CN103142489B - 一种人α-心房肽缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人α-心房肽缓释微球制剂及其制备方法。该缓释微球包括以微球重量计，0.1％-20％(w/w)的人α-心房肽，占微球重量80％-99.9％的分子量为10,000-200,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的药学上可接受的其他辅料。本发明的缓释微球平均粒径为10-50μm，分布均匀，包封率在80％以上。该缓释微球缓释期长达数天或数月，明显减少用药次数，提高了人α-心房肽的生物利用度，降低了药物的毒副作用，有利于临床治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及缓释微球制剂及其制备方法技术领域，尤其涉及一种含人α-心房肽的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
本发明所述的人α-心房肽即卡培立肽，又称卡哌利丁、Hamp、人脑利钠肽、基因重组心房肽。适应症是急性心功能衰竭，也包括慢性心衰急性加重是通过刺激心肌伸展。它是由心室内颗粒合成的，然后通过冠静脉分布全身，作用于血管平滑肌和肾脏等组织，调节血压和体内电解质平衡。它是由28个氨基酸组成的一种循环调节激素。实验证明大白鼠心室内的颗粒也能合成这种物质，现在开发了基因重组合成工艺。临床试验证明，本品在血管平滑肌及肾等组织中与GC-A受体结合，活化鸟苷酸环化酶，使环-磷酸鸟苷增多，而引起血管扩张和利尿作用。
发明内容：
本发明的目的是提供一种卡培立肽缓释微球制剂及其制备方法，缓释微球制剂与普通制剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。
本发明制备了一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于所述制剂中的卡培立肽缓释微球含有占微球重量0.1％-20％(w/w)的卡培立肽或其盐，占微球重量80％-99.9％的分子量为10,000-200,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的药学上可接受的其他辅料，微球平均粒径为10-50μm，分布均匀，包封率在80％以上。
所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯混合物。所述的丙交酯和乙交酯分子量范围均在10,000-20,000道尔顿，聚丙交酯中丙交酯和乙交酯的比例范围是40∶60-75∶25，聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯比例范围是0∶10-10∶10。
所述的药学上可接受的其他辅料指乳化稳定剂，所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠等，优选聚乙烯醇，其用量范围为0.1％-10％。
另外，本发明还提供了制备含卡培立肽药物的缓释微球制剂的制备方法，其具体工艺如下：
第一步，首先将卡培立肽溶于水，得内水相；将可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到乳化稳定剂水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；
第二步，将W/O/W复乳移入乳化稳定剂水溶液中，低速搅拌，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得卡培立肽缓释微球。
图1、图2、图3、图4、图5分别为各个实施例制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释放度-释放时间曲线图。
图1是实施例1体外释放曲线图；
图2是实施例2体外释放曲线图；
图3是实施例3体外释放曲线图；
图4是实施例4体外释放曲线图；
图5是实施例5体外释放曲线图。
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
称取1.5mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取100mgPLA和900mgPLGA(聚合比例＝3∶3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液50ml和浓度为0.5％的PVA溶液500ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在2.5mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均15-40μm。
精密称取实施例1制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是84.5％和85.9％。
对实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例1制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在 二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表1所示：
表1实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例1制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图1。
实施例2
称取20mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取100mgPLA和900mgPLGA(聚合比例＝4∶3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液50ml和浓度为0.5％的PVA溶液500ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在3.0mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均20-40μm。
精密称取实施例2制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是78.4％和86.7％。
对实施例2制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例2制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在 二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例2制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表2所示：
表2实施例2制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例2制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图2。
实施例3
称取100mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取300mgPLA和700mgPLGA(聚合比例＝6∶3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在3.6mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均5-40μm。
精密称取实施例3制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例3制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是73.8％和84.9％。
对实施例3制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例3制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在 二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例3制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表3所示：
表3实施例3制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例3制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图3。
实施例4
称取150mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取500mgPLA和500mgPLGA(聚合比例＝8∶3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在4.6mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均5-40μm。
精密称取实施例4制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例4制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是80.1％和90.9％。
对实施例4制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例4制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在 二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例4制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表4所示：
表4实施例4制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例4制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图4。
实施例5
称取200mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取400mgPLA和600mgPLGA(聚合比例＝9∶3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在5.0mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，粒径平均5-40μm。
精密称取实施例5制备的载药卡培立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例5制备的载药卡培立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是80.1％和90.9％。
对实施例5制备的卡培立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例5制备的卡培立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在 二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例5制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表5所示：
表5实施例5制备的卡培立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例5制备的卡培立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图5。
Claims (4)
1.一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有20mg卡培立肽，100mgPLA和900mgPLGA，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将20mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；100mgPLA和900mgPLGA溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为3.0mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为20—40μm。
2.一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有100mg卡培立肽，300mgPLA和700mgPLGA，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将100mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；300mgPLA和700mgPLGA溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为3.6mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为5—40μm。
3.一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有150mg卡培立肽，500mgPLA和500mgPLGA，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将150mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；500mgPLA和500mgPLGA溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为4.6mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为5—40μm。
4.一种含卡培立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有200mg卡培立肽，400mgPLA和600mgPLGA，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将200mg卡培立肽溶于蒸馏水中，得内水相；400mgPLA和600mgPLGA溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为5.0mg剂量的卡培立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为5—40μm。
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Application publication date: 20130612 Assignee: Shenzhen Xingyin Pharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Shenzhen City Jianyuan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2015440020005 Denomination of invention: Human alpha-atrial natriuretic peptide sustained release microsphere preparation and preparation method thereof Granted publication date: 20140806 License type: Exclusive License Record date: 20150109 |
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