。该盐酸盐的晶形A”(无水物)的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°和31.5°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形A”，如图7的XRPD所表征。
盐酸盐的晶形B是一水合物，其具有3.1％的理论含湿量，并就盐酸盐的晶形A而言显示出优异的结晶度和物理稳定性。在乙醇存在下晶形B转变成晶形A。晶形B的DSC扫描显示第一吸热峰在约100℃-120℃，其对应于脱水，即转变成无水晶形B’；DSC还显示第二吸热峰在约190℃，其对应于熔化。不同温度的XRPD显示无水晶形B’在约145℃-195℃之间；在约195℃熔化之后，在约40℃放置约30分钟，晶形B’变成无定形。晶形B’在室内条件下于数分钟内转变成晶形B。
盐酸盐的晶形B的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B，如图8的XRPD所表征。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的FT-IR光谱显示于图9。主要的IR带为约：3211、3058、2925、2854、1676、1614、1587、1454、1411、1378、1343、1304、1279、1263、1230、1197、1181、1120、1089、1046、1033、1005、905、892、874、801、755、706和695cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B的特征在于：FT-IR光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部的上述IR带。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的FT-RAMAN光谱显示于图10。主要的RAMAN带为约：3078、3026、2975、2930、1672、1610、1602、1593、1541、1476、1451、1400、1385、1332、1303、1263、1251、1210、1089、1046、1033、851、802、755、660、483、456、395、355、317、217、243、198、160、148和114cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B的特征在于：FT-RAMAN光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部的上述RAMAN带。盐酸盐的晶形B的热重分析和差示热分析(TG-DTA)曲线显示于图11。
该盐酸盐的晶形B’(无水物)的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°和30.0°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B’，如图12的XRPD所表征。暴露于湿气下，该无水晶形B’复原为一水合物。总之，晶形B在低含湿量(＜5％)的溶剂中是有利的，晶形A在高含湿量的溶剂中是有利的。盐酸盐的晶形B可由甲醇制备；然而，显示其首先以甲醇溶剂合物结晶(下文进一步描述的晶形SB)，然后当暴露于空气时迅速转变成一水合物晶形B。然而，真空干燥时该甲醇溶剂合物不会转变成晶形B；风干足以转变成晶形B。
本发明另一实施方案涉及该盐酸盐的晶形SB，其为对应于4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B的二甲醇溶剂合物；只有避免环境条件即环境湿气该晶形才可被分离，环境条件会造成转变成晶形B一水合物盐酸盐。该盐酸盐的晶形SB的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°和26.7°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SB，如图13的XRPD所表征。另一相关的晶形是晶形SB’，其被认为是对应于晶形B的单-甲醇溶剂合物。该盐酸盐的晶形SB’的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°和30.7°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SB’，如图14的XRPD所表征。
盐酸盐的晶形C是另一种一水合物。在甲醇蒸汽存在下，晶形C转变成晶形B。晶形C的DSC扫描显示第一吸热峰在约100℃-120℃，其对应于脱水即转变成无水晶形C’；DSC还显示第二吸热峰在约180℃，其对应于熔化。不同温度的XRPD显示无水晶形C’在约155-195℃之间；在约195℃熔化之后，在约40℃保持约30分钟，晶形C’变成无定形。
盐酸盐的晶形C的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°和23.0°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C，如图15的XRPD所表征。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的FT-IR光谱显示于图16。主要的IR带为约：3332、2925、2854、1670、1615、1588、1556、1455、1414、1312、1293、1260、1234、1179、1126、1087、1087、1050、1032、886、797、758和696cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C的特征在于：FT-IR光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述IR带。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的FT-RAMAN光谱显示于图17。主要的RAMAN带为约：3075、2932、1670、1610、1592、1494、1452、1398、1383、1309、1294、1259、1210、1087、1047、1033、1022、852、799、639、271、244、162、100和85cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C的特征在于：FT-RAMAN光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述RAMAN带。
晶形C脱水产生无水晶形C’。晶形C’在室内条件下在数分钟内转变成晶形B和C的混合物。该盐酸盐的晶形C’的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°和25.8°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C’，如图18的XRPD所表征。
本发明另一实施方案涉及该盐酸盐的晶形SC，其为对应于4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C的甲醇溶剂合物。晶形C显示首先以甲醇溶剂合物结晶(晶形SC)，然后当暴露于空气时迅速转变成一水合物晶形C。然而，真空干燥时该甲醇溶剂合物不会转变成晶形C；风干足以转变成晶形C。该盐酸盐的晶形SC的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°和28.4°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SC，如图19的XRPD所表征。
盐酸盐的另一晶形是晶形D。晶形D迄今为此是以与盐酸盐的晶形B的混合物获得。盐酸盐的晶形D的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、最优选全部选自约为以下的最大值：5.7°、8.4°和9.8°(2θ角度)；XRPD还具有上述晶形B的最大值，原因是在与晶形D的混合物中存在晶形B。本发明优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形D，如图20所示。更优选的实施方案包括该盐酸盐的基本上纯的晶形D。
