BR112013025732B1

BR112013025732B1 - Compostos de imizazo-oxazina, seus usos e composição farmacêutica e fármaco compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BR112013025732B1
Application number: BR112013025732-6A
Authority: BR
Inventors: Masayuki Nakamura; Kenji Niiyama; Kaori Kamijo; Mitsuru Ohkubo; Toshiyasu Shimomura
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2011-04-06
Filing date: 2012-04-05
Publication date: 2022-02-22
Also published as: MX342064B; RU2013149174A; US8772283B2; TWI525097B; CA2830367A1; EP2698372A1; BR112013025732A2; AU2012239157B2; HK1188451A1; US20140005185A1; CA2830367C; KR101658274B1; WO2012137870A1; KR20140039186A; DK2698372T3; ES2567605T3; CN103459400A; TW201247679A; RU2578608C2; JPWO2012137870A1

Abstract

COMPOSTO DE IMIDAZO-OXAZINA OU SAL DO MESMO. A presente invenção refere-se a um composto de imidazo-oxazina representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A, B, C, e D são como definidos na especificação.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a um novo composto de imi- dazo-oxazina ou um sal do mesmo, e uma composição farmacêutica contendo o composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo como um ingrediente ativo, e em particular, a um fármaco antitumor tendo ação inibitória de AKT cinase. Além disso, a presente invenção refere-se a um inibidor de AKT, um método para prevenir ou tratar câncer, e um uso do composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo para a produção de um fármaco antitumor.

Técnica Antecedente

[0002] AKT é uma serina-treonina cinase identificada como um oncogene em um vírus de leucemia de camundongo, e foi revelado que sua atividade é importante para várias funções, tais como proliferação celular, sobrevivência, metabolismo, metástase, e invasão (Literatura de não patente 1 e 2). Em seres humanos, três isoformas (AKT1/PKBα, AKT2/PKBβ, e AKT3/PKBY) foram reportadas (Literatura de não patente 3 e 4). A ativação de AKT envolve localização para a membrana plasmática por ligação a 3-fosfato de fosfatidilinositol gerado por PI3 cinase, e fosforilação por múltiplas cinases (Literatura de não patente 5). Em muitos cânceres (por exemplo, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer prostático, câncer de es-tômago, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de pescoço e cabeça, câncer do trato urinário, e câncer endometrial), foi reportado que a expressão de AKT ativada é realçada por ativação de PI3 cinase devido à mutação, etc., ou inativação de seu regulador negativo, PTEN (Literatura de não patente 6). Além disso, a expressão realçada de AKT ativado foi reportada ser associada com mau prognóstico em vá- rios cânceres (por exemplo, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer prostático, câncer de estômago, e câncer endometrial) (Literatura de não patente 7).

[0003] Portanto, em cânceres com atividade realçada de AKT, um fármaco que especificamente inibe AKT deverá permitir supressão de proliferação celular de câncer, sobrevivência, metástase, invasão, etc., por administração do fármaco, e é antecipado como um novo tratamento de câncer que contribuirá para melhoras em prolongação de vida do paciente e QOL. Na terapia efetiva, visto que anormalidade de PI3 cinase, anormalidade de PTEN, ou ativação de AKT serve como um índice para estratificação, a seleção de paciente com base na estratificação torna-se possível; desse modo, isto é altamente favorável de um ponto de vista ético. Lista de Citação Literatura de não patente

[0004] NPL 1: Cell, 129, p. 1261-1274 (2007)

[0005] NPL 2: Cell Cycle. 7. p. 2991-2996 (2008)

[0006] NPL 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84. p. 5034-5037 (1987)

[0007] NPL 4: J. Biol Chem. 274. p. 9133-9136 (1999)

[0008] NPL 5: FEBS Letters. 546. p. 108-112 (2003)

[0009] NPL 6: Nature Reviews Drug Discovery, 8, p. 627-644 (2009)

[00010] NPL 7: Anticancer Research, 18, p. 861-874 (2007)

Sumário de Invenção Problema Técnico

[00011] Um objeto da presente invenção é fornecer um novo composto de imidazo-oxazina tendo ação inibitória de AKT1 e AKT2 ci- nase, bem como atividade inibitória de fosforilação de proteína ribos- sômica AKT e S6. Além disso, outro objeto da presente invenção é fornecer uma medicina que é útil em prevenir e/ou tratar uma doença em que AKT1 e AKT2 cinases participem, em particular câncer, com base em sua ação inibitória de AKT1 e AKT2.

Solução para Problema

[00012] Os presentes inventores conduziram extensa pesquisa em compostos tendo ação inibitória de AKT1 e AKT2 cinase, e descobriram que um novo composto de imidazo-oxazina representado pela fórmula (I) tem ação inibitória extremamente excelente contra AKT ci- nase. A presente invenção foi realizada com base nesta descoberta.

[00013] Especificamente, a presente invenção refere-se a um novo composto de imidazo-oxazina ou um sal do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo como um ingrediente ativo, um fármaco antitumor contendo o composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo como um ingrediente ativo, um inibidor de AKT contendo o composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo como um ingrediente ativo, um método para prevenir ou tratar câncer, e uso do composto de imidazo-oxazina ou sal do mesmo para a produção de um fármaco antitumor. (1)

[00014] Um composto de imidazo-oxazina representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo,

em que

[00015] A, B, C, e D representam um átomo N ou C-R1a, um átomo N ou C-R1b, um átomo N ou C-R1c, e um átomo N ou C-R1d, respecti- vamente;

[00016] R1a, R1b, R1c, e R1d são os mesmos ou diferentes, e cada representa hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída, opcionalmente substituído C1-6 alcóxi, carbonila substituída, ou um grupo heterocíclico não saturado opcionalmente substituído;

[00017] R2 representa arila opcionalmente substituída ou um grupo heterocíclico não saturado opcionalmente substituído; e

[00018] R3 e R4 são os mesmos ou diferentes, e cada representa hidrogênio, hidróxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída. (2)

[00019] O composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou um sal do mesmo, em que

[00020] A, B, C, e D representam um átomo N ou C-R1a, um átomo N ou C-R1b, um átomo N ou C-R1c, e um átomo N ou C-R1d, respectivamente;

[00021] R1a, R1b, R1c, e R1d são os mesmos ou diferentes, e cada representa hidrogênio, halogênio, ciano, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-6 alcóxi, carbonila substituída, ou um grupo heterocícli- co não saturado opcionalmente substituído;

[00022] R2 representa C6-10 arila ou um grupo heterocíclico não sa turado monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do gupo consistindo em N, S, e O;

[00023] R3 representa hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente subs tituída, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída; e

[00024] R4 representa hidrogênio ou hidróxi. (3)

[00025] O composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou (2) ou um sal do mesmo, em que

[00026] A, B, C, e D representam C-R1a, C-R1b, C-R1c, e C-R1d, res- pectivamente, ou um ou dois de A, B, C, e D representam um átomo N;

[00027] pelo menos dois de R1a, R1b, R1c, e R1d representam hidrogênio, e o(s) outro(s) representa(m) halogênio, ciano, C1-6 alquila que podem ter grupo(s) hidroxila como substituinte(s), C1-6 alcóxi, carbonila tendo hydroxila, amino, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino como um substituinte, mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico não saturado;

[00028] R2 representa fenila, piridila, ou tienila;

[00029] R3 representa hidrogênio, metila, etila, ou ciclopropila; e

[00030] R4 representa hidrogênio ou hidróxi. (4)

[00031] O composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou (2) ou um sal do mesmo, em que

[00032] A, B, C, e D representam C-R1a, C-R1b, C-R1c, e C-R1d, res-pectivamente, ou um ou dois de A, B, C, e D representam um átomo N;

[00033] pelo menos dois de R1a, R1b, R1c, e R1d representam hidrogênio, e o(s) outro(s) representa(m) cloro, flúor, ciano, metila, hidroxi- metila, metóxi, etóxi, amino, carboxila, carbamoíla, metilaminocarboni- la, dimetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, etoxiaminocarbonila, ou pirazolila;

[00034] R2 representa fenila, piridila, ou tienila;

[00035] R3 representa hidrogênio, metila, etila, ou ciclopropila; e

[00036] R4 representa hidrogênio ou hidróxi. (5)

[00037] Um composto de imidazo-oxazina selecionado do gupo consistindo nos seguintes (a) a (t), ou um sal dos mesmos: trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-(piridin-4-il)-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2- c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(9-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(8-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-etil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[4,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[4,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,2- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, trans-3-amino-3-(4-(9-(hidróximetil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2- c][1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol, 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carbonitrila, trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-9-(1H-pirazol-5-il)-5H-benzo[e]imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-metil-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida, e 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-etóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida. (6)

[00038] Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de imidazo-oxazina de acordo com qualquer um de (1) a (5) ou um sal dos mesmos, e um veículo farmacêutico. (7)

[00039] Um fármaco antitumor compreendendo uma quantidade eficaz do composto de imidazo-oxazina de acordo com qualquer um de (1) (5) ou um sal dos mesmos, e um veículo farmacêutico. (8)

[00040] Um inibidor de AKT compreendendo o composto de imi- dazo-oxazina de acordo com qualquer um de (1) a (5) ou um sal dos mesmos como um ingrediente ativo. (9)

[00041] O inibidor de AKT de acordo com (8) que é um inibidor de AKT1 e AKT2. (10)

[00042] Um método para prevenir ou tratar câncer, compreendendo administrar, a um mamífero, o composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou (2) ou um sal dos mesmos em uma quantidade eficaz para prevenção de câncer ou tratamento de câncer. (11

[00043] Uso do composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou (2) ou um sal dos mesmos para a produção de um agente preventivo ou terapêutico para câncer. (12)

[00044] O composto de imidazo-oxazina de acordo com (1) ou (2) ou um sal dos mesmos para uso na prevenção ou tratamento de câncer.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[00045] A presente invenção fornece um novo composto representado pela fórmula acima (I) ou um sal do mesmo, que é útil como um inibidor de AKT1 e AKT2 cinase.

[00046] Foi revelado que o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibitória de AKT1 e AKT2 cinase, bem como exibe atividade inibitória de fosforilação de proteína ribossômica AKT e S6. Desse modo, com base em sua excelente ação inibitória de AKT cinase, o composto ou sal do mesmo de acordo com a presente invenção é útil como um agente para prevenir e/ou tratar doença em que AKT cinase participe, tal como câncer.

Descrição de Modalidades

[00047] O composto da presente invenção, que é representado pela fórmula (I), é um composto de imidazo-oxazina tendo ciclobutila na posição para do grupo fenila na posição 2 no esqueleto de imidazo- oxazina na fórmula (I), e é um novo composto não descrito na literatura acima mencionada.

[00048] Por exemplo, Can .J. Chem., Vol. 63, p. 632 (1985) descreve um composto de imidazo-oxazina como um intermediário sintético para canabinoides (por exemplo, composto 10). Entretanto, o substi- tuinte presente no grupo fenila na posição 2 no esqueleto de imidazo- oxazina é diferente daquele da presente invenção, e Can .J. Chem., Vol. 63, p. 632 (1985) é também silencioso a cerca dos efeitos antitumor.

[00049] Na presente especificação, os exemplos de “substituintes” dos grupos opcionalmente substituídos incluem halogênio, hidroxila, ciano, amino, nitro, óxo, carbóxi, carbamoíla, alquila, cicloalquila, al- quenila, alquinila, alcóxi, acila, acilóxi, alcoxicarbonila, grupo heterocí- clico saturado, grupo heterocíclico não saturado, arila, halogenoalquila, aralquila, alquila heterocíclica saturada, alquilamino, acilamino, e aral- quilóxi. Quando tal substituinte está presente, o número do mesmo é tipicamente 1 a 3, e em particular 1 ou 2.

[00050] Nos substituintes, exemplos do halogênio incluem cloro, bromo, flúor, e iodo.

[00051] Nos substituintes, a alquila é preferivelmente um grupo C16 alquila linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila.

[00052] Nos substituintes, a cicloalquila é preferivelmente um grupo C3-7 cicloalquila, e exemplos do mesmo incluem ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila.

[00053] Nos substituintes, a alquenila é preferivelmente um grupo C2-6 alquenila contendo uma ligação dupla carbono-carbono, e exemplos do mesmo incluem vinila, alila, metilvinila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila.

[00054] Nos substituintes, a alquinila é preferivelmente um grupo C2-6 alquinila contendo uma ligação tripla carbono-carbono, e exemplos do mesmo incluem etinila e propargila.

[00055] Nos substituintes, o alcóxi é preferivelmente um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado, e exemplos do mesmo incluem metóxi, etó- xi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, e terc-butóxi.

[00056] Nos substituintes, a acila é preferivelmente um grupo C1-6 alcanoíla ou um grupo C7-12 aroíla, e exemplos do mesmo incluem formila, acetila, propionila, n-butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivalo- íla, e benzoíla.

[00057] Nos substituintes, o acilóxi é um grupo óxi substituído com o acima mencionado grupo acila, e preferivelmente um grupo óxi substituído com um grupo C1-6 alcanoíla ou um grupo C7-12 aroíla. Exemplos do mesmo incluem formilóxi, acetóxi, propionilóxi, n-butirilóxi, isobutiri- lóxi, valerilóxi, isovalerilóxi, pivaloilóxi, e benzoilóxi.

[00058] Nos substituintes, a alcoxicarbonila é um grupo carbonila substituído com o acima mencionado grupo alcóxi, e preferivelmente um grupo carbonila substituído com um grupo C1-6 alcóxi. Exemplos do mesmo incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxi- carbonila, e terc-butoxicarbonila.

[00059] Nos substituintes, o grupo heterocíclico saturado é preferivelmente um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do gupo consistindo em N, S, e O. Exemplos do mesmo incluem pirrolidinila, pipe- ridinila, piperazinila, hexametileneimino, morfolino, tiomorfolino, homo- piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e di-idi-hidrobenzofuranila.

[00060] Nos substituintes, o grupo heterocíclico não saturado é pre-ferivelmente um grupo heterocíclico não saturado monocíclico ou bicí- clico de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do gupo consistindo em N, S, e O. Exemplos do mesmo incluem imi- dazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazoli- la, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazi- nila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzimidazolila, ben- zoxazolila, benzotiazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxalila.

