CN103459400A - 新颖的咪唑并噁嗪化合物或其盐 - Google Patents

新颖的咪唑并噁嗪化合物或其盐 Download PDF

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Abstract

本发明提供了由通式(I)表示的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其可用作表现出AKT抑制效应的抗肿瘤剂[在该通式中，A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c，以及N原子或C-R1d；R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢原子、卤原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；R2表示任选取代的芳基或任选取代的不饱和杂环基；以及R3和R4相同或不同，并且表示氢原子、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基]。

Description

新颖的咪唑并噁嗪化合物或其盐
技术领域
本发明涉及新颖的咪唑并噁嗪化合物或其盐，以及包含作为活性成分的所述咪唑并噁嗪化合物或其盐的药物组合物，并且特别地，本发明涉及具有AKT激酶抑制作用的抗肿瘤药物。此外，本发明涉及AKT抑制剂，预防或治疗癌症的方法，以及所述咪唑并噁嗪化合物或其盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
AKT是在小鼠白血病病毒中被确认为致癌基因的丝氨酸-苏氨酸激酶，并且已经揭示了其活性对于多种功能、例如细胞增殖、存活、代谢、转移和侵入而言至关重要(非专利文献1和2)。在人类中，已经报道了三种同工型(AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ和AKT3/PKBγ)(非专利文献3和4)。AKT的活化涉及通过结合PI3激酶产生的磷脂酰肌醇3-磷酸酯结合来定位于质膜以及由多种激酶的磷酸化(非专利文献5)。在许多癌症(例如，乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、尿道癌和子宫内膜癌)中，已经报道了由突变等导致的PI3激酶的活化或其负调节物PTEN的失活增强了活化的AKT的表达(非专利文献6)。此外，已经报道了活化的AKT的增强的表达与多种癌症(例如，乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、胃癌和子宫内膜癌)中不良的预后相关(非专利文献7)。
因此，在具有增强的AKT活性的癌症中，期待通过给予特异性抑制AKT的药物，该药物能够抑制癌细胞增殖、存活、转移、侵入等，并且预期作为新的癌症治疗，其将有助于改善患者的生命延长和QOL。在实际治疗中，因为PI3激酶异常、PTEN异常或AKT活化用作层化指标，所以基于层化的患者选择变得可能，由此，这从伦理角度而言是非常有利的。
引用目录
非专利文献
NPL1:Cell,129,p.1261-1274(2007)
NPL2:Cell Cycle.7.p.2991-2996(2008)
NPL3:Proc.Natl.Acad.Sci.USA84.p.5034-5037(1987)
NPL4:J.Biol Chem.274.p.9133-9136(1999)
NPL5:FEBS Letters.546.p.108-112(2003)
NPL6:Nature Reviews Drug Discovery,8,p.627-644(2009)
NPL7:Anticancer Research,18,p.861-874(2007)
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供具有AKT1和AKT2激酶抑制作用以及AKT和S6核糖体蛋白质磷酸化抑制活性的新颖的咪唑并噁嗪化合物。此外，本发明的另一目的是基于其AKT1和AKT2抑制作用，提供可用于预防和/或治疗AKT和AKT2激酶参与的疾病、特别是癌症的药物。
问题的解决方案
本发明人对具有AKT1和AKT2激酶抑制作用的化合物进行了广泛的研究，并且发现由通式(I)表示的新颖的咪唑并噁嗪化合物对AKT激酶具有非常优异的抑制作用。基于该发现而完成了本发明。
具体地，本发明涉及新颖的咪唑并噁嗪化合物或其盐、包含作为活性成分的该咪唑并噁嗪化合物或其盐的药物组合物、包含作为活性成分的该咪唑并噁嗪化合物或其盐的抗肿瘤药物、包含作为活性成分的该咪唑并噁嗪化合物或其盐的AKT抑制剂、用于预防或治疗癌症的方法，以及该咪唑并噁嗪化合物或其盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
(1)由通式(I)表示的咪唑并噁嗪化合物或其盐，
其中
A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c，以及N原子或C-R1d；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；
R2表示任选取代的芳基或任选取代的不饱和杂环基；以及
R3和R4相同或不同，并且各自表示氢、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。
(2)如(1)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c，以及N原子或C-R1d；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；
R2表示C6-10芳基或具有1至4个选自N、S和O的杂原子的5-至6-元单环不饱和杂环基；
R3表示氢、任选取代的C1-6烷基或者任选取代的C3-7环烷基；以及
R4表示氢或羟基。
(3)如(1)或(2)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示C-R1a、C-R1b、C-R1c和C-R1d，或者A、B、C和D中的一个或两个表示N原子；
R1a、R1b、R1c和R1d中的至少两个表示氢，并且其余的基团表示卤素，氰基，可以具有羟基作为取代基的C1-6烷基，C1-6烷氧基，具有羟基、氨基或者单-或二-(C1-6烷氧基)氨基作为取代基的羰基，任选取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或者不饱和杂环基；
R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；
R3表示氢、甲基、乙基或环丙基；以及
R4表示氢或羟基。
(4)如(1)或(2)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示C-R1a、C-R1b、C-R1c和C-R1d，或者A、B、C和D中的一个或两个表示N原子；
R1a、R1b、R1c和R1d中的至少两个表示氢，并且其余的基团表示氯、氟、氰基、甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、乙氧基氨基羰基或吡唑基；
R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；
R3表示氢、甲基、乙基或环丙基；以及
R4表示氢或羟基。
(5)选自下列(a)至(t)的咪唑并噁嗪化合物或其盐：
(a)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(b)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(c)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(d)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(e)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(f)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(g)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(h)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(i)反式-3-氨基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(j)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(k)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(l)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(m)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(n)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(o)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(p)反式-3-氨基-3-(4-(9-(羟甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇，
(q)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲腈，
(r)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(s)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺，以及
(t)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺。
(6)药物组合物，其包含有效量的(1)至(5)中任一项所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，以及药物载体。
(7)抗肿瘤药物，其包含有效量的(1)至(5)中任一项所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，以及药物载体。
(8)AKT抑制剂，其包含作为活性成分的(1)至(5)中任一项所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
(9)如(8)所述的AKT抑制剂，其为AKT1和AKT2抑制剂。
(10)用于预防或治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给予用于癌症预防或癌症治疗的有效量的(1)或(2)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
(11)(1)或(2)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐用于制备癌症的预防剂或治疗剂的用途。
(12)用于预防或治疗癌症的(1)或(2)所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
本发明的有益效果
本发明提供了由上述通式(I)表示的新颖的化合物或其盐，其可用作AKT1和AKT2激酶抑制剂。
已经揭示的是，本发明的化合物或其盐具有优异的AKT1和AKT2激酶抑制剂活性，以及表现出AKT和S6核糖体蛋白质磷酸化抑制活性。因此，基于其优异的AKT激酶抑制作用，本发明的化合物或其盐可用作预防和/或治疗AKT激酶参与的疾病、例如癌症的试剂。
实施方案描述
由通式(I)表示的本发明的化合物是如下的咪唑并噁嗪化合物：其在通式(I)的咪唑并噁嗪骨架中2位苯基的对位上具有环丁基，并且是在前述文献中未公开的新颖的化合物。
例如，Can.J.Chem.,Vol.63,p.632(1985)公开了用作***的合成中间体的咪唑并噁嗪化合物(例如，化合物10)。然而，在咪唑并噁嗪骨架中2位苯基上存在的取代基与本发明不同，并且Can.J.Chem.,Vol.63,p.632(1985)也并未提及抗肿瘤效用。
在本申请说明书中，任选取代的基团中的“取代基”的实例包括卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、羧酸、氨基甲酰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳基、卤代烷基、芳烷基、饱和杂环烷基、烷基氨基、酰基氨基以及芳烷氧基。当存在这样的取代基时，其的数量通常为1至3，并且特别为1或2。
在取代基中，卤素的实例包括氯、溴、氟和碘。
在取代基中，烷基优选为直链或支链C1-6烷基，并且其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
在取代基中，环烷基优选为C3-7环烷基，并且其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在取代基中，烯基优选为含碳碳双键的C2-6烯基，并且其实例包括乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
在取代基中，炔基优选为含碳碳叁键的C2-6炔基，并且其实例包括乙炔基和丙炔基。
在取代基中，烷氧基优选为直链或支链C1-6烷氧基，并且其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在取代基中，酰基优选为C1-6烷酰基或C7-12芳酰基，并且其实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和苯甲酰基。
在取代基中，酰氧基是被前述酰基取代的氧基，并且优选是被C1-6烷酰基或C7-12芳酰基取代的氧基。其实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基和苯甲酰氧基。
在取代基中，烷氧基羰基是被前述烷氧基取代的羰基，并且优选是被C1-6烷氧基取代的羰基。其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在取代基中，饱和杂环基优选是具有1至4个选自N、S和O的杂原子的5-至10-元单环或双环饱和杂环基。其实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环己亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基以及二氢苯并呋喃基。
在取代基中，不饱和杂环基优选为具有1至4个选自N、S和O的杂原子的5-至10-元单环或双环不饱和杂环基。其实例包括咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基以及喹喔啉基。
在取代基中，芳基优选为C6-14芳基，并且其实例包括苯基和萘基。
在取代基中，卤代烷基是上述烷基中的一个至所有的氢原子被上述卤素取代的基团，并且优选为上述直链或支链C1-6烷基中的一个至所有的氢原子被上述卤素取代的基团。其实例包括二氟甲基和三氟甲基。
在取代基中，芳烷基优选为被C6-14芳香烃基团取代的直链或支链C1-6烷基，并且其实例包括苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基以及萘基乙基。
在取代基中，饱和杂环烷基是被上述饱和杂环基取代的上述烷基，并且优选是被具有1或2个选自N、S和O的杂原子的5-至7-元单环饱和杂环基取代的上述直链或支链C1-6烷基。其实例包括吗啉基甲基和哌啶基乙基。
在取代基中，烷基氨基是被前述烷基单-或二-取代的氨基，并且优选是被直链或支链C1-6烷基单-或二-取代的氨基。其实例包括甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基甲基氨基、二甲基氨基和2-羟乙基(甲基)氨基。
在取代基中，酰基氨基是被前述酰基取代的氨基，并且优选是被C1-6烷酰基或C7-12芳酰基取代的氨基。其实例包括甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、2-甲基丙酰基氨基、新戊酰基氨基、戊酰基氨基、3-甲基丁酰基氨基和己酰基氨基。
在取代基中，芳烷氧基是具有前述芳烷基的氧基，并且优选是被与C6-14芳香烃基团键合的直链或支链C1-6烷基取代的氧基。其实例包括苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘基甲基氧基以及萘基乙基氧基。
在通式(I)中，A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c，以及N原子或C-R1d。
由R1a、R1b、R1c或R1d表示的卤素的实例包括前述卤素，并且优选包括氯或氟。
由R1a、R1b、R1c或R1d表示的“任选取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基是前述的直链或支链C1-6烷基，并且优选为C1-3烷基，并且更优选为甲基。作为取代基，羟基是优选的。
由R1a、R1b、R1c或R1d表示的“任选取代的C1-6烷氧基”中的C1-6烷氧基是前述的直链或支链C1-6烷氧基，并且优选为C1-3烷氧基，并且更优选为甲氧基或乙氧基。
由R1a、R1b、R1c或R1d表示的“取代的羰基”中的取代基优选为羟基、氨基、任选取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基，或者单-或二-(C1-6烷氧基)氨基。
“任选取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基”中的单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基是具有一个或两个上述C1-6烷基的氨基羰基；单-或二-(C1-3烷基)氨基羰基是优选的；并且甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基氨基羰基是更优选的。作为取代基，羟基是优选的。
单-或二-(C1-6烷氧基)氨基羰基是具有一个或两个上述C1-6烷氧基的氨基羰基，优选是单-或二-(C1-3烷氧基)氨基羰基，并且更优选是乙氧基氨基羰基。
作为由R1a、R1b、R1c或R1d表示的“取代的羰基”，羧基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、羟乙基氨基羰基和乙氧基氨基羰基是特别优选的。
由R1a、R1b、R1c或R1d表示的“任选取代的不饱和杂环基”中的不饱和杂环基是前述不饱和杂环基，并且优选为吡唑基。
在通式(I)中由R2表示的“任选取代的芳基”中的芳基优选为C6-14芳基，并且更优选为苯基。
由R2表示的“任选取代的不饱和杂环基”中的不饱和杂环基是前述不饱和杂环基，优选为具有1至4个选自N、S和O的杂原子的5-至6-元单环不饱和杂环基，并且更优选为吡啶基或噻吩基。
R3和R4相同或不同，并且各自表示氢、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。
由R3或R4表示的“任选取代的C1-6烷基”中的C1-6烷基是前述直链或支链C1-6烷基，并且优选为C1-3烷基，并且甲基和乙基是更优选的。
