CN103169662A - 一种紫杉醇高分子纳米颗粒及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种紫杉醇高分子纳米颗粒，可作为紫杉醇药物的缓释载体，其特征在于，纳米颗粒的粒径为50nm-800nm；其组合物包含生物可降解的高分子材料、紫杉醇药物和稳定剂；紫杉醇药物的包封率在2.0-6.0％；具有紫杉醇缓释效应。本方法还公开了该纳米颗粒得制备方法。所制备的紫杉醇高分子纳米颗粒紫杉醇在保持其原有的生物活性的条件下，分散在生物可降解高分子材料制备的纳米颗粒中，整个过程为单纯的物理作用，能有效地避免化学合成过程中其他试剂的残留所带来的副作用，所制备的纳米颗粒能有效的起到药物缓释的作用。与传统的方法相比，无需化学反应，制备工艺更加简单，成本更低廉，更加节能。
Description
技术领域
本发明涉及一种高分子纳米颗粒及制备方法，特别是涉及一种紫杉醇高分子纳米颗粒及制备方法，运用于肿瘤的临床治疗。
背景技术
紫杉醇是目前为止临床上最具疗效的广谱抗肿瘤药之一，然而，其水溶性极差和体内给药时局部浓度过高导致的临床副作用，大大限制了其在临床上广泛的应用。为了加大解决紫杉醇难溶的问题避免一次性局部大量药物毒性的副作用，将紫杉醇制备成缓释药剂是最好的方法。
目前，公开报道的紫杉醇缓释药剂已经有脂质体，乳剂、高分子微球和纳米颗粒等，随着研究和临床试验的深入，发现已有的紫杉醇缓释药剂又各自的优缺点：
(1)紫杉醇脂质体，是指采用类脂质双分子将油性的紫杉醇包封于内形成的超微型球状制剂。其疏水基团的夹层中可阻止紫杉醇颗粒间结合，增加紫杉醇溶解度。
制备工艺一般采用薄膜法制备紫杉醇脂质体，其配方中紫杉醇，心磷脂，卵磷脂和去氧胆酸钠的摩尔比为1∶1∶5∶5，溶液澄清，无变色及沉淀，可直接注射使用。但同时也发现，脂质体具有类细胞结构，使紫杉醇主要在肝、脾、肺和骨髓等局部的组织和器官中蓄积。虽然脂质体自身对人体无毒、无免疫原性、可生物降解，但在体内运动的过程中容易破裂，体内运输难以控制，大量的降低紫杉醇的作用效果，加大了紫杉醇副作用的风险。
(2)紫杉醇乳剂，和脂质体类似，将油性的紫杉醇溶解在油中，分散到水中构成稳定的水包油乳剂。
Kaufman等将紫杉醇溶解在红花油或大豆油中，然后用各种表面活性剂分散到水中构成稳定的水包油乳剂，也可根据最终用途加入甘油等添加剂调节组合物的渗透性，所制备的紫杉醇微乳剂形态圆整，平均粒径为120-220nm。但和紫杉醇脂质体一样在体内容易破裂和汇总加大体积的情况，在体内难以控制。同时，制备中使用的作为油性溶媒的某些油性物质(如蓖麻油)可促使大量组织胺释放，从而引起严重的过敏反应。同时，表面活性剂在紫杉醇乳剂的制备过程中必不可少，其用量的累积可加大安全风险。
(3)紫杉醇的高分子微球或纳米颗粒，是将生物相容性好的可降解高分子材料(如聚乳酸等)与油性的紫杉醇混合共溶在有机溶剂中，物理乳化处理后，除去有机溶剂，得到负载了紫杉醇的高分子微球或纳米颗粒。因药物的溶解度和粒径大小成反比，纳米颗粒作为难溶于水的紫杉醇的载体可使药物以足够小的颗粒包埋于纳米颗粒内部或吸附于纳米颗粒表面，增大难溶药物的比表面积，从而增加药物的溶解度。
但目前有的紫杉醇纳米颗粒也遇见很大的问题：
a)一种单组分的高分子材料能有效控制紫杉醇的释放，如紫杉醇聚乳酸纳米颗粒，大量的研究表明，负载了紫杉醇的乳酸纳米颗粒的释放过程中比理论释放效果比理想状态更快，同时，由于只有聚乳酸一种成分，虽然可以调节紫杉醇在聚乳酸中的比例，但不能调节聚乳酸释放速度的快慢的情况。
b)多组分的共嵌段的高分子材料合成成本极大，制备工艺复杂，同时存在化学合成中副产物和原材料的残留问题，如紫杉醇聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在材料合成过程中可能有乳酸单体的残余。
对比上述三种药剂，目前认为高分子微球和纳米颗粒的缓释效果公认是最佳的。能需找一种能避免(1)的单组分能以控制紫杉醇的释放和(2)多组分的共嵌段的高分子材料合成成本极大，制备工艺复杂及副产物残留问题的紫杉醇缓释药剂。
发明内容
本发明公开一种新型的紫杉醇高分子纳米颗粒，运用于紫杉醇药物缓释载体。
本发明提供一种紫杉醇高分子纳米颗粒，可作为紫杉醇药物的缓释载体，其特征在于，纳米颗粒的粒径为50nm-800nm；其组合物包含生物可降解的高分子材料、紫杉醇药物和稳定剂；紫杉醇药物的包封率在2.0-6.0％；具有紫杉醇缓释效应。
所述的生物可降解的高分子材料为聚乳酸、聚羟基丁酸酯、聚(乳酸-乙醇酸)中的一种或其组合。
所述的紫杉醇药物为纯的紫杉醇，或含有紫杉醇药物混合物或复方。
所述的紫杉醇高分子纳米颗粒为粉末状的含紫杉醇的纳米颗粒，或上述颗粒的悬浮液。
本发明提供一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将生物可降解的高分子材料溶于有机溶剂中，磁力搅拌溶解至完全溶解，再加入紫杉醇药物，继续磁力搅拌至溶解均匀，形成有机相；
(2)稳定剂的水溶液为水相；
(3)将上述有机相和稳定剂水溶液超声处理，形成乳化液；
(4)将乳化液倒入旋转蒸发仪中处理以除去有机溶剂；
(5)高速离心并用悬浮液重悬纳米颗粒；
(6)反复多次“高速离心-重悬”的步骤后，即可得到紫杉醇高分子纳米颗粒的悬浮液。
(7)冷冻干燥处理，即可得到紫杉醇高分子纳米颗粒。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种及其组合。
所述的稳定剂为聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或其组合，优先选择聚乙烯醇，稳定剂的浓度为0.5-4.0g/100ml。
所述的乳化液超声前的有机相和水相的体积比例为1∶100～20∶100。
所述的超声处理为超声处理的时间为5～20分钟，工作3秒，休息3秒。
制备的整个过程为单纯的物理作用，能有效地避免化学合成过程中其他试剂的残留或其他表面活性剂所带来的副作用，所制备的纳米颗粒能有效的起到药物缓释的作用，安全可直接进入体内。
本发明涉及的紫杉醇高分子纳米颗粒，作为紫杉醇的药物载体，可以运用于肿瘤治疗中的紫杉醇药物的缓释***。其优势在于，与化学合成的负载紫杉醇的纳米颗粒相比较，紫杉醇和高分子材料只是物理混合，不改变紫杉醇药物的作用特征同时又避免了副产物和催化剂的残留。所得到的紫杉醇高分子纳米颗粒粒径大小均一，具有显著的药物缓释的作用，制备工艺更加的简单，成本更低。
附图说明：
图1为紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒制备示意图。
