KR20160128456A - 이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 - Google Patents

이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 Download PDF

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고지 이치카와
메구무 오카다
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 (I)로 표시되는 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제.
Figure pat00129

(식 중 A, B, C 및 D는, 각각 C-R1a, C-R1b, C-R1c 및 C-R1d를 나타내거나, 또는 상기 A, B, C, D 중 어느 1 또는 2개가 N 원자로 치환되어 있는 것을 나타내고, R1a, R1b, R1c, R1d 중 적어도 2개가 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 각각 할로겐 원자, 시아노기, 치환기로서 히드록실기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 치환기로서 히드록실기, 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 모노 또는 디(C1-6알콕시)아미노기 중 어느 하나를 갖는 카르보닐기, 불포화 복소환을 나타내고, R2는, 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기를 나타내고, R3은, 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내고, R4는, 수소 원자 또는 히드록시기를 나타냄)

Description

이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제{ANTITUMOR EFFECT POTENTIATOR COMPOSED OF IMIDAZOOXAZINE COMPOUND}
(관련 분야의 상호 참조)
본원은, 2012년 7월 2일에 출원한 일본 특허 출원 제2012-148850호 명세서 및 2012년 9월 28일에 출원한 일본 특허 출원 제2012-215902의 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 이들 문헌은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용된다.
본 발명은, 항종양의 효과 증강제, 다른 항종양제와 조합하여 이루어지는 항종양약에 관한 것이다.
항종양제의 타깃은 여러 방면에 걸쳐 있으며, 크게는, 알킬화약, 백금 화합물, 대사 길항약, 토포이소머라아제 저해약, 미소관 저해약, 항종양성 항생 물질, 분자 표적약 등으로 분류된다. 그리고 최근에는, 항종양제를 단독으로 투여하는 것이 아니라, 병용 요법이 널리 행하여지기에 이르고 있다.
AKT는 수용체형 티로신키나아제 시그널을 받아서 활성화하는 포스파티딜이노시톨3인산키나아제(PI3 키나아제)의 하류에서 작용하는 세린 트레오닌 키나아제이다. AKT는, 많은 암(신장 세포암, 위암, 유방암, 폐암, 대장암, 췌장암, 난소암, 간세포암, 다발성 골수종, 임파종, 백혈병, 두경부암, 흑색종 등)에서 고빈도로 활성화, 또는 고발현하고 있으며, 일부 암에서는 유전자의 증폭이나 활성형 변이도 보고되어 있다(비특허문헌 1). AKT의 기능으로서, AKT는, 세포 증식, 아포토시스 저항성, 혈관신생, 전이 및 침윤, 나아가 당 대사 및 지질 대사 등 종양 형성에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 2). AKT는, 나아가 기존의 항종양제에 의한 치료에 대하여 불응답, 또는 내성을 나타내는 종양에 있어서도 높은 발현이 보고되어, AKT 저해제의 분자 표적 항종양제도 포함해서 기존의 항종양제와의 병용에 의한 효과가 기대되고 있다.(비특허문헌 3)
예를 들어 AKT 저해제인 MK-2206과 도세탁셀과의 병용 요법이 보고되어 있다(비특허문헌 4, 특허문헌 1).
미국 공개 제2011/0319354호
Annals of Oncology 21, p683-691(2010) Cell 129, p1261-1274(2007) Drug Resistance Updates 11, p32-50(2008) Mol. Cancer Ther. 9, p1956-1967(2010)
그러나, 어떠한 항종양제와 항종양제를 병용한 경우에, 그것들의 항종양 효과가 증강되는 것인지, 또는 항종양 효과가 증강되는 경우에도, 각각의 독성이 증강되는 경우는 없는 것인지 등에 대해서는 전혀 불분명해서, 예측 불가능하다.
본 발명의 과제는, 2종의 항종양제의 병용에 의해, 병용하는 항종양제의 부작용을 현저하게 악화시키지 않고, 그것들의 항종양 효과가 증강되는 조합을 제공하는 데 있다.
따라서 본 발명자는, AKT 저해제의 1종에 착안하여, 당해 화합물과 다른 항종양제를 병용한 경우의 작용을 검토해 온 결과, 하기 식 (I)로 표시되는 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이, 강력한 AKT 저해제로서 작용하고, 다른 항종양제와의 병용에 있어서, 우수한 항종양 효과 증강 작용에 의해 효과 영역이나 항종양 스펙트럼을 확대하는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 일 형태에 의하면,
화학식 (I)로 표시되는 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제가 제공된다.
Figure pat00001
(식 중, A, B, C 및 D는, 각각 C-R1a, C-R1b, C-R1c 및 C-R1d를 나타내거나, 또는 상기 A, B, C, D 중 어느 1 또는 2개가 N 원자를 나타내고,
R1a, R1b, R1c, R1d 중 적어도 2개가 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 각각 할로겐 원자; 시아노기; 치환기로서 히드록실기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기; C1-6 알콕시기; 치환기로서 히드록실기, 아미노기, 치환기를 가질 수 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 또는 모노 또는 디(C1-6 알콕시)아미노기 중 어느 하나를 갖는 카르보닐기; 또는 불포화 복소환기를 나타내고,
R2는, 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기를 나타내고,
R3은, 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내고,
R4는, 수소 원자 또는 히드록시기를 나타냄)
하나의 실시 형태에서는, A, B, C 및 D는, 각각 C-R1a, C-R1b, C-R1c 및 C-R1d를 나타내거나, 또는 상기 A, B, C, D 중 어느 1 또는 2개가 N 원자를 나타내고,
R1a, R1b, R1c, R1d 중 적어도 2개가 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 각각 염소 원자, 불소 원자, 시아노기, 메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 히드록시에틸아미노카르보닐기, 에톡시아미노카르보닐기, 피라졸릴기를 나타내고,
R2는, 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기를 나타내고,
R3은, 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 나타내고,
R4는, 수소 원자 또는 히드록시기를 나타낸다.
다른 실시 형태에서는, 다음의 (a) 내지 (t) 중 어느 하나에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제가 제공된다.
(a) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(b) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-(피리딘-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(c) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(d) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(e) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(9-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(f) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(8-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(g) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(h) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(i) 트랜스-3-아미노-1-에틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(j) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(k) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(l) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(m) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(n) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(o) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피라지노[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(p) 트랜스-3-아미노-3-(4-(9-(히드록시메틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
(q) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르보니트릴
(r) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-9-(1H-피라졸-5-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(s) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
(t) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드.
다른 실시 형태에서는, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 조합하여 이루어지는 항종양약이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양제의 항종양 효과를 증강하기 위한, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제의 제조를 위한 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양제와 조합하여 이루어지는 항종양약의 제조를 위한, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 다른 항종양제가, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 라파티닙, 이리노테칸, 독소루비신, 에베롤리무스, 보르테조밉, 에를로티닙, 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin), 메트포르민, 도세탁셀, 또는 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제 중 어느 하나이다.
다른 실시 형태에서는, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 치료 및/또는 예방에 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항종양 효과 증강 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 조합하여, 치료 및/또는 예방에 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서는, 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 상기 중 어느 한 항에 기재된 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 제품이 제공된다.
이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 각종 항종양제와 병용함으로써, 이들 항종양제의 효과를 증강시킨다. 즉, 1) 이미다조옥사진 (I)은, 병용하는 항종양제 단제의 부작용을 현저하게 악화시키지 않으므로, 병용하는 항종양제의 효과 용량을 감량하지 않고, 각각의 약제 단제에서의 최대 효과 발휘 용량끼리의 병용이 가능하고, 2) 병용하는 항종양제의 약제 감수성에 관계없이, 해당 병용 약제의 항종양 효과를 증강시키고, 또한 3) 그 항종양 효과는, 이미다조옥사진 화합물 (I) 자신이 항종양 효과를 나타내지 않는 저용량에서도 인정된다. 이상의 결과, 본 발명은, 암 치료 효과 영역의 확대, 치료 효과의 향상 등, 임상상의 유용성이 높은 치료 방법의 제공으로 이어진다.
도 1은 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 8mg/kg/day 및 16mg/kg/day 및 24mg/kg/day와 파클리탁셀의 병용 효과
도 2는 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 8mg/kg/day 및 16mg/kg/day 및 24mg/kg/day와 파클리탁셀 병용시의 체중 변화
도 3은 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 8mg/kg/day 및 16mg/kg/day 및 24mg/kg/day와 파클리탁셀의 병용 효과
도 4는 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 8mg/kg/day 및 16mg/kg/day 및 24mg/kg/day와 파클리탁셀 병용시의 체중 변화
도 5는 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 카르보플라틴의 병용 효과
도 6은 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 카르보플라틴 병용시의 체중 변화
도 7은 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 라파티닙의 병용 효과
도 8은 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 라파티닙 병용시의 체중 변화
도 9는 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 이리노테칸의 병용 효과
도 10은 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 이리노테칸 병용시의 체중 변화
도 11은 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 독소루비신의 병용 효과
도 12는 인간 난소암주 A2780 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 독소루비신 병용시의 체중 변화
도 13은 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 에베롤리무스의 병용 효과
도 14는 인간 위암주 NCI-N87 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day와 에베롤리무스 병용시의 체중 변화
도 15는 인간 위암주 4-1ST 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day(A) 및 24mg/kg/day(B)와 TS-1의 병용 효과
도 16은 인간 위암주 4-1ST 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day(A) 및 24mg/kg/day(B)와 TS-1 병용시의 체중 변화
도 17은 인간 위암주 4-1ST 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day(A) 및 24mg/kg/day(B)와 트라스투주맙의 병용 효과
도 18은 인간 위암주 4-1ST 피하 이식계(누드마우스)에 대한 화합물-I 16mg/kg/day(A) 및 24mg/kg/day(B)와 트라스투주맙 병용시의 체중 변화
본 명세서에서 사용하는 용어 「조합」이란, 환자에게 있어서의 종양을 예방 및/또는 치료하기에 충분한 레벨로, 본 발명의 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 다른 항종양제를, 단일한 조성물로서 또는 2개의 별도의 조성물로서 동시에 사용 또는 투여하거나, 2개의 별도의 조성물로서 순차적으로 또는 간격을 두고 사용 또는 투여하거나 할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 다른 항종양제의 전, 동시, 또는 후에 사용 또는 투여되어도 된다.