由R3或R4表示的“任选取代的C3-7环烷基”中的C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；C3-6环烷基是优选的，并且环丙基是更优选的。
制备由通式(I)表示的化合物的方法
能例如通过如下制备方法或实施例中所示的方法来制备本发明的化合物。然而，用于制备本发明的化合物的方法不限于这些实例。
能例如使用下列制备方法A和制备方法B来制备本发明的化合物(I)。
制备方法A
(在通式中，L1、L2、L3和L4相同或不同，并且各自表示离去基团；并且其它符号如上文所定义。)
第一步
该步骤是用于从醛化合物1获得化合物2的方法。
起始化合物1是可商购产品，或能根据已知方法制备。能通过文献(例如，J.Med.Chem.,Vol.46,p.5416,2003,J.Org.Chem.,Vol.68,p.5415,2003)中所述的方法、基于所述文献的方法或者这些方法与常用方法的组合来实施第一步。
例如，当氨水和乙二醛水溶液用于反应时，相对于化合物1，要使用的氨水的量为1当量至10当量。相对于化合物1，要使用的乙二醛水溶液的量为1当量至10当量。
可用的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸和水。能单独使用或组合使用溶剂。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，并且优选为0℃至100℃。
由此获得的化合物2能通过已知的分离和纯化手段来分离并纯化，诸如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱法，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。
第二步
该步骤是用于获得化合物4的过程，其中在碱的存在下进行化合物2与化合物3的烷基化反应。
化合物3是可商购的商品或能根据已知方法来制备，其中作为L1和L2，氯、溴、碘等被提及。
相对于化合物2，能以1当量至100当量并且优选1当量至10当量的量来使用化合物3。
碱的实例包括：无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和氢氧化铯；以及有机胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶。能以1当量至100当量并且优选2当量至10当量的量来使用碱。
可用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈和水。能单独使用或组合使用溶剂。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，并且优选为0℃至100℃。
由此获得的化合物4能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或能在不分离和纯化的情况下进行下一步。
第三步
该步骤是从化合物5获得化合物6的过程。
化合物5是可商购的商品或能根据已知方法来制备，其中作为L3氯、溴、碘等被提及。
第三步能以与第一步相同的方式进行。
第四步
该步骤是获得化合物4的过程，其中在碱的存在下进行化合物6与甲醛的反应。
相对于化合物6，能以1当量至100当量并且优选1当量至10当量的量使用甲醛。甲醛能以水溶液的形式或以多聚甲醛的形式使用。
碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸铯、叔丁醇钠和叔丁醇钾。能以1至100当量并且优选2至10当量的量使用碱。
可用的溶剂的实例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈和水。能单独使用或组合使用溶剂。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，并且优选为0℃至100℃。
由此获得的化合物4能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第五步
该步骤是通过进行卤化、例如通过使卤化剂作用于化合物4来获得化合物7的过程(L4=Cl、Br或I)。能根据公知方法实施卤化；例如在不负面影响反应的反应溶剂中实施卤化。
由此获得的化合物7能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第六步
该步骤是通过使化合物7与芳基硼酸、芳基硼酸酯、不饱和杂环-硼酸或不饱和杂环-硼酸酯进行偶联反应来获得化合物8的过程。
该步骤能通过公知方法(例如，Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)来实施；例如，该步骤能在不负面影响反应的溶剂中、在过渡金属催化剂和碱的存在下实施。
相对于化合物7，能以1当量至10当量并且优选1当量至3当量的量使用芳基硼酸、芳基硼酸酯、不饱和杂环-硼酸或不饱和杂环-硼酸酯。
可用的过渡金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯等)和镍催化剂(例如，氯化镍等)。若需要，可以添加配体(例如，三苯基膦、三叔丁基膦等)，并且金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等)等可以用作助催化剂。尽管待使用的过渡金属催化剂的量根据催化剂类型而变化，但其相对于化合物7(1摩尔)通常为约0.0001摩尔至约1摩尔，并且优选为约0.01摩尔至约0.5摩尔。待使用的配体的量相对于化合物7(1摩尔)通常为约0.0001摩尔至约4摩尔，并且优选为约0.01摩尔至约2摩尔。待使用的助催化剂的量相对于化合物7(1摩尔)通常为约0.0001摩尔至约4摩尔，并且优选为约0.01摩尔至约2摩尔。
碱的实例包括有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等)、碱金属二硅烷基氨基化合物(例如，二硅烷基氨基锂、二硅烷基氨基钠、二硅烷基氨基钾等)。其中，诸如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠和磷酸钾的碱金属盐；诸如叔丁醇钠和叔丁醇钾的碱金属醇盐；诸如三乙胺和二异丙基乙胺的有机胺等是优选的。待使用的碱的量相对于化合物7(1摩尔)通常为0.1摩尔至10摩尔，并且优选为约1摩尔至约5摩尔。
可以使用任何溶剂，只要它们不负面影响反应。其实例包括烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如，氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈(例如，乙腈等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇(例如，甲醇、乙醇等)、对质子惰性的极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水及其混合物。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，并且优选为0℃至150℃。
由此获得的化合物8能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。制备方法B
Figure BDA0000392480430000151
(在通式中，L5相同或不同，并且各自表示离去基团；P表示保护基团；并且其它符号如上文所定义。)
第七步
第七步能以与第五步相同的方式进行。
第八步
该步骤是通过使用公知方法进行偶联反应等，将化合物8的A至D中任一个分别转化成A1至D1中任一个的过程。
当化合物8的A至D中任一个具有诸如卤素的离去基团时，在过渡金属催化剂下进行偶联反应以获得化合物10。
在将诸如卤素的离去基团转化成氰基的情况中，使用氰化锌。在转化成芳香环或杂芳香环的情况中，使用可商购的硼酸或硼酸酯，或者能根据已知方法制备的硼酸或硼酸酯。在转化成酯基的情况中，使用一氧化碳。
由此获得的化合物10能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第九步
第九步能以与第五步相同的方式进行。
第十步
该步骤是通过化合物9和化合物12的偶联反应来获得化合物13的过程。
能通过文献(例如，WO2008-070016、WO2009-148877、WO2009-148916、WO2010-088177、WO2010-114780、WO2010-104933)所描述的方法或基于所述文献的方法来制备化合物12。
该步骤能以与第六步相同的方式进行。
由此获得的化合物13能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第十一步
该步骤是通过使用公知方法进行官能团转化反应等，将化合物9的A至D中任一个分别转化成A2至D2中任一个的过程。
当化合物9的A至D中的任一个具有酯基时，通过使用公知的还原反应将该酯基转化成醇来获得化合物11。
由此获得的化合物11能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第十二步
第十二步能以与第十步相同的方式进行。
第十三步
该步骤是当化合物13的A至D中的任一个具有酯基时通过在碱性条件下水解来获得化合物14的过程。
能以1当量至100当量并且优选1当量至30当量的量来使用碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
可用的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺。能单独使用或组合使用溶剂。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至溶剂的沸点温度，并且优选为0℃至100℃。
由此获得的化合物14能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。第十四步
该步骤是通过在有机溶剂中进行化合物14与胺的酰胺化反应来获得化合物13的过程。
能通过常规已知的方法进行酰胺化。这样的方法的实例包括在缩合剂的存在下进行化合物14与相应的胺的反应的方法。(参见“Pepuchido Gosei No Kiso To Jikken[Foundation and Experiments ofPeptide Synthesis（肽合成的基础和实验）],”Nobuo Izumiya等人,由Maruzen Co.在1983公布。)由此获得的化合物13能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，然后进行下一步；或者能在不分离和纯化的情况下进行下一步。
第十五步
该步骤是通过将化合物13的受保护的氨基脱保护来获得化合物(I)的过程。能通过公知方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基）,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981)中公开的方法；或基于该书籍的方法来实施脱保护。
保护基团的实例包括叔丁氧基羰基和邻苯二甲酰亚胺。例如，当叔丁氧基羰基用作保护基团时，优选在酸性条件下进行脱保护。酸的实例包括盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸和甲苯磺酸。
要使用的酸的量相对于化合物13优选为约1当量至约100当量。
任何溶剂能用于反应，只要它们不负面影响反应。例如，能使用醇(例如，甲醇等)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈(例如，乙腈等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、对质子惰性的极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或其混合物。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至100℃，并且优选为0℃至50℃。
当邻苯二甲酰亚胺用作保护基团时，可以实施肼处理。要使用的肼的量相对于化合物13优选为1当量至100当量。
能使用微波反应器等通过加热来进行反应以实施合成。任何溶剂能用于反应，只要它们不负面影响反应。例如，能使用醇(例如，甲醇、乙醇等)、烃(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈(例如，乙腈等)、醚(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、对质子惰性的极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或其混合物。反应时间为0.1小时至100小时，并且优选为0.5小时至24小时。反应温度为0℃至200℃，并且优选为0℃至150℃。
由此获得的化合物(I)能通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱法。
当本发明的化合物(I)用作药物时，若需要，可以根据预防或治疗目的添加药物载体，由此形成合适的剂型。剂型的实例包括口服制剂、注射剂、栓剂、膏剂、贴剂等。其中，优选使用口服制剂。这样的剂型能通过本领域所属技术人员已知的常规制备方法来形成。
作为药物载体，常用作制剂材料的多种有机或无机载体材料可以以固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或着色剂的形式掺入；或以液体制剂中的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂(isotonizingagent)、缓冲剂或安慰剂(soothing agent)的形式掺入。此外，若需要，还可以使用药物制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。
口服固体制剂如下制备。向本发明的化合物中添加赋形剂，任选连同添加缓和剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、甜味剂/矫味剂等，使用常规方法制备成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸酐。
粘合剂的实例包括水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体α-淀粉、液体明胶、D-甘露醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的实例包括干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯和乳糖。
润滑剂的实例包括纯的滑石、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂和聚乙二醇。
着色剂的实例包括二氧化钛和氧化铁。
甜味剂/矫味剂的实例包括蔗糖、野生橘皮、柠檬酸和酒石酸。
口服液体制剂如下制备。向本发明的化合物中添加甜味剂/矫味剂、缓冲剂、稳定剂等，使用常规方法制备内服液剂、糖浆、酏剂等。在该情况中，可用如上所述的甜味剂/矫味剂。缓冲剂的实例包括柠檬酸钠，以及稳定剂的实例包括黄蓍胶、***树胶和明胶。若需要，能通过用于口服制剂的已知方法提供肠溶包衣或包衣以增加效果的持久性。包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇和吐温80(注册商标)。
注射剂如下制备。向本发明的化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，使用常规方法制备皮下注射剂、肌内注射剂或静脉内注射剂。在该情况中可用的pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。可用的稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸。可用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因。可用的等渗剂的实例包括氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇和甘油。
栓剂如下制备。向本发明的化合物中添加本领域已知的药物载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂和脂肪酸甘油三酯，任选地连同添加吐温80(注册商标)或类似的表面活性剂，然后使用常规方法制备。
膏剂如下制备。根据需要，向本发明的化合物中添加常用的碱、稳定剂、湿润剂、防腐剂等，并且使用常规方法进行混合和配制。碱的实例包括液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷醇和石蜡。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯。
贴剂能通过使用常规方法用上述膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂等涂覆一般支持物而制备。支持物的实例包括纺织或无纺的由棉、人造短纤维和化学纤维制成的织物；以及软聚氯乙烯、聚乙烯和聚氨酯的膜和发泡体。
在这样的剂量单位形式中包含的本发明化合物的量根据患者的情况或剂型而变化。在一个剂量单位形式中期望的量在口服制剂的情况中为约0.05mg至约1,000mg，在注射剂的情况中为约0.01mg至约500mg，并且在栓剂的情况中为约1mg至约1,000mg。
在这样的剂型中药物的日剂量取决于患者的情况、体重、年龄、性别等。例如，成年人(体重：50kg)的日剂量可以通常为约0.05mg至约5,000mg，并且优选为0.1mg至1,000mg，并且优选每天一次或每天以两至三次分开的剂量给药。
本发明的化合物是有效的丝氨酸-苏氨酸激酶AKT抑制剂，特别是AKT1和AKT2抑制剂。已经揭示了AKT对于多种功能是至关重要的、例如细胞增殖、存活、代谢、转移和侵入。本发明的通式(I)化合物具有AKT抑制活性，并且其可用作用于预防或治疗其中AKT表达增强的癌症的试剂、例如乳腺癌、胰腺癌、肝癌、***癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、尿道癌和子宫内膜癌。
在本说明书中，“抗肿瘤药物”可用于预防/治疗癌症或肿瘤，和/或用于预防癌症或肿瘤的复发。因此，本发明提供了用于预防/治疗癌症或肿瘤的药剂，以及用于预防癌症或肿瘤复发的药剂。在此，复发预防表示在癌症或肿瘤组织消失或者由于手术、放射疗法、化疗等而不再被发现之后防止癌症或肿瘤的复发。复发预防的给药期通常为约1个月至约1年，特别为约3个月至约6个月。能通过在该时期内持续服用所述抗肿瘤药物来预防癌症或肿瘤的复发。
实施例
下面参考实施例详细地描述本发明，实施例不旨在限制本发明的范围。除非另有规定，实施例中使用的试剂为商购的商品。由Shoko Co.制造的Purif-Pack SI或者由Biotage制造的Biotage SNAP CartridgeKP-Sil用于硅胶色谱法，以及由Shoko Co.制造的Purif-Pack NH或者由Biotage制造的Biotage SNAP Cartridge KP-NH用于碱性硅胶色谱法。