[00061] Nos substituintes, a arila é preferivelmente um grupo C6-14 arila, e exemplos do mesmo incluem fenila e naftila.

[00062] Nos substituintes, a halogenoalquila é um grupo em que um a todos dos hidrogenátomos do acima mencionado grupo alquila é substituído com o halogênio descrito acima, e preferivelmente um grupo em que um a todos dos hidrogenátomos do acima mencionado grupo C1-6 alquila linear ou ramificado é substituído com o halogênio descrito acima. Exemplos do mesmo incluem difluorometila e trifluoro- metila.

[00063] Nos substituintes, a aralquila é preferivelmente um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado substituído com um grupo hidrocarbo- neto aromático C6-14, e exemplos do mesmo incluem benzila, feniletila, fenilpropila, naftilmetila, e naftiletila.

[00064] Nos substituintes, a alquila heterocíclica saturada é o anteriormente mencionado grupo alquila substituído com o grupo heterocí- clico saturado descrito acima, e preferivelmente o acima mencionado grupo C1-6 alquila linear ou ramificado substituído com um grupo hete- rocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 membros tendo 1 ou 2 heteroá- tomos selecionados do gupo consistindo em N, S, e O. Exemplos do mesmo incluem morfolinometila e piperidiniletila.

[00065] Nos substituintes, o alquilamino é um grupo amino monoou di-substituído com o acima mencionado grupo alquila, e preferivelmente um grupo amino mono- ou di-substituído com um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado. Exemplos do mesmo incluem metilamino, etilamino, dietilamino, metiletilamino, ciclobutilmetilamino, dimetilami- no, e 2-hidroxietil(metil)amino.

[00066] Nos substituintes, o acilamino é um grupo amino substituído com o acima mencionado grupo acila, e preferivelmente um grupo amino substituído com um grupo C1-6 alcanoíla ou um grupo C7-12 aroí- la. Exemplos do mesmo incluem formilamino, acetilamino, propionila- mino, butirilamino, 2-metilpropionilamino, pivaloilamino, pentanoilami- no, 3-metilbutirilamino, e hexanoilamino.

[00067] Nos substituintes, o aralquilóxi é um grupo óxi tendo o acima mencionado grupo aralquila, e preferivelmente um grupo óxi substi- tuído com um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado ao qual um grupo hidrocarboneto aromático C6-14 é ligado. Exemplos do mesmo incluem benzilóxi, fenetilóxi, fenilpropilóxi, naftilmetilóxi, e naftiletilóxi.

[00068] Na Fórmula (I), A, B, C, e D representam um átomo N ou C- R1a, um átomo N ou C-R1b, um átomo N ou C-R1c, e um átomo N ou C- R1d, respectivamente.

[00069] Exemplos do halogênio representado por R1a, R1b, R1c, ou R1d incluem o acima mencionado halogênio, e preferivelmente cloro ou flúor.

[00070] O C1-6 alquila da “C1-6 alquila opcionalmente substituída” representado por R1a, R1b, R1c, ou R1d é o anteriormente mencionado grupo C1-6 alquila linear ou ramificado, e preferivelmente um grupo C13 alquila, e mais preferivelmente metila. Como o substituinte, hidroxila é preferível.

[00071] O C1-6 alcóxi do “C1-6 alcóxi opcionalmente substituído” representado por R1a, R1b, R1c, ou R1d é o anteriormente mencionado grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado, e preferivelmente um grupo C1-3 alcóxi, e mais preferivelmente metóxi ou etóxi.

[00072] O substituinte da “carbonila substituída” representado por R1a, R1b, R1c, ou R1d é preferivelmente hidroxila, amino, mono- ou di- (C1-6 alquil)amino opcionalmente substituído, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino.

[00073] O mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila do “mono- ou di- (C1-6 alquil)aminocarbonila opcionalmente substituído” é um grupo aminocarbonila tendo um ou dois grupos C1-6 alquila descrito acima; um grupo mono- ou di-(C1-3 alquil)aminocarbonila é preferível; e meti- laminocarbonila, dimetilaminocarbonila, e etilaminocarbonila são mais preferíveis. Como o substituinte, hidroxila é preferível.

[00074] O mono- ou di-(C1-6 alcóxi)aminocarbonila é um grupo aminocarbonila tendo um ou dois grupos C1-6 alcóxi descrito acima, prefe- rivelmente um grupo mono- ou di-(C1-3 alcóxi)aminocarbonila, e mais preferivelmente etoxiaminocarbonila.

[00075] Como a “carbonila substituída” representada por R1a, R1b, R1c, ou R1d, carboxila, carbamoíla, metilaminocarbonila, etilaminocar- bonila, hidroxietilaminocarbonila, e etoxiaminocarbonila são particularmente preferidos.

[00076] O grupo heterocíclico não saturado do “grupo heterocíclico não saturado opcionalmente substituído” representado por R1a, R1b, R1c, ou R1d é o anteriormente mencionado grupo heterocíclico não saturado, e preferivelmente pirazolila.

[00077] A arila da “arila opcionalmente substituída” representada por R2 na fórmula (1) é preferivelmente um grupo C6-14 arila, e mais preferivelmente fenila.

[00078] O grupo heterocíclico não saturado do “grupo heterocíclico não saturado opcionalmente substituído” representado por R2 é o anteriormente mencionado grupo heterocíclico não saturado, preferivelmente um grupo heterocíclico não saturado monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados do gupo consistindo em N, S, e O, e mais preferivelmente piridila ou tienila.

[00079] R3 e R4 são os mesmos ou diferentes, e cada representa hidrogênio, hidróxi, C1-6 alquila opcionalmente substituída, ou C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída.

[00080] A C1-6 alquila da “C1-6 alquila opcionalmente substituída” representada por R3 ou R4 é o anteriormente mencionado grupo C1-6 alquila linear ou ramificado, e preferivelmente um grupo C1-3 alquila; e metila e etila são mais preferíveis.

[00081] A C3-7 cicloalquila da “C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída” representada por R3 ou R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ou cicloeptila; um grupo C3-6 cicloalquila é preferível; e ci- clopropila é mais preferível. Método para produzir o composto representado pela fórmula (I)

[00082] O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelos seguintes métodos de produção ou os métodos mostrados nos exemplos. Entretanto, o método para produzir o composto da presente invenção não é limitado a estes exemplos.

[00083] O composto (I) da presente invenção pode ser produzido usando, por exemplo, os seguintes: Método de Produção A e Método de Produção B. Método de Produção A

[00084] (Na fórmula, L1, L2, L3, e L4 são os mesmos ou diferentes, e cada representa um grupo de saída; e outros símbolos são como definido acima.) Primeira etapa

[00085] Esta etapa é um método para obter o composto 2 de composto aldeído 1.

[00086] O composto de partida 1 é um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido. A primeira etapa pode ser realizada por um método como descrito em documentos (por exemplo, J. Med. Chem., Vol. 46, p. 5416, 2003, J. Org. Chem., Vol. 68, p. 5415, 2003), um método com base nisso, ou combinações dos mesmos com métodos usuais.

[00087] Por exemplo, quando amônia aquosa e uma solução glioxal aquosa são usadas na reação, a quantidade de amônia aquosa a ser usada é 1 a 10 equivalentes relativos ao composto 1. A quantidade de solução glioxal aquosa a ser usada é 1 a 10 equivalentes relativos ao composto 1.

[00088] Exemplos de solventes utilizáveis incluem metanol, etanol, tetra-hidrofurano, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, ácido acético, e água. Os solventes podem ser usados isoladamente, ou em combinação. O tempo reacional é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0°C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 0 a 100°C.

[00089] O composto 2 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Segunda etapa

[00090] Esta etapa é um processo para obter composto 4, em que uma reação de alquilação do composto 2 com composto 3 na presença de uma base é conduzida.

[00091] O composto 3, em que como L1 e L2, cloro, bromo, iodo, etc., são mencionados, é um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00092] O composto 3 pode ser usado em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, e preferivelmente 1 a 10 equivalentes, relativos ao composto 2.

[00093] Exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, e hidróxido de césio, e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, di-isopropiletila- mina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, e preferivelmente 2 a 10 equivalentes.

[00094] Exemplos de solventes utilizáveis incluem N,N-dimetilfor- mamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila, e água. Os solventes podem ser usados isoladamente, ou em combinação. O tempo reacio- nal é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0°C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 0 a 100°C.

[00095] O composto 4 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Terceira etapa

[00096] Esta etapa é um processo para obter composto 6 de composto 5.

[00097] O composto 5, em que como L3, cloro, bromo, iodo, etc., são mencionados, é um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00098] A terceira etapa pode ser conduzida da mesma maneira como na primeira etapa. Quarta etapa

[00099] Esta etapa é um processo para obter o composto 4 em que a reação do composto 6 com formaldeído é conduzida na presença de uma base.

[000100] O formaldeído pode ser usado em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, e preferivelmente 1 a 10 equivalentes, relativos ao composto 6. O formaldeído pode ser usado na forma de uma solução aquosa, ou na forma de paraformaldeído.

[000101] Exemplos da base incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. A base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, e preferivelmente 2 a 10 equivalentes.

[000102] Exemplos de solventes utilizáveis incluem N,N-dimetilfor- mamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrila, e água. Os solventes podem ser usados isoladamente, ou em combinação. O tempo reacio- nal é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 0 a 100 °C.

[000103] O composto 4 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Quinta etapa

[000104] Esta etapa é um processo para obter composto 7 conduzindo a halogenação, por exemplo, permitindo um agente de haloge- nação agir sobre o composto 4 (L4=Cl, Br ou I). A halogenação pode ser realizada de acordo com um método comumente conhecido; por exemplo, a halogenação pode ser realizada no solvente de reação que não afeta adversamente a reação.

[000105] O composto 7 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Sexta etapa

[000106] Esta etapa é um processo para obter composto 8 submetendo o composto 7 a uma reação de acoplamento com um ácido aril- borônico, éster de ácido arilborônico, ácido heterociclo-borônico não saturado, ou éster de ácido heterociclo-borônico não saturado.

[000107] Esta etapa pode ser realizada de acordo com um método comumente conhecido (por exemplo, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995); por exemplo, esta etapa pode ser realizada em um solvente que não afeta adversamente a reação, na presença de um catalisador de metal de transição e uma base.

[000108] O ácido arilborônico, éster de ácido arilborônico, ácido hete- rociclo-borônico não saturado, ou éster de ácido heterociclo-borônico não saturado pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes, e preferivelmente 1 a 3 equivalentes, relativos ao composto 7.

[000109] Exemplos de catalisadores de metal de transição utilizáveis incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio, etc.) e catalisadores de níquel (por exemplo, cloreto de níquel, etc.). Onde necessário, os li- gantes (por exemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.) podem ser adicionados, e óxidos de metal (por exemplo, óxido de cobre, óxido de prata, etc.) e similares podem ser usados como cocatalisadores. Apesar da quantidade do catalisador de metal de transição a ser usada variar dependendo do tipo do catalisador, ela é geralmente cerca de 0,0001 a cerca de 1 mole, e preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 0,5 moles, relativos ao composto 7 (1 mole). A quantidade do ligante a ser usada é geralmente cerca de 0,0001 a cerca de 4 moles, e preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 2 moles, relativos ao composto 7 (1 mole). A quantidade do cocatalisador a ser usada é geralmente cerca de 0,0001 a cerca de 4 moles, e preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 2 moles, relativos ao composto 7 (1 mole).

[000110] Exemplos da base incluem aminas orgânicas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ena, piridina, N,N-dimetilanilina, etc.), sais de metal de álcali (por exemplo, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de hidrogênio de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidretos de metal (por exemplo, hidreto de potássio, hidreto de sódio, etc.), alcóxidos de metal de álcali (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc.), disilazidas de metal de álcali (por exemplo, disilazida de lítio, disilazida de sódio, disilazida de potássio, etc.). Destes, sais de metal de álcali tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio, e fosfato de potássio; alcóxidos de metal de álcali tais como terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; aminas orgânicas tais como trietilamina e di- isopropiletilamina; e similares são preferíveis. A quantidade da base a ser usada é geralmente 0,1 a 10 moles, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 moles, relativos ao composto 7 (1 mole).

[000111] Quaisquer solventes podem ser usados, contanto que eles não afetem adversamente a reação. Exemplos dos mesmos incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidro- carbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, etc.), éteres (por exemplo, di- metoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, etc.), água, e uma mistura dos mesmos. O tempo reacional é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0°C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 0 a 150 °C.

[000112] O composto 8 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Método de Produção B

(Na fórmula, L5 são os mesmos ou diferentes, e cada representa um grupo de saída; P representa um grupo de proteção; e outros símbolos são como definido acima.) Sétima etapa

[000113] A sétima etapa pode ser conduzida da mesma maneira como na quinta etapa. Oitava etapa

[000114] Esta etapa é um processo para converter qualquer de A a D do composto 8 em qualquer de A1 a D1, respectivamente, conduzindo uma reação de acoplamento, etc., usando um método comumente co- nhecido.

[000115] Quando qualquer de A a D do composto 8 tem um grupo de saída tal como halogênio, a reação de acoplamento é realizada na presença de um catalisador de metal de transição para obter composto 10.

[000116] No caso de conversão de um grupo de saída tal como ha- logênio para um grupo ciano, cianeto de zinco é usado. No caso de conversão para um anel aromático ou um anel heteroaromático, comercialmente disponível ácido borônico ou éster borônico, ou ácido borônico ou éster borônico que pode ser produzido de acordo com um método conhecido é usado. No caso de conversão para um grupo de éster, monóxido de carbono é usado.

[000117] O composto 10 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Nona etapa

[000118] A nona etapa pode ser conduzida da mesma maneira como na quinta etapa. Décima etapa

[000119] Esta etapa é um processo para obter composto 13 por uma reação de acoplamento de composto 9 e composto 12.

[000120] O composto 12 pode ser produzido por um método como descrito em documentos (por exemplo, WO2008-070016, WO2009- 148877, WO2009-148916, WO2010-088177, WO2010-114780, WO2010-104933), ou um método com base nisso.

[000121] Esta etapa pode ser conduzida da mesma maneira como na sexta etapa.