하기 식 (I)로 표시되는 본 발명의 이미다조옥사진 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 다른 항종양제의 항종양 효과 증강 작용을 갖는다.
Figure pat00002
화학식 (I) 중, A, B, C 및 D는, 각각 C-R1a, C-R1b, C-R1c 및 C-R1d를 나타내거나, 또는 상기 A, B, C, D 중 어느 1 또는 2개가 N 원자로 치환되어 있는 것을 각각 나타낸다(N 원자로 치환되어 있지 않은 A, B, C 및 D는, 각각 C-R1a, C-R1b, C-R1c 및 C-R1d를 나타냄).
R1a, R1b, R1c, R1d 중 적어도 2개가 수소 원자를 나타내고, 다른 쪽이 각각 할로겐 원자; 시아노기; 치환기로서 히드록실기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기; C1-6 알콕시기; 치환기로서 히드록실기, 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기 또는 모노 또는 디(C1-6알콕시)아미노기 중 어느 하나를 갖는 카르보닐기; 또는 불포화 복소환기를 나타낸다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 할로겐 원자로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 또는 요오드 원자가 예시되고, 바람직하게는 염소 원자, 또는 불소 원자이다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 「치환기로서 히드록실기를 가질 수도 있는 C1-6 알킬기」의 C1-6 알킬기는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 또는 헥실기 등을 나타내고, 바람직하게는 C1-3 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다. 히드록실기(치환기)의 수는, 0개 내지 2개, 바람직하게는 0개 또는 1개이다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 「C1-6 알콕시기」는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, 또는 tert-부톡시기 등을 나타내고, 바람직하게는 C1-3 알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기, 또는 에톡시기이다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 「치환기로서 히드록실기, 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 또는 모노 또는 디(C1-6알콕시)아미노기 중 어느 하나를 갖는 카르보닐기」의 「치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기」의 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐기는, 상기 C1-6 알킬기를 하나 또는 2개 갖는 아미노카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 모노 또는 디(C1-3 알킬)아미노카르보닐기이며, 보다 바람직하게는 메틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 또는 에틸아미노카르보닐기이다. 치환기로서는 바람직하게는 히드록실기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 1개가 바람직하다.
또한 모노 또는 디(C1-6알콕시)아미노카르보닐기는, 상기 C1-6 알콕시기를 하나 또는 2개 갖는 아미노카르보닐기를 나타내고, 바람직하게는 모노 또는 디(C1-3알콕시)아미노카르보닐기이며, 보다 바람직하게는 에톡시아미노카르보닐기이다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 「치환기로서 히드록실기, 아미노기, 치환기를 가질 수도 있는 모노 또는 디(C1-6 알킬)아미노기, 또는 모노 또는 디(C1-6알콕시)아미노기 중 어느 하나를 갖는 카르보닐기」로서 특히 바람직하게는, 카르복실기, 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 히드록시에틸아미노카르보닐기, 또는 에톡시아미노카르보닐기이다.
R1a, R1b, R1c, 또는 R1d로 표시되는 「불포화 복소환기」로서는, N, S, O 중 어느 하나의 헤테로 원자를 1 내지 4개 갖는 단환성 또는 2환성의 5 내지 10원의 불포화 복소환기를 나타내고, 예를 들어 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 또는 퀴녹살릴기 등이 예시되며, 바람직하게는 피라졸릴기를 나타낸다.
또한, 식 (I)로 표시되는 화합물의 바람직한 구체예로서는, 다음의 화합물을 들 수 있다.
(a) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(b) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-(피리딘-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(c) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(d) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(e) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(9-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(f) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(8-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(g) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(h) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(i) 트랜스-3-아미노-1-에틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(j) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(k) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(l) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(m) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(n) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(o) 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피라지노[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(p) 트랜스-3-아미노-3-(4-(9-(히드록시메틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
(q) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르보니트릴
(r) 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-9-(1H-피라졸-5-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
(s) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
(t) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
이미다조옥사진 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 이미다조옥사진 화합물 (I)의 바람직한 약리 활성을 갖는 염이며, 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는, 약학적으로 허용되는 염기 또는 산으로 제조되는 염을 의미한다.
이미다조옥사진 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기나, 메틸아민, 에틸아민, 메글루민, 에탄올아민 등의 유기 염기, 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염을 들 수 있다. 또한, 이미다조옥사진 화합물 (I)에는, 광학 이성체도 포함되고, 수화물도 포함된다.
본 발명에 의해 항종양 효과 증강 작용을 나타내는 이미다조옥사진 화합물 (I)은, 예를 들어 하기의 제조 방법 또는 실시예에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 (I)은 예를 들어 하기 제조 방법 A, 제조 방법 B를 사용하여 제조할 수 있다.
<제조 방법 A>
Figure pat00003
[식 중, L1, L2, L3 및 L4는, 동일 또는 상이하고 탈리기를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동의임]
<제1 공정>
본 공정은 알데히드 화합물 1에서 화합물 2를 얻는 방법이다.
출발 화합물 1은 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제1 공정은, 문헌 기재의 방법(예를 들어, J. Med. Chem., Vol.46, p.5416, 2003, J. Org. Chem., Vol.68, p.5415, 2003), 그에 준한 방법 또는 이것들과 통상법을 조합함으로써 행할 수 있다.
예를 들어 암모니아수, 글리옥살 수용액을 사용한 반응의 경우, 사용되는 암모니아수는 화합물 1에 대하여 1 내지 10당량이다. 또한 글리옥살 수용액의 양은 화합물 1에 대하여 1 내지 10당량이다.
용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 물 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 2는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제2 공정>
본 공정은, 염기 존재하에, 화합물 2와 화합물 3의 알킬화 반응이며, 화합물 4를 얻는 방법이다.
화합물 3에서 L1, L2는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 예시되며, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화합물 3은 화합물 2에 대하여 1 내지 100당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 1 내지 100당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10당량이다.
용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴, 물 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 4는, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제3 공정>
본 공정은 화합물 5에서 화합물 6을 얻는 방법이다.
화합물 5에서 L3은, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 예시되며, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
제3 공정은, 제1 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
<제4 공정>
본 공정은, 염기 존재하에, 화합물 6과 포름알데히드의 반응이며, 화합물 4를 얻는 방법이다.
포름알데히드는 화합물 6에 대하여 1 내지 100당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10당량이다. 포름알데히드는 수용액 또는 파라포름알데히드를 사용할 수 있다.
염기로서는, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 들 수 있고, 1 내지 100당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 10당량이다.
용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴, 물 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 4는, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제5 공정>
본 공정은 화합물 4에, 예를 들어 할로겐화제를 작용시킴으로써 할로겐화하여(L4=Cl, Br 또는 I), 화합물 7을 얻는 방법이다. 할로겐화의 방법으로서는, 통상 공지된 방법에 준하여 행할 수 있으며, 예를 들어 반응에 악영향을 미치지 않는 반응 용매 중에서 실시할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 화합물 7은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제6 공정>
본 공정은, 화합물 7을, 아릴 붕소산 또는 아릴 붕소산 에스테르, 불포화 복소환-붕소산 또는 불포화 복소환-붕소산 에스테르와 커플링 반응시킴으로써, 화합물 8을 얻는 방법이다.
본 공정은, 통상 공지된 방법(예를 들어, Chemical Reviews, Vol.95, p.2457, 1995)에 준하여 행할 수 있고, 예를 들어 전이 금속 촉매 및 염기 존재하에, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다.
아릴 붕소산 또는 아릴 붕소산 에스테르, 불포화 복소환-붕소산 또는 불포화 복소환-붕소산 에스테르로서는, 그 사용량은, 화합물 7에 대하여 1 내지 10당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
전이 금속 촉매로서는, 예를 들어 팔라듐 촉매(예, 아세트산 팔라듐, 염화팔라듐, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 등), 니켈 촉매(예, 염화니켈 등) 등이 사용되고, 필요에 따라, 리간드(예, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 등)를 첨가하여, 금속 산화물(예, 산화구리, 산화은 등) 등을 공 촉매로서 사용해도 된다. 전이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 화합물 7(1몰)에 대하여 통상 약 0.0001 내지 1몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5몰 정도, 리간드의 사용량은, 화합물 7(1몰)에 대하여 통상 약 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 2몰 정도, 공 촉매의 사용량은, 화합물 7(1몰)에 대하여 통상 약 0.0001 내지 4몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 2몰 정도다.
염기로서는, 예를 들어 유기 아민류(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔, 피리딘, N,N-디메틸 아닐린 등), 알칼리 금속염(예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등), 알칼리 금속 알콕시드(예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 디실라지드(예, 리튬 디실라지드, 나트륨 디실라지드, 칼륨 디실라지드 등) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속염, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류 등이 적합하다. 염기의 사용량은, 화합물 7(1몰) 대하여 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 정도다.
용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예, 아세토니트릴 등), 에테르류(예, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포르아미드 등), 물 또는 그것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 8은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제조 방법 B>
Figure pat00004
[식 중, L5는, 동일 또는 상이하고 탈리기를 나타내며, P는 보호기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동의임]
<제7 공정>
제7 공정은, 제5 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
<제8 공정>
본 공정은, 화합물 8의 A 내지 D 중 어느 하나에 대해서, 통상 공지된 방법을 사용하여 커플링 반응 등을 행하여, A1 내지 D1 중 어느 하나로 변환하는 방법이다.
화합물 8의 A 내지 D 중 어느 하나가 할로겐 등의 탈리기를 갖는 경우, 전이 금속 촉매하에 커플링 반응시킴으로써, 화합물 10을 얻는다.
할로겐 원자 등의 탈리기의 시아노기로의 변환인 경우, 시안화아연을 사용한다. 방향족 환 또는 헤테로 방향족 환으로의 변환인 경우, 시판품 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있는 붕소산, 또는 붕소산 에스테르를 사용한다.
