CN102985424A

CN102985424A - 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶

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Publication number: CN102985424A
Application number: CN2011800291285A
Authority: CN
Inventors: M.L.博伊斯; L.E.伯吉斯; R.D.格朗伯格; D.M.哈维; L.黄; T.克尔彻; C.F.克拉塞; E.莱尔德; E.塔尔顿; 赵千
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2031-04-11
Also published as: US20130131039A1; UA109131C2; JP2015205905A; CL2012002882A1; SG184870A1; AU2011240808B2; TW201134827A; US8962596B2; EP2558468B1; MX2012011941A; EP2558468A1; JP2013523884A; ZA201208544B; UY33328A; TWI494314B; AR081075A1; KR20130094710A; RU2012148246A; NZ603446A; CN102985424B

Abstract

式I化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物是一种或多种JAK激酶的抑制剂，并且用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥、以及血液***疾患和恶性疾病及它们的并发症，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²具有说明书中给出的含义。

Description

5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶

技术领域

本发明涉及新化合物，含有所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及是JAK激酶抑制剂的某些5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物。特别地，所述化合物是Tyk2、JAKl、JAK2和/或JAK3的抑制剂，并且用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植排斥、以及血液***疾患和恶性疾病。

背景技术

非受体的Janus激酶(JAK)家族成员细胞内酪氨酸激酶是细胞因子信号转导的组分。已经鉴定了四个家族成员：JAKl、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在经由I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中起关键作用。特定的细胞因子受体链与特定的JAK激酶相关(综述于O’Sullivan等,Mol.Immunol.2007 44:2497；Murray J.,Immunol.2007 178:2623)。在细胞因子与其受体结合时，JAK被活化并磷酸化受体，产生其他信号传导分子特别是信号转导物和转录激活物(STAT)家族成员的停靠位点。磷酸化时，STAT二聚化，移位至细胞核并激活参与多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达。细胞因子诱导的JAK激酶介导的应答在宿主防御中是重要的，并且当失调时，在免疫或炎性疾病、免疫缺陷和恶性疾病的病变中起作用(O’Sullivan等,Mol.Immunol.2007,44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子升高或降低的水平已经牵涉多种疾病状态。此外，已经在许多疾病中报道了I型或II型细胞因子受体、JAK激酶STAT蛋白和JAK/STAT调节蛋白例如磷酸酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白的突变或多态性。当失调时，JAK介导的应答可以正面或负面影响细胞，分别导致过度激活和恶性疾病或免疫和造血缺陷，并且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导途径参与多种过度增殖和癌症相关过程，包括细胞周期进程、凋亡、血管发生、侵入、转移和逃避免疫***(Haura等,Nature Clinical Practice Oncology,2005,2(6),315-324；Verna等,Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423-434)。此外，JAK/STAT信号传导途径在造血细胞的产生和分化以及调节促炎和抗炎和免疫应答中是重要的(O’Sullivan等,Molecular Immunology 2007,44:2497)。因为细胞因子利用不同的JAK激酶模式(O’Sullivan等,Mol.Immunol.2007 44:2497；Murray J.,Immunol.2007 178:2623)，具有不同的家族内选择性特征的JAK激酶拮抗剂可能用于与特定细胞因子相关的疾病或与JAK/STAT途径中的突变或多态性相关的疾病。

JAK3缺陷小鼠表现出重症联合免疫缺陷综合征(scid)。在其他健康动物中淋巴细胞发育失败支持了靶向JAK3对与淋巴细胞激活相关的疾病的效用。

除了JAK3缺陷小鼠的scid表型，经由JAK3相关的

公共链在炎性和免疫应答中传导信号的细胞因子的升高的表达表明，JAK3抑制剂可以阻碍T细胞激活并且防止移植外科手术后的移植物排斥，或者对罹患自身免疫或炎性疾病的患者提供治疗益处(综述于O’Sullivan等,Mol.Immunol.200744:2497；Murray J.,Immunol.2007 178:2623)。

已经描述了酪氨酸激酶JAK3的抑制剂用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6,313,129；Borie等,2003 Curr.Opin.Investigational Drugs 4:1297)。还已经显示JAK3在肥大细胞介导的变应性反应和炎性疾病中起作用。

JAK1-和JAK2-缺陷动物是不可存活的。研究已经鉴定了获得性激活JAK2突变(JAK2V617F)在骨髓增生性疾病（例如真性红细胞增多、特发性血小板增多和特发性骨髓纤维变性）和较小程度在几种其他疾病中的高度流行。突变的JAK2蛋白能够在细胞因子刺激存在时激活下游信号传导，导致自主生长和/或对细胞因子超敏，据信在驱动这些疾病中起作用(MJ Percy和McMullin MF,Hematological Oncology 2005,23(3-4),91-93)。导致失调的JAK2功能的的其他突变或易位已经见于其他恶性疾病(Ihle JN和GillilandDG,Curr.Opin.Genet.Dev.2007 17:8；Sayyah J和Sayeski PP 2009 Curr.Oncol.Rep.11:117)。JAK2抑制剂已经被描述用于骨髓增生性疾病(Santos等,Blood 2010 115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.200916:129,Atallah E.和Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)。更少见地，JAK1和JAK3的突变已经报告于血液***恶性疾病(Vainchecker等,Semin.Cell Dev.Biol.2008 Aug.1；9(4):385-93)。JAK家族激酶抑制剂可用于这些环境(Sayyah J和Sayeski PP 2009 Curr.Oncol.Rep.11:117)。此外，利用JAK2用于信号传导的细胞因子的过表达已经牵涉入疾病状态(利用JAK2的细胞因子综述于O’Sullivan等,Mol.Immunol.2007 44:2497；Murray J.,Immunol.2007 178:2623)。

已经报道JAK1与其他JAK1分子传导信号，或者与JAK2或JAK3合作，取决于细胞因子输入(利用JAK1的细胞因子综述于O’Sullivan 2007,Murray 2007)。经由JAK1传导信号的细胞因子升高的水平已经牵涉入许多免疫和炎性疾病。JAK1或JAK家族激酶拮抗剂可用于调节或治疗此类疾病。

Tyk2缺陷动物表现出对几种类型的病原体钝化的免疫应答，并且对一些自身免疫疾病较不敏感。这种表型支持抑制Tyk2在特定疾病环境中的效用。特别地，靶向Tyk2似乎是用于治疗IL-12-、IL-23-或I型IFN介导的疾病的更有前景的策略。这些包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎和结节病(Shaw，M.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,.R.A.,和Shevach,E.M.Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等,Immunol.Rev.2004202:139)。

依然存在用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植排斥和血液***疾患和恶性疾病的化合物和方法的需求。

发明概述

现在已经发现某些5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物是一种或多种JAK激酶的抑制剂，并且用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥、以及血液***疾患和恶性疾病及其并发症。

更具体地，本发明的一个方面提供式I化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如本文所定义。

本发明另一方面提供用于治疗受一种或多种JAK激酶调节的疾病或病患的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述疾病或疾患选自自身免疫疾病、炎性疾病以及器官、组织和细胞移植排斥。在另一实施方案中，所述疾病或疾患选自血液***疾病和恶性疾病。

本发明另一方面提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。

本发明另一方面提供用于治疗的本发明化合物。

本发明另一方面提供用于治疗选自自身免疫疾病、炎性疾病以及器官、组织和细胞移植排斥的疾病或疾患的本发明化合物。

本发明另一方面提供用于治疗血液***疾病和恶性疾病的本发明化合物。

本发明另一方面提供本发明化合物制备用于治疗选自自身免疫疾病、炎性疾病以及器官、组织和细胞移植排斥的疾病或疾患的药物中的用途。

本发明另一方面提供本发明化合物制备用于治疗血液***疾病和恶性疾病的药物中的用途。

本发明另一方面提供用于制备式I化合物的中间体。

本发明另一方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。

发明详述

本文提供了用于治疗选自自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植排斥以及血液***疾患和恶性疾病的疾病和疾患的化合物及其药物组合物。

因此，本发明的一个实施方案提供了通式I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物

其中：

X¹是N或CR^3a且X²是N或CR^3b；

R^3a和R^3b独立地是H、(1-6C烷基)、CF₃、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；

R¹是hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹、Ar²、C(=O)NR^aR^b、(3-6C)环烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；

hetAr¹是具有独立选自N、O和S的1-3个环杂原子并且任选地经一个或多个取代基取代的5元杂芳基环，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；

hetCyc^a是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的6元杂环并任选地经(1-6C)烷基取代；

hetAr^a是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基；

hetAr²是具有3个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的9元双环部分不饱和或完全不饱和的杂环；

hetAr³是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基、hetCyc^b和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的6元杂芳基；

hetCyc^b是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环；

Ar¹是经选自hetCyc^c、hetCyc^d、hetAr^b、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的苯基；

hetCyc^c是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环；

hetCyc^d是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的8元桥连杂环；

hetAr^b是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5元杂芳基环；

Ar²是与5-6元氮杂环稠合的苯并环并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代；

R^a是H；

R^b是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或hetAr^c；

hetAr^c是具有1-2个环N原子的6元杂芳基；

R²是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF₃、CN、(3-4C)环烷基、氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；

R³是氢、(1-6C)烷基、CF₃、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；

R⁴是H或(1-6C)烷基，且

R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4-6元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经(1-6C)烷基取代的3-6元碳环，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成7-9元双环螺碳环，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成具有选自O和N的环杂原子的7-9元双环螺杂环，其中所述环氮原子存在时任选地经选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基和-SO₂R^c的取代基取代；

hetCyc^e是具有环N原子并且经选自C(=O)(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元杂环；

Ar^a是任选地经独立选自卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；

hetAr^d是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自卤素、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基和CF₃的一个或多个取代基取代的6元杂芳基；

hetCyc^f是6元氧杂环；

R'和R″独立地是氢或甲基，或

R'和R″与它们所连接的碳原子一起形成环亚丙基环；

hetAr^e是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基环；

R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基(任选地经(1-6C)烷基取代)或苯基(任选地经独立选自(1-6C烷基)、CF₃、CF₃O-和卤素的一个或多个基团取代)；

R⁶是氢或甲基；且

R⁷是氢或(1-6C)烷基。

在式I的一个实施方案中，

X¹是N或CR^3a且X²是N或CR^3b，其中X¹和X²中仅一个可以是N；

R^3a和R^3b独立地是H、(1-6C烷基)或CF₃；

R¹是hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹、Ar²或C(=O)NR^aR^b；

hetAr¹是具有独立选自N、O和S的1-3个环杂原子并且任选地经一个或多个取代基取代的5元杂芳基环，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基；

hetCyc^a是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的6元杂环并且任选地经(1-6C)烷基取代；

hetAr^a是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基；

hetAr²是具有3个环氮原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的9元双环部分不饱和或完全不饱和的杂环；

hetAr³是具有1-2个环氮原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基和hetCyc^b的一个或多个取代基取代的6元杂芳基；

hetCyc^b是具有1-2个环氮原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环；

Ar¹是经选自hetCyc^c、hetCyc^d和hetAr^b的取代基取代的苯基；

hetCyc^c是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环；

hetCyc^d是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的8元桥连杂环；

hetAr^b是具有1-2个环氮原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5元杂芳基环；

R^a是H；

R^b是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或hetAr^c；

hetAr^c是具有1-2个环N原子的6元杂芳基；

R²是氢、F、Cl或CN；

R³是氢或(1-6C)烷基；

R⁴是H或(1-6C)烷基，且

R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经取代基取代的6元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂((3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；

hetCyc^f是6元氧杂环；

R'和R″独立地是氢或甲基，或

R'和R″与它们所连接的碳原子一起形成环亚丙基环；

hetAr^e是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基环；

R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基；

R⁶是氢；且

R⁷是氢或(1-6C)烷基。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹，其中hetAr¹是具有独立选自N、O和S的1-3个环杂原子并且任选地经一个或多个取代基取代的5元杂芳基环，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。