[000122] O composto 13 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Décima primeira etapa

[000123] Esta etapa é um processo para converter qualquer de A a D do composto 9 em qualquer de A2 a D2, respectivamente, conduzindo uma reação convertendo grupo funcional, etc., usando um método comumente conhecido.

[000124] Quando qualquer de A a D do composto 9 tem um grupo de éster, composto 11 é obtido convertendo o grupo de éster em um álcool usando uma reação de redução comumente conhecida.

[000125] O composto 11 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação. Décima segunda etapa

[000126] A décima segunda etapa pode ser conduzida da mesma maneira como na décima etapa. Décima Terceira etapa

[000127] Esta etapa é um processo para obter composto 14 por hidrólise sob condições básicas quando qualquer de A a D do composto 13 tem um grupo de éster.

[000128] A base, tais como carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e hidróxido de lítio pode ser usada em uma quantidade de 1 a 100 equivalentes, e preferivelmente 1 a 30 equivalentes.

[000129] Exemplos de solventes utilizáveis incluem água, metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilforma- mida. Os solventes podem ser usados isoladamente, ou em combinação. O tempo reacional é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente 0 a 100 °C.

[000130] O composto 14 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem isolação e purificação.

[000131] A décima quarta etapa

[000132] Esta etapa é um processo para obter o composto 13 conduzindo uma reação de amidação do composto 14 com amina em um solvente orgânico.

[000133] A amidação pode ser conduzida por um método convencionalmente conhecido. Exemplos de tal método incluem um método em que a reação do composto 14 com a correspondente amina é realizada na presença de um agente de condensação. (Veja “Pepuchido Go- sei No Kiso To Jikken [Foundation e Experiments of Peptide Synthesis],” Nobuo Izumiya, e outro, publicado por Maruzen Co. em 1983.) O composto 13 desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, e em seguida submetido à etapa seguinte; ou pode ser submetido à etapa seguinte sem iso- lação e purificação. Décima quinta etapa

[000134] Esta etapa é um processo para obter composto (I) desprotegendo o grupo amino protegido do composto 13. A desproteção pode ser realizada por um método comumente conhecido, por exemplo, o método descrito em Protective Grupos in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método com base nisso.

[000135] Exemplos do grupo de proteção incluem terc-butiloxicar- bonila e ftalimida. Por exemplo, quando terc-butiloxicarbonila for usado como o grupo de proteção, a desproteção é preferivelmente realizada sob condições acídicas. Exemplos do ácido incluem ácido hidroclórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, e ácido toluenos- sulfônico.

[000136] A quantidade do ácido a ser usada é preferivelmente cerca de 1 a cerca de 100 equivalentes relativos ao composto 13.

[000137] Quaisquer solventes podem ser usados para a reação, contanto que eles não afetem adversamente a reação. Por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, etc.), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra- hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, etc.), ou uma mistura dos mesmos podem ser usados. O tempo reacional é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0 a 100 °C, e preferivelmente 0 a 50 °C.

[000138] Quando ftalimida for usado como o grupo de proteção, o tratamento de hidrazina pode ser realizado. A quantidade de hidrazina a ser usada é preferivelmente 1 a 100 equivalentes relativos ao composto 13.

[000139] A reação pode ser conduzida com aquecimento, usando um reator de micro-ondas ou similares, para realizar a síntese. Quaisquer solventes podem ser usados para a reação, contanto que eles não afetem adversamente a reação. Por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilas (por exemplo, ace- tonitrila, etc.), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, hexametilfosforamida, etc.), ou uma mistura dos mesmos podem ser usados. O tempo reacional é 0,1 a 100 horas, e preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura reacional é 0 a 200°C, e preferivelmente 0 a 150°C.

[000140] O composto (I) desse modo obtido pode ser isolado e purificado por meios de purificação e separação conhecidos, tais como concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia.

[000141] Quando o composto (I) da presente invenção for usado como um medicamento, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se requerido, assim formando uma forma de dosagem adequada de acordo com propósitos de prevenção ou tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, supositórios, unguentos, emplastros, etc. Destes, preparações orais são preferivelmente usadas. Tais formas de dosagens podem ser formadas por métodos de preparação comuns conhecidos por pessoas versadas na técnica.

[000142] Como o veículo farmacêutico, vários materiais de veículo orgânico ou inorgânico comumente usados como materiais de preparação podem ser misturados como um excipiente, aglutinante, desin- tegrante, lubrificante, ou colorante em preparações sólidas; ou como um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isoto- nizante, tampão, ou agente de fuligem em preparações líquidas. Além disso, um aditivo de preparação farmacêutica, tais como um antisséptico, anti-oxidante, colorante, adoçante, e estabilizador pode também ser usado, se requerido.

[000143] Preparações sólidas orais são preparadas como segue. Um excipiente, opcionalmente junto com um aglutinante, desintegrante, lubrificante, colorante, agente adoçantes/aromatizante, etc., é adicionado ao composto da presente invenção para produzir comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, ou similares, usando um método ordinário.

[000144] Exemplos de excipientes incluem lactose, sucrose, D-mani- tol, glicose, amido, carbonato de cálcio, cáulim, celulose microcristali- na, e anidrido de ácido silícico.

[000145] Exemplos de aglutinantes incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, glucose líquida, α-amido líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, amido de hidroxipropila, metil celulose, etil celulose, goma-laca, fosfato de cálcio, e polivinilpirrolidona.

[000146] Exemplos de desintegrantes incluem amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de cálcio, sulfato de laurila de sódio, monoglicerídeo de ácido esteárico, e lactose.

[000147] Exemplos de lubrificantes incluem talco purificado, esteara- to de sódio, estearato de magnésio, bórax, e polietileno glicol.

[000148] Exemplos de colorantes incluem óxido de titânio e óxido de ferro.

[000149] Exemplos de agentes adoçantes/aromatizantes incluem sacarose, casca de laranja selvagem, ácido cítrico, e ácido tartárico.

[000150] Preparações líquidas orais são produzidas como segue. Um agente adoçante/aromatizante, tampão, estabilizador, etc., é adicionado ao composto da presente invenção para produzir um medicamento líquido interno, um xarope, um elixir, ou similares usando um método ordinário. Neste caso, agentes adoçantes/aromatizantes como descrito acima são utilizáveis. Exemplos de tampões incluem citrato de sódio, e exemplos de estabilizadores incluem tragacanto, goma arábica, e gelatina. Se necessário, um revestimento entérico ou um revestimento para aumentar a persistência de efeitos pode ser fornecido por métodos conhecidos para preparações orais. Exemplos de agentes de revestimento incluem hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroxi- metil celulose, hidroxipropil celulose, polióxi etileno glicol, e Tween 80 (a marca registrada).

[000151] As injeções são preparadas como segue. Um ajustador de pH, tampão, estabilizador, agente isotonizante, anestésico tópico, etc., é adicionado ao composto da presente invenção para produzir uma injeção subcutânea, uma injeção intramuscular, ou uma injeção intravenosa usando um método ordinário. Exemplos de ajustadores de pH utilizáveis e tampões neste caso incluem citrato de sódio, acetato de sódio, e fosfato de sódio. Exemplos de estabilizadores utilizáveis incluem pirossulfeto de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, e ácido tiolático. Exemplos de anestésicos tópicos utilizáveis incluem cloridrato de pro- caína e cloridrato de lidocaína. Exemplos de agentes isotonizantes utilizáveis incluem cloreto de sódio, glicose, D-manitol, e glicerina.

[000152] Supositórios são preparados como segue. Um veículo farmacêutico conhecido na técnica, tais como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, e triglicerídeo de ácido graxo, é adicionado ao composto da presente invenção, opcionalmente junto com Tween 80 (a marca registrada) ou um tensoativo similar, seguido por produção usando um método ordinário.

[000153] Unguentos são preparados como segue. Uma base ordinária, estabilizador, agente umectante, preservativo, etc., são adicionados como requerido ao composto da presente invenção, e misturados e formulados usando um método ordinário. Exemplos de bases incluem parafina líquida, vaselina branca, cera branca, álcool de octildode- cila, e parafina. Exemplos de preservativos incluem paraidroxibenzoato de metila, paraidroxibenzoato de etila, e paraidroxibenzoato de propila.

[000154] Os emplastros podem ser preparados revestindo um suporte geral com o unguento acima, creme, gel, pasta, etc., usando um método ordinário. Exemplos de suportes incluem tecidos trançados ou não trançados feitos de algodão,fibras têxteis, e fibras químicas; e películas e folhas de espuma de cloreto de vinila macio, polietileno, e po- liuretano.

[000155] A quantidade do composto da presente invenção a ser contida em tal forma de unidade de dosagem varia dependendo da condição do paciente ou da forma de dosagem. A quantidade desejável em uma forma de unidade de dosagem é cerca de 0,05 a cerca de 1,000 mg no caso de uma preparação oral, cerca de 0,01 a cerca de 500 mg no caso de uma injeção, e cerca de 1 a cerca de 1,000 mg no caso de um supositório.

[000156] A dose diária do medicamento em tal forma de dosagem depende da condição, peso corporal, idade, sexo, etc., do paciente. Por exemplo, a dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser geralmente cerca de 0,05 a cerca de 5,000 mg, e preferivelmente 0,1 a 1,000 mg, e é preferivelmente administrada em uma ou em duas a três doses divididas por dia.

[000157] O composto da presente invenção é um potente inibidor de serina-treonina cinase AKT, em particular, inibidor de AKT1 e AKT 2. Foi revelado que AKT é importante para várias funções, tais como proliferação celular, sobrevivência, metabolismo, metástase, e invasão. O composto de Fórmula (I) da presente invenção tem atividade inibitória de AKT e é útil como um agente para prevenir ou tratar câncer em que expressão de AKT é realçada, tais como câncer de mama, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer prostático, câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cabeça e pescoço, câncer do trato urinário, e câncer endometrial.

[000158] Na presente especificação, o “fármaco antitumor” é útil para prevenir/tratar câncer ou tumor, e/ou para prevenir a recorrência de câncer ou tumor. Desse modo, a presente invenção fornece um agente para prevenir/tratar câncer ou tumor, e um agente para prevenir a recorrência de câncer ou tumor. Aqui, a prevenção de recorrência significa prevenir a recorrência de câncer ou tumor após tecidos de câncer ou tumor desaparecerem ou podem não mais ser encontrados como um resultado de cirurgia, radioterapia, quimioterapia, etc. O período de administração para prevenção de recorrência é usualmente cerca de 1 mês a cerca de 1 ano, em particular, cerca de 3 meses a cerca de 6 meses. A recorrência de câncer ou tumor pode ser prevenida continuando a tomar o fármaco antitumor durante o período. Exemplos

[000159] A presente invenção é descrita em detalhes abaixo com referência aos Exemplos, que não destinam-se a limitar o escopo da invenção. Os reagentes usados nos Exemplos são produtos comercialmente disponíveis, a menos que de outro modo estabelecido. Purif- Pack SI fabricado por Shoko Co. ou Biotage SNAP Cartridge KP-Sil fabricado por Biotage foram usados para cromatografia de sílica gel, e Purif-Pack NH fabricado por Shoko Co. ou Biotage SNAP Cartridge KP-NH fabricado por Biotage foram usados para cromatografia de sílica gel básica.

[000160] Para cromatografia de camada fina preparativa, Kieselgel TM60F254, Art. 5744, fabricado por Merck & Co., ou NH2 Silica Gel 60 F254 Plate-Wako, fabricado por Wako, foi usado. Para cromatografia líquida de alta performance de fase reversa preparativa, CombiPrep Pro C18 (Φ 30 mm x 50 mm), fabricado por YMC Co., foi usado.

[000161] 1H-RMN foi medido usando AL400 (400 MHz), fabricado por JEOL; Mercury (400 MHz), fabricado por Varian; ou Inova (400 MHz), fabricado por Varian; e usando tetrametilsilano como uma substância padrão. Além disso, os espectros de massa foram medidos usando Micromass ZQ ou SQD, fabricado por Waters, por ionização por eletrovaporização (ESI) ou ionização química de pressão atmosférica (APCI). As reações de micro-ondas foram realizadas usando Initiator, fabricado por Biotage.

[000162] As abreviações são definidas abaixo. s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: dupleto duplo dt: tripleto duplo td: dubleto triplo tt: tripleto triplo ddd: duplo duplo dupleto ddt: duplo duplo tripleto dtd: duplo triplo dupleto tdd: triplo duplo dupleto m: multipleto br: amplo DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado CDCl3: clorofórmio deuterado THF: tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila WSC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida HOBt: monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfosfina)paládio Exemplo de Referência 1 10-fluoro-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina

[000163] Uma solução de amônia aquosa a 28% (2,2 mL) e uma solução glioxal aquosa a 40% (1,3 mL) foram adicionadas a uma solução de metanol (7,0 mL) de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído (500 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o correspondente composto imidazofenol. O composto imidazofenol obtido é usado para a seguinte reação sem outra purificação. Carbonato de potássio (1,98 g) e diiodometano (0,44 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (7,2 mL) do composto imidazofenol obtido, e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (415 mg, produção: 61%) como um sólido incolor.

[000164] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32-7,22 (2H, m), 6,98-6,88 (3H, m), 5,82 (2H, s)

[000165] ESI-MS m/z191(MH+) Exemplo de Referência 2 Exemplo de Referência 2(1) 2-bromo-3-(1H-imidazol-2-il)piridina

[000166] Uma solução de amônia aquosa a 28% (50 mL) e uma solução glioxal aquosa a 40% (50 mL) foram adicionadas a uma solução de metanol (90 mL) de 2-bromonicotinaldeído (10 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacio- nal foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexa- no:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (4,62 g, produção: 38%) como um sólido incolor.

[000167] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,71-10,28 (1H, br m), 8,61 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 4,6, 2,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 4,6 Hz), 7,30-7,23 (2H, br m)

[000168] ESI-MS m/z 224,226 (MH+) Exemplo de Referência 2(2) 5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,2-e][1,3]oxazina

[000169] Hidróxido de potássio (66 mg) e uma solução de formalina aquosa a 37% (0,20 mL) foram adicionados a uma solução de 2-pro- panol (2,0 mL) do produto (44,8 mg) de Exemplo de Referência 2(1), e a mistura foi agitada a 80°C durante 14 horas. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (16,7 mg, produção: 48%) como um sólido incolor.