에스테르기로의 변환인 경우, 일산화탄소를 사용한다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 10은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제9 공정>
제9 공정은, 제5 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
<제10 공정>
본 공정은, 화합물 9와 화합물 12의 커플링 반응에 의해, 화합물 13을 얻는 방법이다.
화합물 12는, 문헌 기재의 방법(예를 들어, 국제 공개 2008-070016호 공보, 국제 공개 2009-148877호 공보, 국제 공개 2009-148916호 공보, 국제 공개 2010-088177호 공보, 국제 공개 2010-114780호 공보, 국제 공개 2010-104933호 공보) 또는 이들 방법에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 공정은, 제6 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 13은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제11 공정>
본 공정은, 화합물 9의 A 내지 D 중 어느 하나를 통상 공지된 방법을 사용하여 관능기 변환 반응 등을 행하여, A2 내지 D2 중 어느 하나로 변환하는 방법이다.
화합물 9의 A 내지 D 중 어느 하나가 에스테르기를 갖는 경우, 통상 공지된 환원 반응을 사용함으로써, 알코올체로 변환하여 화합물 11을 얻는다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 11은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제12 공정>
제12 공정은, 제10 공정과 마찬가지의 방법에 의해 행할 수 있다.
<제13 공정>
본 공정은, 화합물 13의 A 내지 D 중 어느 하나가 에스테르기를 갖는 경우, 염기성 조건하에 가수분해에 의해 화합물 14를 얻는 방법이다.
염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 1 내지 100당량 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 30당량이다.
용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0℃ 내지 용매가 비등하는 온도이며, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 14는, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제14 공정>
본 공정은 화합물 14를, 유기 용매 중에 아민과 아미드화 반응을 행하여, 화합물 13을 얻는 방법이다.
아미드화의 방법은, 종래 공지된 방법에 의해 행하는 것이 가능하고, 화합물 14와 대응하는 아민을 축합제의 존재하에서 반응시키는 방법이 예시된다("펩티드 합성의 기초와 실험"(이즈미야 노부오 외, 마루젠 가부시끼가이샤, 1983년)을 참조). 이와 같이 하여 얻어지는 화합물 13은, 공지된 분리 정제 수단에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고 다음 공정에 가할 수 있다.
<제15 공정>
본 공정은, 화합물 13의 아미노기 보호를 탈보호하여 화합물 (I)을 얻는 방법이다. 탈보호의 방법으로서는, 통상 공지된 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons(1981년)에 기재된 방법, 또는 그것에 준하는 방법에 의해 행할 수 있다.
보호기로서는 tert-부틸옥시 카르보닐, 프탈이미드 등이 예시된다. 예를 들어, 보호기로서 tert-부틸옥시 카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 토실산 등을 들 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 12에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 100당량이다.
반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되며, 예를 들어 알코올류(예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포르아미드 등) 또는 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
또한 보호기로서 프탈이미드기를 사용한 경우에는, 히드라진 처리를 행할 수 있다. 히드라진의 사용량으로서는 화합물 12에 대하여 바람직하게는 1 내지 100당량이다.
반응은 마이크로웨이브 반응 장치 등을 사용하여 가열 반응시킴으로써 합성할 수 있고, 반응에 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되며, 예를 들어 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소류(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소류(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류(예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류(예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포르아미드 등) 또는 그것들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 내지 100시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도로서는 0 내지 200℃이며, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 (I)은 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
이미다조옥사진 화합물 (I)은, 우수한 AKT 저해 작용을 갖고, 부작용이 경감된 항종양제인데, 다양한 다른 항종양제(이하, 항종양제 A라고 함)와 병용한 경우에, 현저한 독성의 악화를 나타내지 않고, 그 항종양제 A의 항종양 효과를 증강시키는 작용을 갖는다.
이미다조옥사진 화합물 (I)에 의해, 그 작용이 증강되는 항종양제 A는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 독소루비신, 에피루비신 등의 항종양성 항생 물질; 시클로포스파미드, 니무스틴 등의 알킬화제; 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴 등의 플라티나 제제; 5-플루오로우라실(5-FU), 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨(즉, 테가푸르, 기메라실 및 오테라실칼륨을 포함하는 배합제)(TS-1, 일반명 「테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제」(상품명: 「TS1」)), 테가푸르·우라실(즉, 테가푸르 및 우라실을 포함하는 배합제)(UFT, 일반명 「테가푸르·우라실 배합제」(상품명: 「UFT」)), 카페시타빈, 독시플루리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘(FdUrd), 겜시타빈, 시타라빈 등의 피리미딘계 대사 길항제; 플루다라빈, 클라드리빈, 네라라빈 등의 푸린계 대사 길항제; 페메트렉시드, 메토트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제; 파클리탁셀(상품명: 「탁솔, 아브락산」 등), 도세탁셀, 이리노테칸, 빈크리스틴 등의 식물 알칼로이드계 항종양제; 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 에베롤리무스, 템시로리무스, 셀루메티닙, 트라메티닙, 소라페닙, 아파티닙, 레고라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 보르테조밉, 카르필조밉 등의 저분자 분자 표적약; 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin), 세툭시맙, 베바시주맙, 파니튜무맙, 벨투주맙, 리툭시맙 등의 항체 분자 표적약, 메트포르민, 덱사메타손, 탈리도마이드, 레날리도마이드 등을 들 수 있다.
이미다조옥사진 화합물 (I)에 의해, 그 작용이 증강되는 항종양제 A로서는, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 라파티닙, 이리노테칸, 독소루비신, 에베롤리무스, 보르테조밉, 에를로티니브, 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin), 메트포르민, 도세탁셀, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제가 바람직하다.
이미다조옥사진 화합물 (I)이, 그 작용이 증강되는 항종양제 A와 함께 치료할 수 있는 악성 종양으로서는 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간세포암, 담낭 및 담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골 및 연부육종, 백혈병, 악성 임파종, 다발성 골수종, 피부암, 및 뇌종양 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제와의 조합으로 이루어지는 항종양약에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 다른 항종양제의 항종양 효과를 증강시키기 위한 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제의 제조를 위한 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 치료 및/또는 예방에 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항종양 효과 증강 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 조합하여, 치료 및/또는 예방에 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에 있어서, 본 발명은 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 상기 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 항종양제 A를 조합하면, 항종양 효과가 증강된 항종양약이 얻어진다. 이러한 새로운 항종양약의 형태로서는, 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 항종양제 A를 포함하는 1제형의 제제 형태이어도 되고, 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제와, 항종양제 A를 포함하는 제제가 별개인 제제 형태이어도 된다. 또한 이미다조옥사진 화합물 (I)을 포함하는 조성물의 투여 수단과, 항종양제 A를 포함하는 조성물의 투여 수단은 동일해도 되고 상이해도 된다(예를 들어, 경구 투여와 주사).
이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 의약 조성물에 함유시키는 경우, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 해당 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 부착제 등을 들 수 있지만, 경구제가 바람직하다. 이 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용인 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형제재에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제; 액상 제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형제재를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 또는 교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단미 시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 유당 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 정제 탈크, 스테아르산염 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 산화티타늄, 산화철 등을 들 수 있다.
교미 또는 교취제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
필요에 따라, 장용성 코팅 또는, 효과의 지속을 목적으로 하여, 경구 제제에 공지된 방법에 의해 코팅을 실시할 수도 있다. 이러한 코팅제에는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 트윈(Tween)80(등록 상표) 등을 들 수 있다.
경구용 액체 제제를 제조하는 경우에는, 이미다조옥사진 화합물 (I)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미 또는 교취제로서는, 상기에 예로 든 것이어도 좋고, 완충제로서는, 시트르산나트륨 등이, 안정제로서는, 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 제조하는 경우에는, 이미다조옥사진 화합물 (I)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여, 통상법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는, 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
좌제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에서 공지된 제제용 담체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 버터, 지방산 트리글리세라이드 등을, 또한 필요에 따라 트윈80(등록 상표)과 같은 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 제조하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되어, 통상법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실 알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필 등을 들 수 있다.
부착제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는, 면, 인조 섬유, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
본 발명의 약제는, 인간을 포함하는 포유 동물(예를 들어 인간, 소, 말, 돼지, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양 등)에 사용하는 것이 가능하고, 바람직하게는 인간에게 사용된다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 이미다조옥사진 화합물 (I)의 양은, 이것을 적용할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제로는 약 0.05 내지 1,000mg, 주사제로는 약 0.01 내지 500mg, 좌제로는 약 1 내지 1000mg 정도이다.
「이미다조옥사진 화합물 (I) 자신이 항종양 효과를 나타내지 않는 저용량」으로서는, 투여 단위 형태당, 경구제에로는 약 0.05 내지 20mg 정도이다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1일당의 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이해서 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인(체중 50kg) 1일당 약 0.05 내지 5,000mg 정도이며, 0.1 내지 1,000mg이 바람직하고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 염을 포함하는 제제와 항종양제 A를 포함하는 제제가 별개의 제제일 경우에는, 각 제제는 동시에, 또는 하나의 성분의 투여 전, 또는 후의 임의의 시기에 다른 성분을 투여할 수 있다. 또한, 각 제제는 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 투여할 수 있다.
이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 항종양제 A의 투여 또는 배합 비율은, 항종양 효과의 증강 효과를 발휘하는 범위라면 특별히 제한되지 않지만, 항종양제 A1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 100몰 정도, 바람직하게는 0.005 내지 50몰 정도로 하면 된다.