对于制备薄层色谱法，使用由Merck & Co.制造的KieselgelTM60F254,Art.5744或者由Wako制造的NH2Silica Gel60F254Plate-Wako。对于制备反相高效液相色谱法，使用由YMC Co.制造的CombiPrep Pro C18(φ30mm×50mm)。
使用由JEOL制造的AL400(400MHz)；由Varian制造的Mercury(400MHz)；或者由Varian制造的Inova(400MHz)；并且使用四甲基硅烷作为标准物质，测量1H-NMR。此外，使用由Waters制造的Micromass ZQ或SQD，通过电喷雾离子化(ESI)或者大气压化学离子化(APCI)来测量质谱。使用由Biotage制造的Initiator来实施微波反应。
缩写如下定义。
s:单峰
d:双重峰
t:三重峰
q:四重峰
dd:双双峰
dt:双三峰
td:三双峰
tt:三三峰
ddd:双双双峰
ddt:双双三峰
dtd:双三双峰
ttd:三双双峰
m:多重峰
br:宽峰
DMSO-d6:氘代二甲基亚砜
CDCl3:氘代氯仿
THF：四氢呋喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
WSC:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt:1-羟基苯并***一水合物
Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯
参考例1
10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
向2-氟-6-羟基苯甲醛(500mg)的甲醇(7.0mL)溶液中添加28%氨水溶液(2.2mL)和40%乙二醛水溶液(1.3mL)，并且将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，产生相应的咪唑并苯酚化合物。所获得的咪唑并苯酚化合物在不经进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的咪唑并苯酚化合物的DMF(7.2mL)溶液中添加碳酸钾(1.98g)和二碘甲烷(0.44mL)，并且将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，获得无色固体形式的期望的产物(415mg,收率:61%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32-7.22(2H,m),6.98-6.88(3H,m),5.82(2H,s)
ESI-MS m/z191(MH+)
参考例2
参考例2(1)2-溴-3-(1H-咪唑-2-基)吡啶
向2-溴烟醛(10g)的甲醇(90mL)溶液添加28%氨水溶液(50mL)和40%乙二醛水溶液(50mL)，并且将混合物在室温下搅拌14小时。过滤反应混合物，并且将滤液减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(4.62g,收率:38%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.71-10.28(1H,br m),8.61(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.35(1H,dd,J=4.6,2.0Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),7.30-7.23(2H,br m)
ESI-MS m/z224,226(MH+)
参考例2(2)5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪
向参考例2(1)的产物(44.8mg)的2-丙醇(2.0mL)溶液添加氢氧化钾(66mg)和37%***水溶液(0.20mL)，并且在80℃将混合物搅拌14小时。在冷却至室温之后，将反应混合物减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(16.7mg,收率:48%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.29-8.24(2H,m),7.25(1H,d,J=1.2Hz),7.17(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),6.01(2H,s)。
ESI-MS m/z174(MH+)
参考例3-21
根据参考例1或2的任一方法合成下面表1中所示的化合物。表1
Figure BDA0000392480430000241
表1(续)
Figure BDA0000392480430000251
使用表中所示的可商购的起始材料或者能通过已知方法合成的起始材料，根据参考例1的方法或参考例2的方法，通过下述方法合成表1中参考例20和21的化合物。
参考例20
参考例20(1)2-(1H-咪唑-2-基)-3-甲氧基吡嗪
向3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(480mg)的甲醇(7.5mL)溶液中添加40%乙二醛水溶液(0.80mL)，在8℃向其缓慢滴加28%氨水(1.94ml)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。通过减压浓缩反应混合物而获得的残留物通过碱性硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到浅棕红色无定形的期望的产物(410mg,收率:66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.52(1H,brs),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,brs),7.21(1H,brs),4.20(3H,s)。
ESI-MS m/z177(MH+)
参考例20(2)5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2.3-e][1,3]噁嗪
使用微波反应器，在120℃将参考例20(1)的产物(460mg)的5M盐酸(15mL)水溶液搅拌30分钟。将反应混合物冷却，用乙醇共沸，并且减压浓缩。向所获得的残留物的DMF(50mL)溶液中添加碳酸钾(1.79g)和二碘甲烷(0.42mL)，并且将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水和氯仿稀释，并且用氯仿萃取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过制备薄层硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(36mg,收率:8%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.41(1H,d,J=1.2Hz),7.06(1H,d,J=1.2Hz),6.11(2H,s)。
ESI-MS m/z175(MH+)
参考例21
参考例21(1)6-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸甲酯
向6-溴-3-羟基吡啶-2-羧酸甲酯(970mg)的氯仿(20mL)溶液中添加二异丙基乙胺(1.46mL)，并且放置在氮气氛中。接下来，将反应混合物冷却至0℃，并且向其添加氯甲氧基甲烷(0.38mL)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，并且用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的期望的产物(1.22g,收率:100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.54(1H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),5.26(2H,s),3.96(3H,s),3.51(3H,s)。
ESI-MS m/z276,278(MH+)
参考例21(2)6-溴-3-(甲氧基甲氧基)吡啶甲醛
将参考例21(1)的产物(1.22g)的THF(20mL)溶液放置在氮气氛中。然后，将反应混合物冷却至-78℃，并且向其添加0.99M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(5.08mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。此外，向其添加0.99M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(0.51mL)，并且将混合物在-78℃搅拌1小时。向反应混合物添加饱和的酒石酸钠钾水溶液，然后将混合物升温至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到无色油状的期望的产物(1.03g,收率:100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.20(1H,s),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),5.33(2H,s),3.52(3H,s)。
ESI-MS m/z246,248(MH+)
参考例21(3)6-溴-2-(1H-咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
向参考例21(2)的产物(1.03g)的甲醇(16mL)溶液中添加40%乙二醛水溶液(0.96mL)，在冰冷却下向其缓慢滴加28%氨水(2.32mL)。在室温下搅拌4小时之后，将反应混合物减压浓缩。所获得的残留物通过碱性硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到浅黄棕色固体形式的期望的产物(0.91g,收率:77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.46(1H,brs),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,brs),7.17(1H,brs),5.39(2H,s),3.54(3H,s)。
ESI-MS m/z284,286(MH+)
参考例21(4)9-溴-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪
在冰冷却下，向参考例21(3)的产物(0.91g)的氯仿(12mL)溶液中滴加三氟乙酸(6.0mL)。在室温下搅拌14小时之后，将反应混合物用甲苯-氯仿共沸，并减压浓缩。向所获得的残留物添加DMF(20mL)、碳酸钾(2.22g)和二碘甲烷(0.52mL)，并且将混合物在80℃搅拌一个半小时。此外，向其添加碳酸钾(0.22g)和二碘甲烷(0.052mL)，并且将混合物在80℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用水和氯仿稀释，并且用硅藻土(Celite)过滤。所获得的滤液用10%甲醇-氯仿溶液萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，用甲苯共沸，并且减压浓缩。所获得的残留物通过碱性硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到浅棕色固体形式的期望的产物(0.67g,收率:82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=1.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.99(1H,d,J=1.2Hz),5.89(2H,s)。
ESI-MS m/z252,254(MH+)
参考例22
参考例22(1)3-溴-10-氟-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
将参考例1中获得的产物(349mg)的氯仿(7.0mL)溶液冷却至0℃。向其添加N-溴代琥珀酰亚胺(343mg)，并且将混合物在0℃搅拌1小时。反应混合物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(360mg,收率:73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32-7.26(1H,m),7.25(1H,s),6.99-6.91(2H,m),5.78(2H,s)。
ESI-MS m/z269,271(MH+)。
参考例22(2)2-溴-10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
向参考例22(1)的产物(513mg)的1,4-二噁烷(10mL)和水(1.3mL)的溶液中添加苯基硼酸(349mg)和碳酸铯(1.55g)，并且将混合物放置在氮气氛中。向其添加Pd(PPh3)4(221mg)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的偶联产物。所获得的偶联产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。将所获得的偶联产物的氯仿(5.0mL)溶液冷却至0℃。向其添加N-溴代琥珀酰亚胺(380mg)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(602mg,收率:91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.55-7.42(5H,m),7.32-7.27(1H,m),6.99-6.94(1H,m),6.92-6.89(1H,m),5.73(2H,s)。
ESI-MS m/z345,347(MH+)。
参考例23
参考例23(1)3,9-二溴-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
以与参考例22(1)相同的方式，通过参考例15的产物(300mg)的反应来获得无色固体形式的期望的产物(389mg,收率:98%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03(1H,d,J=2.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.16(1H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),5.76(2H,s)
ESI-MS m/z331(MH+)
参考例23(2)9-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
向参考例23(1)的产物(9.44g)的1,4-二噁烷(250mL)和水(40mL)的溶液中添加苯基硼酸(3.35g)和碳酸铯(23.3g)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后，向其添加Pd(PPh3)4(3.30g)，并且将混合物在室温搅拌14小时，并且在50℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(7.32g,收率:78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(1H,d,J=2.4Hz),7.50-7.32(6H,m),7.28(1H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),5.84(2H,s)
ESI-MS m/z327,329(MH+)
参考例23(3)3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-羧酸甲酯
向参考例23(2)的产物(5.0g)的DMF(30mL)和甲醇(30mL)的溶液中添加二异丙基乙胺(8.0mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.38g)，并且将混合物放置在一氧化碳气氛中，然后在70℃搅拌28小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(2.12g,45%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.52-7.46(2H,m),7.44-7.36(3H,m),7.31(1H,s),7.13(1H,d,J=8.5Hz),5.93(2H,s),3.93(3H,s)。
ESI-MS m/z307(MH+)。
参考例23(4)2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-羧酸甲酯
向参考例23(3)的产物(1.0g)的氯仿(16mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(754mg)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物过滤，并且将残留物用氯仿洗涤，得到无色固体形式的期望的产物(800mg,收率:64%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.56-7.42(5H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),5.80(2H,s),3.93(3H,s)。
ESI-MS m/z385,387(MH+)
参考例24
(2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-基)甲醇
将参考例23(4)的产物(550mg)的二氯甲烷(14mL)溶液冷却至0℃。向其添加0.99M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.3mL)，并且将混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物添加饱和的酒石酸钠钾水溶液，之后将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(397mg,收率:78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,d,J=2.0Hz),7.55-7.42(5H,m),7.37(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.3Hz),5.73(2H,s),4.74-4.70(2H,br m)
ESI-MS m/z357,359(MH+)
参考例25
2-溴-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲腈
在氮气氛中，向参考例23(2)的产物(500mg)的1,4-二噁烷(3.0mL)和DMF(3.0mL)的溶液中添加氰化锌(360mg)和二叔丁基钯(78.2mg)，并且将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且过滤。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的氰基化合物。所获得的氰基化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的氰基化合物的氯仿(8.0mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(352mg)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物过滤，并且将残留物用氯仿洗涤，得到无色固体形式的期望的产物(207mg,收率:36%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.26(1H,d,J=2.0Hz),7.58(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.53-7.40(5H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),5.80(2H,s)。
ESI-MS m/z352,354(MH+)。
参考例26
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
向参考例23(2)的产物(100mg)的1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.5mL)的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(198mg)和碳酸铯(250mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(35.4mg)，并且将混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的偶联产物。所获得的偶联产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的偶联产物的氯仿(3.0mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(65.4mg)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(150mg,收率:93%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,d,J=2.2Hz),7.70(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.57(1H,d,J=1.7Hz),7.54-7.42(5H,m),7.15(1H,d,J=8.3Hz),6.45(1H,d,J=1.7Hz),5.77(2H,s),5.45(2H,s),3.77-3.71(2H,m),0.99-0.94(2H,m),0.00(9H,s)。
ESI-MS m/z523,525(MH+)。
参考例27
2-溴-3-苯基-9-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪
向参考例23(2)的产物(100mg)的1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.5mL)的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(148mg)和碳酸铯(250mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(35.4mg)，并且将混合物在100℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的偶联产物。所获得的偶联产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的偶联产物的氯仿(3.0mL)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(60.0mg)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(120mg,收率:75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,d,J=2.2Hz),7.86-7.85(2H,m),7.55-7.43(6H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),5.75(2H,s),5.46(2H,s),3.64-3.58(2H,m),0.97-0.92(2H,m),0.00(9H,s)。
ESI-MS m/z523,525(MH+)。
参考例28
9-甲基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪
向参考例21(4)的产物(50mg)的1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.32mL)的溶液中添加甲基硼酸(17.8mg)和碳酸铯(162mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(22.9mg)，并且将混合物在80℃搅拌4小时。向反应混合物添加甲基硼酸(17.8mg)，并且将混合物在110℃搅拌2小时。此外，还向其添加甲基硼酸(17.8mg)，并且将混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的期望的产物(15.2mg,收率:41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,d,J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,d,J=1.2Hz),5.84(2H,s),2.60(3H,s)。
ESI-MS m/z188(MH+)
参考例29
9-甲氧基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪
向参考例21(4)的产物(80mg)的甲醇(2.0mL)溶液添加25wt%甲醇钠的甲醇溶液(0.36mL)，、并且将混合物在110℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，用水和氯仿稀释，并且用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过制备薄层碱性硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(58.4mg,收率:91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.30(1H,m),6.96(1H,d,J=0.8Hz),6.71(1H,d,J=8.8Hz),5.81(2H,s),4.05(3H,s)。
ESI-MS m/z204(MH+)
参考例30至55
根据参考例22至25中的任一方法合成下面表2中所示的化合物。[表2]
Figure BDA0000392480430000351
表2(续)
Figure BDA0000392480430000361
表2(续)
Figure BDA0000392480430000371
参考例56
参考例56(1)1-(4-溴苯基)环丁腈
将氢氧化钾(56.5g)和四丁基溴化铵(2.92g)的甲苯(400mL)和水(30mL)的溶液升温至70℃。然后，向其依次添加1,3-二溴丙烷(39.0g)和2-(4-溴苯基)乙腈(35.5g)，并且将混合物在100℃搅拌3小时。在反应混合物冷却至80℃之后，向其添加庚烷(100mL)，并且将混合物进一步冷却至室温。将反应混合物过滤并且用己烷洗涤，并且分离有机层。将所获得的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的期望的产物(24.0g,收率:56%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),2.87-2.79(2H,m),2.63-2.54(2H,m),2.50-2.38(1H,m),2.13-2.03(1H,m)
ESI-MS m/z236,238(MH+)
参考例56(2)1-(4-溴苯基)环丁羧酸
向参考例56(1)的产物(24.0g)的丁醇(100mL)溶液中添加50%氢氧化钠水溶液(35mL)，并且将混合物在120℃搅拌14小时。在冷却至室温之后，向反应混合物添加水(100mL)，然后用***洗涤。***层进一步用1M氢氧化钠水溶液(50mL)萃取两次。向合并的水层添加5M盐酸，并且将pH调节至2，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。通过向所获得的残留物添加己烷并进行过滤，获得无色固体形式的期望的产物(20.4g,收率:79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),2.88-2.79(2H,m),2.53-2.43(2H,m),2.15-2.02(1H,m),1.93-1.81(1H,m)
ESI-MS m/z255,257(MH+)
参考例56(3)1-(4-溴苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向参考例56(2)的产物(12.7g)的THF(150mL)溶液中依次添加二碳酸二叔丁酯(12.0g)、叠氮化钠(11.3g)、四丁基溴化铵(2.41g)和三氟甲磺酸锌(181mg)，并且将混合物在回流下加热14小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(14.7g,收率:91%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),5.08(1H,br s),2.56-2.43(4H,m),2.16-2.04(1H,m),1.91-1.79(1H,m),1.37(9H,s)
ESI-MS m/z326,328(MH+)
参考例56(4)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向参考例56(3)的产物(3.21g)的DMF(25mL)溶液中依次添加乙酸钾(2.41g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(6.25g)，并且将混合物放置在氮气氛中。向其添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(360mg)，并且将混合物在80℃搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(3.20g,收率:87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79(2H,d,J=8.0Hz),7.43(2H,d,J=8.0Hz),5.07(1H,br s),2.59-2.31(4H,m),2.14-2.03(1H,m),1.90-1.78(1H,m),1.36(9H,s),1.34(12H,s)
ESI-MS m/z374(MH+)
参考例57
参考例57(1)顺式-1-(4-溴苯基)-3-羟基环丁羧酸
在冰冷却下，在搅拌下向2M异丙基氯化镁的THF溶液(560mL)中滴加4-溴苯基乙酸(107.8g)的THF(100mL)溶液，并且将混合物升温至室温并且搅拌1小时。在室温下，向生成的悬浮液滴加环氧氯丙烷(73mL)，并且将混合物由反应热升温至26℃，冷却，并且搅拌3小时，同时保持该温度。在室温下，向所获得的深棕色反应混合物滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(560mL)，并且将混合物在水浴上搅拌过夜。在冰冷却下，向反应混合物仔细添加2M盐酸(900mL)，并且用乙酸乙酯萃取。将所获得的有机层用1M盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将所获得的残留物悬浮在乙酸乙酯中，并且固体通过过滤来收集，然后用乙酸乙酯洗涤，并且减压干燥，得到无色固体形式的期望的产物(91.46g,收率:68%)。
1H-NMR(CD3OD)δ:7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),4.01(1H,quintet,J=7.3Hz),2.88-2.80(2H,m),2.69-2.61(2H,m)。
ESI-MS m/z269,271(MH-)
参考例57(2)顺式-1-(4-溴苯基)-3-羟基环丁羧酸甲酯
将参考例57(1)的产物(116.0g)溶解在甲醇(500mL)中。在室温下，向其添加浓硫酸(3.5mL)，并且将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物减压浓缩以减少甲醇，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到淡黄色固体形式的期望的产物(112.5g,收率:99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),4.19(1H,m),3.64(3H,s),2.93-2.85(2H,m),2.76-2.69(2H,m),2.21(1H,d,J=6.3Hz)。
参考例57(3)1-(4-溴苯基)-3-氧代环丁羧酸甲酯
将参考例57(2)的产物(112.5g)溶解在氯仿(500mL)中，并且向其添加N-甲基吗啉-N-氧化物(63.3g)和粉状分子筛4A(120g)。将混合物冰冷却，向其添加四正丙基过钌酸铵(2.76g)，并且将混合物搅拌24小时，同时升温至室温。将反应混合物用己烷稀释，吸附到硅胶上，并且用己烷：乙酸乙酯(3:1)的混合溶剂洗脱，并且将洗脱液减压浓缩。将所获得的淡黄色固体悬浮在己烷中，固体通过过滤而收集，然后用己烷洗涤并减压干燥，得到无色固体形式的期望的产物(83.4g,收率:69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),3.95-3.87(2H,m),3.71(3H,s),3.57-3.49(2H,m)
参考例57(4)反式-3-氨基-3-(4-溴苯基)-1-环丙基环丁醇
将参考例57(3)的产物(18.57g)的甲苯(200mL)溶液冷却至-40℃，并且向其滴加0.7M环丙基溴化镁的THF溶液(310ml)。在-40℃搅拌15分钟并且在0℃搅拌3小时之后，向反应混合物小心地添加冰，然后小心地添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残留物溶解在1,4-二噁烷(100mL)中，并且在室温下向其添加1M氢氧化钠水溶液(150mL)，然后搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并且除去1,4-二噁烷。将水层用甲苯洗涤。所获得的水溶液用2M盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残留物溶解在1,4-二噁烷(215mL)中，并且在室温下向其添加N,N-二异丙基乙胺(7.60mL)和叠氮磷酸二苯酯(8.77mL)。将混合物在室温搅拌4小时，然后在63℃搅拌4小时，并且冷却至室温。向剧烈搅拌的0.5M盐酸(1000mL)中滴加所获得的反应混合物，并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤，并且所获得的水溶液用2M氢氧化钠水溶液碱化。在溶解氯化钠至饱和之后，进行用氯仿的萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到淡黄色油状的期望的产物(5.52g,收率:30%)。
1H-NMR(CDCl3)d:7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(2H,d,J=8.8Hz),2.60-2.54(2H,m),2.31-2.26(2H,m),1.36-1.29(1H,m),0.61-0.55(2H,m),0.47-0.42(2H,m)
ESI-MS m/z282,284(MH+)
参考例57(5)2-(反式-1-(4-溴苯基)-3-环丙基-3-羟基环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
向参考例57(4)的产物(882mg)的氯仿(15.6mL)溶液中添加三乙胺(0.52mL)和N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺(683mg)，并且将混合物在70℃搅拌38小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并且用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(1.18g,收率:92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.73(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.47-7.43(2H,m),3.11-2.99(4H,m),1.49(1H,s),1.16-1.12(1H,m),0.51-0.45(2H,m),0.32-0.27(2H,m)
参考例57(6)2-(反式-3-环丙基-3-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
向参考例57(5)的产物(1.26g)的1,4-二噁烷(15mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.14g)、乙酸钾(883mg)和(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(245mg)，并且将混合物在氮气氛中、在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，并且减压浓缩。所获得的固体用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到无色固体形式的期望的产物(1.12g,收率:81%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81-7.63(8H,m),3.14-3.05(4H,m),1.49(1H,s),1.32(12H,s),1.16-1.10(1H,m),0.50-0.44(2H,m),0.33-0.28(2H,m)。
参考例58
参考例58(1)反式-1-(4-溴苯基)-3-羟基-3-甲基环丁羧酸
将参考例57(3)的产物(11.62g)的THF(210mL)溶液冷却至-40℃，并且滴加3M甲基氯化镁的THF溶液(48ml)。在-40℃搅拌15分钟并且在0℃搅拌2小时之后，向反应混合物小心地添加冰，然后小心地添加饱和氯化铵水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残留物溶解在1,4-二噁烷(60mL)中，并且在室温下向其添加1M氢氧化钠水溶液(62mL)，然后搅拌过夜。将所获得的反应混合物减压浓缩以除去1,4-二噁烷，并且倾倒入0.5M氢氧化钠水溶液中，并且水层用乙酸乙酯洗涤。所获得的碱性水溶液用2M盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所获得的残留物从氯仿：己烷的混合溶剂中结晶，得到无色固体形式的期望的产物(5.92g,收率:51%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.17(2H,d,J=8.5Hz),3.09-3.04(2H,m),2.62-2.56(2H,m),1.43(3H,s)。