在式I的一个实施方案中，R¹是hetAr¹，其中hetAr¹是具有独立选自N、O和S的1-3个环杂原子并且任选地经一个或多个取代基取代的5元杂芳基环，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹经一个或两个所述取代基取代。在一个实施方案中，hetAr¹经一个所述取代基取代。

hetAr¹的(1-6C)烷基取代基的特定实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

hetAr¹的氟(1-6C)烷基取代基的特定实例包括氟甲基和氟乙基。

hetAr¹的二氟(1-6C)烷基取代基的特定实例包括二氟甲基和二氟乙基。

hetAr¹的三氟(1-6C)烷基取代基的特定实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。

hetAr¹的(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基的特定实例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基乙基和(2-异丙氧基)乙基。

hetAr¹的三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基的特定实例是三甲硅基乙氧基甲基。

hetAr¹的(3-6C)环烷基取代基的特定实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

hetAr¹的4-6元氧杂环取代基的特定实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

hetAr¹的hetCyc^a(1-2C)烷基取代基的特定实例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基甲基和吗啉基甲基。一个特定实例是(4-甲基哌嗪基)乙基。

hetAr¹的hetCyc^a(1-2C)烷基取代基的特定实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基和嘧啶基乙基。一个特定实例是吡啶-3-基甲基。

hetAr¹的(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)取代基的特定实例包括CH₃SO₂(1-6C烷基)，例如CH₃SO₂CH₂CH₂-。

在一个实施方案中，hetAr¹任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH₃SO₂CH₂CH₂-。

在一个实施方案中，hetAr¹任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基或咪唑基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基或咪唑基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，所述取代基独立地选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，所述取代基独立地选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，所述取代基独立地选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基、hetAr^a(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，所述取代基独立地选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH₃SO₂CH₂CH₂-。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经取代基取代的吡唑-4-基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH₃SO₂CH₂CH₂-。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经取代基取代的吡唑-4-基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

在一个实施方案中，hetAr¹是任选地经取代基取代的吡唑-4-基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和2,2,2-三氟乙基。

R¹由hetAr¹代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹是hetAr²，其中hetAr²是具有3个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的9元双环部分不饱和或完全不饱和的杂环。

在一个实施方案中，hetAr²是任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基，所述取代基例如甲基或乙基。

R¹由hetAr²代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹是hetAr³，其中hetAr³是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基、hetCyc^b和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的6元杂芳基。

在一个实施方案中，R¹是hetAr³，其中hetAr³是具有1-2个环氮原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基和hetCyc^b的一个或多个取代基取代的6元杂芳基。

在一个实施方案中，hetAr³是任选地经独立选自(1-6C)烷基、hetCyc^b和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的吡啶基或嘧啶基。

在一个实施方案中，hetAr³是任选地经独立选自(1-6C)烷基和hetCyc^b的一个或多个取代基取代的吡啶基或嘧啶基。

hetAr³的(1-6C)烷基取代基的实例包括甲基和乙基。

hetAr³的hetCyc^b取代基的实例包括任选地经独立选自(1-6C)烷基例如甲基或乙基的一个或多个取代基取代的哌啶基和哌嗪基环。hetCyc^b的特定实例包括4-甲基哌嗪基。

hetAr³的(1-6C)烷基取代基的实例包括甲氧基和乙氧基。

在一个实施方案中，hetAr³是任选地经甲基、4-甲基哌嗪基或甲氧基取代的吡啶基。

在一个实施方案中，hetAr³是任选地经甲基或4-甲基哌嗪基取代的吡啶基。

R¹由hetAr³代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹是Ar¹，其中Ar¹是经选自hetCyc^c、hetCyc^d、hetAr^b、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的苯基。

在一个实施方案中，R¹是Ar¹，其中Ar¹是经选自hetCyc^c、hetCyc^d和hetAr^b的取代基取代的苯基。

在一个实施方案中，Ar¹是经hetCyc^c取代的苯基，其中hetCyc^c是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环。hetCyc^c的实例包括任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代的哌啶基、哌嗪基和吗啉基环：(1-6C)烷基，例如甲基和乙基。hetCyc^c的特定实例包括1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基和吗啉基。

在一个实施方案中，Ar¹是经hetCyc^d取代的苯基，其中hetCyc^d是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的8元桥连杂环。hetCyc^d的一个实例是8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。

在一个实施方案中，Ar¹是经hetCyc^b取代的苯基，其中hetAr^b是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5元杂芳基环。hetAr^b的实例包括任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡咯基和吡唑基环：(1-6C)烷基，例如甲基和乙基。hetAr^b的一个特定实例是1-甲基吡唑-3-基。

在一个实施方案中，Ar¹是任选地经取代基取代的苯基，所述取代基选自(i)吗啉基，(ii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌啶基，(iii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌嗪基，(iv)氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，(v)任选地经(1-6C)烷基取代的吡唑基，(vi)三氟(1-6C)烷基，和(vi)(1-6C)烷氧基。

在一个实施方案中，Ar¹是任选地经取代基取代的苯基，所述取代基选自(i)吗啉基，(ii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌啶基，(iii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌嗪基，(iv)氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，和(v)任选地经(1-6C)烷基取代的吡唑基。

在一个实施方案中，Ar¹是经取代基取代的苯基，所述取代基选自吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、1-甲基-1H-吡唑基、甲氧基或三氟甲基。

在一个实施方案中，Ar¹是经取代基取代的苯基，所述取代基选自吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和1-甲基-1H-吡唑基。

在一个实施方案中，Ar¹是经三氟(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基取代的苯基。在一个实施方案中，Ar¹是经甲氧基或三氟甲基取代的苯基。

R¹由Ar¹代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹是Ar²，其中Ar²是与5-6元氮杂环稠合的苯并环并任选地经独立选自(1-6C)烷基（例如甲基或乙基）的一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，Ar²是任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基。R¹由Ar²代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹选自hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹和Ar²。

在一个实施方案中，R¹选自hetAr¹和hetAr²。

在一个实施方案中，R¹选自Ar¹和Ar²。

在一个实施方案中，R¹是C(＝O)NR^aR^b。

在一个实施方案中，R^b是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基或吡啶基。

R¹由C(=O)NR^aR^b代表时的特定实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R¹是N-(1-3C烷基)吡啶酮基。在一个实施方案中，R¹是N-甲基吡啶酮基。在一个实施方案中，R¹是1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基或1-二甲基吡啶-2(1H)-酮-4-基，其可以分别由以下结构表示：

在一个实施方案中，R¹是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R¹是环丙基。

在一个实施方案中，X¹是N且X²是CR^3b，使得咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的残基具有结构A所示结构：

其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位的连接点，并且R³、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如对式I所定义的。在结构A的一个实施方案中，R³和R^3b都是氢。

在一个实施方案中，X¹是CR^3a且X²是CR^3b，使得咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的基团具有结构B所示结构：

其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位的连接点，并且R³、R^3a、R^3b、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如对式I所定义的。在结构B的一个实施方案中，R³、R^3a和R^3b每个都是氢。

在一个实施方案中，X¹是CR^3a且X²是N，使得咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的基团具有结构C所示结构：

其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位的连接点，并且R³、R^3a、R^4、R⁵、R⁶和R⁷如对式I所定义的。在结构C的一个实施方案中，R³和R^3a都是氢。

在一个实施方案中，X¹是N且X²是N，使得咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的残基具有结构D所示结构：

其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5-位的连接点，并且R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如对式I所定义的。在结构D的一个实施方案中，R³是氢。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d。在一个实施方案中，R⁴是H。在一个实施方案中，R⁴是(1-6C)烷基，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d。在一个实施方案中，R⁴是H。在一个实施方案中，R⁴是(1-6C)烷基，例如(1-4C)烷基，例如甲基或乙基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是氢。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基和R⁵是氢。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是(1-6C)烷基。R⁴是H或甲基且R⁵是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是-CH₂CN。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是任选地经一个或多个卤素取代的(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是任选地经一个或多个氟取代的(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基且R⁵是环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基且R⁵是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是hetCyc^e，其中是具有环N原子并且经选自C(=O)(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元杂环。hetCyc^e的实例包括经选自C(=O)(1-6C)烷基的取代基取代的吡咯烷基和哌啶基环。C(=O)(1-6C)烷基取代基的实例包括C(=O)Me和C(=O)Et。hetCyc^e的一个特定实例是1-乙酰基哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是Ar^a，其中Ar^a是任选地经独立选自卤素、CF₃、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是Ar^a是任选地经独立选自卤素和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。Ar^a的实例包括任选地经独立选自Cl和CF₃的一个或多个取代基取代的苯基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基，且R⁵是Ar^a，其中Ar^a是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或3-(三氟甲基)苯基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是hetAr^d，其中hetAr^d是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自卤素、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基和CF₃的一个或多个取代基取代的6元杂芳基。在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是hetAr^d，其中hetAr^d是具有1-2个环氮原子并任选地经独立选自卤素和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的6元杂芳基。hetAr^d的实例包括任选地经独立选自卤素和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基，例如独立选自甲氧基和溴的一个或多个取代基取代的吡啶基和嘧啶基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基且R⁵是hetAr^d，其中hetAr^d是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基和5-溴吡啶-3-基。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、甲基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、氰基甲基、环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、环戊基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基或溴吡啶基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基。在一个实施方案中，R⁴是氢。

在一个实施方案中，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、甲基、叔丁基、2、2-二甲基丙基、氰基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基或溴吡啶基。在一个实施方案中，R⁴是H或甲基。在一个实施方案中，R⁴是氢。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4-6元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂-hetCyc^f、(3-6C)环烷基和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、氰基甲基、2-氰基乙基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、环丙基、SO₂CH₃、SO₂CH₂CH₃、SO₂CH₂CH₂CH₃、SO₂CH(CH₃)₂、SO₂CH₂CH₂CF₃、SO₂CF₃、SO₂CF₂CF₃、SO₂(环丙基)、SO₂(环己基)和SO₂(苯基)。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基和五氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自2,2,2-三氟乙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经4-6元氧杂环取代的4元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经环氧丙烷-3-基取代的4元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)和-C(=O)(CR'R″)CF₃。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自-C(=O)OC(CH₃)₃、-C(=O)CH₃、C(=O)CH₂CF₃和C(=O)(亚环丙基)CF₃的取代基取代的4元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经hetAr^e取代的4元氮杂环。hetAr^e的实例包括吡啶基和嘧啶基。hetAr^e的一个实例是嘧啶-2-基。在一个实施方案中，在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经hetAr^e取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经嘧啶基环取代的4元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经嘧啶基环取代的氮杂环丁烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂R^c取代的4元氮杂环。在一个实施方案中，SO₂R^c基团与氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经SO₂R^c取代的氮杂环丁烷-3-基。在一个实施方案中，R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基(任选地经(1-6C)烷基取代)或苯基(任选地经独立选自(1-6C烷基)、CF₃、CF₃O-和卤素的一个或多个基团取代)。在一个实施方案中，R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂-环丙基、-SO₂-环己基或-SO₂-苯基取代的4元氮杂环。在一个实施方案中，所述取代基与所述4元氮杂环的氮原子偶联。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂-hetCyc^f、(3-6C)环烷基和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、氰基甲基、2-氰基乙基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、环丙基、SO₂CH₃、SO₂CH₂CH₃、SO₂CH₂CH₂CH₃、SO₂CH(CH₃)₂、SO₂CH₂CH₂CF₃、SO₂CF₃、SO₂CF₂CF₃、SO₂(环丙基)、SO₂(环己基)和SO₂(苯基)。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基和五氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：2,2,2-三氟乙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经4-6元氧杂环取代的5元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经环氧丙烷-3-基取代的5元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的5元氮杂环：-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)和-C(=O)(CR'R″)CF₃。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经-C(=O)CH₃取代的5元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经-C(=O)OC(CH₃)₃,-C(=O)CH₃,C(=O)CH₂CF₃和C(=O)(亚环丙基)CF₃取代的5元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经hetAr^e取代的5元氮杂环。hetAr^e的实例包括吡啶基和嘧啶基。hetAr^e的一个实例是嘧啶-2-基。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经hetAr^e取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经嘧啶基环取代的5元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经嘧啶基环取代的吡咯烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂R^c取代的5元氮杂环。在一个实施方案中，SO₂R^c基团与氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经SO₂R^c取代的吡咯烷-3-基。在一个实施方案中，R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基(任选地经(1-6C)烷基取代)或苯基(任选地经独立选自(1-6C烷基)、CF₃、CF₃O-和卤素的一个或多个基团取代)。在一个实施方案中，R^c(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂-环丙基、-SO₂-环己基或-SO₂-苯基取代的5元氮杂环。在一个实施方案中，所述取代基与所述5元氮杂环的氮原子偶联。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂-hetCyc^f、(3-6C)环烷基和-SO₂R^c。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、氰基甲基、2-氰基乙基、苄基、环丙基甲基、环丁基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、环丙基、SO₂CH₃、SO₂CH₂CH₃、SO₂CH₂CH₂CH₃、SO₂CH(CH₃)₂、SO₂CH₂CH₂CF₃、SO₂CF₃、SO₂CF₂CF₃、SO₂(环丙基)、SO₂(环己基)和SO₂(苯基)。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基和五氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：2,2,2-三氟乙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经4-6元氧杂环取代的6元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经环氧丙烷-3-基取代的6元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的6元氮杂环：-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)和-C(=O)(CR'R″)CF₃。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经所述取代基的任何一个取代的氮杂环丁烷-3-基。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经-C(=O)CH₃取代的6元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经-C(=O)OC(CH₃)₃、-C(=O)CH₃、C(=O)CH₂CF₃和C(=O)(亚环丙基)CF₃取代的6元氮杂环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经hetAr^e取代的6元氮杂环。hetAr^e的实例包括吡啶基和嘧啶基。hetAr^e的一个实例是嘧啶-2-基。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经hetAr^e取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经嘧啶基环取代的6元氮杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经嘧啶基环取代的哌啶-4-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂R^c取代的6元氮杂环。在一个实施方案中，SO₂R^c基团与氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成任选地经SO₂R^c取代的哌啶-4-基。在一个实施方案中，R^c是(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基(任选地经(1-6C)烷基取代)或苯基(任选地经独立选自(1-6C烷基)、CF₃、CF₃O-和卤素的一个或多个基团取代)。在一个实施方案中，R^c(1-6C)烷基、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、四氟(1-3C)烷基、五氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基或苯基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂-环丙基、-SO₂-环己基或-SO₂-苯基取代的6元氮杂环。在一个实施方案中，所述取代基与所述6元氮杂环的氮原子偶联。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成环氧丙烷-3-基。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经(1-6C)烷基取代的3-6元碳环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经甲基、乙基或丙基取代的3-6元碳环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成未取代的3-6元碳环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成未取代的5-6元碳环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成7-9元双环螺碳环。本文使用的术语"双环螺碳环"指与另一碳环体系在同一原子键合的碳环体系。在一个实施方案中，杂环体系与碳环体系在同一原子键合。双环螺碳环的实例包括以下结构：