예를 들어 항종양제 A가 파클리탁셀일 경우에는, 파클리탁셀 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 50몰 정도이다. 항종양제 A가 카르보플라틴일 경우에는, 카르보플라틴 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.005 내지 5몰 정도이다. 항종양제 A가 라파티닙일 경우에는, 라파티닙 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 20몰 정도이다. 항종양제 A가 이리노테칸일 경우에는, 이리노테칸 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 30몰 정도이다. 항종양제 A가 독소루비신일 경우에는, 독소루비신 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 20몰 정도이다. 항종양제 A가 에베롤리무스일 경우에는, 에베롤리무스 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 20몰 정도이다. 항종양제 A가 보르테조밉일 경우에는, 보르테조밉 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물(II) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 1 내지 500몰 정도이다. 항종양제 A가 에를로티닙일 경우에는, 에를로티닙 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물(II) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.01 내지 10몰 정도이다. 항종양제 A가 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin)일 경우에는, 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin) 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.02 내지 20몰 정도이다. 항종양제 A가 메트포르민일 경우에는, 메트포르민 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.00001 내지 0.01몰 정도이다. 항종양제 A가 도세탁셀일 경우에는, 도세탁셀 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 0.3몰 정도이다. 항종양제 A가 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨 배합제일 경우에는, 테가푸르 1몰에 대하여 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.05 내지 50몰 정도이다.
실시예
이하에 참고예, 실시예, 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한 이하의 시험예에서 나타내는, 본 발명 화합물에 의해 항종양 효과가 증강되는 각종 항종양제의 용량 설정에 대해서는, 논문 보고 등에 의해 나타난 최대 내용량(Maximum tolerated dose; MTD) 또는 물성상 투여 가능한 최대 용량을 사용하였다.
항종양제는 최대 약효를 나타내는 용량과 독성 발현 용량이 매우 가까워서, 그 약제가 갖는 최대 항종양 효과를 동물 모델에서 평가하기 위해서는 MTD 근방에서 평가하는 것이 일반적이며, 이하의 시험예에서는, MTD와 최대 효과 발휘 용량을 동의로 하고 있다.
실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에는, 쇼코사 제조 푸리프 팩 SI 또는 바이오타지사 제조 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil 또는 염기성 실리카 겔 크로마토그래피에는 쇼코사 제조 푸리프 팩 NH 또는 바이오타지사 제조 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-NH를 사용하였다.
분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사 제조 키젤겔(Kieselgel)TM60F254, Art. 5744 또는 와코사 제조 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트 와코를 사용하였다. 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피에는 YMC사 제조 콤비프렙 프로(CombiPrep Pro) C18(φ30mmx50mm)을 사용하였다.
1H-NMR은 JEOL사 제조 AL400(400MHz), 베리안(Varian)사 제조 머큐리(Mercury)(400MHz) 또는 베리안사 제조 이노바(Inova)(400MHz)를 사용하여, 테트라메틸실란을 표준 물질로서 측정하였다. 또한 매스 스펙트럼은, 워터스(Waters)사 제조 마이크로매스(Micromass)ZQ 또는 SQD를 사용하여, 일렉트로스프레이 이온화법(ESI) 또는 대기압 화학 이온화법(APCI)으로 측정하였다. 마이크로웨이브 반응은, 바이오타지사 제조 이니시에이터(Initiator)를 사용해서 행했다.
약호의 의미를 이하에 나타내었다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
t: 트리플렛
q: 콰르텟
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
ddd: 더블 더블 더블렛
ddt: 더블 더블 트리플렛
dtd: 더블 트리플 더블렛
tdd: 트리플 더블 더블렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
CDCl3: 중클로로포름
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
WSC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염
HOBt: 1-히드록시 벤조트리아졸 1수화물
Pd(PPh3)4: 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐
참고예 1
10-플루오로-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
2-플루오로-6-히드록시 벤즈알데히드(500mg)의 메탄올(7.0mL) 용액에, 28% 암모니아 수용액(2.2mL)과 40% 글리옥살 수용액(1.3mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 이미다조 페놀체를 얻었다. 얻어진 이미다조 페놀체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 이미다조 페놀체의 DMF(7.2mL) 용액에, 탄산칼륨(1.98g)과 디요오도메탄(0.44mL)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(415mg, 수율 61%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00005
참고예 2
참고예 2 (1) 2-브로모-3-(1H-이미다졸-2-일)피리딘
2-브로모니코틴알데히드(10g)의 메탄올(90mL) 용액에, 28% 암모니아 수용액(50mL)과 40% 글리옥살 수용액(50mL)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(4.62g, 수율 38%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00006
참고예 2 (2) 5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진
참고예 2(1)(44.8mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에, 수산화칼륨(66mg)과 37% 포르말린 수용액(0.20mL)을 첨가하고, 80℃에서 14시간 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(16.7mg, 수율 48%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00007
참고예 3-21
이하의 제1표에 나타내는 화합물은 참고예 1 또는 2 중 어느 한 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pat00008
Figure pat00009
또한 상기 제1표 중, 참고예 20 및 21은 표 중의 시판품의 원료, 또는 공지된 방법에 의해 합성할 수 있는 원료를 사용하여, 참고예 1 또는 2의 방법에 준하여, 하기에 나타내는 방법에 의해 합성하였다.
참고예 20
참고예 20 (1) 2-(1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시 피라진
3-메톡시 피라진-2-카르보 알데히드(480mg)의 메탄올(7.5mL) 용액에 40% 글리옥살 수용액(0.80mL)을 첨가하고, 8℃에서 28% 암모니아수(1.94mL)를 천천히 적하하였다. 반응 용액을 10분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 목적물(410mg, 수율 66%)을 옅은 다갈색 무정형 물질로서 얻었다.
Figure pat00010
참고예 20 (2) 5H-이미다조[1,2-c]피라지노[2,3-e][1,3]옥사진
참고예 20(1)(460mg)의 5M 염산(15mL) 수용액을, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 120℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에탄올에서 공비한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 DMF(50mL) 용액에, 탄산칼륨(1.79g)과 디요오도메탄(0.42mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 클로로포름을 첨가해서 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 목적물(36mg, 수율 8%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00011
참고예 21
참고예 21 (1) 메틸 6-브로모-3-(메톡시메톡시)피콜리네이트
메틸 6-브로모-3-히드록시 피리딘-2-카르복실레이트(970mg)의 클로로포름(20mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(1.46mL)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 클로로메톡시메탄(0.38mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 5분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가해서 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(1.22g, 수율 100%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00012
참고예 21 (2) 6-브로모-3-(메톡시메톡시)피콜린 알데히드
참고예 21(1)(1.22g)의 THF(20mL) 용액을 질소 분위기하로 한 후, 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 0.99M 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(5.08mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 또한, 0.99M 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(0.51mL)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셀염 수용액을 첨가한 후, 실온까지 승온하여, 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하여, 목적물(1.03g, 수율 100%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00013
참고예 21 (3) 6-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)-3-(메톡시메톡시)피리딘
참고예 21(2)(1.03g)의 메탄올(16mL) 용액에 40% 글리옥살 수용액(0.96mL)을 첨가하고, 빙냉하에서 28% 암모니아수(2.32mL)를 천천히 적하하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 목적물(0.91g, 수율 77%)을 옅은 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00014
참고예 21 (4) 9-브로모-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진
참고예 21(3)(0.91g)의 클로로포름(12mL) 용액에, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산(6.0mL)을 적하하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응 혼합물을 톨루엔-클로로포름에서 공비하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 DMF(20mL), 탄산칼륨(2.22g), 디요오도메탄(0.52ml)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 반 교반하였다. 또한 탄산칼륨(0.22g)과 디요오도메탄(0.052mL)을 첨가하고, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 클로로포름을 첨가해서 희석한 후, 셀라이트 여과하였다. 얻어진 여과액을 10% 메탄올-클로로포름 용액으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 톨루엔 공비 및 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 목적물(0.67g, 수율 82%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00015
참고예 22
참고예 22 (1) 3-브로모-10-플루오로-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 1에 의해 얻어진 화합물(349mg)의 클로로포름(7.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, N-브로모 숙신이미드(343mg)를 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(360mg, 수율 73%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00016
참고예 22 (2) 2-브로모-10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 22(1)(513mg)의 1,4-디옥산(10mL), 물(1.3mL) 용액에, 페닐붕소산(349mg)과 탄산세슘(1.55g)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(221mg)를 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 커플링체의 클로로포름(5.0mL) 용액을 0℃로 냉각하고, N-브로모 숙신이미드(380mg)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(602mg, 수율 91%)을 무색 고체물로서 얻었다.
Figure pat00017
참고예 23
참고예 23 (1) 3,9-디브로모-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 22(1)과 마찬가지로 하여, 참고예 15(300mg)를 반응시킴으로써, 목적물(389mg, 수율 98%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00018
참고예 23 (2) 9-브로모-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 23(1)(9.44g)의 1,4-디옥산(250mL), 물(40mL) 용액에, 페닐붕소산(3.35g)과 탄산세슘(23.3g)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(3.30g)를 첨가하고, 실온에서 14시간, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(7.32g, 수율 78%)을 무색 고체물로서 얻었다.