盐酸盐的再另一晶形是晶形SE，其为该盐酸盐的二甲基甲酰胺溶剂合物。晶形SE可通过在例如25℃用二甲基甲酰胺蒸汽处理该盐酸盐的晶形C或无定形物获得。该盐酸盐的晶形SE的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°和27.9°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SE，如图21的XRPD所表征。
除了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的全部上述晶形(即多晶形、假多晶形)外，盐酸盐还以无定形存在。在各种相对湿度下保存之后，该无定形自发转变成晶形A盐酸盐。在甲醇蒸汽存在下，无定形转变成晶形B。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无水形式的代表性XRPD显示于图22。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-IR光谱显示于图23。主要的IR带为约：1671、1615、1556、1479、1447、1416、1379、1354、1308、1263、1225、1173、1130、1025、1090、802、753、707和695cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的无定形的特征在于：FT-IR光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述IR带。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的无定形的FT-RAMAN光谱显示于图24。主要的RAMAN带为约：3059、2931、1672、1614、1591、1485、1445、1400、1383、1298、1261、1206、1091、1041、1024、999、969、807、755、710、614、315和109cm-1。在本发明优选的实施方案中，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的无定形的特征在于：FT-RAMAN光谱具有至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部上述RAMAN带。
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的晶形A是本发明的另一实施方案。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的晶形A的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：6.3°、7.7°、9.5°、10.7°、17.9°和18.9°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的基本上纯的晶形A，如图25的XRPD所表征。
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的晶形B是本发明的另一实施方案。4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的晶形B的x-射线粉末衍射图显示至少一个、更优选至少两个、再更优选至少四个、最优选全部选自约为以下的最大值：7.3°、17.7°、19.0°、20.2°和20.8°(2θ角度)。本发明特别优选的实施方案涉及4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的基本上纯的晶形B，如图25的XRPD所表征。
除了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的上述晶形外，该硫酸盐还以无定形存在。本发明优选的实施方案包括4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的基本上纯的无定形。
可用各种方法获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的游离碱的每一晶形(晶形A和B)、盐酸盐的每一晶形(晶形A、A’、A”、B、B’、SB、SB’、C、C’、SC、D和SE)和硫酸盐的每一晶形(晶形A和B)。这些方法如上所述以及如以下提供的实施例中所述，包括在室温结晶、从热饱和溶液中结晶和通过添加溶剂沉淀。
本发明另一实施方案涉及药物组合物，其包含
(a)治疗有效量的根据本发明前述实施方案之一的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形；和
(b)至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。
在优选的实施方案中，基本上纯的晶形是4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B。优选地，存在于该组合物中的50％以上、更优选至少70％、再更优选至少80％、最优选至少90％的晶形是所选晶形中的一种。
“治疗有效量”意指本发明晶形的量，当施用于有需要的治疗对象时，该量足以实现对通过抑制蛋白激酶活性而减轻的疾病的治疗。本发明给定化合物的治疗有效量将根据多种因素如疾病状态及其严重度、需要治疗的治疗对象的特性等而改变，该量可以由本领域普通技术人员常规确定。
至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂可由本领域普通技术人员容易地选择，并且由需要的施用方式确定。适合的施用方式的说明性实例包括：经口、经鼻、胃肠外、局部、经皮和经直肠施用。本发明药物组合物可以采取任何熟练技术人员认可适合的药物形式。适合的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。
本发明再另一实施方案涉及治疗响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，其包括向需要该治疗的治疗对象施用治疗有效量的根据本发明前述实施方案之一的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形的步骤。在优选的实施方案中，该基本上纯的晶形是4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B。优选地，所施用的50％以上、更优选至少70％、再更优选至少80％、最优选至少90％的晶形是本发明晶形中的一种。如上所述，示例性的施用方式包括经口、经鼻、胃肠外、局部、经皮和经直肠施用。晶形的施用可以通过施用本发明药物组合物或通过任何其它有效方式来实现。
现参照以下实施例来证明本发明具体实施方案。应当理解，这些实施例的公开仅仅用以说明本发明，不应以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在室温将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B用2mL七种不同溶剂(甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃和乙腈)平衡至少48小时。未发生晶形转变。
实施例2
在25℃±0.5(表3)和50℃±0.5(表4)的水浴中，将约50mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B用1mL所列溶剂平衡至少20小时。然后将溶液过滤，在空气中干燥10分钟。然后通过XRPD研究固体部分。如果观测到差异，进行其它研究(DSC、TGA、红外(IR)、扫描电子显微镜(SEM))。在真空中蒸发溶剂之后，通过重量分析法测定在所述溶剂中的近似溶解度。
表3.在25℃用溶剂平衡
溶剂     溶解度(mg/g)     晶形
丙酮     0.2     B
乙腈     0.3     B
乙醇(96％)     3.9     B