[000170] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,29-8,24 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,01 (2H, s).

[000171] ESI-MS m/z 174(MH+) Exemplo de Referências 3-21

[000172] Os compostos mostrados na tabela 1 abaixo foram sintetizados de acordo com qualquer método de Exemplo de Referência 1 ou 2. Tabela 1

[000173] Os compostos de Exemplos de Referência 20 e 21 na Ta- bela 1 foram sintetizados pelos seguintes métodos de acordo com o método de Exemplo de Referência 1 ou o método de Exemplo de Referência 2, usando materiais de partida comercialmente disponíveis mostrados na tabela ou materiais de partida que podem ser sintetizados por um método conhecido. Exemplo de Referência 20 Exemplo de Referência 20(1) 2-(1H-imidazol-2-il)-3-metoxipirazina

[000174] A uma solução de metanol (7,5 mL) de 3-metoxipirazina-2- carbaldeído (480 mg), uma solução glioxal aquosa a 40% (0,80 mL) foi adicionada, e amônia aquosa a 28% (1,94 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a isso a 8°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O resíduo obtido concentrando a mistura reacional sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia de sílica gel básica (clorofór- mio:metanol) para fornecer o produto desejado (410 mg, produção: 66%) como um amorfo vermelho amarronado claro.

[000175] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,52 (1H, brs), 8,25 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,38 (1H, brs), 7,21 (1H, brs), 4,20 (3H, s).

[000176] ESI-MS m/z 177 (MH+) Exemplo de Referência 20(2) 5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3-e][1,3]oxa- zina

[000177] Uma solução aquosa de ácido hidroclórico a 5 M (15 mL) do produto (460 mg) de Exemplo de Referência 20(1) foi agitada a 120 oC durante 30 minutos usando um reator de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada, azeotropada com etanol, e concentrada sob pressão reduzida. Carbonato de potássio (1,79 g) e di-iodometano (0,42 mL) foram adicionados a uma solução de DMF (50 mL) do resíduo obtido, e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e clorofórmio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com água e cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol) para fornecer o produto desejado (36 mg, produção: 8%) como um sólido incolor.

[000178] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,43 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,11 (2H, s).

[000179] ESI-MS m/z 175 (MH+) Exemplo de Referência 21 Exemplo de Referência 21(1) 6-bromo-3-(metoximetóxi)picolinato de metila

[000180] Di-isopropiletilamina (1,46 mL) foi adicionada a uma solução de clorofórmio (20 mL) de 6-bromo-3-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (970 mg) e colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada para 0 oC, e clorometoxime- tano (0,38 mL) foi adicionado a isso. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 5 minutos, e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0°C, diluída com água, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (1,22 g, produção: 100%) como um óleo incolor.

[000181] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,26 (2H, s), 3,96 (3H, s), 3,51 (3H, s).

[000182] ESI-MS m/z 276,278(MH+) Exemplo de Referência 21(2) 6-bromo-3-(metoximetóxi)picolinaldeído

[000183] Uma solução de THF (20 mL) do produto (1,22 g) de Exemplo de Referência 21(1) foi colocada em uma atmosfera de nitro- gênio. A mistura reacional foi em seguida resfriada para -78°C, e uma solução de tolueno (5,08 mL) de hidreto de di-isobutilalumínio a 0,99 M foi adicionada a isso. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 1 hora. Além disso, uma solução de tolueno (0,51 mL) de hidreto de di- isobutilalumínio a 0,99 M foi adicionada a isso, e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Uma solução aquosa de sal de Rochelle saturada foi adicionada à mistura reacional, e em seguida a mistura foi aquecida para temperatura ambiente. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (1,03 g, produção: 100%) como um óleo incolor.

[000184] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,20 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,33 (2H, s), 3,52 (3H, s).

[000185] ESI-MS m/z 246,248 (MH+) Exemplo de Referência 21(3) 6-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)-3-(metoxi- metóxi)piridina

[000186] A uma solução de metanol (16 mL) do produto (1,03 g) de Exemplo de Referência 21(2), uma solução glioxal aquosa a 40% (0,96 mL) foi adicionada, e amônia aquosa a 28% (2,32 mL) foi lentamente adicionada gota a gota a isso sob resfriamento por gelo. Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel básica (clorofórmio:metanol) para fornecer o produto desejado (0,91 g, produção: 77%) como um sólido marrom amarelado claro.

[000187] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,46 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, brs), 7,17 (1H, brs), 5,39 (2H, s), 3,54 (3H, s).

[000188] ESI-MS m/z 284,286 (MH+) Exemplo de Referência 21(4) 9-bromo-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e] [1,3]oxazina

[000189] Ácido trifluoroacético (6,0 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento por gelo a uma solução de clorofórmio (12 mL) do produto (0,91 g) de Exemplo de Referência 21(3). Após agitar em temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura reacional foi azeotropa- da com tolueno-clorofórmio, e concentrada sob pressão reduzida. DMF (20 mL), carbonato de potássio (2,22 g), e di-iodometano (0,52 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi agitada a 80°C durante uma hora e meia. Além disso, carbonato de potássio (0,22 g) e di-iodometano (0,052 mL) foram adicionados a isso, e a mistura foi agitada a 80°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e clorofórmio, e filtrada com celita. O filtrado obtido foi extraído com uma solução de metanol- clorofórmio a 10%. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, azeo- tropada com tolueno, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel básica (clorofór- mio:metanol) para fornecer o produto desejado (0,67 g, produção: 82%) como um sólido marrom claro.

[000190] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,89 (2H, s).

[000191] ESI-MS m/z 252,254 (MH+) Exemplo de Referência 22 Exemplo de Referência 22(1) 3-bromo-10-fluoro-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazina

[000192] Uma solução de clorofórmio (7,0 mL) do produto (349 mg) obtido no Exemplo de Referência 1 foi resfriada para 0°C. N-bromo- succinimida (343 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 0oC durante 1 hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (360 mg, produção: 73%) como um sólido incolor.

[000193] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32-7,26 (1H, m), 7,25 (1H, s), 6,99 6,91 (2H, m), 5,78 (2H, s).

[000194] ESI-MS m/z269,271 (MH+). Exemplo de Referência 22(2) 2-bromo-10-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[ 1,2-c][ 1,3]oxazina

[000195] Ácido fenilborônico (349 mg) e carbonato de césio (1,55 g) foram adicionados à solução do produto (513 mg) de Exemplo de Referência 22(1) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1,3 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (221 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o correspondente produto de acoplamento. O produto de acoplamento obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. Uma solução de clorofórmio (5,0 mL) do produto de acoplamento obtido foi resfriada para 0°C. N-bromosuccinimida (380 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (602 mg, produção: 91%) como um sólido incolor.

[000196] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,55-7,42 (5H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,99-6,94 (1H, m), 6,92-6,89 (1H, m), 5,73 (2H, s).

[000197] ESI-MS m/z345,347(MH+). Exemplo de Referência 23Exemplo de Referência 23(1) 3,9-dibromo- 5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina

[000198] Da mesma maneira como no Exemplo de Referência 22(1), o produto desejado (389 mg, produção: 98%) foi obtido como um sólido incolor reagindo o produto (300 mg) de Exemplo de Referência 15.

[000199] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 (2H, s)

[000200] ESI-MS m/z 331 (MH+) Exemplo de Referência 23(2) 9-bromo-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2- c][1,3]oxazina

[000201] Ácido fenilborônico (3,35 g) e carbonato de césio (23,3 g) foram adicionados à solução do produto (9,44 g) de Exemplo de Referência 23(1) em 1,4-dioxano (250 mL) e água (40 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (3,30 g) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas e agitada a 50°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (7,32 g, produção: 78%) como um sólido incolor.

[000202] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50-7,32 (6H, m), 7,28 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,84 (2H, s)

[000203] ESI-MS m/z327,329(MH+) Exemplo de Referência 23(3) 3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazina-9-carboxilato de metila

[000204] Di-isopropiletilamina (8,0 mL) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1,38 g) foram adicionados à solução do produto (5,0 g) de Exemplo de Referência 23(2) em DMF (30 mL) e metanol (30 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de monóxido de carbono e em seguida agitada a 70°C durante 28 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com uma solução de carbonato de hidrogênio de só- dio aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexa- no:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (2,12 g, 45%) como um sólido incolor.

[000205] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,70 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,52-7,46 (2H, m), 7,44-7,36 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,93 (2H, s), 3,93 (3H, s).

[000206] ESI-MS m/z307 (MH+). Exemplo de Referência 23(4) 2-bromo-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2- c][1,3]oxazina-9-carboxilato de metila

[000207] N-bromosuccinimida (754 mg) foi adicionado à uma solução de clorofórmio (16 mL) do produto (1,0 g) de Exemplo de Referência 23(3), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o resíduo foi lavado com clorofórmio para fornecer o produto desejado (800 mg, produção: 64%) como um sólido incolor.

[000208] 1H-RMN (CDCl 3) δ: 8,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,56-7,42 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,80 (2H, s), 3,93 (3 H, s).

[000209] ESI-MS m/z385,387 (MH+) Exemplo de Referência 24 (2-bromo-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-9-il)metanol

[000210] Uma solução de cloreto de metileno (14 mL) do produto (550 mg) de Exemplo de Referência 23(4) foi resfriada para 0°C. Uma solução de tolueno (4,3 mL) de hidreto de di-isobutilalumínio a 0,99 M foi adicionada a isso, e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. Uma solução aquosa de sal de Rochelle saturada foi adicionada à mistura reacional, após o que a mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (397 mg, produção: 78%) como um sólido incolor.

[000211] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,55-7,42 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,73 (2H, s), 4,74-4,70 (2H, br m)

[000212] ESI-MS m/z357, 359 (MH+) Exemplo de Referência 25 2-bromo-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carbonitrila

[000213] Em uma atmosfera de nitrogênio, cianeto de zinco (360 mg) e paládio de di-terc-butila (78,2 mg) foram adicionados à solução do produto (500 mg) de Exemplo de Referência 23(2) em 1,4-dioxano (3,0 mL) e DMF (3,0 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e filtrada. O filtrado foi sequencialmente lavado com uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e cloreto de sódio saturado, secado sobre sulfato de sódio anidro- so, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para forne-cer o correspondente composto ciano. O composto ciano é usado para a seguinte reação sem outra purificação. N-bromosuccinimida (352 mg) foi adicionado a uma solução de clorofórmio (8,0 mL) do composto ciano obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o resíduo foi lavado com clorofórmio para fornecer o produto desejado (207 mg, produção: 36%) como um sólido incolor.

[000214] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,53-7,40 (5H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,80 (2H, s).

[000215] ESI-MS m/z352,354 (MH+).

[000216] Exemplo de Referência 26

[000217] 2-bromo-3-fenil-9-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol- 5-il)-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina

[000218] 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (198 mg) e carbonato de césio (250 mg) foram adicionados à solução do produto (100 mg) de Exemplo de Referência 23(2) em 1,4-dioxano (3,0 mL) e água (0,5 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (35,4 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o correspondente produto de acoplamento. O produto de acoplamento obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. N- bromosuccinimida (65,4 mg) foi adicionado a uma solução de clorofórmio (3,0 mL) do produto de acoplamento obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (150 mg, produção: 93%) como um sólido incolor.

[000219] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,54-7,42 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,77 (2H, s), 5,45 (2H, s), 3,773,71 (2H, m), 0,99-0,94 (2H, m), 0,00 (9H, s).

[000220]

[000221] ESI-MS m/z523,525(MH+). Exemplo de Referência 27 2-bromo-3-fenil-9-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5H-ben- zo[e]imidazo[ 1,2-c][ 1,3]oxazina

[000222] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetil- silil)etóxi)metil)-1H-pirazol (148 mg) e carbonato de césio (250 mg) foram adicionados à solução do produto (100 mg) de Exemplo de Referência 23(2) em 1,4-dioxano (3,0 mL) e água (0,5 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (35,4 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o correspondente produto de acoplamento. O produto de acoplamento obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. N- bromosuccinimida (60,0 mg) foi adicionado a uma solução de clorofórmio (3,0 mL) do produto de acoplamento obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (120 mg, produção: 75%) como um sólido incolor.

[000223] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,86-7,85 (2H, m), 7,55-7,43 (6H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s), 5,46 (2H, s), 3,64-3,58 (2H, m), 0,97-0,92 (2H, m), 0,00 (9H, s).

[000224] ESI-MS m/z523,525 (MH+). Exemplo de Referência 28 9-metil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][1,3]oxazina

[000225] Ácido metilborônico (17,8 mg) e carbonato de césio (162 mg) foram adicionados à solução do produto (50 mg) de Exemplo de Referência 21(4) em 1,4-dioxano (2,0 mL) e água (0,32 mL), e a mistu- ra foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (22,9 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. Ácido metilborônico (17,8 mg) foi adicionado à mistura rea- cional, e a mistura foi agitada a 110°C durante 2 horas. Além disso, ácido metilborônico (17,8 mg) foi adicionado a isso, a mistura foi agitada a 110°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (15,2 mg, produção: 41%) como um óleo incolor.

[000226] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,30 (1H, d, J=1,2Hz), 7,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,84 (2H, s), 2,60 (3 H, s).

[000227] ESI-MS m/z 188 (MH+) Exemplo de Referência 29 9-metóxi-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][ 1,3]oxazina

[000228] Uma solução de metanol (0,36 mL) de 25 peso% de metó- xido de sódio foi adicionada a uma solução de metanol (2,0 mL) do produto (80 mg) de Exemplo de Referência 21(4), e a mistura foi agitada a 110°C durante 22 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e clorofórmio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel básica de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol) para fornecer o produto desejado (58,4 mg, produção: 91%) como um sólido incolor.

[000229] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 - 7,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,81 (2H, s), 4,05 (3H, s).