ESI-MS m/z283,285(MH-)
参考例58(2)反式-3-氨基-3-(4-溴苯基)-1-甲基环丁醇
向参考例58(1)的产物(4.28g)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中添加三乙胺(2.20mL)和叠氮磷酸二苯酯(3.40mL)，并且将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并添加至冰冷却的1M盐酸(60mL)中，并且将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物添加水，并且将混合物用二***洗涤，用5M氢氧化钠溶液碱化，并且用氯仿萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到无色油状的期望的产物(3.23g,收率:84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.49-7.43(2H,m),7.27-7.22(2H,m),2.64-2.57(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z256,258(MH+)
参考例58(3)反式-1-(4-溴苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯
向参考例58(2)的产物(3.23g)的1,4-二噁烷(63mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.30g)，并且将混合物在70℃搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，并且从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到无色固体形式的期望的产物(3.50g,收率:78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.47-7.42(2H,m),7.28(2H,d,J=8.5Hz),4.96(1H,br s),2.77-2.47(4H,m),1.67(1H,s),1.58(3H,s),1.38(9H,br s)。
ESI-MS m/z356,358(MH+)
参考例58(4)反式-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向参考例58(3)的产物(3.74g)的DMF(42mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(3.47g)和乙酸钾(3.09g)，并且将混合物放置在氮气氛中。向其添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.43g)，并且将混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并且向其添加水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，
并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(3.39g,收率:80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(2H,d,J=8.1Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),4.95(1H,br s),2.78-2.49(4H,m),1.65(1H,s),1.58(3H,s),1.37(9H,br s),1.34(12H,s)。
ESI-MS m/z404(MH+)
参考例59
反式-3-乙基-3-羟基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
以参考例58相同的方式，但使用乙基溴化镁代替参考例58(1)中的甲基氯化镁，通过反应参考例57(3)的产物来获得无色固体形式的期望的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz),4.92(1H,brs),2.80-2.45(4H,m),1.83(2H,q,J=7.2Hz),1.53(1H,s),1.45-1.25(9H,m),1.34(12H,s),0.97(3H,t,J=7.2Hz)。
ESI-MS m/z418(MH+)
实施例1
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
向参考例22(2)的产物(15.0mg)的1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.13mL)的溶液中添加参考例57(6)的产物(30.0mg)和碳酸铯(35.4mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(5.0mg)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的偶联产物。所获得的偶联产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的偶联产物的乙醇(2.0mL)溶液中添加肼一水合物(0.5mL)，并且使用微波反应器将混合物在110℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，并且用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过制备反相高效液相色谱法(0.1%三氟乙酸，乙腈/水)纯化，并且减压浓缩。随后，使用由Varian,Inc.制造的Bond Elut(注册商标)(甲醇)来实施脱盐处理，得到无色固体形式的标题化合物(16.8mg,收率:83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)。
ESI-MS m/z468(MH+)
实施例2
反式-3-氨基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
向参考例22(2)的产物(15.0mg)的1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.13mL)的溶液中添加参考例58(4)的产物(28.3mg)和碳酸铯(35.4mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(5.0mg)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的偶联产物。所获得的偶联产物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的偶联产物的氯仿(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，并且将所获得的残留物通过制备反相高效液相色谱法(0.1%三氟乙酸，乙腈/水)纯化，并且减压浓缩。随后，使用由Varian,Inc.制造的Bond Elut(注册商标)(甲醇)来实施脱盐处理，得到无色固体形式的标题化合物(15.2mg,收率:79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57-7.53(2H,m),7.50-7.42(3H,m),7.38-7.33(2H,m),7.28-7.20(3H,m),6.99-6.93(1H,m),6.91-6.87(1H,m),5.65(2H,s),2.63-2.58(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z442(MH+)
实施例3
1-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例22(2)的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30-7.22(3H,m),7.00-6.94(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.66(2H,s),2.57-2.48(2H,m),2.17-1.99(3H,m),1.78-1.69(1H,m)。
ESI-MS m/z412(MH+)
实施例4
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例30的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,dd,J=5.0,3.0Hz),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.23(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)。
ESI-MS m/z474(MH+)
实施例5
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例31的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(2H,d,J=6.1Hz),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.37(2H,d,J=8.5Hz),7.33-7.24(3H,m),7.01-6.91(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.34-2.28(2H,m),1.35(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.60-0.54(2H,m),0.49-0.44(2H,m)。
ESI-MS m/z469(MH+)
实施例6
反式-3-氨基-3-(4-(10-氟-3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例30的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,dd,J=4.9,2.9Hz),7.33(1H,dd,J=3.0,1.3Hz),7.29-7.23(3H,m),7.08(1H,dd,J=4.9,1.3Hz),6.99-6.93(1H,m),6.92-6.88(1H,m),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.34(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z448(MH+)
实施例7
反式-3-氨基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例31的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.68(2H,d,J=5.9Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.32-7.22(5H,m),7.00-6.90(2H,m),5.73(2H,s),2.66-2.60(3H,m),2.41-2.35(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z443(MH+)
实施例8
反式-3-氨基-3-(4-(9-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例32的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.76(1H,m),7.55-7.43(5H,m),7.37-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.05-6.96(2H,m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z442(MH+)
实施例9
反式-3-氨基-3-(4-(8-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例33的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.07(1H,dd,J=8.5,6.1Hz),7.55-7.33(7H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,td,J=8.7,2.4Hz),6.84-6.79(1H,m),5.68(2H,s),2.65-2.59(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.63(3H,s)。
ESI-MS m/z442(MH+)
实施例10
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(7-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例34的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.88-7.85(1H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.51-7.45(3H,m),7.38-7.32(4H,m),7.15-7.10(2H,m),5.73(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.27(2H,m),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)。
ESI-MS m/z468(MH+)
实施例11
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例35的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.58-7.29(10H,m),7.21-7.16(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),5.67(2H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.58-0.52(2H,m),0.42-0.47(2H,m)。
ESI-MS m/z450(MH+)
实施例12
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例35的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.56-7.43(5H,m),7.37-7.29(3H,m),7.25-7.16(3H,m),7.06(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),5.67(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z424(MH+)
实施例13
1-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例35的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.09(1H,dd,J=7.7,1.6Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.27(5H,m),7.22-7.17(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),5.68(2H,s),2.58-2.49(2H,m),2.19-2.00(3H,m),1.79-1.71(1H,m)。
ESI-MS m/z394(MH+)
实施例14
1-(4-(3-(噻吩-3-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例36的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.07(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.59-7.57(2H,m),7.47(1H,dd,J=4.8,2.8Hz),7.34-7.30(4H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),7.10-7.06(2H,m),5.71(2H,s),2.58-2.51(2H,m),2.17-2.03(3H,m),1.79-1.70(1H,m)。
ESI-MS m/z400(MH+)
实施例15
1-(4-(3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例37的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.69(2H,dd,J=4.4,1.6Hz),8.09(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.52(2H,d,J=7.6Hz),7.38-7.34(3H,m),7.27-7.26(2H,m),7.21(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.2Hz),7.10(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),5.76(2H,s),2.58-2.52(2H,m),2.19-2.02(3H,m),1.79-1.70(1H,m)。
ESI-MS m/z395(MH+)
实施例16
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例38的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.43(3H,m),7.38-7.35(2H,m),7.32-7.23(3H,m),6.77(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),6.72(1H,dd,J=8.0,0.7Hz),5.58(2H,s),4.06(3H,s),2.62-2.56(2H,m),2.31-2.25(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.58-0.42(4H,m)。
ESI-MS m/z480(MH+)