Figure pat00019
참고예 23 (3) 메틸 3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복실레이트
참고예 23(2)(5.0g)의 DMF(30mL), 메탄올(30mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(8.0mL)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)디클로로메탄 착체(1.38g)를 첨가해서 일산화탄소 분위기하로 한 후, 70℃에서 28시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(2.12g, 45%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00020
참고예 23 (4) 메틸 2-브로모-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복실레이트
참고예 23(3)(1.0g)의 클로로포름(16mL) 용액에 N-브로모 숙신이미드(754mg)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 클로로포름으로 세정하여, 목적물(800mg, 수율 64%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00021
참고예 24
(2-브로모-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-일)메탄올
참고예 23(4)(550mg)의 염화메틸렌(14mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 0.99M 수소화 디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(4.3mL)을 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 로셀염 수용액을 첨가하여, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(397mg, 수율 78%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00022
참고예 25
2-브로모-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르보니트릴의 합성
질소 분위기하에서, 참고예 23(2)(500mg)의 1,4-디옥산(3.0mL)과 DMF(3.0mL) 용액에, 시안화아연(360mg)과 디-tert-부틸 팔라듐(78.2mg)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후 여과하였다. 여과액을 순차 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 시아노체를 얻었다. 시아노체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 시아노체의 클로로포름(8.0mL) 용액에, N-브로모 숙신이미드(352mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 클로로포름으로 세정함으로써, 목적물(207mg, 수율 36%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00023
참고예 26
2-브로모-3-페닐-9-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 23(2)(100mg)의 1,4-디옥산(3.0mL), 물(0.5mL) 용액에, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(198mg)과 탄산세슘(250mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(35.4mg)를 첨가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 커플링체의 클로로포름(3.0mL) 용액에, N-브로모 숙신이미드(65.4mg)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(150mg, 수율 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00024
참고예 27
2-브로모-3-페닐-9-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진
참고예 23(2)(100mg)의 1,4-디옥산(3.0mL), 물(0.5mL) 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(148mg)과 탄산세슘(250mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(35.4mg)를 첨가하여, 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 커플링체의 클로로포름(3.0mL) 용액에, N-브로모 숙신이미드(60.0mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(120mg, 수율 75%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00025
참고예 28
9-메틸-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진
참고예 21(4)(50mg)의 1,4-디옥산(2.0mL), 물(0.32mL) 용액에, 메틸 붕소산(17.8mg)과 탄산세슘(162mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(22.9mg)를 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 붕소산(17.8mg)을 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반하고, 또한, 메틸 붕소산(17.8mg)을 첨가하여, 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가해서 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(15.2mg, 수율 41%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00026
참고예 29
9-메톡시-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진
참고예 21(4)(80mg)의 메탄올(2.0mL) 용액에, 25wt% 나트륨 메톡시드의 메탄올 용액(0.36mL)을 첨가하여, 110℃에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 클로로포름을 첨가해서 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 염기성 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 목적물(58.4mg, 수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00027
참고예 30-55
이하의 제2표에 나타내는 화합물은 참고예 21 내지 25 중 어느 한 방법에 준하여 합성하였다.
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
참고예 56
참고예 56 (1) 1-(4-브로모페닐)시클로부탄카르보니트릴
수산화칼륨(56.5g)과 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.92g)의 톨루엔(400mL)과 물(30mL) 용액을 70℃로 가온한 후, 순차 1,3-디브로모 프로판(39.0g)과 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(35.5g)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 냉각한 후, 헵탄(100mL)을 첨가하여, 실온까지 더 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과, 헥산으로 세정한 후, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(24.0g, 수율 56%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00031
참고예 56 (2) 1-(4-브로모페닐)시클로부탄 카르복실산
참고예 56(1)(24.0g)의 부탄올(100mL) 용액에, 50% 수산화나트륨 수용액(35mL)을 첨가하고, 120℃에서 14시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 에테르로 세정한 후, 에테르층을 또한 1N 수산화나트륨 수용액(50mL)으로 2회 추출하였다. 합친 수층에 5M 염산을 첨가해서 pH를 2로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하여 여과함으로써, 목적물(20.4g, 수율 79%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00032
참고예 56 (3) tert-부틸 1-(4-브로모페닐)시클로부틸카르바메이트
참고예 56(2)(12.7g)의 THF(150mL) 용액에, 순차적으로 디-tert-부톡시디카르보네이트(12.0g), 아지화나트륨(11.3g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.41g), 아연화디트리플레이트(181mg)를 첨가한 후, 14시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸과 물을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(14.7g, 수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00033
참고예 56 (4) tert-부틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로부틸카르바메이트
참고예 56(3)(3.21g)의 DMF(25mL) 용액에, 순차 아세트산 칼륨(2.41g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(6.25g)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)디클로로메탄 착체(360mg)를 첨가해서 80℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해서 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(3.20g, 수율 87%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00034
참고예 57
참고예 57 (1) 시스-1-(4-브로모페닐)-3-히드록시시클로부탄 카르복실산
2M 이소프로필마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 용액(560mL)에, 빙냉 교반하에서 4-브로모페닐 아세트산(107.8g)의 THF(100mL) 용액을 적하하고, 실온으로 승온하여 1시간 교반하였다. 발생한 현탁액에, 실온에서 에피클로로히드린(73mL)을 적하하고, 반응열에 의해 26℃까지 승온시키고, 냉각하여 그 온도를 유지하면서 3시간 교반하였다. 얻어진 암갈색의 반응액에, 실온에서 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드의 THF 용액(560mL)을 적하하고, 수욕상에서 또한 철야 교반하였다. 반응 혼합물에, 빙냉하에 2M 염산(900mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1M 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여 현탁시키고, 고체를 여과 취출하여, 아세트산 에틸로 세정한 후, 감압하에 건조시켜서, 목적물(91.46g, 수율 68%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00035
참고예 57 (2) 메틸 시스-1-(4-브로모페닐)-3-히드록시시클로부탄카르복실레이트
참고예 57(1)(116.0g)을 메탄올(500mL)에 용해하고, 실온에서 농황산(3.5mL)을 첨가하여 철야 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 메탄올을 저감시키고, 물을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 목적물(112.5g, 수율 99%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00036
참고예 57 (3) 메틸 1-(4-브로모페닐)-3-옥소시클로부틸카르복실레이트
참고예 57(2)(112.5g)를 클로로포름(500mL)에 용해하고, N-메틸 모르폴린-N-옥시드(63.3g), 분말 상태 분자체 4A(120g)를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉하고, 테트라-n-프로필암모늄 과루테늄산염(2.76g)을 첨가한 후, 실온까지 승온하면서 24시간 교반하였다. 반응액을 헥산으로 희석하고, 실리카 겔 위에 흡착시키고나서, 헥산:아세트산 에틸(3:1)의 혼합 용매로 용출하여, 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 담황색 고체를 헥산에 현탁시키고, 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정한 후, 감압하에 건조시켜서 목적물(83.4g, 수율 69%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00037
참고예 57 (4) 트랜스-3-아미노-3-(4-브로모페닐)-1-시클로프로필시클로부탄올
참고예 57(3)(18.57g)의 톨루엔(200mL) 용액을 -40℃로 냉각하고, 0.7M 시클로프로필마그네슘브로미드의 THF 용액(310ml)을 적하하였다. -40℃에서 15분간, 0℃에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물에 조심스럽게, 얼음, 계속해서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 1,4-디옥산(100ml)에 용해하고, 실온에서 1M 수산화나트륨 수용액(150ml)을 첨가하여 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1,4-디옥산을 제거하여, 수층을 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 수용액에 2M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 1,4-디옥산(215mL)에 용해하고, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(7.60ml), 디페닐인산아지드(8.77ml)를 첨가하여, 실온에서 4시간, 계속해서 63℃에서 4시간 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 얻어진 반응 용액을, 격렬하게 교반시킨 0.5M 염산(1000ml)에 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 세정한 후, 얻어진 수용액에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 포화할 때까지 식염을 용해시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 목적물(5.52g, 수율 30%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00038
참고예 57 (5) 2-(트랜스-1-(4-브로모페닐)-3-시클로프로필-3-히드록시시클로 부틸)이소인돌린-1,3-디온
참고예 57(4)(882mg)의 클로로포름(15.6mL) 용액에, 트리에틸아민(0.52mL)과 N-에톡시카르보닐프탈이미드(683mg)를 첨가하여, 70℃에서 38시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(1.18g, 수율 92%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00039
참고예 57 (6) 2-(트랜스-3-시클로프로필-3-히드록시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로 부틸)이소인돌린-1,3-디온
참고예 57(5)(1.26g)의 1,4-디옥산(15mL) 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(1.14g), 아세트산 칼륨(883mg) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로 팔라듐(II)디클로로메탄 착체(245mg)를 첨가하고, 질소 분위기하에 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산 에틸-헥산으로 세정함으로써, 목적물(1.12g, 수율 81%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00040
참고예 58
참고예 58 (1) 트랜스-1-(4-브로모페닐)-3-히드록시-3-메틸시클로부탄카르복실산
참고예 57(3)(11.62g)의 THF(210ml) 용액을 -40℃로 냉각하고, 3M 메틸마그네슘클로라이드의 THF 용액(48ml)을 적하하였다. -40℃에서 15분간, 0℃에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물에 조심스럽게, 얼음, 계속해서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를, 1,4-디옥산(60ml)에 용해하고, 실온에서 1M 수산화나트륨 수용액(62ml)을 첨가하여 철야 교반하였다. 얻어진 반응액을 감압 농축하여 1,4-디옥산을 제거하고, 0.5M 수산화나트륨 수용액에 주입하여 아세트산 에틸로 수층을 세정하였다. 얻어진 염기성 수용액에 2M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름:헥산의 혼합 용매로부터 결정화하여, 목적물(5.92g, 수율 51%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00041
참고예 58 (2) 트랜스-3-아미노-3-(4-브로모페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 58(1)(4.28g)의 1,4-디옥산(60mL) 용액에 트리에틸아민(2.20mL)과 디페닐포스포릴아지드(3.40mL)를 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 빙냉한 1M 염산(60mL)에 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하고, 5M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 목적물(3.23g, 수율 84%)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pat00042
참고예 58 (3) tert-부틸 트랜스-1-(4-브로모페닐)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸카르바메이트
참고예 58(2)(3.23g)의 1,4-디옥산(63mL) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(3.30g)를 첨가하여, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 헥산-아세트산 에틸로부터 재결정을 행하여, 목적물(3.50g, 수율 78%)을 무색 고체물로서 얻었다.
Figure pat00043
참고예 58 (4) tert-부틸 트랜스-3-히드록시-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로부틸카르바메이트
참고예 58(3)(3.74g)의 DMF(42mL) 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(3.47g)과 아세트산 칼륨(3.09g)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II)디클로로메탄 착체(0.43g)를 첨가하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각해서 물을 첨가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(3.39g, 수율 80%)을 무색 고체물로서 얻었다.