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4,4-双环螺碳环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4,5-双环螺碳环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4,6-双环螺碳环。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成具有选自O和N的环杂原子的7-9元双环螺杂环，其中所述环氮原子存在时任选地经选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基和-SO₂R^c的取代基取代。本文使用的术语"双环螺杂环"指与另一环体系在同一原子键合的至少一个杂环体系。在一个实施方案中，杂环体系与碳环体系在同一原子键合。双环螺杂环的实例包括氧杂-和氮杂双环螺杂环，结构例如：

其中氮杂双环螺杂环的氮原子任选地经选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基和-SO₂R^c。

在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成具有环氧原子的4,4-双环螺杂环。在一个实施方案中，R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成具有环氧原子的4,6-双环螺杂环。在一个实施方案中，双环螺杂环未经取代。

在一个实施方案中，R⁶是氢。

在一个实施方案中，R⁶是甲基。

在一个实施方案中，R⁷是氢。

在一个实施方案中，R⁷是(1-6C)烷基。一个特定实例是甲基。

在一个实施方案中，R³是氢。

在一个实施方案中，R³是(1-6C)烷基。一个特定实例是甲基。

在一个实施方案中，R³是CF₃。

在一个实施方案中，R³是F。

在一个实施方案中，R³是Cl。

在一个实施方案中，R³是CN。

在一个实施方案中，R³是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R³是环丙基。

在一个实施方案中，R³是H或甲基。

在一个实施方案中，R³选自氢、(1-6C)烷基、CF₃、F和Cl。在一个实施方案中，R³选自氢、甲基、F和Cl。

在一个实施方案中，R^3a是氢。

在一个实施方案中，R^3a是(1-6C)烷基。一个特定实例是甲基。

在一个实施方案中，R^3a是CF₃。

在一个实施方案中，R^3a是F。

在一个实施方案中，R^3a是Cl。

在一个实施方案中，R^3a是CN。

在一个实施方案中，R^3a是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R^3a是环丙基。

在一个实施方案中，R^3b是氢。

在一个实施方案中，R^3b是(1-6C)烷基。一个特定实例是甲基。

在一个实施方案中，R^3b是CF₃。

在一个实施方案中，R^3b是F。

在一个实施方案中，R^3b是Cl。

在一个实施方案中，R^3b是CN。

在一个实施方案中，R^3b是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R^3b是环丙基。

在一个实施方案中，R^3a和R^3b独立选自H、(1-6C烷基)、CF₃、F和Cl。在一个实施方案中，R^3a和R^3b独立选自H、F、Cl、CF₃和甲基。在一个实施方案中，R^3a和R^3b独立选自H和(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R^3a和R^3b独立选自H和甲基。

当由结构A表示时，咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的残基的特定实例

包括如下结构：

包括其对映异构体。

当由结构B表示时，咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的残基的特定实例

包括如下结构：

包括其对映异构体。

当由结构C表示时，咪唑并[1,2-c]嘧啶环5-位的残基的特定实例

包括如下结构：

包括其对映异构体。

在一个实施方案中，R²是卤素。在一个实施方案中，R²是F、Cl或Br。在一个实施方案中，R²是F或Cl。在一个实施方案中，R²是F。在一个实施方案中，R²是Cl。

在式I的一个实施方案中，R²是(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R²是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在式I的一个实施方案中，R²是(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R²是甲基。

在式I的一个实施方案中，R²是CF₃。

在式I的一个实施方案中，R²是H、F、Cl、Br、甲基或CN。

在式I的一个实施方案中，R²是H、F、Cl或CN。

在式I的一个实施方案中，R²是氢、Cl或CN。

在式I的一个实施方案中，R²是H。

在式I的一个实施方案中，R²是CN。

在式I的一个实施方案中，R²是(3-4C)环烷基。在式I的一个实施方案中，R²是环丙基。

在式I的一个实施方案中，R²是氮杂环丁烷基。在式I的一个实施方案中，R²是氮杂环丁烷-3-基。

在式I的一个实施方案中，R²是氧杂环丁烷基。在式I的一个实施方案中，R²是环氧丙烷-3-基。

在式I的一个实施方案中，R²选自氢、卤素、(1-4C)烷基、CF₃和CN。在式I的一个实施方案中，R²选自氢、F、Cl、甲基、CF₃和CN。

在一个实施方案中，式I不包括如下化合物：3-环丙基-3-(4-(7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；和5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-异丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺。

在式I的一个实施方案中，R¹选自hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹和Ar²；R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基(任选地用一个或多个卤素取代)、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d；R⁶是H；且R⁷是H。

在式I的一个实施方案中，R¹选自hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹和Ar²；R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是H、甲基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、氰基甲基、环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、环戊基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基或溴吡啶基；R⁶是H；且R⁷是H。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹选自hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹和Ar²；R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N且X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹选自hetAr¹和hetAr²、R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N和X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹是hetAr¹；R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d；R⁶是H；且R⁷是H；其中Cyc^e、Ar^a或hetAr^d如对式I所定义的。在一个实施方案中，X¹是N且X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹是任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基；R²是H；R³是H；R⁴是H；R⁵是(3-6C)环烷基；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N且X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹是hetAr¹；R²是H；R³是H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的4元氮杂环：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂-hetCyc^f、(3-6C)环烷基和-SO₂R^c；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N且X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹是任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基；R²是H；R³是H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经选自以下的取代基取代的4元氮杂环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基,、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、和2,2,3,3,3-五氟丙基；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N和X²是CH。

在式I的一个实施方案中，X¹是N或CR^3a；X²是N或CR^3b；R^3a和R^3b是H；R¹是任选地经独立选自以下的一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基；R²是H；R³是H；形成经-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂CF₃、-SO₂-环丙基、-SO₂-环己基或-SO₂-苯基取代的4元氮杂环；R⁶是H；且R⁷是H。在一个实施方案中，X¹是N且X²是CH。

应该理解，根据本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为异构体混合物制备并分离，所述异构体例如外消旋混合物或非对映体混合物，或者以对映体纯或非对映体纯的形式制备和分离。预期本发明化合物的所有立体异构体形式构成本发明的部分，所述立体异构体形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物。

在本文所示的结构中，当未规定任何特定手性原子的立体化学时，本发明化合物涵盖并包括所有立体异构体。当由代表特定构型的实心楔形或虚线规定立体化学时，则立体异构体是如此规定和确定的。

本文使用的术语"(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价烃自由基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基和己基。

本文使用的术语"(1-4C)烷氧基"和"(1-6C)烷氧基"分别指1至4个碳原子或1至6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基自由基，其中自由基在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

本文使用的术语"氟(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中1个氢原子被氟替代。实例包括氟甲基、3-氟丙基和2-氟乙基。

本文使用的术语"二氟(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中2个氢原子被氟替代。实例包括二氟甲基、2,2-二氟乙基和1,3-二氟丙-2-基。

本文使用的术语"三氟(1-6C)烷基"和"三氟(1-3C)烷基"分别指1至6个碳原子和1至3个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中3个氢原子被氟替代。实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和3,3,3-三氟丙基。

本文使用的术语"四氟(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中4个氢原子被氟替代。实例是1,1,2,2-四氟丙烷。

本文使用的术语"五氟(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中5个氢原子被氟替代。实例是2,2,3,3,3-五氟丙基。

本文使用的术语"(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中1个氢原子被本文定义的(1-4C烷氧基)基团替代。实例包括甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)和甲氧基乙基(CH₃OCH₂CH₂-)。

本文使用的术语"三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价自由基，其中1个氢原子被三甲硅基(1-4C烷氧基)替代。实例包括三甲硅基乙氧基甲基(Me₃SiCH₂CH₂OCH₂-)。

本文使用的术语"三甲硅基(1-4C烷氧基)"指1至4个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基自由基，其中自由基在氧原子上，其中1个氢原子被三甲硅基基团替代。

本文使用的术语"(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)"指1至6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基自由基，其中1个氢原子被(1-4C烷基)磺酰基基团（即，(1-4C)SO₂-基团）替代。

术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘。

在其中使用术语“杂环”的情况下，该术语预期指饱和或部分不饱和的杂环。在其中使用术语“杂环”的情况下，该术语预期指饱和杂环。

还要理解，某些式I化合物课用作制备其他式I化合物的中间体。

式I化合物包括其盐。在某些实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。此外，式I化合物包括此类化合物的其他盐，不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体。特定盐的实例包括盐酸盐和三氟乙酸盐。

术语"药学上可接受的"表示物质或组合物是与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容的。

还要理解，式I化合物及其盐可以溶剂化物分离，因此，任何此类溶剂化物包括在本发明范围内。

本发明化合物还含有构成此类化合物的原子的一个或多个处非天然比例的原子同位素。即，特别是当相对于根据式I的化合物提到时，原子包括该原子的天然存在或合成产生的、天然丰度或同位素富集形式的所有同位素和同位素混合物。例如，当提到氢时，要理解是指¹H、²H、³H或其混合物；当提到碳时，要理解是指¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C或其混合物；当提到氮时，要理解是指¹³N、¹⁴N、¹⁵N或其混合物；当提到氧时，要理解是指¹⁴O、¹⁵O、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O或其混合物；当提到氟时，要理解是指¹⁸F、¹⁹F或其混合物。因此，根据本发明的化合物还包括具有一个或多个原子的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已经被其放射性富集同位素之一所替代。放射性标记的化合物用作治疗剂、研究试剂例如测定试剂和诊断试剂例如体内成像剂。本发明化合物的所有同位素变化，不论是否是放射性的，都预期包括在本发明范围内。

本发明还提供了用于制备本文定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括：

(a)使具有式II的相应化合物或其经保护的衍生物与具有式III的相应化合物偶联

其中L¹是离去原子，且R¹和R²如针对式I所定义，

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义，且R^x和R^y是H或(1-6C)烷基，或R^x和R^y与它们所连接的原子一起形成任选地经选自(1-3C烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，其中所述偶联在钯催化剂和碱存在下并任选地在配体存在下发生；或

(b)对于其中R²是氢的式I化合物，使具有式IV的相应化合物或其经保护的衍生物与2-氯乙醛在碱存在下环化

其中R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义(除了R¹不是C(=O)NR^aR^b)；或

(c)对于其中R¹是hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹或Ar²且R²是氢的式I化合物，使具有式V的相应化合物或其经保护的衍生物与具有式VIA或VIB的化合物偶联

其中R²是氢，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义，并且L²是离去原子，

其中R¹如针对式I所定义，R^x和R^y是H或(1-6C)烷基，或R^x和R^y与它们所连接的原子一起形成任选地经选自(1-3C烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，其中所述偶联在钯催化剂和碱存在下并任选地在配体存在下发生；或

(d)对于其中R²是氢，R⁴是H或(1-6C)烷基且R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d的式I化合物，使具有式VII的相应化合物与具有式