乙酸乙酯     0.3     B
甲醇     16.3     B
丙-2-醇     1.5     B
甲苯     1.3     B
四氢呋喃     5.8     B
四氢呋喃-水1∶1     12.2     A
乙腈-水1∶1     10.3     A
水     0.2     B
表4.在50℃用溶剂平衡
溶剂     溶解度(mg/g)   晶形
丙酮     1.0   B
乙腈     2.1   B
乙醇(96％)     22.4   B
乙醇     26.5   B
乙酸乙酯     3.0   B
丙-2-醇     4.8   B
甲苯     5.6   B
乙醇-水1∶1     17.2   B
甲醇     ＞27.5   溶剂合物(湿饼-干燥成B)
DMSO     ＞27.5   --(极易溶)
实施例3
将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A和B的混合物平衡于各种溶剂中。
表5.A-B混合物的平衡
溶剂     晶形     注释
乙醇(95％)     B     72小时之后
甲醇2％水     B     24小时40℃
甲醇0.25％水     B/？     24小时40℃，不是晶形A的额外峰-可能是游离碱多晶形
甲醇2％水     B     40小时5℃
甲醇0.25％水     B     40小时5℃
甲醇10％水     A/B     12小时之后显著富集A
甲醇2％水     B     由24小时40℃迅速蒸发滤液
四氢呋喃15％水     A
？＝额外峰(不清楚是否是新晶形或游离碱)
实施例4
来自实施例2的残余物(4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐)经室温蒸发可检查其晶形。结果显示于以下表6。
表6.在室温蒸发
溶剂     晶形
丙酮     无定形
乙腈     无定形
乙醇(96％)     A&B
乙酸乙酯     B
甲醇     B
丙-2-醇     B
甲苯     B
四氢呋喃     无定形
四氢呋喃-水(50∶50)     A
乙腈-水(50∶50)     A
乙醇-水(50∶50)     A
甲醇-水(50∶50)     A
实施例5
在60℃将约300mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B溶解于最小量的溶剂中。未见剩余结晶。然后将该溶液在冰浴中冷却，搅拌。用滤器收集沉淀，干燥，通过XRPD研究。
表7.从热饱和溶液中结晶
溶剂    T1/r2(℃)     晶形     注释
甲醇-水(15％)     50-10     B     由水合所致位移峰
甲醇     40-5     B
甲醇-水(2％)     40-10     B     快速冷却(Crash cool)
四氢呋喃     50-10     无结果
四氢呋喃     50-10     无结果     1％水
乙醇     50-10     无结果     无结晶
乙醇     50-10     A&B     加入2％水和B晶种之后
乙醇(95％)     50-10     A
乙醇(琥珀酸)     50-10     A     使用100％乙醇
乙醇(丙二酸)     50-10     B     使用100％乙醇
异丙醇     50-10     A     结晶度差
四氢呋喃-水(15％)     50-10     A
四氢呋喃-水(15％)     50-10     A     B晶种
实施例6
试验了两种不同溶剂组合。将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B溶解于溶解度高的介质中，再加入盐在其中高度不溶的溶剂。用滤器收集沉淀物，干燥，通过XRPD研究。
表8.通过添加溶剂沉淀
溶剂     添加的溶剂     晶形
四氢呋喃-水     乙酸乙酯     A
甲醇-水     乙腈     A
实施例7
将300mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B用水压机(片直径＝13mm)以10吨压缩5分钟。在室温压缩5分钟之后结晶变型无变化(XRPD)。然而XRPD峰更宽，表明较小的结晶度。
实施例8
将制粒溶剂滴加至4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B中，直至固体充分润湿。在每次添加之间将该物质涡旋。然后将该物质在真空下干燥至＜2％或更低，再通过XRPD或DSC评价晶形和结晶度。
表9.
制粒溶剂     XRPD结果
水     无变化
乙醇     无变化
实施例9
将无定形4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐在乙腈中结晶，形成盐酸盐的晶形A和游离碱的晶形A的混合物。将无定形4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐在异丙醇中结晶，形成盐酸盐的晶形A和少量游离碱的晶形A的混合物。
实施例10
将约50-60mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A混悬于0.75mL所列溶剂中。随后将化学计算量的盐酸加至该混悬液中，添加之后其粘度变低。将该混合物在环境温度搅拌约5小时。过滤收集固体(盐)，通过XRPD和NMR分析。
表10.
溶剂     结果
    结晶度*     1H-NMR
甲醇     良好；晶形B     无溶剂峰
乙醇     良好；晶形A&B     无溶剂峰
2-丙醇     良好；晶形A     无溶剂峰
丙酮     优异；晶形A     未进行
乙酸乙酯     良好；晶形A&B     未进行
四氢呋喃     优异；晶形A     未进行
乙腈     优异；晶形A&B     未进行
*优异＝主峰尖锐且强度高于70计数
良好＝主峰尖锐且强度在30-70计数之间
实施例11
将约50-60mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A混悬于0.75mL所列溶剂中。随后将化学计算量的H2SO4加至该混悬液中，添加之后其粘度变低。将该混合物在环境温度搅拌约5小时。过滤收集固体(盐)，通过XRPD分析，在某些情况下还通过NMR分析。
表11.
溶剂     结果
    结晶度*     1H-NMR
甲醇     良好；晶形A&B     无溶剂峰
乙醇     良好；晶形B     无溶剂峰
2-丙醇     差     未进行
丙酮     差     未进行
乙酸乙酯     差     未进行
四氢呋喃     差     未进行
乙腈     差     未进行
*良好＝主峰尖锐且强度在30-70计数之间
差＝主峰宽且强度低于30计数
实施例12
将约300至310mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B混悬于9mL 2-丙醇中。随后将化学计算量的HCl加至该混悬液中。添加之后，浆液变为黄色，然后为灰白色。将该混合物在环境温度搅拌约5小时。放置4小时之后，浆液成糊状，难以倾倒和过滤。过滤收集固体，通过XRPD和NMR分析。XRPD显示良好的结晶度以及盐酸盐的晶形A，而1H-NMR显示位移改变且无溶剂峰。
实施例13
将约300mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B混悬于30mL甲醇中。将该混悬液加热至64℃的回流温度；在回流下浆液变清。随后将溶解于甲醇中的化学计算量的H2SO4加至该混悬液中。将溶液在回流下搅拌5小时，然后冷却至环境温度；放置之后固体沉淀。过滤收集固体，通过XRPD分析。XRPD显示硫酸盐的晶形B。
实施例14
将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B混悬于15mL甲醇中。随后将化学计算量的所列酸加至该混悬液中。将该溶液在50℃搅拌约5小时，然后冷却至环境温度。收集固体(盐)，通过XRPD和NMR分析。
表12.