实施例17
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例39的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61-7.53(3H,m),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.31(4H,m),7.00(1H,d,J=8.8Hz),6.68(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),5.63(2H,s),3.89(3H,s),2.64-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.60-0.42(4H,m)。
ESI-MS m/z480(MH+)
实施例18
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例40的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,d,J=8.5Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.49-7.40(3H,m),7.38-7.30(4H,m),6.76(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.62(1H,d,J=2.2Hz),5.64(2H,s),3.85(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.28(1H,m),0.59-0.42(4H,m)。
ESI-MS m/z480(MH+)
实施例19
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(7-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例41的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.71(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.41(3H,m),7.38-7.30(4H,m),7.18-7.11(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),5.71(2H,s),3.93(3H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.38-1.29(1H,m),0.59-0.42(4H,m)。
ESI-MS m/z480(MH+)
实施例20
反式-3-氨基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例39的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.59(1H,d,J=2.9Hz),7.53(2H,d,J=8.5Hz),7.49-7.42(3H,m),7.37-7.32(2H,m),7.25(2H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=9.0Hz),6.87(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),5.62(2H,s),3.88(3H,s),2.65-2.59(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z454(MH+)
实施例21
反式-3-氨基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例40的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,d,J=8.5Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.48-7.40(3H,m),7.36-7.32(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),6.76(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),5.63(2H,s),3.84(3H,s),2.64-2.58(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z454(MH+)
实施例22
反式-3-氨基-3-(4-(10-氯-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-环丙基环丁醇
使用参考例42的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.51-7.44(3H,m),7.39-7.30(4H,m),7.27-7.18(2H,m),7.00(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),5.62(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.27(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.5,5.6Hz),0.58-0.52(2H,m),0.47-0.42(2H,m)。
ESI-MS m/z484(MH+)
实施例23
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例43的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.50-7.41(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,dd,J=8.4,8.2Hz),6.75(1H,d,J=8.4Hz),6.70(1H,d,J=8.2Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,q,J=7.0Hz),2.62-2.56(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0Hz),1.37-1.28(1H,m),0.57-0.42(4H,m)。
ESI-MS m/z494(MH+)
实施例24
反式-3-氨基-3-(4-(10-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例43的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.50-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.25-7.19(3H,m),6.76(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,0.8Hz),5.55(2H,s),4.28(2H,q,J=7.0Hz),2.64-2.59(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.63(3H,t,J=7.0Hz),1.62(3H,s)
ESI-MS m/z468(MH+)
实施例25
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(8,10-二甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例44的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.56-7.52(2H,m),7.46-7.41(3H,m),7.35-7.24(4H,m),6.32(1H,d,J=2.2Hz),6.27(1H,d,J=2.2Hz),5.56(2H,s),3.98(3H,s),3.84(3H,s),2.64-2.56(2H,m),2.38-2.30(2H,m),1.35-1.25(1H,m),0.55-0.49(2H,m),0.46-0.40(2H,m)
ESI-MS m/z510(MH+)
实施例26
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(7-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例45的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=6.6Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.49-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.19-7.16(1H,m),7.11-7.06(1H,m),5.69(2H,s),2.62-2.57(2H,m),2.32-2.27(5H,m),1.34(1H,tt,J=8.0,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.43(2H,m)
ESI-MS m/z464(MH+)
实施例27
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例46的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),5.71(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z451(MH+)
实施例28
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例46的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.67(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.42-7.37(3H,m),7.26-7.20(3H,m),5.71(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z425(MH+)
实施例29
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例46的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,dd,J=4.8,1.3Hz),7.67(2H,d,J=8.5Hz),7.52-7.47(3H,m),7.43-7.36(3H,m),7.28-7.22(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.16-2.00(3H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z395(MH+)
实施例30
反式-3-氨基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例46的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例59的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,dd,J=4.4,1.6Hz),7.67(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.36(3H,m),7.29-7.21(3H,m),5.71(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.2Hz),0.97(3H,t,J=7.2Hz)
ESI-MS m/z439(MH+)
实施例31
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例47的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.41-7.38(3H,m),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),5.71(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.31(1H,m),0.58-0.53(2H,m),0.47-0.44(2H,m)
ESI-MS m/z451(MH+)
实施例32
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例47的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz)7.58-7.44(5H,m),7.40-7.33(2H,m),7.29-7.22(2H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.66-2.58(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.64(3H,s),1.61(3H,brs)。
ESI-MS m/z425(MH+)
实施例33
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例47的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.27(1H,s),8.50(1H,d,J=5.6Hz),7.58(5H,m),7.40-7.25(4H,m),7.00(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.59-2.48(2H,m),2.20-1.98(3H,m),1.82-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z395(MH+)
实施例34
反式-3-氨基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例47的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例59的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.27(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.59-7.44(5H,m),7.40-7.34(2H,m),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.60-2.53(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.90(2H,q,J=7.3Hz),1.62(3H,br s),0.97(3H,t,J=7.3Hz)
ESI-MS m/z439(MH+)
实施例35
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例48的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(1H,s),8.49(1H,d,J=5.6Hz),7.59-7.43(5H,m),7.40-7.32(4H,m),6.99(1H,d,J=5.6Hz),5.76(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.33-2.26(2H,m),1.61(3H,br s),1.34(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.61-0.41(4H,m)
ESI-MS m/z451(MH+)
实施例36
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例48的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45-8.45(1H,m),8.42(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),7.91(1H,dd,J=4.9,0.7Hz),7.54-7.47(5H,m),7.38-7.34(2H,m),7.27-7.23(2H,m),5.74(2H,s),2.64-2.59(2H,m),2.39-2.32(2H,m),1.63(3H,s)
ESI-MS m/z425(MH+)
实施例37
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例48的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(1H,d,J=0.6Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),7.92(1H,dd,J=5.1,0.6Hz),7.56-7.47(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.31(2H,d,J=8.5Hz),5.75(2H,s),2.57-2.49(2H,m),2.18-2.00(3H,m),1.79-1.70(1H,m)
ESI-MS m/z395(MH+)
实施例38
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例49的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.40(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),8.26(1H,dd,J=5.0,2.0Hz),7.56-7.45(5H,m),7.39-7.32(4H,m),7.20(1H,dd,J=7.6,5.0Hz),5.85(2H,s),2.63-2.57(2H,m),2.32-2.26(2H,m),1.33(1H,tt,J=8.3,5.4Hz),0.59-0.53(2H,m),0.48-0.42(2H,m)。
ESI-MS m/z451(MH+)
实施例39
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例49的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.30(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),8.26(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.56-7.49(3H,m),7.45-7.39(4H,m),7.33-7.28(3H,m),5.96(2H,s),4.74(1H,s),2.39-2.33(2H,m),2.18-2.13(2H,m),1.48(3H,s)
ESI-MS m/z425(MH+)
实施例40
1-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁胺
使用参考例49的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例56(4)的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),8.27(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.55-7.45(5H,m),7.40-7.36(2H,m),7.33-7.29(2H,m),7.20(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),5.86(2H,s),2.58-2.48(2H,m),2.18-1.99(3H,m),1.79-1.69(1H,m)
ESI-MS m/z395(MH+)
实施例41
反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例50的产物，并且以与实施例1相同的方式，获得淡黄色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.53-7.50(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.32(2H,d,J=8.4Hz),5.92(2H,s),2.62-2.58(2H,m),2.31-2.28(2H,m),1.38-1.30(1H,m),0.58-0.54(2H,m),0.47-0.43(2H,m)。
ESI-MS m/z452(MH+)
实施例42
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例50的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得淡黄色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.54-7.52(3H,m),7.42-7.40(2H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),5.92(2H,s),2.63-2.60(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.64(3H,s)
ESI-MS m/z426(MH+)
实施例43
反式-3-氨基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例50的产物，并且以与实施例2相同的方式，除了使用参考例59的产物代替参考例58(4)的产物，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz),7.65(2H,d,J=8.4Hz),7.54-7.52(3H,m),7.43-7.40(2H,m),7.30-7.23(2H,m),5.92(2H,s),2.57-2.54(2H,m),2.37-2.34(2H,m),1.91(2H,q,J=7.6Hz),0.97(3H,t,J=7.6Hz)。
ESI-MS m/z440(MH+)
实施例44
反式-3-氨基-3-(4-(9-(羟甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例24的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.10(1H,d,J=1.7Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.23(5H,m),7.06(1H,d,J=8.0Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s)。
ESI-MS m/z454(MH+)
实施例45
反式-3-氨基-3-(4-(8-(羟甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例52的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.06(1H,d,J=7.8Hz),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.42(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.10(1H,d,J=1.5Hz),5.66(2H,s),4.72(2H,s),3.49(1H,s),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s)。
ESI-MS m/z454(MH+)
实施例46
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲腈
使用参考例25的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.28(1H,d,J=2.0Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.57-7.29(10H,m),5.94(2H,s),2.39-2.32(2H,m),2.17-2.11(2H,m),1.50(3H,s)。
ESI-MS m/z449(MH+)
实施例47
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲腈
使用参考例53的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.03(1H,d,J=8.0Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),7.66(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.55-7.49(3H,m),7.45-7.38(4H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz),5.90(2H,s),2.36-2.30(2H,m),2.15-2.10(2H,m),1.48(3H,s)。
ESI-MS m/z449(MH+)
实施例48
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例26的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(1H,d,J=2.2Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.62(1H,d,J=2.4Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.50-7.43(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.27-7.23(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),6.70(1H,d,J=2.2Hz),5.70(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.41-2.35(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z490(MH+)
实施例49
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例27的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(1H,d,J=2.2Hz),7.94-7.93(2H,m),7.56(2H,d,J=8.3Hz),7.50-7.44(4H,m),7.39-7.36(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),5.69(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.40-2.34(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z490(MH+)
实施例50
反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(9-甲基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇
使用参考例54的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.48(3H,m),7.40-7.38(2H,m),7.28-7.26(1H,m),7.21(2H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),5.67(2H,s),2.65(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z439(MH+)
实施例51
反式-3-氨基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇
使用参考例55的产物，并且以与实施例2相同的方式，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.52-7.46(3H,m),7.38-7.36(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.65(2H,s),4.11(3H,s),2.63-2.60(2H,m),2.38-2.34(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z455(MH+)
实施例52
实施例52(1)2-(4-(反式-1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-羧酸甲酯
向参考例23(4)的产物(148mg)的1,4-二噁烷(2.4mL)和水(0.4mL)的溶液中添加反式-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(125mg)和碳酸铯(194mg)，并且将混合物放置在氮气氛中。然后向其添加Pd(PPh3)4(27.5mg)，并且将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到无色固体形式的期望的产物(191mg,收率:71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79(1H,d,J=2.2Hz),8.02(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.57-7.19(7H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),6.75(2H,d,J=8.8Hz),5.73(2H,s),5.23-5.13(1H,br m),3.94(3H,s),2.79-2.60(4H,m),1.56(3H,s),1.44-1.29(9H,br m)。
ESI-MS m/z582(MH+)
实施例52(2)2-(4-(反式-1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-羧酸
向实施例52(1)的产物(140mg)的甲醇(2.5mL)溶液中添加2M氢氧化钾水溶液(0.6mL)，并且将混合物在室温搅拌5小时。向反应混合物中添加0.5M硫酸氢钾水溶液，并用氯仿萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩，得到无色固体形式的期望的产物(120mg,收率:88%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.14(1H,d,J=1.8Hz),8.03(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.47-7.06(7H,m),6.71(1H,d,J=8.4Hz),5.71(2H,s),5.11-4.89(1H,br m),2.76-2.45(4H,m),1.53(3H,s),1.45-1.24(9H,br m)。
ESI-MS m/z568(MH+)
实施例52(3)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
向实施例52(2)的产物(20mg)的DMF(0.5mL)溶液中添加盐酸甲胺(5.0mg)、三乙胺(0.025mL)、WSC盐酸盐(13.5mg)和HOBt(10.8mg)，并且将混合物在室温搅拌2小时，并且在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所获得的残留物通过硅胶色谱法(己烷：乙酸乙酯)纯化，得到相应的化合物。所获得的化合物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步反应。向所获得的化合物的氯仿(1.0mL)溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并且将所获得的残留物通过硅胶色谱法(氯仿：甲醇)纯化，得到无色固体形式的标题化合物(14.8mg,收率:87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.37(1H,d,J=2.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.51-7.44(5H,m),7.37-7.32(2H,m),7.23-7.18(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),6.67-6.57(1H,br m),5.70(2H,s),2.99-2.94(3H,m),2.63-2.56(2H,m),2.37-2.30(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z481(MH+)
实施例53
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用28%氨水代替实施例52(3)的盐酸甲胺，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),7.55-7.44(5H,m),7.39-7.34(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.16(1H,d,J=8.5Hz),5.74(2H,s),2.66-2.60(2H,m),2.39-2.33(2H,m),1.63(3H,s)。
ESI-MS m/z467(MH+)
实施例54
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用盐酸二甲胺代替实施例52(3)的盐酸甲胺，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(1H,d,J=2.2Hz),7.55-7.42(6H,m),7.38-7.34(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=8.3Hz),5.69(2H,s),3.16-3.02(6H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s)。
ESI-MS m/z495(MH+)
实施例55
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-乙基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用盐酸乙胺替代实施例52(3)的盐酸甲胺，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.38(1H,d,J=2.2Hz),7.93(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.52-7.44(5H,m),7.38-7.33(2H,m),7.25-7.21(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),6.60-6.50(1H,m),5.71(2H,s),3.54-3.45(2H,m),2.64-2.58(2H,m),2.38-2.32(2H,m),1.62(3H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz)。
ESI-MS m/z495(MH+)
实施例56
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物来进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.12(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.45(7H,m),7.39-7.35(2H,m),7.28-7.23(2H,m),6.18-6.11(1H,m),5.71(2H,s),3.04(3H,d,J=4.9Hz),2.65-2.60(2H,m),2.39-2.34(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z481(MH+)
实施例57
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺
以与实施例52相同的方法，除了使用盐酸二甲胺代替实施例52(3)的盐酸甲胺并且还使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.10(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.44(5H,m),7.38-7.35(2H,m),7.28-7.21(3H,m),7.16(1H,d,J=1.5Hz),5.69(2H,s),3.13(3H,s),3.03(3H,s),2.65-2.60(2H,m),2.40-2.35(2H,m),1.64(3H,s)。
ESI-MS m/z495(MH+)
实施例58
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-(2-羟乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺
以与实施例52相同的方法，除了使用2-氨基乙醇代替实施例52(3)的盐酸甲胺并且还使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ:8.09(1H,d,J=8.0Hz),7.62-7.57(2H,m),7.52-7.44(5H,m),7.36-7.31(2H,m),7.29-7.25(2H,m),5.70(2H,s),3.81-3.75(2H,m),3.61-3.54(2H,m),2.69-2.64(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s)。
ESI-MS m/z511(MH+)