的相应丙烯腈试剂在碱存在下偶联

其中R²是氢，且R¹、R³、X¹和X²如针对式I所定义，

其中R⁷如针对式I所定义，R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN、(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d；或

(e)对于其中R²是氢且R⁴和R⁵形成4元氧杂环、5-6元碳环或未取代的4元氮杂环的式I化合物，使具有式VII的相应化合物分别与具有式VIII-a、VIII-b或VIII-c的化合物在碱存在下偶联

其中R²是氢，且R¹、R³、X¹和X²如针对式I所定义，

(f)对于其中R⁴和R⁵形成经(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与具有式L³-R¹⁰的相应化合物在碱存在下偶联

其中m和n各自为1，或m和n各自为2，且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义，其中L³是离去基团或原子，且R¹⁰是(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f；或

(g)对于其中R⁴和R⁵形成经(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与具有式的相应的醛在碱和还原剂存在下偶联

其中m和n各自为1，或m和n各自为2，且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义，

其中R¹¹是(1-5C)烷基、氟(1-5C)烷基、二氟(1-5C)烷基、三氟(1-5C)烷基、四氟(1-5C)烷基、五氟(1-5C)烷基、(3C)炔基、氰基(1-3C)烷基、苯基、-(3-6C环烷基)或-hetCyc^f；或

(h)对于其中R⁴和R⁵形成经环丙基或氧杂环丁烷基取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与分别具有式

或

的相应的酮或其缩醛衍生物在碱和还原剂存在下偶联

其中m和n各自为1，或m和n各自为2，且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义；或

(i)对于其中R⁴和R⁵形成经-C(=O)(1-6C烷基)或-C(=O)(CR′R″)CF₃取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与具有式R¹²CO₂H的相应化合物或其相应的酸酐在碱存在下并任选地在偶联试剂存在下偶联

其中R¹²是-(1-6C烷基)或-(CR'R″)CF₃；或

(j)对于其中R⁴和R⁵形成经SO₂CF₃取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的化合物与三氟甲磺酸酐在碱存在下反应

(k)对于其中R⁴和R⁵形成经SO₂R^c取代的4或6元氮杂环的式I化合物，其中R^c如针对式I所定义，使具有式IX的相应化合物与具有式Cl-SO₂R^c的相应化合物在碱存在下偶联

其中m和n为1，或m和n为2，且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义；或

(l)对于其中R¹是C(=O)NR^aR^b的式I化合物，使具有式X的相应化合物与具有式HNR^aR^b的相应化合物在碱和偶联剂存在下偶联

其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义；或

(m)对于其中R²是Cl的式I化合物，使具有式XI的相应化合物与1-氯吡咯烷-2,5-二酮反应

其中R²是氢，且R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X¹和X²如针对式I所定义；或

(n)对于其中R²是CN的式I化合物，使具有式XI的相应化合物与1-碘吡咯烷-2,5-二酮反应，并随后用CuCN处理得到的XI的3-碘-取代的衍生物

(o)对于其中R⁴是氢且R⁵是CH₂CN的式I化合物，使具有式XII的相应化合物与脱水剂反应

其中R¹、R²、R³、X¹和X²如针对式I所定义；或

(p)对于其中R²是F的式I化合物，使式XI的相应化合物与亲电氟化剂反应，

(q)对于其中R²是F的式I化合物，使式XIII的相应化合物与烷基锂或烷基镁卤化物试剂反应，随后用亲电氟化剂处理

(r)对于其中R²是F的式I化合物，使式IV的相应化合物与2-氯-2-氟乙醛或2-溴-2-氟乙醛反应

任选地去除任何保护基并任选地制备其盐或溶剂化物。

参考方法(a)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂和Pd(PPh₃)₂Cl₂。适合的配体包括XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。碱可以是例如碱金属碳酸盐、氢氧化物、醇盐或乙酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠或乙酸钾。常规溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如，四氢呋喃或p-二氧己烷)、甲苯、DMF或DME。反应可以常规在室温至120°C、例如80至110°C的温度下进行。离去原子L¹可以是卤素原子，例如氯。

式II化合物可以通过用卤化剂例如POCl₃处理相应的5-羟基衍生物II-a来制备

其中R²是氢且R¹如针对式I所定义的式I化合物II-a可以通过使相应的7-氯衍生物与适合的硼酸酯衍生物在钯催化剂存在下偶联而生成。

式III化合物可以使相应的溴化物衍生物与具有式B(OR^a)(OR^b)的试剂反应来制备。B(OR^a)(OR^b)的实例包括硼酸(即，其中R^a和R^b都是氢)和硼酸酯。硼酸酯的实例包括二氧杂硼戊环(即，此时R^a和R^b与它们连接的原子一起形成任选取代的5元环)和二氧杂硼烷(即，此时R^a和R^b与它们连接的原子一起形成任选取代的6元环)。二氧硼杂烷的一个特定实例是4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(还称为双(频哪醇)二硼)，其可以通过使相应的溴化物衍生物与频哪醇二硼烷在钯(II)催化剂（例如，PdCl₂-dppf-DCM）和碱(例如,碱金属碳酸盐、氢氧化物、醇盐或乙酸盐)存在下以及任选地在配体例如1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)存在下反应来制备。

参考方法(b)，适合的碱可以是例如碱金属乙酸盐、碳酸盐、氢氧化物或醇盐，例如乙酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或叔丁醇钾。常规溶剂包括非质子溶剂，例如乙醇。反应常规在pH7缓冲液例如磷酸盐缓冲液存在下进行。反应常规在升高的温度例如90-100°C下进行。

式IV化合物可以通过使相应的氯衍生物IV-a与具有式IV-b的适当的硼酸酯衍生物或其他适合的硼酸酯衍生物在钯催化剂存在下偶联来制备

当R¹如针对式I所定义(除了R¹不是C(＝O)NR^aR^b)时，化合物IV-a可以通过用适当的硼酸酯衍生物处理2,6-二氯嘧啶-4-胺来制备。

参考方法(c)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂和Pd(PPh₃)₂Cl₂。适合的配体包括XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。碱可以是例如碱金属碳酸盐、氢氧化物、醇盐或乙酸盐，例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠或乙酸钾。常规溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如，四氢呋喃或p-二氧己烷)、甲苯、DMF或DME。反应可以常规在室温至120°C、例如80至110°C的温度下进行。

式V化合物可以通过使具有式V-a的相应化合物与具有式

的相应丙烯腈试剂偶联来制备

式V-a化合物可以通过使具有式V-b的相应化合物与2-氯乙醛在碱存在下环化来制备

参考方法(d)，适合的碱包括胺碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或碱金属氢化物碱例如氢化钠。适合的溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如，四氢呋喃或p-二氧己烷)或DMF。反应常规在0°C至50°C的温度下进行。

式VII化合物可以通过使式VII-a化合物与适当的硼酸酯衍生物偶联来制备

当R¹如针对式I所定义(除了R¹不是C(=O)NR^aR^b)时，式VII-a化合物可通过使具有式VII-b的化合物与适当的硼酸酯衍生物偶联、随后用氯化试剂例如POCl₃处理来制备

参考方法(e)，适合的碱包括胺碱例如DBU或碱金属氢化物碱例如氢化钠。适合的溶剂包括非质子溶剂，例如醚(例如，四氢呋喃或p-二氧己烷)或DMF。反应常规在0°C至50°C的温度下进行。

参考方法(f)，适合的碱包括胺碱例如DIEA(二异丙基乙胺)或三乙胺或碱金属碳酸盐例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾。适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、乙腈和DMF。反应常规在0°C至室温下进行。离去原子L³可以是卤素原子，例如氯。可选地，L³可以是离去基团，例如三氟甲磺酸盐(OTf)或磺酰氯(SO₂Cl)。

参考方法(g)和(h)，适合的碱包括胺碱例如DIEA(二异丙基乙胺)或三乙胺。适合的还原剂包括Na(OAc)₃BH和NaCNBH₃。适合的溶剂包中性溶剂，例如乙腈、THF和二氯乙烷。反应常规在室温下进行。

参考方法(i)和(l)，适合的偶联试剂包括HATU、HBTU、TBTU、DCC、EDC和本领域技术人员已知的任何其他酰胺偶联试剂。适合的碱包括胺碱，例如DIEA(二异丙基乙胺)或三乙胺。适合的溶剂包中性溶剂，例如THF、DMF、二氯甲烷和二氯乙烷。

参考方法（j）和（k），适合的碱包括胺碱，例如DIEA(二异丙基乙胺)或三乙胺。适合的溶剂包中性溶剂，例如二氯甲烷和二氯乙烷。反应常规在0°C至室温下进行。

参考方法(m)，适合的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷。反应常规在0°C至室温下进行。

参考方法(n)，适合与1-碘吡咯烷-2,5-二酮反应的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷。反应常规在0°C至室温下进行。适合碘中间体与CuCN反应的溶剂是DMF。

参考方法(o)，适合的脱水剂包括2,2,2-三氯乙酰氯、三氯氧磷和本领域技术人员已知的其他适合的脱水剂。式XII化合物可以通过在偶联剂例如羰二咪唑存在下用氨处理具有式XII-a的相应酸来制备

具有式XII-a的酸可以通过处理式VII-a化合物来制备

其中R¹、R²、R³、X¹和X²如针对式I所定义。

参考方法(p)和(q)，亲电氟化剂的实例是1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(还称Selectfluor)。反应常规在室温或升高的温度下在适合的溶剂例如方法(p)乙腈或方法(q)醚溶剂中来进行。

参考方法(r)，反应常规在室温或升高的温度下在适合溶剂例如醚或醇溶剂中进行。

在上述方法的任何一个中描述的化合物中的胺基可以被任何常规胺保护剂保护，例如描述于Greene & Wuts,编辑,“Protecting Groups inOrganic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(BOC)和[2-(三甲硅基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羰基可以被任何常规羧基保护基保护，例如描述于Greene & Wuts,编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，例如甲基、乙基和叔丁基。醇基可以被任何常规醇保护基保护，例如描述于Greene & Wuts,编辑,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版.New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991。醇保护基的实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚及类似物。

式IV、V、VII、VII-a、IX、X、XI和XII的化合物也被认为是新颖的并且提供为本发明的进一步方面。

式I化合物代表一种或多种JAK激酶的新抑制剂。特别地，化合物是Tyk2、JAKl、JAK2和/或JAK3的抑制剂，并且用于治疗细胞因子或JAK激酶相关疾病，例如自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥、以及血液***疾患和恶性疾病及其并发症。

本发明化合物用作Tyk2抑制剂的能力可以通过实施例A中描述的测定法来说明。

本发明化合物用作JAK1抑制剂的能力可以通过实施例B中描述的测定法来说明。

本发明化合物用作JAK2抑制剂的能力可以通过实施例C中描述的测定法来说明。

本发明化合物用作JAK3抑制剂的能力可以通过实施例D中描述的测定法来说明。

式I化合物可用于治疗JAK激酶相关疾病例如自身免疫疾病和炎性疾病。

自身免疫疾病和炎性疾病的实例包括但不限于：

(i)关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎和血清阴性关节病；

(ii)肠道炎症，包括克罗恩病、溃疡性结肠病、炎性肠病、腹腔疾病、直肠炎和嗜酸细胞性胃肠炎；

(iii)呼吸道疾病，包括哮喘和其他呼吸道阻塞疾病，包括重症难治性哮喘、慢性哮喘、气道高反应、支气管炎、变应性哮喘和慢性阻塞性肺疾病；

(iv)变应性反应，包括重症变应性反应(包括过敏反应)；

(v)眼部疾病、疾患或病症，包括眼部的自身免疫疾病，葡萄膜炎，包括与贝切特病相关的葡萄膜炎、晶状体诱发性葡萄膜炎和视神经炎；

(vi)皮肤疾病、病症或疾患，包括银屑病、特应性皮炎、重症皮炎、湿疹、硬皮病、瘙痒和其他瘙痒病症、斑秃和肥大细胞增多症；

(vii)败血症、全身炎症反应综合征和中性粒细胞减少发热；

(viii)纤维变性，包括肝纤维变性、特发性肺纤维变性、骨髓纤维化和硬皮病；

(ix)痛风(痛风石的溶解)；

(x)狼疮(还称为全身性红斑狼疮)，包括如下表现：皮肤狼疮、狼疮性肾炎、神经精神狼疮和其他表现；

(xi)神经变性疾病，包括脱髓鞘病，例如多发性硬化、运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和中风中的缺血再灌注损伤；