Figure pat00044
참고예 59
tert-부틸 트랜스-3-에틸-3-히드록시-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로부틸카르바메이트
참고예 58과 마찬가지로 하고, 참고예 58(1)의 메틸마그네슘클로라이드 대신에, 에틸마그네슘브로마이드를 사용함으로써, 참고예 57(3)을 반응시킴으로써, 목적물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00045
실시예 1
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 22(2)(15.0mg)의 1,4-디옥산(1.0mL), 물(0.13mL) 용액에, 참고예 57(6)(30.0mg)과 탄산세슘(35.4mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(5.0mg)를 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 커플링체의 에탄올(2.0mL) 용액에, 히드라진 1수화물(0.5mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 110℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피(0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴/물)로 정제하고, 감압 농축하였다. 계속해서 베리안사 본드 엘루트(등록 상표)(메탄올)를 사용하여 탈염 처리함으로써, 표제 화합물(16.8mg, 수율 83%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00046
실시예 2
트랜스-3-아미노-3-(4-(10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 22(2)(15.0mg)의 1,4-디옥산(1.0mL), 물(0.13mL) 용액에, 참고예 58(4)(28.3mg)와 탄산세슘(35.4mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(5.0mg)를 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 커플링체를 얻었다. 얻어진 커플링체는 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 커플링체의 클로로포름(1.0mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피(0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴/물)로 정제하여, 감압 농축하였다. 계속해서 베리안사 본드 엘루트(등록 상표)(메탄올)를 사용하여 탈염 처리함으로써, 표제 화합물(15.2mg, 수율 79%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00047
실시예 3
1-(4-(10-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 22(2)를 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00048
실시예 4
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-(티오펜-3-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 30을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00049
실시예 5
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-플루오로-3-(피리딘-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 31을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00050
실시예 6
트랜스-3-아미노-3-(4-(10-플루오로-3-(티오펜-3-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 30을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00051
실시예 7
트랜스-3-아미노-3-(4-(10-플루오로-3-(피리딘-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 31을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00052
실시예 8
트랜스-3-아미노-3-(4-(9-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 32를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00053
실시예 9
트랜스-3-아미노-3-(4-(8-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 33을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 10
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(7-플루오로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 34를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00055
실시예 11
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 35를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00056
실시예 12
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 35를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00057
실시예 13
1-(4-(3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 35를, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00058
실시예 14
1-(4-(3-(티오펜-3-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 36을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00059
실시예 15
1-(4-(3-(피리딘-4-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 37을, 실시예 2와 마찬가지로 하여 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00060
실시예 16
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 36을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00061
실시예 17
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(9-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 39를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00062
실시예 18
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(8-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 40을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00063
실시예 19
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(7-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 41을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00064
실시예 20
트랜스-3-아미노-3-(4-(9-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 39를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00065
실시예 21
트랜스-3-아미노-3-(4-(8-메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 40을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00066
실시예 22
트랜스-3-아미노-3-(4-(10-클로로-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-시클로프로필시클로부탄올
참고예 42를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00067
실시예 23
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(10-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 43을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00068
실시예 24
트랜스-3-아미노-3-(4-(10-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 43을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00069
실시예 25
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(8,10-디메톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 44를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00070
실시예 26
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(7-메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 45를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00071
실시예 27
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 46을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00072
실시예 28
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 46을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00073
실시예 29
1-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 46을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00074
실시예 30
트랜스-3-아미노-1-에틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 46을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 59를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00075
실시예 31
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 47을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00076
실시예 32
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 47을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00077
실시예 33
1-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 47을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00078
실시예 34
트랜스-3-아미노-1-에틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 47을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 59를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00079
실시예 35
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 48을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00080
실시예 36
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 48을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00081
실시예 37
1-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 48을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00082
실시예 38
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 49를, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00083
실시예 39
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 49를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00084
실시예 40
1-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄아민
참고예 49를, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 56(4)를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00085
실시예 41
트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피라조[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 50을, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00086
실시예 42
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피라조[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 50을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00087
실시예 43
트랜스-3-아미노-1-에틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피라조[3,2-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 50을, 실시예 2와 마찬가지로 하고, 참고예 58(4) 대신에 참고예 59를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00088
실시예 44
트랜스-3-아미노-3-(4-(9-(히드록시메틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 24를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00089
실시예 45
트랜스-3-아미노-3-(4-(8-(히드록시메틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 52를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00090
실시예 46
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르보니트릴
참고예 25를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00091
실시예 47
-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르보니트릴
참고예 53을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00092
실시예 48
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-9-(1H-피라졸-5-일)-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 26을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00093
실시예 49
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르보니트릴
참고예 27을, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00094
실시예 50
트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(9-메틸-3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올
참고예 54를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00095
실시예 51
트랜스-3-아미노-3-(4-(9-메톡시-3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[2,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)-1-메틸시클로부탄올
참고예 55를, 실시예 2와 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00096
실시예 52
실시예 52 (1) 메틸 2-(4-(트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐아민)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복실레이트
참고예 23(4)(148mg)의 1,4-디옥산(2.4mL), 물(0.4mL) 용액에, tert-부틸 트랜스-3-히드록시-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)시클로부틸카르바메이트(125mg)와 탄산세슘(194mg)을 첨가해서 질소 분위기하로 한 후, Pd(PPh3)4(27.5mg)를 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸을 첨가해서 희석한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 목적물(191mg, 수율 71%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00097
실시예 52(2) 2-(4-(트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복실산
실시예 52(1)(140mg)의 메탄올(2.5mL) 용액에, 2M 수산화칼륨 수용액(0.6mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5M 황산 수소 칼륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 목적물(120mg, 수율 88%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00098
실시예 52 (3) 2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52(2)(20mg)의 DMF(0.5mL) 용액에 메틸아민 염산염(5.0mg), 트리에틸아민(0.025mL), WSC 염산염(13.5mg), HOBt(10.8mg)를 첨가하고, 실온에서 2시간, 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가해서 희석한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, 대응하는 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 더 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 얻어진 화합물의 클로로포름(1.0mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(14.8mg, 수율 87%)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00099
실시예 53
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 28% 암모니아수를 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00100
실시예 54
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N,N-디메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 디메틸아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00101
실시예 55
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-에틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 에틸아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00102
실시예 56
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 반응시킴으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00103
실시예 57
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N,N-디메틸-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 디메틸아민 염산염을 사용함으로써, 또한 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 반응시킴으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00104
실시예 58
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 2-아미노 에탄올을 사용함으로써, 또한 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 반응시킴으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00105
실시예 59
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 O-에틸히드록시아민 염산염을 사용함으로써, 또한 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 반응시킴으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00106
실시예 60
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 2-아미노 에탄올을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00107
실시예 61
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-N-에톡시-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 O-에틸히드록시아민 염산염을 사용함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00108
실시예 62
-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복사미드
실시예 52와 마찬가지로 하고, 실시예 52(3)의 메틸아민 염산염 대신에 28% 암모니아수를 사용함으로써, 또한 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 반응시킴으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00109
실시예 63
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-9-카르복실산염산염
실시예 52(2)(19.5mg)의 아세트산 에틸(1.0mL) 용액에 4M 염산의 아세트산 에틸 용액(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔사를 아세트산 에틸로 세정함으로써, 표제 화합물(6.0mg, 수율 35%)을 무색 고체물로서 얻었다.
Figure pat00110
실시예 64
2-(4-(트랜스-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복실산 염산염
실시예 52와 마찬가지로 하고, 참고예 23(4) 대신에 참고예 51을 사용함으로써, 2-(4-(트랜스-1-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-3-히드록시-3-메틸시클로부틸)페닐)-3-페닐-5H-벤조[e]이미다조[1,2-c][1,3]옥사진-8-카르복실산을 얻었다. 계속해서, 실시예 63과 마찬가지로 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pat00111
화합물 일람을 하기 제3표에 나타내었다.
Figure pat00112
Figure pat00113
Figure pat00114
Figure pat00115
시험예
이하의 시험예에서, 화합물-I은, 상기 실시예 32의 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올을 가리키고, 화합물-II는, 상기 실시예 35의 트랜스-3-아미노-1-시클로프로필-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올을 가리킨다.
시험예 1 파클리탁셀에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 난소암 유래 A2780주를 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하였다. 종양 이식 후에 종양의 긴 직경(mm) 및 짧은 직경(mm)을 측정하여, 종양 부피(tumor volume; TV)을 산출한 후, 각 군의 평균 TV가 균등해지도록 각 군에 마우스를 할당하여, 이 군나눔(n=5)을 실시한 날을 day 0으로 하였다.
파클리탁셀(와꼬 쥰야꾸 가부시끼가이샤) 단독군의 피검액은, 파클리탁셀 투여 용량으로서 60mg/kg/day가 되도록 10％ 에틸알코올/10％ 크레모포/80％ 생리 식염수에 희석하여 제조하였다. 또한 화합물-I 단독군의 피검액은, 8mg/kg/day, 16mg/kg/day, 24mg/kg/day가 되도록 0.5％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)에 희석해서 제조하였다. 화합물-I는 day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하고, 파클리탁셀은 day 1 및 day 8에 마우스 꼬리 정맥으로 투여하였다. 단독군은 비히클(vehicle)로서 10％ 에틸알코올/10％ 크레모포/80％ 생리 식염수, 또는 0.5％ HPMC를 파클리탁셀 또는 화합물-I 대신에 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 8mg/kg/day, 16mg/kg/day, 24mg/kg/day와 파클리탁셀을 60mg/kg/day로 투여하였다.
항종양 효과의 지표로서, 각 약제 투여군에서 day 15에서의 TV를 측정하고, 하기 식에 의해, day 1에 대한 상대 종양 부피(relative tumor volume: RTV) 및 T/C(％)를 산출하여 항종양 효과를 평가하였다. 병용 효과의 평가 판정은, 병용 투여군의 평균 RTV값이 개개의 단독 투여군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의미하게 작은 경우(Welch's Intersection-Union test)에 병용 효과 있음으로서 판정하였다. 도면 중, * 표시는 단독군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
결과를 도 1 및 표 10에 나타내었다.
TV(mm3)=(긴 직경×짧은 직경2)/2
RTV=(day 15에서의 TV)/(day 1에서의 TV)
T/C(％)=(피검액 투여군의 평균 RTV값)/(대조군의 평균 RTV값)×100
또한, 독성의 지표로서 경시적으로 체중을 측정하여, day 1에 대한 day 15까지의 평균 체중 변화율[body weight change: BWC(％)]을 하기 식에 의해 산출하였다(n: 2회/주로 실시하는 체중 측정일이며, 최종 측정일은 최종 평가일인 day 15에 해당함). 결과를 도 2에 도시한다.