A为将有机相和水相置于同一烧杯中；B为超声处理过程；C为乳化液；D除去有机溶剂后的纳米颗粒悬浮液；1为稳定剂水溶液即水相；2为有机相；3为超声仪探头；4为乳化液微乳珠；5为穿负载稳定剂水溶液中的纳米颗粒。
图2为紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的扫描电镜图。
图3为紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的紫杉醇释放曲线。
具体实施方式
实施例1：
考察高分子材料种类对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取3g的聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)(乳酸∶乙醇酸＝50∶50)、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g的紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。称取30g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。取出上述有机相2ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去二氯甲烷。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率。装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表1。其中聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小合理，紫杉醇的装载率最大。
表1.高分子材料种类对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例2：
考察有机溶剂种类对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取1g的聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷、三氯甲烷、二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g的紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。称取30g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。取出上述有机相40ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去有机溶剂。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表2。其中二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液作为有机相所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小合理，紫杉醇的装载率最大。
表2.有机溶剂种类对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例3：
考察在有机相中高分子材料的浓度对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取0.5g、1g、2g、3g的聚羟基丁酸\聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g的紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。称取30g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。取出上述有机相10ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表3。其中，1g聚羟基丁酸\聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小合理，紫杉醇的装载率最大。
表3.有机相中高分子材料的浓度对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例4：
考察有机相中紫杉醇含量对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取1g的聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.1g、0.2g、0.3g、0.4g的紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。称取30g聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。取出上述有机相10ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去有机溶剂。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表4。其中，0.3g和0.4g的紫杉醇所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的粒径大小均合理，紫杉醇的装载率也基本相同，为避免紫杉醇在制备中的损失量过大，选用0.3g的紫杉醇进行生产。
表4.有机相中紫杉醇含量对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例5：
考察水相中聚乙烯醇含量对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取1g的聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。分别称取10g、20g、30g和40g的聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。取出上述有机相10ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去有机溶剂。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表5。其中，20g/1000ml的聚乙烯醇水溶液所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小合理，紫杉醇的装载率最大。