(xii)糖尿病，包括I型糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征和肥胖症。和

(xiii)中轴性脊柱关节炎（axial SpA）。

自身免疫疾病和炎性疾病的其他实例包括肾病、结节病、胰腺炎、自身免疫性甲状腺炎、纤维肌痛、粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性***、古德帕斯彻(氏)病,自身免疫性心肌炎,自身免疫性血小板减少症,交感性眼炎,重症肌无力,格雷夫斯(氏)病,原发性胆汁性肝硬变,慢性活动性(侵袭性)肝炎,膜性肾小球病,口腔干燥-风湿性关节炎综合征,莱特尔(氏)综合征,全身性硬化症,结节性多动脉炎,大疱性类天疱疮,寇甘(氏)综合征,韦格纳(氏)肉芽肿病,囊性纤维化,混合性***病,抗磷脂综合征,多肌炎,皮肌炎,膜性肾炎,原发性硬化性胆管炎,重症慢性荨麻疹,巨细胞动脉炎,嗜酸细胞性食管炎和嗜酸性胃炎。

相应地，本发明进一步提供在有相应需要的哺乳动物中治疗选自自身免疫疾病和炎性疾病的疾病或疾患的方法，包括为哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，自身免疫疾病或炎性疾病选自狼疮、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化和炎性肠病。

本发明化合物还用于治疗器官、组织和细胞移植，包括骨髓移植，以及治疗自身免疫和炎性疾病和由其产生的并发症。

相应地，本发明还提供在有相应需要的哺乳动物中治疗器官、组织或细胞移植排斥的方法，包括为哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明化合物还用于治疗某些恶性疾病，包括实体瘤、皮肤癌和血液***恶性疾病，例如淋巴瘤和白血病，还可以用于治疗其并发症，包括血液***恶性疾病后遗症（例如，治疗骨纤维变性中的脾大）以及实体瘤患者中的恶病质。

相应地，本发明还提供治疗哺乳动物恶性疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。

式I化合物可以单独施用或者作为唯一疗法施用，或者可以与以相同或不同作用机制起作用的一种或多种其他物质和/或治疗组合施用。这些物质可以包括但不限于环孢菌素A(例如

或

)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酯(例如

硫唑嘌呤(例如

)、达珠单抗(例如

)、OKT3(例如

)、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸、吡罗昔康、抗炎类固醇(例如强的松龙或***)、氨甲喋呤、他汀类药物、抗TNF剂(例如、

(依那西普)或

(阿达木单抗))、

(阿巴希普)、环磷酰胺、霉酚酸、羟氯喹和二甲双胍。根据本领域技术人员的标准药学实践，这些物质可以作为相同或分开剂型的部分与一种或多种式I化合物一起施用，经相同或不同的施用途径施用，并且以相同或不同的施用方案。

在内科肿瘤学领域，使用不同的治疗形式来治疗每个癌症患者是正常实践。在内科肿瘤学中，除了本发明化合物外的此类联合治疗的其他组成部分可以是例如外科手术、放射疗法、化学疗法、信号转到抑制剂和/或单克隆抗体。

相应地，式I化合物可以与选自以下的一种或多种物质组合施用：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入式抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞循环抑制剂、酶抑制剂、维甲酸受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管发生抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂。根据本领域技术人员的标准药学实践，这些物质可以作为相同或分开剂型的部分与一种或多种式I化合物一起施用，经相同或不同的施用途径施用，并且以相同或不同的施用方案。

如本文使用的，术语“治疗（treat）”或“治疗（treatment）”指治疗性、预防性、减轻或预防措施。有益或期望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减少、疾病的稳定化（即，不恶化）状态、疾病进程的延迟或减缓、疾病状态的缓解或减轻和缓和（不论是部分还是总体），不论是可检测还是不可检测的。"治疗"还表示与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。需要治疗的那些包括已经患有病症或疾患的那些以及易于患有病症或疾患的那些或将要预防病症或疾患的那些。

在一个实施方案中，本文使用的术语"治疗（treatment）"或"治疗（treating）”意思是完全或部分缓解与疾病或病症(例如，本文描述的自身免疫疾病、炎性疾病、移植的器官、组织和细胞的排斥、以及血液***疾患和恶性疾病及其并发症)相关的症状，或者延缓或阻止那些症状的进一步发展或恶化。

在一个实施方案中，本文使用的术语"预防”意思是完全或部分地预防疾病或病症(例如，本文描述的自身免疫疾病、炎性疾病、移植的器官、组织和细胞的排斥、以及血液***疾患和恶性疾病及其并发症)或其症状的发生、复发或扩散，或者延缓或阻止那些症状的进一步发展或恶化。

术语"有效量"和"治疗有效量"指当施用给需要这种治疗的哺乳动物时足以实现以下效果的化合物的量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、缓解或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生。对应于这种量的式I化合物的量将根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重度、需要治疗的哺乳动物的特征（例如体重）等因素而变化，但是可以由本领域技术人员常规确定。

如本文使用的，术语"哺乳动物"指患有本文所述疾病或者处于发展本文所述疾病风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类，包括人。

本发明化合物可以通过任何方便的途径施用至例如胃肠道（例如直肠或口服）、鼻、肺、肌肉***或脉管***，或者透皮或皮肤上。化合物可以任何方便施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。此类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增添剂、填充剂和其他活性剂。如果需要胃肠外施用，组合物将是无菌的并且是适合注射或输注的溶液或悬浮液。此类组合物形成本发明的进一步方面。

本发明还提供了药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐，如上文定义的。在一个实施方案中，药物组合物包括式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

适合的口服剂型的实例是含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联甲酸纤维素钠、约5-30mg聚乙烯比咯烷酮("PVP")K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物的片剂。粉末成分首先被混合在一起，然后与PVP溶液混合。得到的组合物可以被干燥、颗粒化、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂可以通过将例如5-400mg本发明化合物溶解于适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液、如果需要则添加调节剂（tonicifier）例如盐（例如氯化钠）来制备。溶液通常被过滤，例如使用0.2微米滤器以去除杂质和污染物。

本发明还提供用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗哺乳动物中细胞因子或JAK激酶相关疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗哺乳动物中自身免疫疾病和炎性疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗哺乳动物中移植排斥的式I化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供用于治疗哺乳动物中血液***疾患和恶性疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。

根据进一步方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中血液***疾患和恶性疾病的用途。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的用途。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中器官、组织或细胞移植排斥的用途。

在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物中恶性疾病的用途。

在一个实施方案中，式I化合物选自：

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体1；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙腈；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(吡啶-4-基)丙腈；

3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丙腈；

3-(2-氯苯基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(3-氯苯基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-氯苯基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙腈；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-苯基丁腈；

3-环戊基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

4,4-二甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊腈；

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丁基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

4-(氰基甲基)-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

2-(1-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)环己基)乙腈；

2-(1-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)环戊基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)环氧丙烷-3-基)乙腈；

3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈；

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-腈；

3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2-(1-甲基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；

2-(1-乙基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈；

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-丙基哌啶-4-基)乙腈；

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-乙酰基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环氧丙烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(2,2-d二氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2,2'-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1,3-二基)二乙腈；

2-(1-(3-氟丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(丁-2-炔基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(丙-2-炔基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-(3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙腈；

2-(1-(1,3-二氟丙-2-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3-四氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-异丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丙基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-异丁基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丁基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-苄基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环己基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(3,3,3-三氟丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1-H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(5-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2-(3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-环丙基-3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体1；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体1；

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2；

3-甲基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；

3-环丙基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈；

2-甲基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

3-环戊基-3-(3-甲基-4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

N-叔丁基-5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺；

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-环己基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺；

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-环丁基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺；

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺；

3-环丙基-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)丙腈；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-环丙基-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙腈；

2-(1-乙酰基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(3-(7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(3-(7-(1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

(S)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

R)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

(S)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

(R)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2-(6-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)乙腈；

3-环丙基-3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈；

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.4]辛-2-基)乙腈；

2-(2-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述盐是盐酸盐或三氟乙酸盐。

实施例

下述实施例示例说明了本发明。在下述实施例中，除非另外指明，所有温度以摄氏度提出。试剂购自商业供应商，例如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其他适合的供应商，并且除非另外指明，无需进一步纯化而使用。THF、DCM、甲苯、甲苯、DMF)和二噁烷购自Aldrich，于Sure/Seal^TM瓶中，并原样使用。

下文提出的反应一般使用干燥管（除非另外指明）在氮或氩的正压下在无水溶剂中进行，反应瓶通常填充橡胶隔膜以通过注射器引入物质和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或热干燥或在干燥氮气流下干燥。

除非另外指明，在具有硅胶或C-18反相柱的Biotage***(Manufacturer:Dyax Corporation)上或在二氧化硅SepPak柱(Waters)上或使用常规硅胶快速柱色谱进行柱色谱。

本文使用的缩写具有下述含义：

通用酶抑制测定方法

实施例A、B、C和D中描述的分别用于测定Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3激酶的测定利用基于

激酶荧光肽底物的技术(Invitrogen)。测定混合物的具体组分描述于实施例A、B、C和D。在这些测定中，Mg²⁺在激酶磷酸化Omnia肽时被螯合以在螯合增强的荧光团Sox和磷酸之间形成桥，导致以360nM激发时在485nM处荧光发射的增加。因此，反应在激发360nm读数并在485nm测量发射，每50秒一次，持续45分钟，使用PerkinElmerEnVision Multilabel Plate Reader。

Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3测定的最终缓冲液条件如下：25mMHEPES,pH 7.4,10mM MgCl₂,0.01%Triton X-100和1mM DTT。

IC₅₀测定:

化合物以50x终浓度在DMSO中准备，通过从500-μM中间稀释液进行3倍连续稀释以得到具有10μM高剂量的10点剂量曲线。将这些的2μL小份转移至新板，用测定缓冲液10倍中间稀释。然后，稀释的化合物的5μL小份被转移至实施例A、B、C和D中描述的20-μL测定混合物，DMSO终浓度为2%。标准或参考化合物通常被包括在每个测定板上以验证该板。对于每个板，根据下述方程计算每个孔的对照百分比(POC)值：

其中

使用标准4参数逻辑模型根据POC估计IC₅₀：

Y = A + \frac{B - A}{1 + {(\frac{C}{X})}^{D}},

其中A=最小Y(底部渐进)

B=最大Y(顶部渐进)

C=EC₅₀

D=斜率

X=化合物浓度(nM)

Y=POC

IC₅₀被定义为拟合曲线的POC等于50时抑制剂的浓度。

实施例A

Tyk2抑制测定

使用通用酶抑制测定方法根据其抑制Tyk2的能力筛选式I化合物，其中测定混合物含有10μM(Km app)或1mM ATP、8μM

Y12肽(目录号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和2nM Tyk2，总体积为20μL。含有氨基酸886至1187、在羧基末端具有10个额外的组氨酸残基（组氨酸标签）的人Tyk2激酶结构域在Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)内部被表达并从杆状病毒纯化。组氨酸标签在纯化之后使用标准条件切除。

实施例B

JAK1抑制测定

使用通用酶抑制测定方法根据其抑制JAK1的能力筛选式I化合物，其中测定混合物含有40μM(Km app)或1mM ATP、8μM

Y12肽(目录号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和15nM JAK1，总体积为20μL。JAK1购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录号IVGN PV4775)。

实施例C

JAK2抑制测定

使用通用酶抑制测定方法根据其抑制JAK2的能力筛选式I化合物，其中测定混合物含有25μM(Km app)或1mM ATP、10μM

Y7肽(目录号IVGN KNZ3071C,Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和5nM JAK2，总体积为20μL。JAK2购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录号IVGN PV4288)。

实施例D

JAK3抑制测定

使用通用酶抑制测定方法根据其抑制JAK3的能力筛选式I化合物，其中测定混合物含有10μM(Km app)或1mMATP、10μM

Y7肽(目录号IVGN KNZ3071C,Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和2.5nM JAK3，总体积为20μL。JAK3购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录号IVGN PV4080)。

式I化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂。如果化合物分别在上述实施例A、B、C或D的测定中测试时具有等于或小于1000nM的IC₅₀值，则化合物被认为是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂。

表A提供实施例中描述的化合物在实施例A、B、C和D描述的测定中测试时的平均IC₅₀范围。对于表A中显示的每个IC₅₀值，“A”代表小于10nM的IC₅₀值，"B"代表10nM至100nM的IC₅₀值，"C"代表大于100nM并小于1000nM的IC₅₀值，而"D"代表大于1000nM的IC₅₀值。