酸 注释     结果
    结晶度   1H-NMR
HCl 加热时浆液变清并保持此状态。使用缓慢的N2流以蒸发部分溶剂。     良好；晶形B   位移变化；无溶剂峰
H2SO4 加热后浆液变清并保持此状态。冷却时变成浆液。     良好；晶形A&B   位移变化；＜2％甲醇
实施例15
将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B混悬于15mL甲醇中。随后将列出量的所列酸加至该混悬液中。将该溶液在环境温度(HCl)或在50℃(H2SO4)搅拌约5小时。通过使用缓慢的N2流将溶剂蒸发至干，获得固体(盐)，通过XRPD和NMR分析。
表13.
酸 注释  结果
 结晶度     1H-NMR
1当量HCl 加热时浆液变清并保持此状态。  良好；HCl盐的晶形B     位移变化；无溶剂峰
0.5当量H2SO4 加热时浆液变清并保持此状态。  良好；硫酸盐的晶形A&游离碱晶形B     位移变化；小的溶剂峰
1当量H2SO4 加酸后浆液变清并保持此状态。  良好；硫酸盐的晶形A     位移变化；无溶剂峰
实施例16
在氮气流下将配备机械搅拌器、温度计、加热/冷却装置和加样漏斗的1L、4-颈圆底烧瓶中依次装入4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱(10g)、甲醇(250mL)和37％盐酸(1.85g)。将该混合物加热至42-50℃，再搅拌15分钟。所得溶液经聚丙烯垫过滤，同时维持该批料的温度高于40℃。在氮气氛下将该澄清溶液转移到另一配备机械搅拌器、温度计、加热/冷却装置的1L、4-颈圆底烧瓶中。将该批料搅拌，历经30分钟冷却至30℃。在此温度加入种晶(20mg)，历经45分钟将该批料冷却至23℃。将该批料再搅拌3小时，获得粘稠的白色混悬液。历经1.5小时将该批料冷却至-10℃，再搅拌30分钟。过滤收集任何固体，用冷(-10℃)甲醇(20mL)冲洗。将该固体在50-55℃/10-20托下干燥8-16小时，获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺一盐酸盐一水合物晶形B(9.8g)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ10.9(s，1H)，9.58(s，1H)，9.29(s，1H)，9.20(s，1H)，8.70(d，1H)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H)，8.49(d，1H)，8.32(d，2H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.56-7.44(m，3H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)；x-射线衍射图显示最大值为2θ＝7.4°、9.4°、11.6°、12.1°、15.8°、19.3°、19.6°、22.1°、24.1°、25.7°。
实施例17
在25℃水浴中，分别将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A和晶形B用2mL 13种不同溶剂(丙酮、乙腈、二***、无水乙醇、乙酸乙酯、甲醇、丙-2-醇、甲苯、四氢呋喃、水、四氢呋喃/水(1∶1)、乙醇/水(1∶1)和甲醇/水(1∶1))平衡1天。然后过滤该溶液，在空气中干燥10分钟。固体部分通过XRPD研究。除了一个晶形B在水中的试验之外未发生晶形转变；在一种情况下，产生游离碱晶形A和B，但这些结果未能重复。
此外，在25℃水浴中将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A和晶形B的混合物用2mL 7种不同溶剂(无水乙醇、甲醇、四氢呋喃、水、四氢呋喃/水(1∶1)、乙醇/水(1∶1)和甲醇/水(1∶1))平衡1天。然后过滤该溶液，在空气中干燥10分钟。固体部分通过XRPD研究。未发生晶形转变。
实施例18
晶形A、晶形B以及晶形A和B游离碱的混合物的溶解度在25℃由饱和溶液测定。结果列于下表14。
表14.