[000230] ESI-MS m/z 204 (MH+) Exemplo de Referências 30 a 55

[000231] Os compostos mostrados na tabela 2 abaixo foram sintetizados de acordo com qualquer método de Exemplo de Referências 22 a 25. [Tabela 2]

Exemplo de Referência 56 Exemplo de Referência 56(1) 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarbonitrila

[000232] A solução de hidróxido de potássio (56,5 g) e brometo de tetrabutilamônio (2,92 g) em tolueno (400 mL) e água (30 mL) foi aquecida para 70oC. Em seguida, 1,3-dibromopropano (39,0 g) e 2-(4- bromofenil)acetonitrila (35,5 g) foram sequencialmente adicionados a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para 80°C, heptano (100 mL) foi adicionado a isso, e a mistura foi mais resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e lavada com hexano, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (24,0 g, produção: 56%) como um óleo incolor.

[000233] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 2,87 - 2,79 (2H, m), 2,63 - 2,54 (2H, m), 2,50 - 2,38 (1H, m), 2,13 - 2,03 (1H, m)

[000234] ESI-MS m/z236, 238 (MH+) Exemplo de Referência 56(2) ácido 1-(4-bromofenil)ciclobutanocarbo- xílico

[000235] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% (35 mL) foi adicionada a uma solução de butanol (100 mL) do produto (24,0 g) de Exemplo de Referência 56(1), e a mistura foi agitada a 120°C durante 14 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, água (100 mL) foi adicionada à mistura reacional, seguida por lavagem com éter. A camada de éter foi também extraída duas vezes com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (50 mL). Ácido hidroclórico a 5 M foi adicionado à camada aquosa combinada, e o pH foi ajustado para 2, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. Adicionando hexano ao resíduo obtido e conduzindo a filtração, o produto desejado (20,4 g, produção: 79%) foi obtido como um sólido incolor.

[000236] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,45 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 2,88 - 2,79 (2 H, m), 2,53 - 2,43 (2 H, m), 2,15 - 2,02 (1 H, m), 1,93-1,81 (1 H, m)

[000237] ESI-MS m/z255, 257 (MH+) Exemplo de Referência 56(3) 1-(4-bromofenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila

[000238] Dicarbonato de di-terc-butila (12,0 g), azida de sódio (11,3 g), brometo de tetrabutilamônio (2,41 g), e trifluorometanossulfonato de zinco (181 mg) foram sequencialmente adicionados a uma solução de THF (150 mL) do produto (12,7 g) de Exemplo de Referência 56(2), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 horas. A mistura reaci- onal foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (14,7 g, produção: 91%) como um sólido incolor.

[000239] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,45 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 5,08 (1 H, br s), 2,56 - 2,43 (4 H, m), 2,16 - 2,04 (1 H, m), 1,91 - 1,79 (1 H, m), 1,37 (9 H, s)

[000240] SI-MS m/z326, 328 (MH+) Exemplo de Referência 56(4) 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)fenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila

[000241] Acetato de potássio (2,41 g) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (6,25 g) são sequencialmente adicionados a uma solução de DMF (25 mL) do produto (3,21 g) de Exemplo de Referência 56(3), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (360 mg) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 80°C durante 10 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água foi adicionada a isso, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (3,20 g, produção: 87%) como um sólido incolor.

[000242] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,07 (1H, br s), 2,59 - 2,31 (4H, m), 2,14 - 2,03 (1H, m), 1,90 - 1,78 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,34 (12H, s)

[000243] ESI-MS m/z374 (MH+) Exemplo de Referência 57 Exemplo de Referência 57(1) ácido cis-1-(4-bromofenil)-3-hidroxiciclo- butanocarboxílico

[000244] Uma solução de THF (100 mL) de ácido 4-bromofenila- cético (107,8 g) foi adicionada gota a gota a uma solução de THF (560 mL) de cloreto de isopropilmagnésio a 2 M com agitação sob resfriamento por gelo, e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Epicloroidrina (73 mL) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente à suspensão resultante, e a mistura foi aquecida para 26°C pelo aquecimento da reação, resfriada, e agitada durante 3 horas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura. Uma solução de THF (560 mL) de cloreto de isopropilmagnésio a 2 M foi adicionada gota a gota à mistura reacional marrom escuro obtida em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite em um banho de água. Ácido hidroclórico a 2 M (900 mL) foi cuidadosamente adicionado à mistura reacional sob resfriamento por gelo, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com ácido hidroclórico a 1 M, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é suspenso em acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtração, seguido por lavagem com acetato de etila e secagem sob pressão reduzida, para fornecer o produto desejado (91,46 g, produção: 68%) como um sólido incolor.

[000245] 1H-RMN (CD3OD) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,01 (1H, quintet, J = 7,3 Hz), 2,88 - 2,80 (2H, m), 2,69 - 2,61 (2H, m).

[000246] ESI-MS m/z 269, 271 (MH-) Exemplo de Referência 57(2) cis-1-(4-bromofenil)-3-hidroxiciclobutano- carboxilato de metila

[000247] O produto (116,0 g) de Exemplo de Referência 57(1) foi dissolvido em metanol (500 mL). Ácido sulfúrico concentrado (3,5 mL) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para reduzir metanol, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M, secada sobre sulfato de sódio ani- droso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto de-sejado (112,5 g, produção: 99%) como um sólido amarelo claro.

[000248] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,47 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 4,19 (1 H, m), 3,64 (3 H, s), 2,93 - 2,85 (2 H, m), 2,76 - 2,69 (2 H, m), 2,21 (1 H, d, J = 6,3 Hz). Exemplo de Referência 57(3) 1-(4-bromofenil)-3-oxociclobutanocarbo- xilato de metila

[000249] O produto (112,5 g) de Exemplo de Referência 57(2) foi dissolvido em clorofórmio (500 mL), e N-metilmorfolina-N-óxido (63,3 g) e peneiras moleculares em pó 4A (120 g) foram adicionados a isso. A mistura foi resfriada, perrutenato de tetra-n-propilamônio (2,76 g) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada durante 24 horas ao mesmo tempo que aquecendo para temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com hexano, absorvida em sílica gel, e eluída com um solvente misto de hexano:acetato de etila (3:1), e o eluato foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido amarelo claro obtido foi suspenso em hexano, e o sólido foi coletado por filtração, seguido por lavagem com hexano e secagem sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (83,4 g, produção: 69%) como um sólido incolor.

[000250] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,52 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 3,95 - 3,87 (2 H, m), 3,71 (3 H, s), 3,57 - 3,49 (2 H, m) Exemplo de Referência 57(4) trans-3-amino-3-(4-bromofenil)-1-ciclo- propilciclobutanol

[000251] Uma solução de tolueno (200 mL) do produto (18,57 g) de Exemplo de Referência 57(3) foi resfriada para -40°C, e uma solução de THF (310 ml) de brometo de ciclopropilmagnésio a 0,7 M foi adicionada gota a gota a isso. Após agitar a -40°C durante 15 minutos e agitar a 0°C durante 3 horas, gelo, seguido por uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, foram cuidadosamente adicionados à mistura reacional e extraídos com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL), e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (150 mL) foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e 1,4-dioxano foi removido. A camada aquosa foi lavada com tolueno. A solução aquosa obtida foi acidificada com ácido hidroclórico a 2 M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (215 mL), e N,N-di- isopropiletilamina (7,60 mL) e azida de difenilfosforila (8,77 mL) foram adicionadas a isso em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida a 63°C durante 4 horas, e resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional obtida foi adicionada gota a gota a ácido hidroclórico vigorosamente agitado a 5 M (1000 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi lavada com acetato de etila, e a solução aquosa obtida foi basificada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 2 M. Após dissolver cloreto de sódio para saturação, a extração com clorofórmio foi realizada. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (5,52 g, produção: 30%) como um óleo amarelo claro.

[000252] 1H-RMN (CDCl3) d: 7,46 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 2,60 - 2,54 (2 H, m), 2,31 - 2,26 (2 H, m), 1,36 - 1,29 (1 H, m), 0,61 - 0,55 (2 H, m), 0,47 - 0,42 (2 H, m)

[000253] ESI-MS m/z 282, 284 (MH+) Exemplo de Referência 57(5) 2-(trans-1-(4-bromofenil)-3-ciclopropil-3- hidroxiciclobutil)isoindolina-1,3-diona

[000254] Trietilamina (0,52 mL) e N-etoxicarbonilftalimida (683 mg) foram adicionados a uma solução de clorofórmio (15,6 mL) do produto (882 mg) de Exemplo de Referência 57(4), e a mistura foi agitada a 70°C durante 38 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com água, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexa- no:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (1,18 g, produção: 92%) como um sólido incolor.

[000255] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,77 - 7,73 (2 H, m), 7,70 - 7,66 (2 H, m), 7,60 - 7,56 (2 H, m), 7,47 - 7,43 (2 H, m), 3,11-2,99 (4 H, m), 1,49 (1 H, s), 1,16 - 1,12 (1 H, m), 0,51 - 0,45 (2 H, m), 0,32-0,27 (2 H, m) Exemplo de Referência 57(6) 2-(trans-3-ciclopropil-3-hidróxi-1-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutil)isoindolina-1,3- diona

[000256] 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,14 g), acetato de potássio (883 mg), e complexo de diclorometano de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(II) (245 mg) foram adicionados a uma solução de 1,4-dioxano (15 mL) do produto (1,26 g) de Exemplo de Referência 57(5), e a mistura foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila-hexano para fornecer o produto desejado (1,12 g, produção: 81%) como um sólido incolor.

[000257] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,81 - 7,63 (8H, m), 3,14 - 3,05 (4H, m), 1,49 (1H, s), 1,32 (12H, s), 1,16 - 1,10 (1H, m), 0,50 - 0,44 (2H, m), 0,33 - 0,28 (2H, m). Exemplo de Referência 58 Exemplo de Referência 58(1) ácido trans-1-(4-bromofenil)-3-hidróxi-3- metilciclobutanocarboxílico

[000258] Uma solução de THF (210 mL) do produto (11,62 g) de Exemplo de Referência 57(3) foi resfriada para -40°C, e uma solução de THF (48 ml) de cloreto de metilmagnésio a 3 M foi adicionada gota a gota. Após agitar a -40°C durante 15 minutos e a 0°C durante 2 horas, gelo, seguido por uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, foram cuidadosamente adicionados à mistura reacional e extraídos com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (60 mL), e solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (62 mL) foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação durante a noite. A mistura reacional obtida foi concentrada sob pressão reduzida para remover 1,4-dioxano e vertida em solução de hidróxido de sódio aquosa a 0,5 M, e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A solução aquosa básica obtida foi acidificada com ácido hidroclórico a 2 M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizado de um solvente misto de clorofór- mio:hexano para fornecer o produto desejado (5,92 g, produção: 51%) como um sólido incolor.

[000259] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,45 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 3,09 - 3,04 (2 H, m), 2,62 - 2,56 (2 H, m), 1,43 (3 H, s).

[000260] ESI-MS m/z 283, 285 (MH-) Exemplo de Referência 58(2) trans-3-amino-3-(4-bromofenil)-1-metilci- clobutanol

[000261] Trietilamina (2,20 mL) e azida de difenilfosforila (3,40 mL) foram adicionadas a uma solução de 1,4-dioxano (60 mL) do produto (4,28 g) de Exemplo de Referência 58(1), e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e adicionada a ácido hidroclórico a 1 M resfriado (60 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura foi lavada com dietil éter, basificada com solução de hidróxido de sódio a 5 M, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (3,23 g, produção: 84%) como um óleo incolor.

[000262] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,49 - 7,43 (2 H, m), 7,27 - 7,22 (2 H, m), 2,64 - 2,57 (2 H, m), 2,40 - 2,33 (2 H, m), 1,64 (3 H, s).

[000263] ESI-MS m/z 256, 258 (MH+) Exemplo de Referência 58(3) trans-1-(4-bromofenil)-3-hidróxi-3-metilci- clobutilcarbamato de terc-butila

[000264] Dicarbonato de di-terc-butila (3,30 g) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxano (63 mL) do produto (3,23 g) de Exemplo de Referência 58(2), e a mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada de hexano-acetato de etila para fornecer o produto desejado (3,50 g, produção: 78%) como um sólido incolor.

[000265] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,47 - 7,42 (2 H, m), 7,28 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 4,96 (1 H, br s), 2,77 - 2,47 (4 H, m), 1,67 (1 H, s), 1,58 (3 H, s), 1,38 (9 H, br s).

[000266] ESI-MS m/z 356, 358 (MH+) Exemplo de Referência 58(4) trans-3-hidróxi-3-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila

[000267] 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,47 g) e acetato de potássio (3,09 g) foram adicionados a uma solução de DMF (42 mL) do produto (3,74 g) de Exemplo de Referência 58(3), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,43 g) foi adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, e água foi adicionada a isso, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (3,39 g, produção: 80%) como um sólido incolor.

[000268] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,95 (1H, br s), 2,78-2,49 (4H, m), 1,65 (1H, s), 1,58 (3H, s), 1,37 (9H, br s), 1,34 (12H, s).

[000269] ESI-MS m/z 404 (MH+) Exemplo de Referência 59 trans-3-etil-3-hidróxi-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila

[000270] O produto desejado foi obtido como um sólido incolor reagindo o produto de Exemplo de Referência 57(3) da mesma maneira como no Exemplo de Referência 58, porém usando brometo de etil- magnésio em lugar do cloreto de metilmagnésio de Exemplo de Referência 58(1).

[000271] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,92 (1H, brs), 2,80-2,45 (4H, m), 1,83 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,53 (1H, s), 1,45-1,25 (9 H, m), 1,34 (12H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz)

[000272] ESI-MS m/z 418 (MH+) Exemplo 1 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000273] O produto (30,0 mg) de Exemplo de Referência 57(6) e carbonato de césio (35,4 mg) foram adicionados à solução do produto (15,0 mg) de Exemplo de Referência 22(2) em 1,4-dioxano (1,0 mL) e água (0,13 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (5,0 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexa- no:acetato de etila) para fornecer o correspondente produto de acoplamento. O produto de acoplamento obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. Monoidrato de hidrazina (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de etanol (2,0 mL) do produto de acoplamento obtido, e a mistura foi agitada a 110°C durante 20 minutos usando um reator de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa preparativa (0,1% de ácido trifluoroacético, acetonitrila/água) e concentrado sob pressão reduzida. Subsequentemente, tratamento de dessalinização foi realizado usando Bond Elut (marca registrada) (metanol) fabricado por Varian, Inc. para fornecer o composto título (16,8 mg, produção: 83%) como um sólido incolor.