表A

制备A

3-甲基丁-2-烯腈

NaH(1.634g,40.86mmol)悬浮于THF(100mL)并冷却至0°C。逐滴添加二乙基氰基甲基膦酸酯(6.856mL,43.58mmol)，同时保持温度在5°C以下。反应混合物在0°C搅拌1小时，然后缓慢添加丙-2-酮(2.000mL,27.24mmol)。反应混合物被回流加热5小时，然后冷却至室温。反应混合物在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤、干燥MgSO₄并减压浓缩以提供粗制物质。粗产物通过快速柱色谱(洗脱剂：100%DCM)纯化以提供3-甲基丁-2-烯腈(0.755g,9.31mmol)。¹H NMR(CDCl₃)5.13-5.09(m,1H),2.06(s,3H),1.93(s,3H)。

制备B

3-环丙基丙烯腈

二乙基氰基甲基膦酸酯(1.914mL,11.92mmol)和环丙烷甲醛(1.000ml,13.12mmol)悬浮于THF(20mL)并冷却至0°C。分批加入KOtBu(1.605g,14.31mmol)(反应变热)。反应混合物变得非常稠且难以搅拌。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤、经MgSO₄干燥并减压浓缩以提供作为顺式和反式异构体的混合物的粗制3-环丙基丙烯腈(1.055g,11.33mmol,95.02%收率)，其不需进一步纯化而使用。¹H NMR(CDCl₃)(约1:1的E/Z比)

6.13(dd,1H),5.79(t,1H),5.35(d,1H),5.17(d,1H),2.06-1.96(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.11-1.04(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.70-0.63(m,4H)。

表1化合物根据制备B的方法使用适当的起始材料制备。

表1

制备C

1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吡唑

步骤A：四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯的制备：在0°C下向四氢-2H-吡喃-4-醇(2.5g,24.5mmol)的DCM(40mL)溶液添加DIEA(6.40mL,36.7mmol)并允许在氮气下搅拌10分钟。缓慢加入甲磺酰氯(2.18mL,28.1mmol)。使反应在0°C进行1小时。反应在100mL DCM和50mL 0.5M盐酸之间分配。分层，然后有几层依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有几层经MgSO₄干燥、过滤并减压浓缩，并在高真空下干燥以得到四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(4.4g,24.4mmol,99.7%收率)。

步骤B：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备：在玻璃瓶中，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.75g,3.87mmol)、四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(1.04g,5.80mmol)和Cs₂CO₃(2.01g,6.18mmol)合并于8mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后氮气下密封并加热至100°C。1小时候，冷却反应并添加水以溶解所有固体。溶液用水稀释，然后用EtOAc(250mL)萃取。然后，有几层用水和盐水洗涤。然后，合并的水层用EtOAc(200mL)萃取。有几层被合并，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。粗制物质真空下干燥过夜。粗品通过硅胶色谱纯化，用DCM中15-25%EtOAc的梯度洗脱，得到1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.176g,0.633mmol,16.4%收率)。MS(apci)m/z=279.2(M+H)。

表2化合物根据制备C的方法使用适当的起始材料制备。

表2

制备D

1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基硼酸

步骤A：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 -1-基)乙醇的制备：向装有4-(4,4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.000g,5.154mmol)、Cs₂CO₃(2.687g,8.246mmol)和2-溴乙醇(0.5479mL,7.730mmol)的烧瓶添加10mL DMF，烧瓶在氮气下密封并加热至100°C 48小时。反应用乙酸乙酯稀释(100mL)并在其穿过玻璃微纤维滤器之前搅拌30分钟，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机物在减压下浓缩。然后粗品通过硅胶色谱纯化，用己烷中75-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.4290g,1.622mmol,31.47%收率).MS(apci)m/z=239.2(M+H).

步骤B：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 -1-基)乙基甲磺酸酯的制备：0°C下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.150g,0.630mmol)和TEA(0.132mL,0.945mmol)的5mL DCM溶液添加甲磺酰氯(0.0536mL,0.693mmol)，伴随搅拌。使反应在0°C进行30分钟。反应被直接载入预先湿润的硅胶柱并用己烷中50%乙酸乙酯洗脱，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯(0.169g,0.513mmol,81.4%收率)MS(apci)m/z=317.1(M+H)。

步骤C：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基硼酸的制备：向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯(0.080g,0.253mmol)的0.5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液添加1-甲基哌嗪(0.281mL,2.53mmol)，反应在氮气下密封并加热至50°C 2.5小时。反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释，然后直接载入预先湿润的硅胶柱并用含有1%氢氧化铵的二氯甲烷中15%甲醇洗脱，得到1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基硼酸(0.038g,0.160mmol,63%收率)，这是在甲醇和氢氧化铵存在下在二氧化硅上水解的结果。MS(apci)m/z=239.1(M+H)。

制备E

4-(4,4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑

4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(10.00g,51.54mmol)的DMF(100mL)溶液在冰浴中冷却至0°C，用一次加入的氢化钠(油中60%分散体)(3.092g,77.30mmol)处理。反应混合物在0°C搅拌2分钟，然后再室温搅拌30分钟。反应混合物被冷却至0°C，并添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(11.82mL,67.00mmol)。反应混合物被加热至室温并搅拌过夜。反应混合物被倾入含有冰(大约100mL)的饱和氯化铵水溶液(100mL)并搅拌至冰融化。并融化后，冷混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(14.45g,44.56mmol,86.46%收率)。MS(apci)m/z=325.0(M+H)。

制备F

3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 -1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

步骤A：3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：在5L烧瓶中，NaH(24.531g,613.34mmol)在500mL THF中的悬浮液在冰浴中冷却。逐滴添加二乙基氰基甲基膦酸酯(104.08mL,648.39mmol)的THF(200mL)溶液。添加后，添加另外120mL THF以帮助搅拌。反应温至室温1小时，然后冷却回到0°C 1小时，产生乳黄色溶液。然后，经1小时逐滴添加3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100.00g,584.13mmol)的THF(400mL)溶液。得到的反应混合物被搅拌15小时，然后用水猝灭，并浓缩以除去THF。得到的水溶液用EtOAc萃取。合并的有几层用盐水洗涤并经MgSO₄干燥。滤液被浓缩为黄色油，在搅拌过夜之后沉淀出黄色固体。该固体稀释于冷EtOAc，超声处理，过滤，并用冷EtOAc和己烷洗涤，得到82.09g奶油色固体(80%)。通过真空浓缩滤液并通过使用20-30%EtOAc/己烷的梯度的二氧化硅色谱纯化来分离额外产物，得到额外18.6g(18%)3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。¹H NMR(CDCl₃)

5.38(m,1H),4.69-4.72(m,2H),4.60-4.63(m,2H),1.46(s,9H)。

步骤B：3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在5L烧瓶中，3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A；94.2g,485mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(85.6g,441mmol)溶解于乙腈(882mL)。然后向其中添加DBU(33.0mL,220mmol)。得到的澄清橙棕色混合物在室温搅拌15小时。反应混合物被浓缩以除去溶剂并得到暗红色-橙色油。在室温下数小时内形成固体晶体。这通过用冷Et₂O和冷EtOAc洗涤(注意防止溶解)而分离，得到110g(64%收率)标题化合物。重复再结晶以得到另外13.7g(8%收率)。额外化合物通过纯化上述再结晶的滤液而被分离。这通过用20-50%EtOAc/己烷梯度洗脱的二氧化硅色谱纯化，得到额外22.7g(13%)标题化合物。MS(apci)m/z=289.2(M+H-Boc)。

制备G

7-氯-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶

步骤A：6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶 -4-胺的制备：向烧瓶装入在二噁烷(40mL)中的2,6-二氯嘧啶-4-胺(10.0g,61.0mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E；29.7g,91.5mmol)和K₂CO₃(25.3g,183mmol)，然后向反应混合物添加300mL二噁烷和11mL水。然后用氩气清洗反应混合物30分钟，然后向反应一次性添加四(三苯膦)钯(0)(3.52g,3.05mmol)，然后用氩气再清洗30分钟。然后反应混合物被密封并在50°C加热过夜。反应混合物被冷至室温并在乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)之间分配。然后用乙酸乙酯再萃取水层两次并分离。有机层被合并，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残留物通过使用在己烷中20-100%乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(5.00g,15.3mmol,25.2%收率)。MS(apci)m/z=326.1(M+H).结构和区域异构体通过观察到的nOe确认。

步骤B：7-氯-5-(1-((2(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：向6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.750g,8.439mmol)在60mL 1:1无水乙醇:pH=7磷酸盐缓冲液中的溶液添加乙酸钠(1.385g,16.88mmol)和2-氯乙醛(1.905mL,14.77mmol)，然后给反应混合物配备冷凝器并加热至95°C过夜。反应不完全，所以添加乙酸钠(1.385g,16.88mmol)和2-氯乙醛(1.905mL,14.77mmol)，并加热反应混合物至95°C 4小时。之后，使反应冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。有几层被合并，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残留物通过使用己烷(1L)中30-45%乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.16g,3.315mmol,39.29%收率)。MS(apci)m/z=350.1(M+H)。

制备H

7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮

步骤A：7-氯-5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐的制备：6-氯-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(25.17g,143.3mmol)和2-氯乙醛(27.73mL,215.0mmol)(50%水溶液)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液在95°C加热14小时。使反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却。反应混合物被过滤，固体用二噁烷洗涤，得到7-氯-5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(24.01g,101.7mmol,70.96%收率)，为褐色粉末。MS(apci)m/z=200.0(M+H).

步骤B：7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮的制备：7-氯-5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(10.5g,44.5mmol)部分溶解于MeOH(40mL)，然后缓慢添加氢氧化钾(11.2g,200mmol)的水(100mL)溶液，将反应加热回流。反应产生甲硫醇，因此小心使该有毒气体装在避光罩中。2小时候，反应被冷却并用1N HCl溶液中和以达到6至7的pH。反应被过滤并用MeOH洗涤固体。固体在滤饼上干燥，然后经高真空泵干燥，提供白色固体的7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(6.6g,87%收率)。MS(apci)m/z=170.1(M+H).

制备I

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮

向在异丙醇(400mL)中7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备H；10.0g,59.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.0g,88.5mmol)和XPHOS(2.81g,5.90mmol)的混合物添加2MK₃PO₄(88.5mL,177mmol)。混合物用N₂清洗15分钟，伴随强烈混合并添加Pd₂dba₃(2.70g,2.95mmol)。混合物在N₂气氛下回流加热20小时。混合物被添加额外1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.00g)和Pd₂dba₃(1.00g)并回流加热另外20小时。混合物冷却至室温并浓缩至水浆。浆体被分配入H₂O(500mL)和50%EtOAc-己烷(250mL)并混合。混合物经滤纸过滤并去除有机层。水层用50%EtOAc/己烷洗涤并在冰浴上冷却。溶液在搅拌下用浓盐酸处理至pH 6，得到的精细沉淀被收集，用H₂O和Et₂O洗涤，并真空干燥，得到淡灰色固体的标题化合物(9.65g,76%收率)。MS(apci)m/z=216.2(M+H).