BWC(％)=[(day n에서의 BW)-(day 1에서의 BW)]/(day 1에서의 BW)×100
Figure pat00116
시험예 2 파클리탁셀에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 위암주 (NCI-N87)을, 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다.
파클리탁셀(와꼬 쥰야꾸 가부시끼가이샤) 단독군의 피검액은, 파클리탁셀 투여 용량으로서 60mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 또한 화합물-I 단독군의 피검액은, 8mg/kg/day, 16mg/kg/day, 24mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 화합물-I은, day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하고, 파클리탁셀은 day 1 및 day 8에 마우스 꼬리 정맥으로 투여하였다. 단독군은 시험예 1과 마찬가지로 비히클를 파클리탁셀 또는 화합물-I 대신에 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 8mg/kg/day, 16mg/kg/day, 24mg/kg/day와 파클리탁셀을 60mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 또한 시험예 1과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
결과를 도 3 및 표 11에 나타내었다.
또한, 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 4에 도시한다.
Figure pat00117
시험예 3 카르보플라틴에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 난소암주 (A2780)을, 생후 7주령의 자성 누드 래트의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다. 카르보플라틴은 파라 플래틴 주(브리스톨 마이어스 스쿼브사 제조, 50mg/5mL)를 생리 식염수로 2배 희석하여, 투여량이 50mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 또한 화합물-I의 피검액은, 16 mg/kg/day가 되도록 제조하였다.
화합물-I은, day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하였다. 카르보플라틴은 day 1과 day 8에 마우스 꼬리 정맥으로 투여하였다. 단독 투여군에서는 비히클로서 0.5％ HPMC 또는 생리 식염수를 화합물-I 또는 카르보플라틴 대신에 각각 투여하였다.
병용 투여군에서는, 화합물-I을 16mg/kg/day와, 카르보플라틴을 50mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 5 및 표 12에 나타내었다. 또한, 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
결과를 도 6에 나타내었다.
Figure pat00118
시험예 4 라파티닙에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 위암주 (NCI-N87)을, 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다. 라파티닙은, 100mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 또한 화합물-I의 피검액은, 16mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 라파티닙 및 화합물-I의 비히클에는, 0.5％ HPMC/0.1％ Tween80 및 0.5％ HPMC를 각각 사용하였다.
단독 투여군은, 화합물-I은 16mg/kg/day로, 라파티닙는 100mg/kg/day로, day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16mg/kg/day와, 라파티닙을 100mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 시험예 1과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다. 결과를 도 7 및 표 13에 나타내었다. 또한, 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 8에 나타내었다.
Figure pat00119
시험예 5 이리노테칸에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 난소암주 (A2780)을, 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다. 이리노테칸은, 캄프토 점적 정맥 주사(야쿠르트사 제조, 100mg/5mL)를 생리 식염수로 희석해서 투여량이 75mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 또한 화합물-I의 피검액은, 16mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 이리노테칸 및 화합물-I의 비히클에는 생리 식염수, 0.5％ HPMC를 각각 사용하였다.
단독 투여군은, 화합물-I은 16mg/kg/day로 day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하였다. 이리노테칸은 75mg/kg/day로 day 1과 day 8에 마우스 꼬리 정맥으로 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16mg/kg/day와, 이리노테칸을 75mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 시험예 1과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다. 결과를 도 9 및 표 14에 나타내었다. 또한, 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 10에 도시한다.
Figure pat00120
시험예 6 독소루비신에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 난소암주 (A2780)을, 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다.
독소루비신(아드리아신 주, 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 제조) 단독군의 피검액은, 독소루비신 투여량으로서 7mg/kg/day가 되도록 생리 식염수로 희석하여 제조하였다. 화합물-I 단독군의 피검액은, 16mg/kg/day가 되도록 0.5％ HPMC로 희석하여 제조하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16mg/kg/day와 독소루비신을 7mg/kg/day로 투여하였다. 화합물-I은, day 1로부터 14일간 연일 경구 투여하고, 독소루비신은 day 1과 day 8에 경구 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 시험예 1과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다. 결과를 도 11 및 표 15에 나타내었다.
또한 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 12에 나타내었다.
Figure pat00121
시험예 7 에베롤리무스에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 위암주 (NCI-N87)을, 생후 7주령의 자성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다.
에베롤리무스(IS Chemical사 제조) 단독군의 피검액은, 에베롤리무스 투여량으로서 5mg/kg/day가 되도록 제조하였다. 비히클에는 5％ 에틸알코올/5％ PEG400/4％ Tween20/86％ 증류수를 사용하였다. 화합물-I 단독군의 피검액은, 16mg/kg/day가 되도록 0.5％ HPMC로 희석하여 제조하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16mg/kg/day와 에베롤리무스를 5mg/kg/day로 투여하였다. 화합물-I, 에베롤리무스의 양쪽 약제 모두 day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 13 및 표 16에 나타내었다.
병용 효과의 평가 판정은, 병용 투여군의 평균 RTV값이 개개의 단독 투여군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의미하게 작은 경우(Welch's Intersection-Union test, overall maximum p<0.05)에 병용 효과 있음으로서 판정하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
또한 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 14에 도시한다.
Figure pat00122
시험예 8 TS-1에 대한 항종양 효과 증강 작용
인간 위암주 (4-1ST)를, 생후 6주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다.
TS-1은, FT(테가푸르, 다이호 약품 공업 가부시끼가이샤 제조), CDHP(기메라실, 다이호 약품 공업 가부시끼가이샤 제조) 및 Oxo(오테라실칼륨, 다이호 약품 공업 가부시끼가이샤 제조)를 몰비로 1:0.4:1이 되게 칭량한 것을 혼합하여, 0.5％(w/v) HPMC 수용액을 FT의 농도가 1.66mg/mL가 되도록 적당량 첨가해서 초음파 처리를 실시함으로써 균일한 현탁액으로 하였다(8.3mg/kg/day 군의 2배 농도 투여액). 이 현탁액을 0.5％(w/v) HPMC 수용액으로 2배 희석해서 0.83mg/mL로 하고, 8.3mg/kg/day 군 투여액으로 하였다. 또한 화합물-I의 피검액은, 화합물-I을 16 및 24mg/kg/day가 되도록 제조하였다.
화합물-I 및 TS-1을 day 1로부터 14일간, 1일 1회, 경구 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16 및 24mg/kg/day와, TS-1을 8.3mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 15A, B 및 표 17에 나타내었다.
시험예 7과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
또한 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 16A, B에 나타내었다.
Figure pat00123
시험예 9 보르테조밉에 대한 암세포 증식 억제 효과 증강 작용
인간 다발성 골수종 유래 세포주 MM.1S 또는 MM.1R은 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 계대 및 배양하였다. MM.1S 또는 MM.1R 세포를 384 웰 마이크로 플레이트에 1500개 세포/20μL/웰로 파종하고, 37℃, 5％ CO2, 습도 100％의 조건의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 취출해서 DMSO 용매 및 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에 사용하여 최종 농도 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250, 500, 1000, 2000nM이 되도록 희석한 화합물-II를, 각 농도당 4웰에 5μL씩 첨가하였다. 보르테조밉은 DMSO 용매 및 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 최종 농도 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250, 500, 1000, 2000nM이 되도록 희석하고, 각 농도당 4웰에 5μL씩 첨가하였다. 병용 군으로서 화합물-II 및 보르테조밉을 상기의 최종 농도의 모든 조합으로 희석하여, 각 조합당 4웰에 5μL씩 첨가하였다. 컨트롤로서 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 희석한 DMSO를 컨트롤 측정용의 16웰에 5μL씩 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터로 다시 가져와서, 또한 3일간 배양하였다. 3일 후에, CellTiter-GloTM(Promega)을 1웰당 25μL 첨가하여, 세포수 측정을 실시하였다. 화합물-II 단독 처리, 보르테조밉 단독 처리 및 양쪽 약제의 병용에 의해 얻어진 세포 증식 억제 효과의 데이터를 CalcuSyn Version 2.1(Biosoft)을 사용하여 Chou와 Talalay에 의해 Adv Enzyme Regul 1984; 22: 27-55에 나타낸 Median effect법에 기초해서 해석하여, 병용 효과의 지표가 되는 병용 지수(Combination Index(CI))를 얻었다. CI값이 1.2 이상인 경우에는 길항적, 1.2보다 작고 0.85 이상인 경우에는 상가적, CI값이 0.85보다 작은 경우에 상승적이라고 판단하였다. 이하의 표에, 병용 지수를 나타낸다. CI값은 MM.1S에서 0.71부터 1.0, MM.1S에서 0.60부터 1.13이며, 화합물-II는 보르테조밉과 상가적 또는 상승적인 세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
Figure pat00124
시험예 10 에를로티닙에 대한 암세포 증식 억제 효과 증강 작용
인간 위암 유래 세포주 NCI-N87은, 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 계대 및 배양하였다. NCI-N87 세포를 96 웰 마이크로 플레이트에 3750개 세포/100μL/웰로 파종하여, 37℃, 5％ CO2, 습도 100％의 조건의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 화합물-II는, 최종 농도가 0(DMSO만), 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000nM이 되도록 제조한 200배 DMSO 용액 희석 계열과, 에를로티닙은, 최종 농도가 화합물-II에 대하여 0.1, 0.3, 1, 3, 10배가 되는 희석 계열을 제조하였다. 플레이트를 취출하여, 상기의 DMSO 용액의 희석 계열을 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 최종 농도의 4배 농도가 되도록 희석하고, 병용 군으로서 화합물-II 및 에를로티닙을 최종 농도의 모든 조합이 되도록 각각 웰당 50μL씩 첨가하였다. 이때 웰의 총 배지 용량은 200μL가 된다. 컨트롤로서 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 희석한 DMSO를 웰에 100μL씩 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터로 다시 가져와서, 또한 3일간 배양하였다. 3일 후, 플레이트를 실온에 꺼내어 배양 상청만을 100μL 제거한 후, CellTiter-GloTM(Promega)을 1웰당 50μL 첨가하여, 세포수 측정을 실시하였다. 화합물-II 단독 처리, 에를로티닙 단독 처리 및 양쪽 약제의 병용에 의해 얻어진 세포 증식 억제 효과의 데이터로부터 시험예 9와 동일한 방법에 의해 병용 효과의 지표가 되는 병용 지수(CI)를 얻었다. CI값이 1.2 이상인 경우에는 길항적, 1.2보다 작고 0.85 이상인 경우에는 상가적, CI값이 0.85보다 작은 경우에 상승적이라고 판단하였다. 이하의 표 19에, 병용 지수를 나타낸다. CI값은 NCI-N87 세포주에서 0.25 내지 0.52이며, 화합물-II는 에를로티닙과 상승적인 세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
Figure pat00125
시험예 11 트라스투주맙(헤르셉틴, Herceptin)에 대한 암세포 증식 억제 효과 증강 작용
인간 위암주 (4-1ST)를, 생후 6주령의 웅성 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스의 우측 체측 피하에 이식하여, 시험예 1과 마찬가지로 사용하였다.