[000274] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 5,0, 3,0 Hz), 7,38-7,32 (3H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 6,99-6,93 (1H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 5,69 (2H, s), 2,642,58 (2H, m), 2,33-2,27 (2H, m), 1,34 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,59-0,53 (2H, m), 0,48-0,43 (2H, m).

[000275] ESI-MS m/z 468 (MH+) Exemplo 2 trans-3-amino-3-(4-( 10-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000276] O produto (28,3 mg) de Exemplo de Referência 58(4) e carbonato de césio (35,4 mg) foram adicionados à solução do produto (15,0 mg) de Exemplo de Referência 22(2) em 1,4-dioxano (1,0 mL) e água (0,13 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (5,0 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexa- no:acetato de etila) para fornecer o correspondente produto de aco-plamento. O produto de acoplamento obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicio-nado a uma solução de clorofórmio (1,0 mL) do produto de acoplamento obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta performance de fase reversa preparativa (0,1% de ácido trifluoroacético, acetonitrila/água) e concentrado sob pressão reduzida. Subsequentemente, tratamento de dessalinização foi realizado usando Bond Elut (marca registrada) (metanol) fabricado por Varian, Inc. para fornecer o composto título (15,2 mg, produção: 79%) como um sólido incolor.

[000277] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,57-7,53 (2H, m), 7,50-7,42 (3H, m), 7,38-7,33 (2H, m), 7,28-7,20 (3H, m), 6,99-6,93 (1H, m), 6,91-6,87 (1H, m), 5,65 (2H, s), 2,63-2,58 (2H, m), 2,39-2,32 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000278] ESI-MS m/z 442 (MH+) Exemplo 3 1 -(4-(10-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][ 1,3]oxazin-2-il)fenil) ciclobutanamina

[000279] Usando o produto de Exemplo de Referência 22(2) e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000280] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,44 (3H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,30-7,22 (3H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 5,66 (2H, s), 2,57-2,48 (2H, m), 2,17-1,99 (3H, m), 1,78-1,69 (1H, m).

[000281] ESI-MS m/z 412 (MH+) Exemplo 4 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-(tiofen-3-il)-5H-benzo[e] imidazo[ 1,2-c][ 1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000282] Usando o produto de Exemplo de Referência 30 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000283] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 5,0, 3,0 Hz), 7,38-7,32 (3H, m), 7,28-7,23 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 5,0, 1,3 Hz), 6,99-6,93 (1H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 5,69 (2H, s), 2,642,58 (2H, m), 2,33-2,27 (2H, m), 1,34 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,59-0,53 (2H, m), 0,48-0,43 (2H, m).

[000284] ESI-MS m/z 474 (MH+) Exemplo 5 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-(piridin-4-il)-5H-benzo[e] imidazo[ 1,2-c][ 1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000285] Usando o produto de Exemplo de Referência 31 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000286] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,71 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,33-7,24 (3H, m), 7,01-6,91 (2H, m), 5,74 (2H, s), 2,64-2,58 (2H, m), 2,34-2,28 (2H, m), 1,35 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,60-0,54 (2H, m), 0,49-0,44 (2H, m).

[000287] ESI-MS m/z 469 (MH+) Exemplo 6 trans-3-amino-3-(4-( 10-fluoro-3-(tiofen-3-il)-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c] [1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000288] Usando o produto de Exemplo de Referência 30 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000289] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 4,9, 2,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 3,0, 1,3 Hz), 7,29-7,23 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J = 4,9, 1,3 Hz), 6,99-6,93 (1H, m), 6,92-6,88 (1H, m), 5,69 (2H, s), 2,66-2,60 (2H, m), 2,41-2,34 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000290] ESI-MS m/z 448 (MH+) Exemplo 7 trans-3-amino-3-(4-(10-fluoro-3-(piridin-4-il)-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c] [1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000291] Usando o produto de Exemplo de Referência 31 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000292] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32-7,22 (5H, m), 7,00-6,90 (2H, m), 5,73 (2H, s), 2,66-2,60 (3H, m), 2,41-2,35 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000293] ESI-MS m/z 443 (MH+) Exemplo 8 trans-3-amino-3-(4-(9-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000294] Usando o produto de Exemplo de Referência 32 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000295] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,80-7,76 (1H, m), 7,55-7,43 (5H, m), 7,37-7,33 (2H, m), 7,25-7,21 (2H, m), 7,05-6,96 (2H, m), 5,65 (2H, s), 2,64-2,58 (2H, m), 2,38-2,32 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000296] ESI-MS m/z 442 (MH+) Exemplo 9 trans-3-amino-3-(4-(8-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000297] Usando o produto de Exemplo de Referência 33 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000298] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,07 (1H, dd, J = 8,5, 6,1 Hz), 7,55-7,33 (7H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, td, J = 8,7, 2,4 Hz), 6,846,79 (1H, m), 5,68 (2H, s), 2,65-2,59 (2H, m), 2,39-2,34 (2H, m), 1,63 (3H, s).

[000299] ESI-MS m/z 442 (MH+) Exemplo 10 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(7-fluoro-3-fenil-5H-benzo[e]i midazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000300] Usando o produto de Exemplo de Referência 34 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000301] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,88-7,85 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51-7,45 (3H, m), 7,38-7,32 (4H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 5,73 (2H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,32-2,27 (2H, m), 1,34 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,59-0,53 (2H, m), 0,48-0,43 (2H, m).

[000302] ESI-MS m/z 468 (MH+) Exemplo 11 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2- c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000303] Usando o produto de Exemplo de Referência 35 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000304] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,09 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,58-7,29 (10H, m), 7,21-7,16 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 5,67 (2H, s), 2,62-2,56 (2H, m), 2,31-2,25 (2H, m), 1,33 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,58-0,52 (2H, m), 0,42-0,47 (2H, m).

[000305] ESI-MS m/z 450 (MH+) Exemplo 12 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxa- zin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000306] Usando o produto de Exemplo de Referência 35 e da mes- ma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000307] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,09 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,56-7,43 (5H, m), 7,37-7,29 (3H, m), 7,25-7,16 (3H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 5,67 (2H, s), 2,64-2,58 (2H, m), 2,38-2,32 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000308] ESI-MS m/z 424 (MH+) Exemplo 13 1 -(4-(3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutana- mina

[000309] Usando o produto de Exemplo de Referência 35 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000310] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,09 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50-7,43 (3H, m), 7,39-7,27 (5H, m), 7,22-7,17 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 5,68 (2H, s), 2,58-2,49 (2H, m), 2,192,00 (3H, m), 1,79-1,71 (1H, m).

[000311] ESI-MS m/z394 (MH+) Exemplo 14 1 -(4-(3-(tiofen-3-il)-5H-benzo[e]imidazo[ 1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclo- butanamina

[000312] Usando o produto de Exemplo de Referência 36 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000313] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,07 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,59-7,57 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 4,8, 2,8 Hz), 7,34-7,30 (4H, m), 7,21 (1H, ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz), 7,10-7,06 (2H, m), 5,71 (2H, s), 2,58-2,51 (2H, m), 2,17-2,03 (3H, m), 1,79-1,70 (1H, m).

[000314] ESI-MS m/z 400 (MH+) Exemplo 15 1-(4-(3-(piridin-4-il)-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil) ci- clobutanamina

[000315] Usando o produto de Exemplo de Referência 37 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000316] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,69 (2H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,38-7,34 (3H, m), 7,277,26 (2H, m), 7,21 (1H, ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 5,76 (2H, s), 2,58-2,52 (2H, m), 2,19-2,02 (3H, m), 1,79-1,70 (1H, m).

[000317] ESI-MS m/z 395 (MH+) Exemplo 16 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000318] Usando o produto de Exemplo de Referência 38 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000319] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49-7,43 (3H, m), 7,38-7,35 (2H, m), 7,32-7,23 (3H, m), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 0,7 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 5,58 (2H, s), 4,06 (3H, s), 2,62-2,56 (2H, m), 2,31-2,25 (2H, m), 1,33 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,58-0,42 (4H, m).

[000320] ESI-MS m/z 480 (MH+) Exemplo 17 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(9-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000321] Usando o produto de Exemplo de Referência 39 e da mes- ma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000322] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,61-7,53 (3H, m), 7,50-7,41 (3H, m), 7,39-7,31 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 5,63 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,64-2,57 (2H, m), 2,33-2,26 (2H, m), 1,38-1,29 (1H, m), 0,60-0,42 (4H, m).

[000323] ESI-MS m/z 480 (MH+) Exemplo 18 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(8-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000324] Usando o produto de Exemplo de Referência 40 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000325] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,38-7,30 (4H, m), 6,76 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,64 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 1,38-1,28 (1H, m), 0,59-0,42 (4H, m).

[000326] ESI-MS m/z 480 (MH+) Exemplo 19 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(7-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000327] Usando o produto de Exemplo de Referência 41 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000328] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,41 (3H, m), 7,38-7,30 (4H, m), 7,18-7,11 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 5,71 (2H, s), 3,93 (3H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 1,38-1,29 (1H, m), 0,59-0,42 (4H, m).

[000329] ESI-MS m/z 480 (MH+) Exemplo 20 trans-3-amino-3-(4-(9-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000330] Usando o produto de Exemplo de Referência 39 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000331] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,59 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49-7,42 (3H, m), 7,37-7,32 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 5,62 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,65-2,59 (2H, m), 2,41-2,35 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000332] ESI-MS m/z 454 (MH+) Exemplo 21 trans-3-amino-3-(4-(8-metóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000333] Usando o produto de Exemplo de Referência 40 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000334] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,36-7,32 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,63 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,64-2,58 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000335] ESI-MS m/z 454 (MH+) Exemplo 22 trans-3-amino-3-(4-( 10-cloro-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxa- zin-2-il)fenil)-1-ciclopropilciclobutanol

[000336] Usando o produto de Exemplo de Referência 42 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000337] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,44 (3H, m), 7,39-7,30 (4H, m), 7,27-7,18 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 5,62 (2H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,33-2,27 (2H, m), 1,33 (1H, tt, J = 8,5, 5,6 Hz), 0,58-0,52 (2H, m), 0,47-0,42 (2H, m).

[000338] ESI-MS m/z 484 (MH+) Exemplo 23 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-etóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000339] Usando o produto de Exemplo de Referência 43 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000340] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50-7,41 (3H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 8,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,55 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,62-2,56 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 1,63 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37-1,28 (1H, m), 0,57-0,42 (4H, m).

[000341] ESI-MS m/z 494 (MH+) Exemplo 24 trans-3-amino-3-(4-( 10-etóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxa- zin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000342] Usando o produto de Exemplo de Referência 43 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000343] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50-7,42 (3H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,25-7,19 (3H, m), 6,76 (1H, dd, J = 8,4, 0,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 5,55 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,64-2,59 (2H, m), 2,38-2,32 (2H, m), 1,63 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62 (3H, s)

[000344] ESI-MS m/z 468 (MH+) Exemplo 25 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(8,10-dimetóxi-3-fenil-5H-benzo[e] imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000345] Usando o produto de Exemplo de Referência 44 e da mes- ma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000346] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,56-7,52 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,35-7,24 (4H, m), 6,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,56 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,64-2,56 (2H, m), 2,38-2,30 (2H, m), 1,35-1,25 (1H, m), 0,55-0,49 (2H, m), 0,46-0,40 (2H, m)

[000347] ESI-MS m/z 510 (MH+) Exemplo 26 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(7-metil-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo [1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000348] Usando o produto de Exemplo de Referência 45 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000349] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49-7,42 (3H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,16 (1H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 5,69 (2H, s), 2,62-2,57 (2H, m), 2,32-2,27 (5H, m), 1,34 (1H, tt, J = 8,0, 5,4 Hz), 0,59-0,53 (2H, m), 0,48-0,43 (2H, m)

[000350] ESI-MS m/z 464 (MH+) Exemplo 27 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000351] Usando o produto de Exemplo de Referência 46 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000352] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,48 (3H, m), 7,41-7,38 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 5,71 (2H, s), 2,62-2,58 (2H, m), 2,31-2,28 (2H, m), 1,38-1,31 (1H, m), 0,58-0,53 (2H, m), 0,47-0,44 (2H, m)

[000353] ESI-MS m/z 451 (MH+) Exemplo 28 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000354] Usando o produto de Exemplo de Referência 46 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000355] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,48 (3H, m), 7,42-7,37 (3H, m), 7,26-7,20 (3H, m), 5,71 (2H, s), 2,63-2,60 (2H, m), 2,38-2,34 (2H, m), 1,64 (3H, s)

[000356] ESI-MS m/z 425 (MH+) Exemplo 29 1 -(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil) ciclobu- tanamina

[000357] Usando o produto de Exemplo de Referência 46 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000358] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,3 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52-7,47 (3H, m), 7,43-7,36 (3H, m), 7,28-7,22 (3H, m), 5,71 (2H, s), 2,57-2,49 (2H, m), 2,16-2,00 (3H, m), 1,79-1,69 (1H, m)

[000359] ESI-MS m/z 395 (MH+) Exemplo 30 trans-3-amino-1-etil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3-e][1,3]oxa- zin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000360] Usando o produto de Exemplo de Referência 46 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 59 em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000361] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,48 (3H, m), 7,41-7,36 (3H, m), 7,29-7,21 (3H, m), 5,71 (2H, s), 2,57-2,54 (2H, m), 2,37-2,34 (2H, m), 1,91 (2H, q, J = 7,2 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz)

[000362] ESI-MS m/z 439 (MH+) Exemplo 31 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000363] Usando o produto de Exemplo de Referência 47 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000364] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,48 (3H, m), 7,41-7,38 (3H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 5,71 (2H, s), 2,62-2,58 (2H, m), 2,31-2,28 (2H, m), 1,38-1,31 (1H, m), 0,58-0,53 (2H, m), 0,47-0,44 (2H, m)

[000365] ESI-MS m/z 451 (MH+) Exemplo 32 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000366] Usando o produto de Exemplo de Referência 47 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000367] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,26 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz) 7,58-7,44 (5H, m), 7,40-7,33 (2H, m), 7,29-7,22 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,76 (2H, s), 2,66-2,58 (2H, m), 2,40-2,33 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,61 (3H, brs).