溶剂     晶形A(mg/mL)     晶形B(mg/mL)     晶形A/晶形B(1∶1)(mg/mL)
水     0.00     0.00     0.00
四氢呋喃/水(1∶1)     1.78     1.95     1.93
乙醇/水(1∶1)     0.06     0.07     0.07
甲醇/水(1∶1)     0.01     0.01     0.01
可见，在不同的溶剂混合物中，与游离碱的晶形B相比，游离碱的晶形A在25℃具有较低的溶解度。在水中溶解度太低以致于不能进行适合的对比。
实施例19
在52℃将12g 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐溶解于192mL甲醇和21ml水中。在10分钟内将溶液加热至64-66℃，静置45分钟。然后将溶液在0℃冷却3小时。在0℃之前溶液自发结晶；因此，冷却斜坡止于20℃，在搅拌下放置2天。将该混悬液在2小时内冷却至0℃，然后在真空中过滤，获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的晶形A。
实施例20
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐晶形B是通过将游离碱在室温或50℃混悬于甲酮中而制备。加入1.06当量37％盐酸水溶液，将该混合物加热至回流(64℃)，得到溶液，通过过滤使之澄清。然后将该澄清溶液冷却至42℃，种以0.1％种晶/碱。将该种晶混悬于99％甲醇和1％水的混合物中。将该混悬液在42℃搅拌2.5小时，然后以缓慢冷却的方式冷却至-10℃。在20℃，中断冷却达4小时，以便使可能形成的甲醇溶剂合物转变成所需一水合物。
过滤该混悬液，用2份甲醇/水混合物(99％甲醇/1％水)洗涤。将滤饼在烘箱中、在70℃、在低于10mbar的真空下干燥过夜。对于50g及以上的规模，发现过滤之后的含水量低于3.05％的理论值。为保证适当的含水量，加入第二干燥阶段，其中水在搅拌的容器中被蒸发，并通过真空泵使之转入干燥器中。干燥器中的条件变为60℃和30mbar，以确保所需含水量的适当条件。加水直至达到饱和容量。使用所述方法，以两个实验规模(1L)的搅拌干燥器试验，获得3.5-3.6％的含水量。
实施例21
将1.2mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐置于120mg甲醇和12mg水中。在室温获得澄清溶液。另加入12g 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐，使该混悬液在室温放置1小时。将该种晶混悬液在超声水浴中放置10秒。
将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐(12g)混悬于192mL甲醇和14.87mL水中。在10分钟内将该溶液加热至64-66℃，在66℃维持5分钟。然后在15分钟内将溶液冷却至42℃，然后种晶。将该混悬液在42℃维持2.5小时，在7小时内冷却至20℃，在-10℃冷却6小时。将该混悬液维持79小时，然后在真空中过滤。将该固体用冷的甲醇/水66mL/5.26mL混合物(-10℃)洗涤2次，在真空中在70℃干燥20小时，获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形C。
实施例22
将4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐(14g)溶解于在热水浴中的1,000g甲醇中。在Buchi Mini喷雾器中、在约65℃将溶液喷雾干燥，形成4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的无定形盐酸盐。
实施例23
在50℃将4.0g 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱溶解于60mL甲醇中。加入1.05当量(688.7μL)盐酸的2mL甲醇溶液。使溶液在50℃放置60分钟。将溶液冷却至42℃，在该温度维持达15分钟。加入在超声浴中匀化10秒的4mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐在甲醇(40mg)/水(0.4mg)中的混悬液。使该混悬液在42℃放置2.5小时，然后在20℃于7小时内冷却。该混悬液维持于20℃达56小时。混悬液未经过滤，然后分析。获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的二甲醇溶剂合物晶形SB。
实施例24
在52℃将36.0g 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐溶解于576mL甲醇和44.61mL水的溶剂混合物中。在15分钟内将溶液加热至64-66℃，并维持在66℃达5分钟。然后在42℃在15分钟内将溶液冷却，将溶液种晶。在42℃维持该混悬液达2.5小时，在20℃于7小时内冷却，在该温度维持11小时。获得4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的甲醇溶剂合物晶形SC。
由3.6mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐溶解于甲醇/水溶液(360mg/36mg)中获得种晶溶液。向该溶液中另加入36mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺。在室温维持该混悬液达1小时，再将该混悬液置于超声浴中达10秒。
实施例25
在25℃水浴中分别将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A、晶形B和晶形C用2mL 10种不同溶剂(乙醇、甲醇、水、乙醇/水(99∶1)、甲醇/水(99∶1)、甲醇/水(99.3∶0.7)、甲醇/HCl 0.1N、二***、己烷、四氢呋喃)平衡1天。然后过滤溶液，固体部分通过XRPD研究。
在甲醇中，晶形A转变成晶形B，在甲醇/水(99∶1)中，晶形A转变成晶形C以及少量的晶形B；在甲醇/水(99.3∶0.7)以及在甲醇/HCl 0.1N中，晶形A转变成晶形B以及少量的晶形C。晶形B未发生转变。在甲醇中，晶形C转变成晶形B，在水中，晶形C转变成晶形A。
类似的平衡研究在50℃进行，对于晶形A和C进行1天，对于晶形B进行2天。在甲醇中，晶形A转变成晶形B和C的混合物；分别在甲醇/水(99∶1)、甲醇/水(99.3∶0.7)和甲醇/HCl 0.1N中，晶形A转变成晶形C。在乙醇中，晶形B转变成晶形A和B的混合物。在甲醇中，晶形C转变成晶形B，在水中，晶形C转变成晶形A；同样在乙醇/水(99∶1)中，晶形C转变成三种晶形的混合物，在四氢呋喃中，晶形C转变成晶形B和C的混合物。
实施例26
在60℃将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的晶形B溶解于约2mL下列溶剂中。将溶液冷却至-10℃。过滤该混悬液并分析固体。
表15.
溶剂     由XRPD获得的变型
    2小时     12小时     24小时
甲醇     /     B     B
甲醇/水(99.5/0.5)     /     B     B
甲醇/水(99.3/0.7)     /     B     B
甲醇/水(99.0/1.0)     /     B     B
甲醇/水(95.0/5)     B     B     B
/＝未见结晶
实施例27
在60a将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的晶形B溶解于约2mL下列溶剂中。将溶液冷却至20℃。将该混悬液离心但固体在分析前未干燥。
表16.