트라스투주맙(Roche Pharma)은, 첨부 문서에 따라 150mg을 포함하는 바이얼에 멸균 주사통을 사용해서 7.2mL의 주사용수를 첨가하여, 21mg/mL 용액으로 하여 동결 보존하였다. 사용 시에 4.75mL의 생리 식염액을 첨가하여 트라스투주맙의 농도가 2.0mg/mL가 되도록 10.5배 희석하여, 20mg/kg/day의 투여용 액으로 하였다. 또한 화합물-I의 피검액은, 화합물-I 16 및 24mg/kg/day가 되도록 제조하였다.
화합물-I 및 트라스투주맙을 day 1로부터 14일간, 1일 1회 투여하였다. 병용 투여군에서는, 화합물-I을 16 및 24mg/kg/day와, 트라스투주맙을 20mg/kg/day로 투여하여, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 17A, B 및 표 20에 나타내었다. 매체 및 화합물 I 투여군은 1일 1회의 경구 투여, 트라스투주맙은 1일 1회의 복강내 투여에 의해 연일 투여를 행하였다.
시험예 7과 마찬가지로 통계학적으로 병용 효과의 판정을 실시하였다. 도 및 표 중, * 표시는 단제군에 대하여 통계학적 유의차가 인정된 것을 나타낸다.
또한 독성의 지표인 경시적인 체중 변화에 대해서도, 시험예 1과 마찬가지로 평가하였다. 결과를 도 18A, B에 나타내었다.
Figure pat00126
도 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17로부터 명백해진 바와 같이, 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 각종 항종양제의 항종양 효과를 현저하게 증강시켰다. 그 효과는 이미다조옥사진 화합물 (I)의 저용량(항종양 효과를 나타내지 않는 용량, 도 1, 표 11)인 8mg/kg/day로부터 나타나며, 누드마우스에서의 고용량(최대 효과 발휘 용량)인 24mg/kg/day에서는, 병용함으로써 현저한 종양의 축소를 유도했다(표 11 및 13). 또한 병용하는 항종양제의 단독 투여가 나타내는 체중 감소에 대하여, 병용 투여에서도 현저한 체중 감소의 악화는 나타나지 않았다(도 2, 4, 12 및 14). 이것으로부터 본 발명 화합물은 각종 항종양제의 독성을 증강시키지 않고 항종양 효과의 증강 작용을 나타내는 것으로 시사되었다.
또한 예를 들어 도 1과 도 3의 비교에서 나타낸 바와 같이, 파클리탁셀에서는 동일 투여량을 사용해도 종양에 따라 그 항종양 효과(약제 감수성)에 차이가 나타나는데, 이미다조옥사진 화합물 (I)과 병용함으로써 모두 효과의 증강이 나타났다. 즉, 병용 약제인 파클리탁셀에 대하여 감수성이 낮은 종양에 있어서도, 이미다조옥사진 화합물 (I)과 병용함으로써, 파클리탁셀의 종양 증식 억제 효과를 증강시킬 것으로 기대된다. 이것은 이미다조옥사진 화합물 (I)의 병용에 의해, 다른 항종양제의 항종양 스펙트럼이 확대되는 것을 의미한다.
즉, 이미다조옥사진 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 각종 항종양제의 병용에서는, 현저한 독성의 악화를 나타내지 않고, 항종양 효과의 증강을 나타내어, 항종양 스펙트럼을 확대하는 것으로 나타났다.
시험예 12 메트포르민에 대한 암세포 증식 억제 효과 증강 작용
인간 난소암 유래 세포주 A2780은, 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 계대 및 배양하였다. A2780 세포를 96 웰 마이크로 플레이트에 2000개 세포/100μL/웰로 파종하고, 37℃, 5％ CO2, 습도 100％의 조건의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 화합물-I은, 최종 농도가 0(DMSO만), 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000nM이 되도록 200배 DMSO 용액 희석 계열을 조정하였다. 메트포르민은 최종 농도가 화합물-I에 대하여 1000, 3333, 10000배가 되도록 10％ 소태아 혈청 포함하는 RPMI-1640 배지에 의해 제조하였다. 플레이트를 취출하여, 상기의 화합물-I와 메트포르민의 병용 군으로서, 화합물-I 및 메트포르민을, 최종 농도의 모든 조합이 되도록 각 웰에 첨가하였다. 이때 웰의 총 배지 용량은 200μL가 된다. 컨트롤로서 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 최종 농도 0.5％가 되도록 희석한 DMSO를 웰에 100μL씩 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터로 다시 가져와서, 또한 3일간 배양하였다. 3일 후, 플레이트를 실온에 꺼내어 배양 상청만을 150μL 제거한 후, CellTiter-GloTM(Promega)을 1웰당 50μL 첨가하여, 세포수 측정을 실시하였다. 화합물-I 단독 처리, 에를로티닙 단독 처리 및 양쪽 약제의 병용에 의해 얻어진 세포 증식 억제 효과의 데이터로부터 시험예 9와 동일한 방법에 의해 병용 효과의 지표가 되는 병용 지수(CI)를 얻었다. CI값이 1.2 이상인 경우에는 길항적, 1.2보다 작고 0.85 이상인 경우에는 상가적, CI값이 0.85보다 작은 경우에 상승적이라고 판단하였다. 이하의 표에, 병용 지수를 나타낸다. CI값은 A2780 세포주에 있어서 0.08 내지 0.96이며, 화합물-I은 메트포르민과 상가적 또는 상승적인 세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
Figure pat00127
시험예 13 도세탁셀에 대한 암세포 증식 억제 효과 증강 작용
인간 난소암 유래 세포주 A2780은, 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에서 계대 및 배양하였다. A2780 세포를 96 웰 마이크로 플레이트에 2000개 세포/150μL/웰로 파종하여, 37℃, 5％ CO2, 습도 100％의 조건의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 화합물-I은, 최종 농도가 0(DMSO만), 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 10000nM이 되도록 200배 DMSO 용액 희석 계열을 제조하였다. 도세탁셀은, 최종 농도가 화합물-I에 대하여 0.01, 0.03배가 되도록 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에 의해 제조하였다. 플레이트를 취출하여, 상기의 화합물-I와 도세탁셀의 병용 군으로서, 화합물-I 및 도세탁셀을, 최종 농도의 모든 조합이 되도록 각 웰에 첨가하였다. 이때 웰의 총 배지 용량은 200μL가 된다. 컨트롤로서 10％ 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하여 최종 농도 0.5％가 되도록 희석한 DMSO를 웰에 50μL씩 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터로 다시 가져와서, 또한 3일간 배양하였다. 3일 후, 플레이트를 실온에 꺼내어 배양 상청만을 150μL 제거한 후, CellTiter-GloTM(Promega)을 1웰당 50μL 첨가하여, 세포수 측정을 실시하였다. 화합물-I 단독 처리, 도세탁셀 단독 처리 및 양쪽 약제의 병용에 의해 얻어진 세포 증식 억제 효과의 데이터로부터 시험예 9와 동일한 방법에 의해 병용 효과의 지표가 되는 병용 지수(CI)를 얻었다. CI값이 1.2 이상인 경우에는 길항적, 1.2보다 작고 0.85 이상인 경우에는 상가적, CI값이 0.85보다 작은 경우에 상승적이라고 판단하였다. 이하의 표에, 병용 지수를 나타낸다. CI값은 A2780 세포주에 있어서 0.33 내지 0.67이며, 화합물-I은, 도세탁셀과 상가적 또는 상승적인 세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
Figure pat00128

Claims (12)

  1. 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제.
  2. 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 조합하여 이루어지는 항종양약.
  3. 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 종양의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
  4. 종양을 예방 및/또는 치료할 때에 동시에, 순차적으로, 또는 간격을 두고 사용하기 위한 조합 제제로서의, 트랜스-3-아미노-1-메틸-3-(4-(3-페닐-5H-이미다조[1,2-c]피리도[3,4-e][1,3]옥사진-2-일)페닐)시클로부탄올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 항종양제를 포함하는 제품.
  5. 제1항에 있어서, 다른 항종양제가 플라티나 제제, 피리미딘계 대사 길항제 또는 식물 알칼로이드계 항종양제인 항종양 효과 증강제.
  6. 제2항에 있어서, 다른 항종양제가 플라티나 제제, 피리미딘계 대사 길항제 또는 식물 알칼로이드계 항종양제인 항종양약.
  7. 제3항에 있어서, 다른 항종양제가 플라티나 제제, 피리미딘계 대사 길항제 또는 식물 알칼로이드계 항종양제인 의약 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 다른 항종양제가 플라티나 제제, 피리미딘계 대사 길항제 또는 식물 알칼로이드계 항종양제인 제품.
  9. 제1항에 있어서, 다른 항종양제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈 중 어느 하나인 항종양 효과 증강제.
  10. 제2항에 있어서, 다른 항종양제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈 중 어느 하나인 항종양약.
  11. 제3항에 있어서, 다른 항종양제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈 중 어느 하나인 의약 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 다른 항종양제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈 중 어느 하나인 제품.
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