[000368] ESI-MS m/z 425 (MH+) Exemplo 33 1 -(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobu- tanamina

[000369] Usando o produto de Exemplo de Referência 47 e da mes- ma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000370] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,27 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,58 (5H, m), 7,40-7,25 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,76 (2H, s), 2,59-2,48 (2H, m), 2,20-1,98 (3H, m), 1,82-1,69 (1H, m)

[000371] ESI-MS m/z 395 (MH+) Exemplo 34 trans-3-amino-1-etil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,4-e][1,3]oxa- zin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000372] Usando o produto de Exemplo de Referência 47 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 59 em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000373] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,27 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,59-7,44 (5H, m), 7,40-7,34 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,76 (2H, s), 2,60-2,53 (2H, m), 2,40-2,33 (2H, m), 1,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,62 (3H, br s), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)

[000374] ESI-MS m/z 439 (MH+) Exemplo 35 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[4,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000375] Usando o produto de Exemplo de Referência 48 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000376] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,26 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,59-7,43 (5H, m), 7,40-7,32 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,76 (2H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,33-2,26 (2H, m), 1,61 (3H, br s), 1,34 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,61-0,41 (4H, m)

[000377] ESI-MS m/z 451 (MH+) Exemplo 36 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[4,3-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000378] Usando o produto de Exemplo de Referência 48 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000379] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,45-8,45 (1H, m), 8,42 (1H, dd, J = 4,9, 1,0 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 4,9, 0,7 Hz), 7,54-7,47 (5H, m), 7,38-7,34 (2H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 5,74 (2H, s), 2,64-2,59 (2H, m), 2,39-2,32 (2H, m), 1,63 (3H, s)

[000380] ESI-MS m/z 425 (MH+) Exemplo 37 1 -(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[4,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobu- tanamina

[000381] Usando o produto de Exemplo de Referência 48 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000382] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,47 (1H, d, J = 0,6 Hz), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 5,1, 0,6 Hz), 7,56-7,47 (5H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,57-2,49 (2H, m), 2,182,00 (3H, m), 1,79-1,70 (1H, m)

[000383] ESI-MS m/z 395 (MH+) Exemplo 38 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c] pirido[3,2- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000384] Usando o produto de Exemplo de Referência 49 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000385] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,40 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 5,0, 2,0 Hz), 7,56-7,45 (5H, m), 7,39-7,32 (4H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,6, 5,0 Hz), 5,85 (2H, s), 2,63-2,57 (2H, m), 2,32-2,26 (2H, m), 1,33 (1H, tt, J = 8,3, 5,4 Hz), 0,59-0,53 (2H, m), 0,48-0,42 (2H, m).

[000386] ESI-MS m/z 451 (MH+) Exemplo 39 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,2-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000387] Usando o produto de Exemplo de Referência 49 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000388] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,30 (1H, dd, J = 7,3, 2,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,56-7,49 (3H, m), 7,45-7,39 (4H, m), 7,337,28 (3H, m), 5,96 (2H, s), 4,74 (1H, s), 2,39-2,33 (2H, m), 2,18-2,13 (2H, m), 1,48 (3H, s)

[000389] ESI-MS m/z 425 (MH+) Exemplo 40 1 -(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[3,2-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobu- tanamina

[000390] Usando o produto de Exemplo de Referência 49 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 56(4) em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000391] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,41 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 4,9, 2,0 Hz), 7,55-7,45 (5H, m), 7,40-7,36 (2H, m), 7,33-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 5,86 (2H, s), 2,58-2,48 (2H, m), 2,18-1,99 (3H, m), 1,79-1,69 (1H, m)

[000392] ESI-MS m/z 395 (MH+) Exemplo 41 trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000393] Usando o produto de Exemplo de Referência 50 e da mesma maneira como no Exemplo 1, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro.

[000394] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53-7,50 (3H, m), 7,42-7,40 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,92 (2H, s), 2,62-2,58 (2H, m), 2,31-2,28 (2H, m), 1,38-1,30 (1H, m), 0,58-0,54 (2H, m), 0,47-0,43 (2H, m).

[000395] ESI-MS m/z 452 (MH+) Exemplo 42 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000396] Usando o produto de Exemplo de Referência 50 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro.

[000397] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,46 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54-7,52 (3H, m), 7,42-7,40 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,92 (2H, s), 2,63-2,60 (2H, m), 2,37-2,34 (2H, m), 1,64 (3H, s)

[000398] ESI-MS m/z 426 (MH+) Exemplo 43 trans-3-amino-1-etil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirazino[2,3-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000399] Usando o produto de Exemplo de Referência 50 e da mesma maneira como no Exemplo 2, porém usando o produto de Exemplo de Referência 59 em lugar do produto de Exemplo de Referência 58(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000400] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54-7,52 (3H, m), 7,43-7,40 (2H, m), 7,30-7,23 (2H, m), 5,92 (2H, s), 2,57-2,54 (2H, m), 2,37-2,34 (2H, m), 1,91 (2H, q, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz).

[000401] ESI-MS m/z 440 (MH+) Exemplo 44 trans-3-amino-3-(4-(9-(hidroximetil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c] [1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000402] Usando o produto de Exemplo de Referência 24 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000403] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,10 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,56-7,44 (5H, m), 7,38-7,23 (5H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,66 (2H, s), 4,72 (2H, s), 2,65-2,60 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 1,63 (3H, s).

[000404] ESI-MS m/z 454 (MH+) Exemplo 45 trans-3-amino-3-(4-(8-(hidroximetil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c] [1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000405] Usando o produto de Exemplo de Referência 52 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000406] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,42 (3H, m), 7,38-7,34 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,66 (2H, s), 4,72 (2H, s), 3,49 (1H, s), 2,65-2,60 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 1,63 (3H, s).

[000407] ESI-MS m/z 454 (MH+) Exemplo 46 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carbonitrila

[000408] Usando o produto de Exemplo de Referência 25 e da mes- ma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000409] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,57-7,29 (10H, m), 5,94 (2H, s), 2,39-2,32 (2H, m), 2,17-2,11 (2H, m), 1,50 (3H, s).

[000410] ESI-MS m/z 449 (MH+) Exemplo 47 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carbonitrila

[000411] Usando o produto de Exemplo de Referência 53 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000412] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,55-7,49 (3H, m), 7,45-7,38 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,90 (2H, s), 2,36-2,30 (2H, m), 2,152,10 (2H, m), 1,48 (3H, s).

[000413] ESI-MS m/z 449 (MH+) Exemplo 48 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-9-(1H-pirazol-5-il)-5H-benzo[e]imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000414] Usando o produto de Exemplo de Referência 26 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000415] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,507,43 (3H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,70 (2H, s), 2,66-2,60 (2H, m), 2,41-2,35 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000416] ESI-MS m/z 490 (MH+) Exemplo 49 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-9-(1H-pirazol-4-il)-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000417] Usando o produto de Exemplo de Referência 27 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000418] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94-7,93 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,44 (4H, m), 7,39-7,36 (2H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (2H, s), 2,66-2,60 (2H, m), 2,40-2,34 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000419] ESI-MS m/z 490 (MH+) Exemplo 50 trans-3-amino-1-metil-3-(4-(9-metil-3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido[2,3- e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol

[000420] Usando o produto de Exemplo de Referência 54 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000421] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,48 (3H, m), 7,40-7,38 (2H ,m), 7,28-7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,67 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,63-2,60 (2H, m), 2,382,34 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000422] ESI-MS m/z 439 (MH+) Exemplo 51 trans-3-amino-3-(4-(9-metóxi-3-fenil-5H-imidazo[ 1,2-c]pirido[2,3-e][1,3] oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol

[000423] Usando o produto de Exemplo de Referência 55 e da mesma maneira como no Exemplo 2, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000424] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52-7,46 (3H, m), 7,38-7,36 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,65 (2H, s), 4,11 (3H, s), 2,63-2,60 (2H, m), 2,38-2,34 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000425] ESI-MS m/z 455 (MH+) Exemplo 52 Exemplo 52( 1) 2-(4-(trans-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-3- metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9- carboxilato de metila

[000426] Trans-3-hidróxi-3-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenil)ciclobutilcarbamato de terc-butila (125 mg) e carbonato de césio (194 mg) foram adicionados à solução do produto (148 mg) de Exemplo de Referência 23(4) em 1,4-dioxano (2,4 mL) e água (0,4 mL), e a mistura foi colocada em uma atmosfera de nitrogênio. Pd(PPh3)4 (27,5 mg) foi em seguida adicionado a isso, e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o produto desejado (191 mg, produção: 71%) como um sólido incolor.

[000427] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,57-7,19 (7H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73 (2H, s), 5,23-5,13 (1H, br m), 3,94 (3H, s), 2,79-2,60 (4H, m), 1,56 (3H, s), 1,44-1,29 (9H, br m).

[000428] ESI-MS m/z 582 (MH+) Exemplo 52(2) ácido 2-(4-(trans-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi- 3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[ 1,2-c][ 1,3]oxazina-9- carboxílico

[000429] Uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 2 M (0,6 mL) foi adicionada a uma solução de metanol (2,5 mL) do produto (140 mg) de Exemplo 52(1), e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 5 horas. Uma solução de sulfato de hidrogênio de potássio aquosa a 0,5 M foi adicionada a uma mistura reacional e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado (120 mg, pro-dução: 88%) como um sólido incolor.

[000430] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47-7,06 (7H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (2H, s), 5,11-4,89 (1H, br m), 2,76-2,45 (4H, m), 1,53 (3H, s), 1,45-1,24 (9H, br m).

[000431] ESI-MS m/z 568 (MH+) Exemplo 52(3) 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N- metil-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000432] Cloridrato de metilamina (5,0 mg), trietilamina (0,025 mL), cloridrato de WSC (13,5 mg), e HOBt (10,8 mg) foram adicionados a uma solução de DMF (0,5 mL) do produto (20 mg) de Exemplo 52(2), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e agitada a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio ani- droso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (hexano:acetato de etila) para fornecer o correspondente composto. O composto obtido foi usado para a seguinte reação sem outra purificação. Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de clorofórmio (1,0 mL) do composto obtido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio: metanol) para fornecer o composto título (14,8 mg, produção: 87%) como um sólido incolor.

[000433] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,51-7,44 (5H, m), 7,37-7,32 (2H, m), 7,23-7,18 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,67-6,57 (1H, br m), 5,70 (2H, s), 2,99-2,94 (3H, m), 2,63-2,56 (2H, m), 2,37-2,30 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000434] ESI-MS m/z 481 (MH+) Exemplo 53 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000435] Da mesma maneira como no Exemplo 52 porém usando amônia aquosa a 28% em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000436] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,55-7,44 (5H, m), 7,39-7,34 (2H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,74 (2H, s), 2,66-2,60 (2H, m), 2,39-2,33 (2H, m), 1,63 (3H, s).

[000437] ESI-MS m/z 467 (MH+) Exemplo 54 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N,N-dimetil-3-fenil- 5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000438] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando cloridrato de dimetilamina em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000439] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55-7,42 (6H, m), 7,38-7,34 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (2H, s), 3,16-3,02 (6H, m), 2,64-2,58 (2H, m), 2,38-2,32 (2H, m), 1,62 (3H, s).

[000440] ESI-MS m/z 495 (MH+) Exemplo 55 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-etil-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000441] Da mesma maneira como no Exemplo 52 porém usando cloridrato de etilamina em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000442] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,52-7,44 (5H, m), 7,38-7,33 (2H, m), 7,25-7,21 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,60-6,50(1H, m), 5,71(2H, s), 3,54-3,45 (2H, m), 2,64-2,58(2H, m), 2,38-2,32(2H, m), 1,62(3H, s), 1,27(3H, t, J=7,3 Hz).

[000443] ESI-MS m/z 495 (MH+) Exemplo 56 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-metil-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida

[000444] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém reagindo o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000445] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56-7,45 (7H, m), 7,39-7,35 (2H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 6,18-6,11 (1H, m), 5,71 (2H, s), 3,04(3H, d, J = 4,9 Hz), 2,65-2,60(2H, m), 2,39-2,34(2H, m), 1,64 (3H, s).

[000446] ESI-MS m/z 481 (MH+) Exemplo 57 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N,N-dimetil-3-fenil- 5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida

[000447] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando cloridrato de dimetilamina em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3) e também reagindo o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000448] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56-7,44 (5H, m), 7,38-7,35 (2H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,69 (2H, s), 3,13 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,65-2,60 (2H, m), 2,40-2,35 (2H, m), 1,64 (3H, s).

[000449] ESI-MS m/z 495 (MH+) Exemplo 58 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-(2-hidróxietil)-3- fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida

[000450] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando 2- aminoetanol em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), e também reagindo o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000451] 1H-RMN (CDCl3-CD3OD) δ: 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 7,57 (2H, m), 7,52-7,44 (5H, m), 7,36-7,31 (2H, m), 7,29-7,25 (2H, m), 5,70 (2H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 2,69-2,64 (2H, m), 2,43-2,37 (2H, m), 1,60 (3H, s).

[000452] ESI-MS m/z 511 (MH+) Exemplo 59 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-etóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida

[000453] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando cloridrato de O-etilhidroxilamina em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), e também reagindo o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23 (4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000454] 1H-RMN (CDCl3-CD3OD) δ: 8,04-8,00 (1H, m), 7,52-7,43 (7H, m), 7,33-7,23 (4H, m), 5,66 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,69-2,63 (2H, m), 2,42-2,35 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz).

[000455] ESI-MS m/z 511 (MH+) Exemplo 60 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-(2-hidróxietil)-3- fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000456] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando 2- aminoetanol em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000457] 1H-RMN (CDCl3-CD3OD) δ: 8,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 7,94 (1H, m), 7,50-7,43 (5H, m), 7,35-7,26 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,72 (2H, s), 3,83-3,78 (2H, m), 3,63-3,58 (2H, m), 2,70-2,65 (2H, m), 2,43-2,37 (2H, m), 1,60 (3H, s).

[000458] ESI-MS m/z 511 (MH+) Exemplo 61 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N-etóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxamida

[000459] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando cloridrato de O-etilhidroxilamina em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000460] 1H-RMN (CDCl3-CD3OD) δ: 8,19 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,50-7,42 (5H, m), 7,35-7,27 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,72 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,44-2,37 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz).