溶剂     由XRPD获得的变型
    2小时     12小时     24小时
甲醇     /     SB     SB
甲醇/水(99.5/0.5)     /     SB     SB
甲醇/水(99.3/0.7)     /     SB     SB
甲醇/水(99.0/1.0)     /     SB     SB+SC
甲醇/水(95.0/5)     /     SC     SC
/＝未见结晶
实施例28
在60℃将约100mg 4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的盐酸盐的晶形B溶解于约2mL下列溶剂中。将溶液冷却至45℃。将该混悬液离心但固体在分析前未干燥。
表17.
溶剂     由XRPD获得的变型
    2小时     12小时    24小时
甲醇     /     /    SB
甲醇/水(99.5/0.5)     /     /    SB+SC
甲醇/水(99.3/0.7)     /     /    部分SB+SC
甲醇/水(99.0/1.0)     /     /    SC
甲醇/水(95.0/5)     /     /    SC
/＝未见结晶
实施例29
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形A、晶形B和晶形C的溶解度通过重量分析技术在不同温度不同溶剂中测定。结果显示于下表18-20。
表18.在不同温度24小时后的溶解度
  T(℃) 溶剂     晶形A     晶形B     晶形C
    溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD
  25 水     0.35     A     1.28     B     1.47     C+A
0.1N HCl     1.32     A     2.36     B     2.35     A
0.01N HCl     0.43     A     0.69     B     1.37     A
0.001N HCl     0.92     A     0.70     B     1.29     C+A
0.0001N HCl     0.45     A     0.47     B     1.67     C+A
甲醇     13.79     B     14.37     B     18.20     B
  50 水     1.03     A     1.40     B     1.31     A
0.1N HCl     2.46     A     6.62     B+A     8.30     A+
 0.01N HCl     0.85     A     1.44     B     1.69     A
 0.001N HCl     0.79     A     1.34     B     6.72     A
 0.0001N HCl     0.90     A     1.32     B     3.51     A
 甲醇     52.47     C+B     52.11     B     55.26     B
表19.不同温度、在甲醇/水(99.5/0.5，v/v)中的溶解度
T(℃) 时间     晶形A     晶形B     晶形C
    溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD
-10  10分钟     24.01     A     7.62     B     11.91   C
 1小时     26.37     A     5.63     B     7.99   C
 24小时     4.96     B     4.00     B     6.12   A(重复时为B)
20  10分钟     33.69     A+B     12.90     B     24.34   C
 1小时     19.30     A+B     13.78     B     17.70   C+B
 24小时     12.19     B     12.21     B     12.09   B
45  10分钟     52.23     A+B     33.29     B     39.86   C
 1小时     62.49     C+B     39.39     B     46.15   C
 24小时     41.86     C+B     40.40     B     45.59   C+B
表20.不同温度、在甲醇/水(95/5，v/v)中的溶解度
 T(℃) 时间     晶形A     晶形B     晶形C
    溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD     溶解度(mg/mL) XRPD
 -10  10分钟     12.33    A     9.42     B     9.73     C
 1小时     14.40    A     6.65     B     7.74     C
 24小时     4.74    B     4.85     B     11.00     C
 20  10分钟     25.69    A     13.64     B     18.88     C
 1小时     28.18    A     13.43     B     13.03     C
 24小时     13.07    B     13.01     B     11.76     C
 45  10分钟     46.08    A     34.49     B     37.68     C
 1小时     61.15    A+B+C     38.18     B     31.15     C
 24小时     36.80    C     41.70     B     32.26     C
从上表可见，在25℃和50℃ 24小时之后，4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐在水性介质如水中、在pH 1、2、3和4(用HCl稀释)下的溶解度具有以下趋势：晶形C＞晶形B＞晶形A。在大量甲醇存在下，10分钟之后溶解度具有以下趋势：晶形A＞晶形C＞晶形B。
实施例30
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A根据以下方案制备：
Figure S2006800264342D00331
在室温、惰性和无水条件下，将14.5g(60.0mmol)B6和20.8g(64.8mmol)B5溶解于120mL无水四氢呋喃。将该混悬液冷却至IT(内部温度)0-5℃，并在1小时内加入101.0g(180mmol)叔丁醇钾在四氢呋喃中的20％溶液，维持内部温度为0-5℃。在1小时内将反应混合物逐渐加热至IT 50℃，然后在此温度再搅拌1小时。在IT 50℃通过添加50mL水将反应混合物(黄色混悬液)猝灭。停止搅拌，使两相***分离。除去水(下层)相。将晶形A的种晶(0.2g)加至剩余的有机相中，在50℃将该稀混悬液搅拌1小时，在此期间开始结晶。将约1.0mL乙酸加至有机相中，直至达到pH～10。在80-100℃(外部温度)、常压下蒸出溶剂(260mL)，同时添加260mL 94％乙醇，保持体积恒定，即溶剂从四氢呋喃交换成乙醇。在1小时内将该混悬液冷却至IT 0-5℃，再连续搅拌1小时。过滤收集4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形A(结晶固体)，用150mL冷94％乙醇洗涤。然后在50℃、真空下干燥产物。
