CN103142490B - 一种醋酸奈西立肽缓释微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸奈西立肽缓释微球制剂及其制备方法。该缓释微球包括以微球重量计，占微球重量0.1％-20％(w/w)的奈西立肽，占微球重量80％-99.9％的分子量为10,000-100,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的乳化稳定剂。本发明的缓释微球平均粒径为5-50μm，包封率大于80％。该缓释微球缓释期长达40天以上，明显减少用药次数，提高了醋酸奈西立肽的生物利用度，降低了药物的毒副作用，有利于临床治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及一种缓释微球制剂及其制备方法，具体涉及一种含醋酸奈西立肽缓释微球制剂及制备方法。
背景技术：
奈西立肽别名利钠肽、脑促尿钠***肽、Natrecor，主要用于治疗心力衰竭，伴休息时或轻微活动时呼吸困难的患者，降低肺毛细血管嵌楔压，改善呼吸困难症状。奈西立肽是人工合成的基因重组人B型利钠肽，与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列。本品能与血管平滑肌和内皮细胞上的鸟苷酸环化酶受体结合，增加细胞内的cGMP的含量，cGMP作为第二信使使动静脉扩张。研究显示，本品能使内皮素I或α-肾上腺素受体激动剂处理的离体人动脉和静脉舒张。在人体，本品能剂量依赖性降低心衰患者肺毛细血管嵌楔压和动脉压力。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长醋酸奈西立肽在体内作用时间的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，该制剂能减少注射次数和药物耐受性，提高病人的适应性，方便临床使用和患者接受。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。
另外，本发明还提供了一种醋酸奈西立肽缓释微球制剂的制备方法。
本发明制备了一种含醋酸奈西立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于，所述制剂中的醋酸奈西立肽缓释微球含占微球重量0.1％-20％(w/w)的醋酸奈西立肽，占微球重量80％-99.9％的分子量为10,000-100,000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的乳化稳定剂。所述缓释微球粒径为1-200μm，平均5-50μm，包封率大于80％。
所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选PLGA。所述的丙交酯和乙交酯分子量范围均在10,000-100,000道尔顿，丙交酯和乙交酯的比例范围是15∶85-85∶15。
所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠等。乳化稳定剂优选聚乙烯醇，其用量范围为0.1％-5％。
另外，本发明还提供了制备含醋酸奈西立肽药物的方法第一步，首先将醋酸奈西立肽溶于水，得内水相；另将PLGA溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O乳液；然后将W/O乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W复乳；
第二步，将W/O/W复乳移入聚乙烯醇水溶液中，低速搅拌，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得醋酸奈西立肽缓释微球。
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例1、2、3、4、5制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线图，结果见说明书附图1、2、3、4、5。
图1是实施例1体外释放曲线图；
图2是实施例2体外释放曲线图；
图3是实施例3体外释放曲线图；
图4是实施例4体外释放曲线图；
图5是实施例5体外释放曲线图。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
称取2.0mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取1000mgPLGA(聚合比例＝15∶85)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液50ml和浓度为0.5％的PVA溶液500ml。先将醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在2.5mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，粒径平均15-40μm。
精密称取实施例1制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是74.5％和82.4％。
对实施例1制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例1制备的醋酸奈西立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的 西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例1制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表1所示：
表1实施例1制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例1制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图1。
实施例2
称取20mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取1000mgPLGA(聚合比例＝30∶70)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液50ml和浓度为0.5％的PVA溶液500ml。先将醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在3.0mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，粒径平均20-40μm。
精密称取实施例2制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例1制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是76.4％和84.7％。
对实施例2制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例2制备的醋酸奈西立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的 西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例2制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表2所示：
表2实施例2制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例2制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图2。
实施例3
称取85mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取1000mgPLGA(聚合比例＝50∶50)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在3.6mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，粒径平均15-40μm。
精密称取实施例3制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例3制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是75.8％和81.9％。
对实施例3制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例3制备的醋酸奈西立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的 西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例3制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表3所示：
表3实施例3制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例3制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图3。
实施例4
称取130mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取1000mgPLGA(聚合比例＝60∶40)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在4.6mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，粒径平均5-40μm。
精密称取实施例4制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例4制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是81.3％和86.9％。
对实施例4制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例4制备的醋酸奈西立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的 西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例4制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表4所示：
表4实施例4制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例4制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图4。
实施例5
称取200mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；称取1000mgPLGA(聚合比例＝85∶15)溶于二氯甲烷中，得油相。配制浓度为5％的PVA溶液100ml和浓度为0.5％的PVA溶液1000ml。先将醋酸奈西立肽溶液移入溶有PLGA的二氯甲烷溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20ml浓度为5％的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500ml0.5％的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量在5.0mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，粒径平均5-40μm。
精密称取实施例5制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球5mg溶于1mL二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸馏水提取药物，涡旋萃取1min，15000rpm离心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸馏水定容至10mL，进样20μl，HPLC测定含量，绘制标准曲线，根据标准曲线计算得实施例5制备的载药醋酸奈西立肽缓释微球中药物含量，据此计算收率和包封率载药量分别是80.1％和90.9％。
对实施例5制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂进行体外释药考察，方法如下：
精密称取若干份实施例5制备的醋酸奈西立肽缓释微球，每份5mg，置于35个10mL的 西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸缓冲溶液，置于37℃恒温水浴中，分别在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，离心，重新分散在二氯甲烷醋酸缓冲液(1∶1v/v)，色谱柱为C1850×2mm，流动相为1∶1的含有0.1％三氟醋酸和含有1％三氟醋酸的50％乙腈混合溶液，流速1.0ml/min，在240nm处检测，测定微球内残余药量，按照外标法计算累计释放度，实施例5制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药测定结果如表5所示：
表5实施例5制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂的体外释药实验结果
以释药时间为横坐标，累计释放度为纵坐标，绘制实施例5制备的醋酸奈西立肽缓释微球制剂体外释药曲线，结果见说明书附图5。
Claims (4)
1.一种含醋酸奈西立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有20mg醋酸奈西立肽，1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为30:70，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将20mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为30:70，溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为3.0mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为20—40μm。
2.一种含醋酸奈西立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有85mg醋酸奈西立肽，1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为50:50，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将85mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为50:50，溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mLl0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为3.6mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为15—40μm。
3.一种含醋酸奈西立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有130mg醋酸奈西立肽，1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为60:40，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将130mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为60:40，溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为4.6mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为5—40μm。
4.一种含醋酸奈西立肽药物的注射用的缓释微球制剂，其特征在于：含有200mg醋酸奈西立肽，1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为85:15，乳化剂为5%的PVA溶液；其制备工艺如下：将200mg醋酸奈西立肽溶于蒸馏水中，得内水相；1000mgPLGA，丙交酯和乙交酯聚合比例为85:15，溶于二氯甲烷中，得油相，将内水相移入油相，室温下置于乳化分散机上以30000rpm的转速，乳匀30秒，然后将所得的W/O型乳剂转移至20mL浓度为5%的PVA溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀1分钟，得W/O/W型复乳，移入500mL0.5%的PVA溶液中，置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，冷冻干燥，分装成实际载药量为5.0mg剂量的醋酸奈西立肽缓释微球制剂，所得微球粒径为5—40μm。
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