制备J

5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶

向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备I；9.60g,44.6mmol)在无水DCM(90mL)中的悬浮液添加DIEA，悬浮液在室温搅拌5分钟。混合物被冷却至0°C，经5分钟添加POCl₃(12.3mL,134mmol)。使混合物达到室温，得到的稠浆体用无水DCM(50mL)处理。混合物在室温下剧烈搅拌23小时。得到的淡褐色悬浮液用己烷(90mL)稀释并通过真空过滤收集。收集的固体用Et₂O洗涤并真空干燥，得到粗产物盐。该盐悬浮于5:20:75MeOH/DIEA/EtOAc(200mL)并在室温搅拌30分钟。混合物经覆盖有硅藻土层的SiO₂塞过滤，用5%MeOH/EtOAc洗脱。滤液被浓缩，残留固体真空干燥，得到淡奶油色固体的标题化合物(5.65g,54%收率)。MS(apci)m/z=234.2(M+H)。

制备K-1

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(方法1)

向5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备J,132mg,0.565mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(164mg,0.847mmol)在DME(4mL)中的混合物添加1M K₂CO₃(1.69mL,1.69mmol)，得到的溶液用N₂清洗15分钟。添加Pd(PPh₃)₄(65.3mg,0.0565mmol)，密封烧瓶，混合物在90°C搅拌15小时。反应混合物被冷却至室温并用H₂O(10mL)稀释。含水混合物用EtOAc萃取，合并萃取物并用己烷(1vol)稀释。静置15分钟后，通过真空过滤收集得到的沉淀并用50%EtOAc-己烷洗涤，得到期望的产物。EtOAc滤液用1M NaOH萃取，萃取物与之前的含水部分合并。含水混合物用6M HCl处理至pH4，然后用NaCl处理至饱和。混合物用DCM萃取，合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，通过硅藻土垫过滤并浓缩。残留产物与之前批次合并，真空干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(133mg,89%收率)。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。

制备K-2

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶盐酸盐(方法2)

步骤A：6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶 -4-胺和2-氯-6-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备：2,6-二氯嘧啶-4-胺(4.00g,24.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E；14.0g,36.6mmol)和K₃PO₄(15.5g,73.2mmol)悬浮于二噁烷(120mL,24.4mmol)和H₂O(4.39mL,244mmol)中。氮气下脱气之后，添加Pd(PPh₃)₄(1.41g,1.22mmol)，反应被密封并在50°C搅拌15小时。冷却后，反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。有机物用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩，提供稠的黄橙色油的粗物质。粗物质通过使用20-100%EtOAc/己烷梯度的二氧化硅色谱纯化，得到6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(4.00g,50.3%)和2-氯-6-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.96g,37.2%收率)。MS(apci)m/z=326.1(M+H)。产物的结构和区域异构体通过观察到的nOe来确认。

步骤B：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的制备：6-氯-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.00g,3.07mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.958g,4.60mmol)、K₃PO₄(1.95g,9.21mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.355g,0.307mmol)悬浮于二噁烷(15.3mL)和H₂O(0.829mL)。用氮气脱气之后，反应混合物被加热至100°C过夜。冷却之后，反应混合物稀释于EtOAc并用水和盐水洗涤。有机物经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩为橙色油。得到的粗物质通过使用0-10%MeOH/EtOAc梯度的二氧化硅色谱纯化，得到稠的黄色油的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(0.623g,1.68mmol,54.7%收率)。MS(apci)m/z=372.4(M+H)。

步骤C：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.0g,5.4mmol)悬浮于40mL pH 7磷酸盐缓冲液和16mL EtOH的混合物中。向乳白色混合物添加NaOAc(0.79g,9.7mmol)，随后添加2-氯乙醛(1.0mL,8.1mmol)。然后将反应混合物加热至95°C。5小时后，反应不完全，添加另一份2-氯乙醛(0.10mL,0.81mmol)并搅拌另外1小时。冷却后，反应混合物稀释于EtOAc和饱和NaHCO₃。分离后，有几层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残留物稀释于二***，超声处理，并过滤，得到0.88g灰白色固体的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶。通过浓缩滤液并通过使用0-10%MeOH/EtOAc的二氧化硅色谱纯化而获得额外产物。这提供了另外0.80g中间体。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。

步骤D：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶盐酸盐的制备：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(75mg,0.19mmol)溶解于DCM(950μL,0.19mmol)。向其中添加二噁烷(950μL,0.95mmol)中4N HCl，并在室温下搅拌1小时，混合物被浓缩至干以提供标题化合物。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。

制备L

7-(4-溴苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶

步骤A：3-氨基-3-(4-溴苯基)丙烯腈的制备：向烘箱干燥的烧瓶装入300mL四氢呋喃和二异丙基胺(31.4mL,223mmol)并在氮气下冷却至0°C。然后通过注射器经10分钟向反应混合物缓慢添加丁基锂(2.5M，己烷中)(79.1mL,198mmol)。然后使反应混合物在0°C搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至-78°C并经5分钟缓慢添加乙腈(10.8mL,206mmol)。使反应混合物搅拌10分钟，然后经10分钟添加4-溴苯并腈(30.0g,165mmol)在100mL四氢呋喃中的溶液。使反应混合物在-78°C进行额外10分钟，然后缓慢升至室温并进行过夜。反应混合物被冷却至0°C并缓慢添加200mL水。反应混合物被搅拌10分钟，通过真空过滤收集固体，并在高真空下干燥。固体悬浮于二氯甲烷，得到的固体通过真空过滤收集，得到3-氨基-3-(4-溴苯基)丙烯腈(34.2g,153mmol,93.0%收率)。MS(apci)m/z=222.0(M-H)。

步骤B：6-氨基-4-(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮的制备：向装有600mL无水乙醇的烧瓶溶解钠(14.86g,646.5mmol)和催化量的硫酸铜(II)(10mg).反应体积在减压下减少一半，并在室温下添加硫脲(49.22g,646.5mmol)和3-氨基-3-(4-溴苯基)丙烯腈(38.46g,172.4mmol)，反应混合物装配冷凝器并加热回流经过周末。添加水(400mL)，用浓盐酸水溶液酸化至pH=7。搅拌反应混合物5分钟，得到的固体通过真空过滤收集，得到6-氨基-4-(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮(53.90g,191.0mmol,110.8%收率)。MS(apci)m/z=282.0(M+H).

步骤C：6-(4-溴苯基)-2-(乙基硫)嘧啶-4-胺的制备：在室温下向4-氨基-6-(4-溴苯基)嘧啶-2(1H)-硫酮(53.90g,191.0mmol)和碘乙烷(16.96mL,210.1mmol)在200mL DMSO中的溶液缓慢添加200mL饱和碳酸氢钠水溶液，伴随搅拌。搅拌反应1小时，然后添加碘乙烷(8.0mL,99.1mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物被倾入500mL水并搅拌20分钟。固体通过真空过滤收集，高真空下干燥过夜，得到6-(4-溴苯基)-2-(乙基硫)嘧啶-4-胺(51.0g,156.2mmol,81.76%收率)。MS(apci)m/z=310.0(M+H)。

步骤D：7-(4-溴苯基)-5-(乙基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：在室温下向6-(4-溴苯基)-2-(乙基硫)嘧啶-4-胺(35.00g,112.8mmol)在20mL THF和200mL水中的浆体添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(38.14g,225.7mmol)。反应瓶装配冷凝器，允许混合物在回流搅拌下进行过夜。24小时后，反应混合物被冷却并倾入400mL水。通过真空过滤收集固体。湿润固体悬浮于500mL饱和碳酸氢钠水溶液并观察气体逸出。混合物在室温下搅拌10分钟，然后用DCM(8x500mL)萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，并减压浓缩。然后粗品在高真空下干燥过夜，得到7-(4-溴苯基)-5-(乙基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶(31g,87.18mmol,77.27%收率)。MS(apci)m/z=334.0(M+H)。

步骤E：7-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮的制备：向装有7-(4-溴苯基)-5-(乙基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶(62.34g,186.5mmol)、甲醇(250mL)和氢化钾(52.32g,932.6mmol)的烧瓶添加水(250mL)，反应装配冷凝器并加热回流4小时。反应混合物用水(500mL)稀释并用浓盐酸酸化至pH=5。通过真空过滤收集固体，然后用水(3x500mL)洗涤，干燥滤饼。半干固体放入高真空下的真空干燥器两天，得到7-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(51.25g,176.7mmol,94.71%收率)。MS(apci)m/z=290.0(M+H)。

步骤F：7-(4-溴苯基)-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：向装有7-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(25.00g,86.173mmol)、三氯化磷(31.554mL,344.69mmol)和N,N-二乙基苯胺(27.420mL,172.35mmol)的烧瓶添加乙腈(200mL)，混合物被加热至50°C过夜。反应混合物在减压下浓缩，残留物用水和DCM稀释。水溶液用碳酸钾中和，双相混合物穿过硅藻土垫以除去不溶性物质。分层，水层用DCM萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。粗物质用己烷研磨，过滤收集固体，得到7-(4-溴苯基)-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(10.369g,33.604mmol,38.997%收率)。MS(apci)m/z=310.0(M+H)。

步骤G：7-(4-溴苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备：向烧瓶装入7-(4-溴苯基)-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(2.68g,8.685mmol)、碳酸钾(3.601g,26.06mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E；6.628g,17.37mmol)，合并在玻璃瓶中，抽空容器并回填氩气。向反应添加100mL DME，然后添加水(1.252mL,69.48mmol)，向反应鼓泡通入氩气20分钟，然后一次性添加四(三苯膦)钯(0)(1.004g,0.8685mmol)。反应装配隔膜并鼓泡通入氩气10分钟，然后密封反应并加热至70°C 4小时，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E；3.3g,8.6mmol)。鼓泡通入氩气10分钟，然后密封反应并加热至70°C 3小时。反应用DCM(300mL)中10%甲醇稀释，经MgSO₄干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的粗品通过使用己烷中30-75%乙酸乙酯梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.625g,3.454mmol,39.77%收率)。MS(apci)m/z=470.1(M+H)。

制备M

3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈

步骤A：7-氯-5-(1H-吡唑-4yl)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：向7-氯-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备G；0.250g,0.715mmol)在3.5mL DCM中的溶液添加2,2,2,-三氟乙酸(2.2mL,28.6mmol)，并允许在室温搅拌1小时，反应混合物然后用5mL甲苯稀释，然后减压浓缩。得到的残留物溶解于2mL的7M氨的甲醇溶液，并在室温搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，得到的残留物通过使用含有1%氢氧化铵的DCM中的2-5%甲醇梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.107g,0.468mmol,65.5%收率)。MS(apci)m/z=220.1(M+H)。

步骤B：3-(4-(7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈的制备：向7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.107g,0.4872mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；0.3403g,3.654mmol)在2mL乙腈中的溶液添加DBU(0.1457mL,0.9744mmol)。反应混合物被密封并加热至50°C并搅拌过夜。向反应混合物添加更多3-环丙基丙烯腈(0.100g,0.107mmol)和DBU(0.072mL,0.448mmol)，反应混合物被密封并加热至60°C 4小时。反应混合物被直接加载至硅胶上并用含有0.5%氢氧化铵的己烷中的50-75%乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(0.119g,0.3729mmol,76.54%收率)。MS(apci)m/z=313.1(M+H)。

制备N

3-(4-(7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

以与制备M相同的方式制备，用3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代3-环丙基丙烯腈，得到标题化合物(0.050g,0.1208mmol,71.71%收率)。MS(apci)m/z=414.1(M+H)。

制备O

3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡咯-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

步骤A：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶的制备：向装有5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(制备J；0.150g,0.642mmol)、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基硼酸(0.257g,0.963mmol)和磷酸钾(0.321mL,0.642mmol)的烧瓶添加6mL二噁烷，并向混合物鼓泡通入氩气15分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(0.0742g,0.0642mmol)，并向反应鼓泡通入氩气15分钟。氩气下密封烧瓶，混合物在75°C加热搅拌过夜。然后反应在减压下浓缩，然后吸收入DCM(5mL)。形成沉淀并通过真空过滤收集并用DCM(10mL)洗涤。固体含有无三异丙基甲硅烷基保护的产物以及无机盐。不试图进一步纯化，如此获得7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.220g,0.832mmol,130%收率)。MS(apci)m/z=265.1(M+H)。

步骤B：3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：室温下向装有7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡咯-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.0500g,0.189mmol)、3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A；0.0459g,0.237mmol)和DBU(0.0283mL,0.189mmol)的烧瓶添加1mL乙腈。然后搅拌悬浮液并加热至50°C过夜。反应被直接加载至硅胶上并使用乙酸乙酯和0.5%氢氧化铵的混合物洗脱，得到高纯度的标题化合物(0.0860g,0.188mmol,99.14%收率)。MS(apci)m/z=459.2(M+H)。

制备P

3-环丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1- 基)丙腈

4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.44g,12.6mmol),3-环丙基丙烯腈(制备B；2.34g,25.1mmol)(为异构体的混合物)和DBU(1.88mL,12.6mmol)悬浮于MeCN(10mL)并在40°C搅拌3天。反应混合物被冷却至室温并在减压下浓缩，得到粗物质，其可以通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：25-35%EtOAc/己烷)，得到3-环丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(2.48g,8.64mmol,68.8%收率)。MS(apci)m/z=288.2(M+H)。

实施例1

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二腈

步骤A：二甲基3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二酸二甲酯的制备：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备K；0.165g,0.622mmol)悬浮于CH₃CN(5mL)，添加(E)-戊-2-烯二酸二甲酯(0.295g,1.87mmol)，随后添加DBU(0.0947g,0.622mmol)。反应温至55°C并加热9小时。然后冷却反应并浓缩。残留物在硅胶(1-4%甲醇，DCM中)上纯化，得到二甲基3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二酸二甲酯(205mg,78%收率)。MS(apci)m/z=424.2(M+H)。

步骤B：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)戊二酸的制备：氢氧化锂水合物(0.0813g,1.94mmol)溶解于水(2mL)中并添加至二甲基3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二酸二甲酯(0.205g,0.484mmol)在MeOH(4mL)中的溶液。搅拌3天后，反应被浓缩以除去MeOH，然后用1N HCl(大约2mL)酸化至pH 4。冷却产生固体，其被过滤并用MeOH洗涤。滤液稍微浓缩，得到第二次产物，其被合并而得到3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二酸(125mg,65%收率)。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。