表5.水相中聚乙烯醇含量对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例6：
考察有机相和水相的比例对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取1g的聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。分别称取20g的聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。分别取出5ml、7.5ml、10ml、和12.5ml的上述有机相和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理10分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去有机溶剂。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表6。其中，10ml的有机相和150ml水相的比例所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小合理，紫杉醇的装载率最大。
表6.有机相和水相的比例对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例7：
考察乳化方式对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的影响。分别称取1g的聚羟基丁酸/聚乳酸(聚羟基丁酸∶聚乳酸＝50∶50)混合物分别溶于100ml二氯甲烷/三氯甲烷1∶1混合液中，常温磁力搅拌溶解至完全溶解，加入0.3g紫杉醇，继续磁力搅拌10分钟至溶解均匀，形成有机相。分别称取20g的聚乙烯醇溶解于1000ml水中，高温溶解1小时至完全溶解并冷却到室温，形成水相。分别取出上述有机相10ml和水相200ml置于干燥的烧杯中，100W的超声处理5分钟、10分钟、15分钟和20分钟(工作3秒，休息3秒)，形成乳化液。立刻将乳化液倒入旋转蒸发仪处理以除去有机溶剂。1小时后，高速离心在重悬纳米颗粒即可得到紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒。检测所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率，装载率的计算公式如下：
装载率(％)＝10mg纳米颗粒中紫杉醇量/10mg纳米颗粒*100％
数据见表7。其中，100W的超声处理15分钟和20分钟所制备的紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒粒径大小均合理，100W的超声处理15分钟的紫杉醇装载率最大。
表7.超声处理时间对紫杉醇/聚乳酸纳米颗粒的平均粒径和紫杉醇的装载率的影响
实施例8：
精密称取实施例7中的样品5mg置于灭菌的50ml的玻璃三角瓶中，加入10ml磷酸盐缓冲溶液。将其置于37℃恒温空气浴振荡器中振摇释放药物，振摇频率为100转/分钟。间隔一段时间后，将样品取出后12000转/分钟下离心10min，使纳米颗粒与释放物分离。将微球用新的磷酸盐缓冲液重新悬浮进行进一步的药物释放，上清液冻干后用1ml乙腈/水溶液(60/40)溶解紫杉醇药物，用高效液相色谱(HPLC)的方法测定释放的紫杉醇药物量。并以如下公式计算出释放量：
紫杉醇药物量释放(％)＝上清液中紫杉醇药物量/样品总紫杉醇药物量*100％
释放实验每个样品平行做三个，最终结果取三个平行样的平均值。
Claims (9)
1.一种紫杉醇高分子纳米颗粒，可作为紫杉醇药物的缓释载体，其特征在于，纳米颗粒的粒径为50nm-800nm；其组合物包含生物可降解的高分子材料、紫杉醇药物和稳定剂；紫杉醇药物的包封率在2.0-6.0％；具有紫杉醇缓释效应。
2.根据权利要求1所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒，其特征在于，所述的生物可降解的高分子材料为聚乳酸、聚羟基丁酸酯、聚(乳酸-乙醇酸)中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒，其特征在于，所述的紫杉醇药物为纯的紫杉醇，或含有紫杉醇药物混合物或复方。
4.根据权利要求1所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒，其特征在于，所述的紫杉醇高分子纳米颗粒为粉末状的含紫杉醇的纳米颗粒，或上述颗粒的悬浮液。
5.根据权利要求1，或2，或3，或4所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将生物可降解的高分子材料溶于有机溶剂中，磁力搅拌溶解至完全溶解，再加入紫杉醇药物，继续磁力搅拌至溶解均匀，形成有机相；
(2)稳定剂的水溶液为水相；
(3)将上述有机相和稳定剂水溶液超声处理，形成乳化液；
(4)将乳化液倒入旋转蒸发仪中处理以除去有机溶剂；
(5)高速离心并用悬浮液重悬纳米颗粒；
(6)反复多次“高速离心-重悬”的步骤后，即可得到紫杉醇高分子纳米颗粒的悬浮液。
(7)冷冻干燥处理，即可得到紫杉醇高分子纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种及其组合。
7.根据权利要求5所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂为聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或其组合，优先选择聚乙烯醇，稳定剂的浓度为0.5-4.0g/100ml。
8.根据权利要求5所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的乳化液超声前的有机相和水相的体积比例为1∶100～20∶100。
9.根据权利要求5所述一种紫杉醇高分子纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的超声处理为超声处理的时间为5～20分钟，工作3秒，休息3秒。
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