实施例31
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B根据以下方案制备：
Figure S2006800264342D00341
在室温、惰性和无水条件下，将14.5g(60.0mmol)B6和20.8g(64.8mmol)B5溶解于120mL无水四氢呋喃。将该混悬液冷却至IT 0-5℃，在1小时内加入101.0g(180mmol)叔丁醇钾在四氢呋喃中的20％溶液，维持内部温度为0-5℃。在1小时内将反应混合物逐渐加热至IT 50℃，然后在此温度再搅拌1小时。在IT 50℃通过添加50mL水将反应混合物(黄色混悬液)猝灭。停止搅拌，使两相***分离。除去水(下层)相。将约1.0mL乙酸加至有机相中，直至达到pH～10。将晶形B的种晶(0.2g)加至有机溶液中。在80-100℃(外部温度)、常压下蒸出溶剂(260mL)，同时添加260mL 94％乙醇，保持体积恒定，即溶剂从四氢呋喃交换成乙醇。在1小时内将该混悬液冷却至IT 0-5℃，再连续搅拌1小时。过滤收集4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的晶形B(结晶固体)，用150mL冷94％乙醇洗涤。然后在50℃、真空下干燥产物。
化学、物理化学和形态学特征
4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱(晶形B)和4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺一水合盐酸盐(晶形B)的化学、物理化学和形态学特征如下述评价。
近似溶解度的测定：将称重量(20-50mg)的样品加至2mL溶剂中。在室温将所得浆液平衡24小时，然后过滤。通过UV或HPLC测定饱和滤液中的DS浓度。
特性溶解速率(IDR)：溶解速率测定在37℃、使用旋转盘法(VanKell仪)进行。使用单一的旋转速率200rpm。对于0.1N HCl中的IDR，使用800mL体积，对于水中的IDR，使用200mL体积。将该溶液连续泵过UV测量池，并再循环至溶解容器中。
表21.化学和物理化学特征
    参数     盐型
    游离碱晶形B     盐酸盐一水合物(晶形B)
元素分析     计算值     实测值     计算值     实测值
％C     63.46     63.58     57.58     57.66
％H     4.15     3.97     4.29     4.25
％F     10.76     10.22     9.77     9.83
％N     18.51     18.57     16.80     16.58
％O     3.02     3.56     5.48     5.68
％Cl     N/A     N/A     6.08     6.00
DSC纯度(mol％)(10℃/分钟)     98.65     N/A，由于在熔化之前分解
HPLC纯度(面积％)     100.00     100.00
DSC熔点(℃)(10℃/分钟)     249.0     N/A，由于在熔化之前分解
熔化焓(J/g)     153.9     N/A，由于在熔化之前分解
在水中的1％的溶液或混悬液的pH     7.99     2.53
参数     盐型
    游离碱晶形B     盐酸盐一水合物(晶形B)
元素分析     计算值     实测值     计算值     实测值
溶解度(约25℃，mg/mL)
0.1N HCl     0.60     0.94
0.01N HCl     0.0014     0.08
磷酸盐缓冲液，pH6.8     0.0002     低于检测值
水     低于检测值     0.17
乙醇     0.63     3.69
异丙醇     0.33     1.93
热重法(失重％)(10℃/分钟)     0.026(RT至200℃)     0.91(RT至80℃)
残留溶剂(％)     0.2     0.0
特性溶解速率(mg min-1cm-2)
pH 1(0.1N HCl)     0.17     0.17
水     0.0013     0.0024
热重法研究对4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的各晶形A、B和C进行。结果显示于下表22。
表22.
晶形     干燥失重     化学计量     解释
    A  5.69％     5.69(200℃)   2(理论值5.9％)     二水合物
    B  4.02％     1.00(30℃-100℃)   /     残留水
    3.02(100℃-220℃)   1(理论值3.1％)     一水合物
    C  3.50％     0.51(30℃-80℃)   /     残留水
    2.99(80℃-220℃)   1(理论值3.1％)     一水合物
还测定了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基2嘧啶-2-基氢基)-苯甲酰胺盐酸盐的各晶形A、晶形B、晶形C和无定形在不同溶剂中的特性溶解速率。该测定在VanKel仪上、使用Cary 100光度计进行。结果显示于下表23。
表23.
   溶解介质     特性溶解速率值(mg/min/cm2)
    晶形A   晶形B     晶形C     无定形
   HCl 0.1N     0.6778/1.2467   0.1003     0.2323/0.3213     0.2508
   HCl 0.01N     0.0178   0.0224     0.0247     /
   HCl 0.001N     0.0089   0.0045     0.0057     /
   HCl 0.0001N     0.0003   0.0010     0.0004     /
   pH2(柠檬酸缓冲液)     0.0076   /     0.0099     0.0250
   水     0.0004   0.0001     0.000     /
还进行了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的各晶形A、晶形B、晶形C和无定形的稳定性研究。在不同相对湿度下保存之后观察到晶形A、B和C无晶形转变，盐酸盐的无定形自发结晶成晶形A。此外，各晶形在50℃ 1个月、在80℃ 1个月以及在80℃和75％相对湿度下1个月具有良好的化学稳定性，尽管晶形C和无定形在最后一个条件显示为与晶形A的混合物。
对4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B和晶形SB进行了结晶学研究。在室温、在甲醇中通过缓慢溶剂蒸发获得适合的单晶。结果显示于下表24。
表24.