实施例59
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺
以与实施例52相同的方法，除了使用O-乙基羟基胺盐酸盐代替实施例52(3)的盐酸甲胺，并且还使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ:8.04-8.00(1H,m),7.52-7.43(7H,m),7.33-7.23(4H,m),5.66(2H,s),4.08(2H,q,J=7.1Hz),2.69-2.63(2H,m),2.42-2.35(2H,m),1.59(3H,s),1.34(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z511(MH+)
实施例60
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-(2-羟乙基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用2-氨基乙醇代替实施例52(3)的盐酸甲胺，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ:8.35(1H,d,J=2.0Hz),7.99-7.94(1H,m),7.50-7.43(5H,m),7.35-7.26(4H,m),7.15(1H,d,J=8.5Hz),5.72(2H,s),3.83-3.78(2H,m),3.63-3.58(2H,m),2.70-2.65(2H,m),2.43-2.37(2H,m),1.60(3H,s)。
ESI-MS m/z511(MH+)
实施例61
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
以与实施例52相同的方式，除了使用O-乙基羟基胺盐酸盐代替实施例52(3)的盐酸甲胺，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ:8.19(1H,d,J=2.0Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.50-7.42(5H,m),7.35-7.27(4H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),5.72(2H,s),4.11(2H,q,J=7.1Hz),2.71-2.65(2H,m),2.44-2.37(2H,m),1.61(3H,s),1.38(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z511(MH+)
实施例62
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺
以与实施例52相同的方法，除了使用28%氨水代替实施例52(3)的盐酸甲胺并且还使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,d,J=8.5Hz),7.55-7.42(7H,m),7.34-7.29(2H,m),7.22(2H,d,J=8.3Hz),6.62-6.35(1H,br m),6.14-5.82(1H,br m),5.65(2H,s),2.64-2.58(2H,m),2.36-2.31(2H,m),1.61(3H,s)
ESI-MS m/z467(MH+)
实施例63
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-羧酸盐酸盐
向实施例52(2)的产物(19.5mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液中添加4M盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并且将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物过滤，并且将残留物用乙酸乙酯洗涤，得到无色固体形式的标题化合物(6.0mg,收率:35%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.69-8.59(3H,br m),8.58(1H,d,J=2.2Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.59-7.47(9H,m),7.31(1H,d,J=8.5Hz),5.94(2H,s),2.71-2.59(4H,m),1.42(3H,s)。
ESI-MS m/z468(MH+)
实施例64
2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-羧酸盐酸盐
以与实施例52相同的方式，除了使用参考例51的产物代替参考例23(4)的产物，获得2-(4-(反式-1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-羧酸。随后，以与实施例63相同的方法，获得无色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.68-8.57(3H,br m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.62(1H,d,J=1.5Hz),7.58-7.45(9H,m),5.90(2H,s),2.69-2.58(4H,m),1.41(3H,s)。
ESI-MS m/z468(MH+)
下面表3示出化合物的列举。
[表3]
Figure BDA0000392480430000711
表3(续)
Figure BDA0000392480430000721
表3(续)
Figure BDA0000392480430000731
表3(续)
Figure BDA0000392480430000741
试验例1
AKT1和AKT2激酶活性抑制作用的确认
参考Biochem.J.Vol.385,pp399-408(2005)中公开的方法，实施AKT1和AKT2的制备以及上述化合物对AKT1和AKT2激酶活性的体外抑制活性的测量。在AKT1和AKT2的制备中，已添加了中间T抗原标记(Middle T antigen tag)的人AKT1和AKT2在Sf9昆虫细胞中表达，然后在由PDK1亲和纯化和活化之后，制备AKT1和AKT2。制备的AKT1和AKT2贮存在-80℃下，直到化合物的抑制活性的测量时间。在化合物的抑制活性的测量中，AKT1或AKT2与本发明的每一化合物在用于反应的缓冲液(15mM Tris-HCl pH7.5，0.01%吐温-20，2mM DTT)中在25℃下预孵育120分钟。作为底物，添加生物素化的Crosstide(bioton-KGSGSGRPRTSSFAEG)、MgCl2和ATP至终浓度分别为500nM、10mM和150μM，并且将反应在25℃下进行60分钟。通过添加EDTA至终浓度为80mM来停止反应。然后添加检测液，其包含终浓度分别为0.5nM和62.5M的Eu-标记的抗磷酸化Crosstide抗体(PerkinElmer)和SureLight APC-SA(PerkinElmer)，并且将反应在室温进行2小时。最终，通过PHERAstar FS(BMG LABTECH)在620nm和665nm的双波长下测量在具有337nm波长的激发光照射时的荧光量。由双波长下的荧光量的比来测定磷酸化的量。磷酸化被抑制50%时的化合物浓度定义为IC50(nM)，并且结果示于下面表4中。
如表4所明确的，本发明化合物被确认表现出高的AKT1和AKT2抑制活性。
[表4]
Figure BDA0000392480430000761
试验例2
化合物在培养的细胞中对AKT和S6核糖体蛋白质磷酸化的抑制活性的测量
为了评价上述化合物对AKT活性的抑制活性，在已经用上述化合物处理的培养细胞的提取物中测量在Ser240/Ser244处的AKT Ser473磷酸化和S6核糖体蛋白质(S6RP)(Akt信号的下游因子)的磷酸化，这两种磷酸化用作AKT活化状态的指标。为了测量，将基于ELISA原理的利用电化学发光的测定(由Meso Scale Discovery制造)用于AKTSer473和S6RP Ser240/Ser244。
(培养的细胞的制备)
在含10%FBS的RPMI1640培养基(Invitrogen)中，将处于对数生长期的源自卵巢癌的A2780细胞以4.5x104个细胞/150μL/孔接种到聚赖氨酸涂覆的96孔平底板中，并且在5%CO2、37℃和100%湿度的孵育器中培养1天。
(化合物的制备以及向培养的细胞的添加)
本发明的每一化合物以在DMSO中浓度为10mM下制备的储备溶液形式提供。使用该溶液，以终浓度(10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM)的200倍、在DMSO溶剂中配制稀释系列。在接种细胞后一天，将200倍浓度的化合物稀释系列在用于细胞培养的培养基中稀释50倍。向前述A2780细胞培养板的每一孔中添加50μL的稀释的化合物稀释系列。然后，将该板放回孵育器中，并且在5%CO2、37℃和100%湿度下持续培养3小时。
(在细胞提取物中的AKT和S6RP的磷酸化的测量)
使用Meso Scale Discovery的96孔多点磷酸-AKT(Ser473)测定(K151CAA-3)和磷酸(Ser240/244)/总S6RP测定(K11139D-2)。提前将必要量的提供的细胞提取物缓冲液进行分配，并且向其添加蛋白酶抑制剂“鸡尾酒”和蛋白磷酸酶抑制剂“鸡尾酒”，并且在冰上保持为冷的。将用化合物培养3小时的细胞的培养板取出并且除去培养基。每孔添加100μL的保持为冷的细胞提取物缓冲液，然后通过使用平板振荡仪在300r.p.m.振荡来提取，同时保持温度为4℃。对于磷酸-AKT(Ser473)测定以40μL/孔使用所获得的提取物以及对于磷酸(Ser240/244)/总S6RP测定以15μL/孔使用所获得的提取物，根据试剂盒所附的文件，在4℃和300r.p.m.振荡下使反应进行整夜。第二天，在用提供的洗涤缓冲液将孔洗涤三次之后，添加50μL/孔的SULFO-TAGTM夹心抗体溶液，并且在室温下进行反应1小时。将孔用洗涤缓冲液洗涤三次，并且向每个孔中添加150μL的提供的ReadBuffer T(读数缓冲液T)。由SECTOR Imager6000酶标仪(由Meso ScaleDiscovery制造)在添加Read Buffer T的30分钟内测量AKT和S6RP的磷酸化的量。
(化合物的细胞活性的计算)
从所有的测量值中减去提取缓冲液(仅为背景)，并且将仅用DMSO处理的对照细胞提取物中的AKT和S6RP磷酸化信号定义为100%。对化合物浓度以及每一浓度下磷酸化的AKT和S6RP的水平(表达为相对于对照的百分比)作图，并且测定实现对照的50%抑制的IC50浓度(nM)。
(可靠性的确定)
通过独立地进行上述系列的操作三次来获得本发明化合物的在细胞中的AKT和S6RP蛋白磷酸化抑制活性的IC50值，并且表达为“平均值±标准偏差”。结果在以下表5和6中示出。
如表5和表6所明确的，确认了本发明化合物强烈地抑制细胞中磷酸化的Akt，并且还表现出对S6核糖体蛋白质(S6RP) (Akt信号的下游因子)的高抑制活性。基于结果，确认了本发明化合物可用作AKT抑制剂，并且表明了本发明化合物可用作抗肿瘤药物。
[表5]
每一化合物在培养的细胞A2780中的磷酸化AKT抑制活性
Figure BDA0000392480430000781
[表6]
每一化合物在培养的细胞A2780中的磷酸化S6RP抑制活性

Claims (12)

1.由通式(I)表示的咪唑并噁嗪化合物或其盐，
Figure FDA0000392480420000011
其中
A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、以及N原子或C-R1d；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；
R2表示任选取代的芳基或任选取代的不饱和杂环基；以及
R3和R4相同或不同，并且各自表示氢、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-7环烷基。
2.如权利要求1所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示N原子或C-R1a、N原子或C-R1b、N原子或C-R1c、以及N原子或C-R1d；
R1a、R1b、R1c和R1d相同或不同，并且各自表示氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的羰基或者任选取代的不饱和杂环基；
R2表示C6-10芳基或具有1至4个选自N、S和O的杂原子的5至6元单环不饱和杂环基；
R3表示氢、任选取代的C1-6烷基或者任选取代的C3-7环烷基；以及
R4表示氢或羟基。
3.如权利要求1或2所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示C-R1a、C-R1b、C-R1c和C-R1d，或者A、B、C和D中的一个或两个表示N原子；
R1a、R1b、R1c和R1d中的至少两个表示氢原子，并且其余表示卤素、氰基、可以具有羟基作为取代基的C1-6烷基、C1-6烷氧基、具有羟基、氨基或者单-或二-(C1-6烷氧基)氨基作为取代基的羰基、任选取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、或者不饱和杂环基；
R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；
R3表示氢原子、甲基、乙基或环丙基；以及
R4表示氢或羟基。
4.如权利要求1或2所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐，其中
A、B、C和D分别表示C-R1a、C-R1b、C-R1c和C-R1d，或者A、B、C和D中的一个或两个表示N原子；
R1a、R1b、R1c和R1d中的至少两个表示氢原子，并且其余表示氯原子、氟原子、氰基、甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、羟乙基氨基羰基、乙氧基氨基羰基或吡唑基；
R2表示苯基、吡啶基或噻吩基；
R3表示氢原子、甲基、乙基或环丙基；以及
R4表示氢原子或羟基。
5.选自如下(a)至(t)的咪唑并噁嗪化合物或其盐：
(a)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(b)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-氟-3-(吡啶-4-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(c)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(d)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(10-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(e)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(9-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(f)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(8-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(g)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(h)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(i)反式-3-氨基-1-乙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(j)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(k)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(l)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(m)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(n)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡啶并[3,2-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(o)反式-3-氨基-1-环丙基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑并[1,2-c]吡嗪并[2,3-e][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(p)反式-3-氨基-3-(4-(9-(羟甲基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丁醇，
(q)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-9-甲腈，
(r)反式-3-氨基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-9-(1H-吡唑-5-基)-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-2-基)苯基)环丁醇，
(s)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-甲基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺，以及
(t)2-(4-(反式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-N-乙氧基-3-苯基-5H-苯并[e]咪唑并[1,2-c][1,3]噁嗪-8-甲酰胺。
6.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐、以及药物载体。
7.抗肿瘤药物，其包含有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐、以及药物载体。
8.AKT抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
9.如权利要求8所述的AKT抑制剂，其为AKT1和AKT2抑制剂。
10.用于预防或治疗癌症的方法，其包括向哺乳动物给予用于癌症预防或癌症治疗的有效量的权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
11.权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐用于制备癌症的预防剂或治疗剂的用途。
12.用于预防或治疗癌症的权利要求1至5中任一权利要求所述的咪唑并噁嗪化合物或其盐。
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