[000461] ESI-MS m/z 511 (MH+) Exemplo 62 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida

[000462] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando amônia aquosa a 28% em lugar do cloridrato de metilamina de Exemplo 52(3) e também reagindo o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23(4), o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000463] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,55-7,42 (7H, m), 7,34-7,29 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62-6,35 (1H, br m), 6,14-5,82 (1H, br m), 5,65 (2H, s), 2,64-2,58 (2H, m), 2,36-2,31 (2H, m), 1,61 (3H, s)

[000464] ESI-MS m/z 467 (MH+) Exemplo 63 Cloridrato de ácido 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)- 3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxílico

[000465] Uma solução de acetato de etila (0,5 mL) de ácido hidrocló- rico a 4 M foi adicionada a uma solução de acetato de etila (1,0 mL) do produto (19,5 mg) de Exemplo 52(2), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada, e o resíduo foi lavado com acetato de etila para fornecer o composto título (6,0 mg, produção: 35%) como um sólido incolor.

[000466] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,69-8,59 (3H, br m), 8,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,59-7,47 (9H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,94 (2H, s), 2,71-2,59 (4H, m), 1,42 (3H, s).

[000467] ESI-MS m/z 468 (MH+) Exemplo 64 Cloridrato de ácido 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)- 3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxílico

[000468] Da mesma maneira como no Exemplo 52, porém usando o produto de Exemplo de Referência 51 em lugar do produto de Exemplo de Referência 23(4), ácido 2-(4-(trans-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3] oxazi- na-8-carboxílico foi obtido. Subsequentemente, da mesma maneira como no Exemplo 63, o composto título foi obtido como um sólido incolor.

[000469] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,68-8,57 (3H, br m), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,587,45 (9H, m), 5,90 (2H, s), 2,69-2,58 (4H, m), 1,41 (3H, s).

[000470] ESI-MS m/z 468 (MH+)

[000471] A lista dos compostos é mostrada na tabela 3 abaixo. [Tabela 3]

Tabela 3 (Continuada)

Tabela 3 (Continuada)

Tabela 3 (Continuada)

Exemplo Teste 1

[000472] Confirmação de ação inibitória de atividade de AKT1 e AKT2 cinase.

[000473] Preparação de AKT1 e AKT2 e medição de atividade inibitória in vitro dos compostos acima mencionados contra atividade de AKT1 e AKT2 cinase foram realizadas com referência ao método descrito em Biochem. J. Vol. 385, pp 399-408 (2005). Na preparação de AKT1 e AKT2, AKT1 e AKT2 humanas às quais um rótulo de antígeno T intermediário foi adicionado foram expressas em células de inseto Sf 9, e em seguida AKT1 e AKT2 foram preparados seguindo purificação de afinidade e ativação por PDK1. Os AKT1 e AKT2 preparados foram armazenados a -80°C até o momento de medição de atividade inibitó- ria dos compostos. Na medição de atividade inibitória dos compostos, AKT1 ou AKT2 e cada composto da presente invenção foram preincuba- dos a 25°C durante 120 minutos em uma solução de tampão para reação (Tris-HCl a 15 mM pH 7,5, 0,01% de Tween-20, DTT a 2 mM). Como um substrato, Crosstide biotinilado (bioton-KGSGSGRPRTSSFAEG), MgCl2, e ATP foram adicionados a concentrações finais de 500 nM, 10 mM, e 150 μM, respectivamente, e as reações foram realizadas a 25°C durante 60 minutos. As reações foram paradas adicionando EDTA a uma concentração final de 80 mM. Em seguida, um líquido de detecção em que um anticorpo Crosstide de antifosforilação rotulado por Eu (Perki- nElmer) e SureLight APC-SA (PerkinElmer) foram contidos em uma concentração final de 0,5 nM e 62,5 M, respectivamente, foi adicionado, e as reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 2 horas. Finalmente, a quantidade de fluorescência no momento da irradiação de luz de excitação tendo um comprimento de onda de 337 nm foi medida em comprimento de onda dual de 620 nm e 665 nm por PHERAstar FS (BMG LABTECH). A quantidade de fosforilação foi determinada da relação das quantidades de fluorescência comprimento de onda dual. A concentração de composto em que a fosforilação pode ser inibida por 50% foi definida como IC50 (nM), e os resultados são mostrados na tabela 4 abaixo.

[000474] Como é evidente a partir da tabela 4, os compostos da presente invenção foram confirmados para exibirem alta atividade inibitória de AKT1 e AKT2. [Tabela 4]

Exemplo Teste 2

[000475] Medição de atividade inibitória dos compostos contra fosfo- rilação de proteína ribossômica AKT e S6 em células cultivadas.

[000476] Para avaliar a atividade inibitória dos compostos acima contra atividade AKT, fosforilação de AKT Ser 473 e fosforilação de proteína ribossômica S6 (S6RP) (um fator a jusante de sinal Akt) em Ser240/Ser244, que servem como índices para o estado de ativação de AKT, foram medidos em extratos de células cultivadas que foram tratados com os compostos acima. Para a medição, os ensaios (fabri- cado por Meso Scale Discovery) utilizando eletroquimioluminescência com base no princípio ELISA foram usados para tanto AKT Ser473 quanto S6RP Ser240/Ser244.

[000477] (Preparação de células cultivadas)

[000478] Em 10% de meio RPMI1640 contendo FBS (Invitrogen), células A2780 derivadas de câncer de ovário na fase de desenvolvimento logarítimica foram semeadas a 4,5 x 104 células/150 μL/cavi- dade em placas de base plana de 96 cavidades revestidas de polilisi- na, e cultivadas durante um dia em um incubador a 5% de CO2, 37°C, e 100% de umidade.

[000479] (Preparação dos compostos e adição às células cultivadas)

[000480] Cada composto da presente invenção foi fornecido como uma solução de estoque preparada em uma concentração de 10 mM em DMSO. Usando esta solução, uma série de diluição foi preparada em solvente de DMSO a 200 vezes as concentrações finais (10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 μM). Um dia depois das células serem semeadas, a série de diluição de composto em uma concentração de 200 vezes foi diluída 50-fold em meio para cultura celular. Para cada cavidade das placas de cultura celular A2780 acima mencionadas, 50 μL da série de diluição de composto diluído foram adicionados. As placas foram em seguida colocadas novamente no incubador, e a cultura foi continuada durante 3 horas em 5% de CO2, 37°C, e 100% de umidade. (Medição de fosforilação de AKT e S6RP nos extratos celulares)

[000481] Meso Scale Discovery’s 96-Well Multi-Spot Fosfo-AKT (Ser473) Assay (K151CAA-3) e Fosfo(Ser240/244)/Total S6RP Assay (K11139D-2) foram usados. Antecipadamente, uma quantidade necessária do tampão de extrato celular fornecido foi dispensada, e coquetel de inibidor de protease e coquetel inibidor de proteína fosfatase foram adicionados a isso, e mantidos frios sobre gelo. As placas de cultura das células cultivadas com os compostos durante 3 horas foram retiradas e o meio foi removido. 100 μL do tampão de extrato celular mantido frio foram adicionados por cavidade, seguidos por extração agitando a 300 r.p.m. durante 1 hora usando um agitador de placa, ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura de 4°C. Usando os extratos obtidos em 40 μL/cavidade para o ensaio Fosfo- AKT (Ser473) e em 15 μL/cavidade para o ensaio Fosfo(Ser240/244)/Total S6RP, as reações foram conduzidas a 4°C durante a noite com agitação a 300 r.p.m. de acordo com o documento ligado aos kits. No dia seguinte, após as cavidades serem lavadas três vezes com o tampão de lavagem fornecido, 50 μL/cavidade de solução de anticorpo sanduíche SULFO-TAGTM foram adicionados, e as reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora. As cavidades foram lavadas com o tampão de lavagem três vezes, e 150 μL do Read Buffer T fornecido foram adicionados a cada cavidade. As quantidades de fosfori- lação de AKT e S6RP foram medidas por um leitor de placa SECTOR Imager 6000 (fabricado por Meso Scale Discovery) em 30 minutos da adição do Read Buffer T. (Cálculo de atividade celular dos compostos)

[000482] A base apenas de tampão de extração foi subtraída de todos os valores de medição, e sinais de fosforilação de AKT e S6RP no extrato de célula de controle tratado com somente DMSO foram definidos como 100%. As concentrações de composto e os níveis de AKT e S6PR fosforilados (expressos como uma porcentagem relativa ao controle) em cada concentração foram plotados, e concentração IC50 (nM) que ativa 50% de inibição do controle foi determinada. (Garantia de Confiabilidade)

[000483] Os valores de IC50 da atividade inibitória de fosforilação de proteína AKT e S6RP dos compostos da presente invenção nas células foram obtidos conduzindo as séries descritas acima de operações três vezes independentemente e expressas como “média □ desvio padrão.” Os resultados são mostrados na tabelas 5 e 6 abaixo.

[000484] Como fica claro nas tabelas 5 e 6, foi confirmado que os compostos da presente invenção fortemente inibem Akt fosforilado nas células e também exibem elevada atividade inibitória contra proteína ribossômica S6 (S6RP), um fator a jusante de sinal de Akt. Dos resul-tados, foi confirmado que os compostos da presente invenção são úteis como um inibidor de AKT, e foi sugerido que os compostos da presente invenção são úteis como um fármaco antitumor. [Tabela 5]Atividade inibitória de AKT fosforilado de cada composto em célula cultivada

[Tabela 6] Atividade inibitória de S6RP fosforilado de cada composto em célula cultivada A2780

Claims

1. Composto de imidazo-oxazina, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo,

em que A, B, C, e D representam um átomo N ou C-R1a, um átomo N ou C-R1b, um átomo N ou C-R1c, e um átomo N ou C-R1d, respectivamente; em que A, B, C, e D representam C-R1a, C-R1b, C-R1c, e C-R1d, res-pectivamente, ou um ou dois de A, B, C, e D representam um átomo N; quando A representa C-R1a, R1a representa hidrogênio, cloro, bromo, flúor, iodo, ciano, C1-6 alquila que pode ter grupo(s) hidroxila como substituinte(s), C1-6 alcoxi, carbonila tendo hidroxila, amino, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino como um substituinte, mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila que pode ter hidroxila(s) como substituinte(s), ou pirazolila; quando B representa C-R1b, R1b representa hidrogênio, cloro, bromo, flúor, iodo, ciano, C1-6 alquila que pode ter grupo(s) hidroxila como substituinte(s), C1-6 alcoxi, carbonila tendo hidroxila, amino, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino como um substituinte, mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila que pode ter hidroxila(s) como substituinte(s), ou pirazolila; quando C representa C-R1c, R1c representa hidrogênio, cloro, bromo, flúor, iodo, ciano, C1-6 alquila que pode ter grupo(s) hidroxila como substituinte(s), C1-6 alcoxi, carbonila tendo hidroxila, amino, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino como um substituinte, mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila que pode ter hidroxila(s) como substituinte(s), ou pirazolila; quando D representa C-R1d, R1d representa hidrogênio, cloro, bromo, flúor, iodo, ciano, C1-6 alquila que pode ter grupo(s) hidroxila como substituinte(s), C1-6 alcoxi, carbonila tendo hidroxila, amino, ou mono- ou di-(C1-6 alcóxi)amino como um substituinte, mono- ou di-(C1-6 alquil)aminocarbonila que pode ter hidroxila(s) como substituinte(s), ou pirazolila; e em que dois a quatro de R1a, R1b, R1c e R1d representam hidrogênio; R2 representa fenila, piridila, ou tienila; R3 representa hidrogênio, metila, etila, ou ciclopropila; e R4 representa hidrogênio ou hidróxi.

2. Composto de imidazo-oxazina, de acordo com reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que A, B, C, e D representam C-R1a, C-R1b, C-R1c, e C-R1d, res-pectivamente, ou um ou dois de A, B, C, e D representam um átomo N; dois a quatro de R1a, R1b, R1c, e R1d representam hidrogênio, e o(s) outro(s) representa(m) cloro, flúor, ciano, metila, hidroximeti- la, metóxi, etóxi, carboxila, carbamoíla, metilaminocarbonila, dimetila- minocarbonila, etilaminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, etoxiami- nocarbonila, ou pirazolila; R2 representa fenila, piridila, ou tienila; R3 representa hidrogênio, metila, etila, ou ciclopropila; e R4 representa hidrogênio ou hidróxi.

3. Composto de imidazo-oxazina, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes (a) a (t), ou um sal dos mesmos: (a) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (b) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-fluoro-3-(piridin-4-il)- 5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (c) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-benzo[e] imi- dazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (d) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(10-metóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (e) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(9-metóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (f) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(8-metóxi-3-fenil-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (g) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2- c]pirido[2,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (h) trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pi- rido[2,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (i) trans-3-amino-1-etil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c]pirido [2,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (j) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2- c]pirido[3,4-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (k) trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c] pi- rido[3,4-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (l) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2- c]pirido[4,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (m) trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2-c] pi- rido[4,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (n) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2- c]pirido[3,2-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (o) trans-3-amino-1-ciclopropil-3-(4-(3-fenil-5H-imidazo[1,2- c]pirazino[2,3-e][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (p) trans-3-amino-3-(4-(9-(hidróximetil)-3-fenil-5H-benzo[e] imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)-1-metilciclobutanol, (q) 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-3- fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-9-carbonitrila, (r) trans-3-amino-1-metil-3-(4-(3-fenil-9-(1H-pirazol-5-il)-5H- benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazin-2-il)fenil)ciclobutanol, (s) 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N- metil-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida, e (t) 2-(4-(trans-1-amino-3-hidróxi-3-metilciclobutil)fenil)-N- etóxi-3-fenil-5H-benzo[e]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina-8-carboxamida.

4. Composto de imidazo-oxazina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de câncer.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de imidazo-oxazina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, e um veículo farmacêutico.

6. Fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende o composto de imidazo-oxazina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, e um veículo farmacêutico.

7. Uso do composto de imidazo-oxazina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal do mesmo, caracte-rizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento ou fár- maco para prevenção ou tratamento de câncer.