    晶形B     晶形SB
    晶系     正交晶系     正交晶系
    空间群     P212121     P212121
    a，     7.6316(4)     7.596(6)
    b，     15.322(2)     16.048(9)
    c，     24.140(3)     23.73(2)
    V，3     2822.6(5)     2893(4)
    Dcalc，gcm-3     1.369     1.447
    Z     4     4
    放射，     1.5406     1.5406
    晶形B     晶形SB
  Θ量程，°     5.00-60.00     3.32-58.92
  精选变量数(No.variables refined)     37     404
  精选反射数(No.reflect.Refined)     511     4147
  GOF/RBragg     3.8     1.020
  最终R1[l＞2σ(l)]/RP     0.1168     0.0572
  最终wR1[l＞2σ(l)]/RWP     0.1368     0.1147
尽管本发明参考具体实施方式描述如上，显然，可以进行许多改变、修饰和变更而不会脱离本文公开的发明构思。因此，应包括所有落入本发明精神和所附权利要求范围内的改变、修饰和变更。本文引用的全部专利申请、专利和其它出版物以其整体引入本文作为参考。

Claims (64)

1.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形A。
2.权利要求1的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：9.2°、13.1°、13.9°、16.7°、17.9°、18.4°、19.8°、24.1°和25.8°(2θ角度)。
3.权利要求1的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图1所示。
4.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱的基本上纯的晶形B。
5.权利要求4的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：4.3°、6.8°、7.2°、13.5°、14.5°、17.4°、19.6°和26.7°(2θ角度)。
6.权利要求4的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图1所示。
7.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形A。
8.权利要求7的基本上纯的晶形，其中晶形A是二水合物。
9.权利要求7的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：8.5°、11.0°、11.5°、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°和26.0°(2θ角度)。
10.权利要求7的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图2所示。
11.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形A’。
12.权利要求11的基本上纯的晶形，其中晶形A’是一水合物。
13.权利要求11的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°和31.6°(2θ角度)。
14.权利要求11的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图6所示。
15.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形A”。
16.权利要求15的基本上纯的晶形，其中晶形A”是无水物。
17.权利要求15的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°和31.5°(2θ角度)。
18.权利要求15的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图7所示。
19.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B。
20.权利要求19的基本上纯的晶形，其中晶形B是一水合物。
21.权利要求19的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ角度)。
22.权利要求19的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图8所示。
23.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形B’。
24.权利要求23的基本上纯的晶形，其中晶形B’是无水物。
25.权利要求23的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°和30.0°(2θ角度)。
26.权利要求23的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图12所示。
27.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SB。
28.权利要求27的基本上纯的晶形，其中晶形SB是二甲醇溶剂合物。
29.权利要求27的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°和26.7°(2θ角度)。
30.权利要求27的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图13所示。
31.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SB’。
32.权利要求31的基本上纯的晶形，其中晶形SB’是一甲醇溶剂合物。
33.权利要求31的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°和30.7°(2θ角度)。
34.权利要求31的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图14所示。
35.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C。
36.权利要求35的基本上纯的晶形，其中晶形C是一水合物。
37.权利要求35的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°和23.0°(2θ角度)。
38.权利要求35的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图15所示。
39.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形C’。
40.权利要求39的基本上纯的晶形，其中晶形C’是无水物。
41.权利要求39的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°和25.8°(2θ角度)。
42.权利要求39的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图18所示。
43.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SC。
44.权利要求43的基本上纯的晶形，其中晶形SC是甲醇溶剂合物。
45.权利要求43的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°和28.4°(2θ角度)。
46.权利要求43的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图19所示。
47.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形D。
48.权利要求47的晶形，其中所述晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：5.7°、8.4°和9.8°(2θ角度)。
49.权利要求47的晶形，其中所述晶形是图20所示的x-射线粉末衍射图所示的晶形。
50.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的晶形SE。
51.权利要求50的基本上纯的晶形，其中晶形SE是二甲基甲酰胺溶剂合物。
52.权利要求50的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°和27.9°(2θ角度)。
53.权利要求50的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图21所示。
54.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的基本上纯的无定形。
55.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的基本上纯的晶形A。
56.权利要求55的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：6.3°、7.7°、9.5°、10.7°、17.9°和18.9°(2θ角度)。
57.权利要求55的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图25所示。
58.4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺硫酸盐的基本上纯的晶形B。
59.权利要求58的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图具有至少一个选自约为以下的最大值：7.3°、17.7°、19.0°、20.2°和20.8°(2θ角度)。
60.权利要求58的基本上纯的晶形，其中所述基本上纯的晶形的特征在于：x-射线粉末衍射图如图25所示。
61.药物组合物，其包含：
(a)治疗有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形；和
(b)至少一种药学可接受的载体、稀释剂、介质或赋形剂。
62.权利要求61的药物组合物，其中所述基本上纯的晶形是4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B。
63.治疗响应于蛋白激酶活性抑制的疾病的方法，其包括向需要该治疗的治疗对象施用治疗有效量的4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺游离碱或其盐的基本上纯的晶形的步骤。
64.权利要求63的方法，其中所述基本上纯的晶形是4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺盐酸盐的晶形B。
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