步骤C：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)戊烷二酰胺的制备：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二酸(60mg,0.15mmol)溶解于DMF(1mL)并冷却至0°C。添加羰二咪唑(69mg,0.42mmol)，5分钟后，反应被温至室温。搅拌2小时候，鼓泡通入NH₃气体约10分钟。大约2mL CH₃CN被添加至反应以清洗烧瓶侧面，反应被搅拌额外14小时。然后，反应用水(11mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)洗涤。水相被浓缩并用MeOH共沸，得到期望的产物3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊烷二酰胺(60mg,101%收率)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(apci)m/z=394.1(M+H)。

步骤D：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)戊二腈的制备：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊烷二酰胺(0.047g,0.12mmol)部分溶解于DMF(0.3mL)并添加DCM(0.5mL)和三乙胺(0.08g,0.79mmol)。2,2,2-t三氯乙酰氯(0.08g,0.44mmol)在0°C添加，反应被搅拌1小时。添加额外试剂(40mgEt₃N和30mg酰基氯)，反应完全。反应被浓缩并泵至干。添加最少量的水(1.5mL)来溶解粗产物。添加过量氯化钠至水层，该混合物用EtOAc(10x10mL)萃取以回收期望的产物。有机相用MgSO₄干燥并浓缩，得到3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二腈(42mg,98%收率)。MS(apci)m/z=358.1(M+H).¹H NMR(d₆-DMSO)

9.12(s,1H),8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.76(s,1H),5.30-5.29(m,1H),3.91(s,3H),1.22-1.10(m,4H)。

实施例2

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备K-1；0.130g,0.490mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液添加DBU(89.5mg,0.588mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；0.183g,1.96mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时。添加额外的3-环丙基丙烯腈(0.046g,0.49mmol)，反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物添加至H₂O(8mL)，混合，并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物用饱和NaCl洗涤，经MgSO₄/活性炭干燥。溶液经短的SiO₂柱(15mL过程烧结漏斗,1/2满的SiO₂)洗脱，首先用EtOAc洗脱，然后用10%MeOH/EtOAc洗脱。10%MeOH/EtOAc级分被浓缩，得到的残留物用Et₂O处理并超声处理，得到颗粒悬浮液。使沉淀沉降，倒掉Et₂O，用Et₂O洗涤固体，然后在真空下干燥，得到白色粉末的3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(40mg,23%收率)。MS(apci)m/z=359.2(M+H)。

实施例3

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体(峰1)

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例2；0.010g,0.028mmol)通过手性HPLC分离(Chiral Tech.OD-H；1cmx250mm；220nm,5mL/min；20%乙醇：80%己烷)。分离峰1，得到3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体1(3.0mg,30%收率)峰1.MS(apci)m/z=359.2(M+H)。[α]20/D=+56.5°氯仿中(10mg/mL)。

实施例4

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[12-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2(峰2)

通过手性HPLC(Chiral Tech.OD-H；1cmx250mm；220nm,5mL/min；20%乙醇：80%己烷)分离3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例2；0.010g,0.028mmol)。分离峰2，得到3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2(2.5mg,25%收率)。MS(apci)m/z=359.2(M+H)。[á]20/D=-58.5°氯仿中(10mg/mL)。

实施例5

3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二腈

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备K；0.040mg,0.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)，添加5,5-二甲基己-2-烯腈(表1,化合物k；56mg,0.045mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(34mg,0.23mmol)，反应在50°C加热7小时。然后使反应冷却，去除溶剂。粗反应通过使用梯度(1至4%MeOH/DCM)的硅胶色谱纯化，得到固体的3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)戊二腈(37mg,63%收率)。MS(apci)m/z=389.2(M+H)。

表3化合物根据实施例5的方法制备，使用适当的起始材料。

表3

实施例25

3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-3-环丙基丙腈

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例2)(46mg,0.13mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(26mg,0.19mmol)悬浮于DCM(1.3mL,0.13mmol)并在室温下搅拌1小时。其立即通过使用0-10%MeOH/EtOAc梯度的二氧化硅色谱纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(18mg,34%收率)。MS(apci)m/z=393.2(M+H)。

实施例26

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-腈

步骤A：3-环丙基-3-(4-(3-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例2；84.6mg,0.236mmol)和1-碘吡咯烷-2,5-二酮(79.7mg,0.354mmol)悬浮于DCM(2.36mL,0.236mmol)并在室温搅拌15小时。反应混合物稀释于EtOAc并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。得到的粗物质通过使用0-5%MeOH/EtOAc梯度的二氧化硅色谱纯化，得到3-环丙基-3-(4-(3-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(86.5mg,75.7%收率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。

步骤B：5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-腈的制备：在微波安全烧瓶中，3-环丙基-3-(4-(3-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(22.4mg,0.0463mmol)和氰基铜(4.56mg,0.0509mmol)悬浮于DMF(463μL,0.0463mmol)中。反应混合物在160°C加热1小时。反应混合物被冷却并稀释于EtOAc和10%NH₄OH(10mL)。混合物被分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。使用制备型TLC在15%MeOH/EtOAc中纯化，得到5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-腈(11.0mg,62.0%收率)。MS(apci)m/z=384.4(M+H)。

实施例27

3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：4-(2-氰基-1-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备K；50mg,0.19mmol)添加DMF(950μL,0.19mmol)、4-(2-氰基乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(表1,化合物l；67mg,0.28mmol)和DBU(185μL,1.3mmol)。反应混合物被加热至45°C 8小时，然后稀释在EtOAc中并用水和盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至黄色油。得到的粗物质通过反相HPLC使用0-100%乙腈/水梯度纯化，得到4-(2-氰基-1-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(59mg,62%收率)。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。

步骤B：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)-3-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐的制备：4-(2-氰基-1-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(59.4mg,0.118mmol)溶解于DCM(592μL,0.118mmol)。向其中添加4N HCl的二噁烷(296μL,1.18mmol)溶液，并在室温搅拌1小时。1小时后观察到完全转化，反应混合物被浓缩至干，得到3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(哌啶-4-基)丙腈的盐酸盐。(56.0mg,99.7%收率)。MS(apci)m/z=402.3(M+H)。

步骤C：3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(哌啶-4-基)丙腈盐酸盐(10.0mg,0.021mmol)悬浮于THF(211μL,0.0211mmol)。向其中添加三乙胺(8.81DIPHOS,0.0632mmol)至游离碱。添加乙酸酐(2.38μL,0.0253mmol)，反应混合物在室温搅拌30分钟。然后反应混合物稀释于饱和碳酸氢钠和EtOAc。分层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗物质通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到标题化合物(7.2mg,77%收率)。MS(apci)m/z=444.3(M+H)。

实施例28

2-(1-甲基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈

步骤A：2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐的制备：4-(氰基甲基)-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例21；17mg,0.035mmol)溶解于DCM(170μL,0.035mmol)并用二噁烷(170μL，0.70mmol)中4N HCl处理。90分钟后，反应混合物在真空浓缩，得到2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(16mg,98%收率)。MS(apci)m/z=388.3(M+H)。

步骤B：2-(1-甲基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈的制备：2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(15.8mg,0.0318mmol)悬浮于乙腈(318μL,0.0318mmol)。向其中添加三乙胺(17.7μL,0.127mmol)至游离碱，随后添加甲醛(25.8mg,0.318mmol)。30分钟后，添加NaBH(OAc)₃(33.7mg,0.159mmol)。搅拌30分钟后，反应混合物稀释于饱和碳酸氢钠和EtOAc。水层用DCM反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。得到的粗物质通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到2-(1-甲基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈(2.0mg,16%收率)。MS(apci)m/z=402.1(M+H)。

实施例29

2-(1-乙基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(实施例28,步骤A；27.0mg,0.0543mmol)悬浮于乙腈(543μL,0.0543mmol)。向其中添加三乙胺(30.3μL,0.217mmol)至游离碱，随后添加乙醛(30.5μL,0.543mmol)。30分钟后，添加NaBH(OAc)₃(57.6mg,0.272mmol)以还原。搅拌30分钟后，反应混合物稀释于饱和碳酸氢钠和EtOAc。水层用DCM反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。得到的粗物质通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到2-(1-乙基-4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈(5.9mg,26%收率)。MS(apci)m/z=416.2(M+H)。

实施例30

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-丙基哌啶-4-基)乙腈

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(实施例28,步骤A；30.0mg,0.0604mmol)悬浮于乙腈(604μL,0.0604mmol)。向其中添加三乙胺(33.7μL,0.242mmol)，随后添加丙醛(43.6μL,0.6043mmol)。30分钟后，添加NaBH(OAc)₃(64.0mg,0.302mmol)。搅拌30分钟后，反应混合物稀释于饱和碳酸氢钠和EtOAc。水层用DCM反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。得到的粗物质通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-丙基哌啶-4-基)乙腈(7.0mg,23%收率)。MS(apci)m/z=430.3(M+H)。

实施例31

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙腈

2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐(实施例28,步骤A；0.050g,0.11mmol)溶解于DIEA(0.12mL,0.70mmol)和DMF(0.2mL)，超声处理。添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.025g,0.11mmol)，反应在室温下搅拌。4小时候，反应被施加至二氧化硅囊并泵至干。所述囊被应用至二氧化硅柱，并用0.5-2%MeOH/DCM洗脱。分离纯化的产物，得到固体的2-(4-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)乙腈(5.0mg,10%收率)。MS(apci)m/z=470.2(M+H)。

实施例32

3-环丙基-3-(4-(7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮的制备：烧瓶装入7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备H；1.02g,6.00mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E,3.24g,9.00mmol)、K₃PO₄(2.55g,12.0mmol)和XPHOS(0.572g,1.20mmol)。添加脱气的iPrOH(24mL)和脱气的H₂O(2mL)，悬浮液被超声处理1-2分钟。混合物用N₂清洗10分钟，伴随剧烈搅拌，并添加Pd₂dba₃(0.549g,0.600mmol)。混合物在N₂气氛下回流加热24小时，并冷却至室温。混合物用EtOAc(20mL)稀释并超声处理5分钟。悬浮液经填充的硅藻土塞过滤(EtOAc洗脱)，并浓缩得到橙色油状固体。固体用Et₂O处理并搅拌，直至形成颗粒状悬浮液。收集固体，用Et₂O和H₂O洗涤，真空干燥，得到淡褐色粉末的标题化合物(1.51g,76%收率)。MS(apci)m/z=332.3(M+H)。

步骤B：5-氯-7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备。向7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(步骤B,772mg,2.33mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液添加DIEA(1.22mL,6.99mmol)，混合物在室温搅拌5分钟。混合物被冷却至0°C，添加POCl₃(855μL，9.32mmol)。混合物在0°C被搅拌1小时，然后再室温搅拌18小时。反应混合物被浓缩，残留浆体溶解于EtOAc(15mL)。逐滴添加溶液至冷却到0°C的搅拌的1M K₂CO₃(20mL)，并搅拌30分钟。使混合物达到室温，并去除EtOAc层。剩余的水层用EtOAc(2X)萃取，合并的EtOAc级分用饱和NaCl洗涤。EtOAc溶液经MgSO₄/活性炭干燥，经填充的硅藻土塞(EtOAc洗脱)过滤，并浓缩。残留的黑色浆体溶解于Et₂O，用活性炭处理，经填充的硅藻土塞(Et₂O洗脱)过滤。Et₂O溶液被浓缩，得到易碎的褐色泡沫，其被粉碎成流动的固体并在真空干燥。得到了淡褐色固体的标题化合物(416mg,51.0%收率)。MS(apci)m/z=350.1(M+H)。

步骤C：3-环丙基-3-(4-(7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：烧瓶中装入5-氯-7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(步骤C,150mg,0.429mmol)、3-环丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(制备P；185mg,0.643mmol)和K₃PO₄(273mg,1.29mmol)。添加DME(2.5mL)和H₂O(1.5mL)，得到的溶液用N₂清洗15分钟。添加Pd(PPh₃)₄(49.5mg,0.0429mmol)，密封烧瓶，混合物在80°C搅拌3.5小时。混合物被冷至室温并用H₂O(5mL)稀释。混合物用50%EtOAc/己烷萃取，合并的萃取物用饱和NaCl洗涤并经MgSO₄/活性炭干燥。干燥的溶液经SiO₂柱洗脱，使用50%EtOAc/己烷、EtOAc和10%MeOH/EtOAc洗脱。EtOAc和10%MeOH/EtOAc收集物被合并并浓缩得到金色浆体。浆体溶解于Et₂O并浓缩得到易碎的浅米色泡沫的标题化合物(153mg,75.0%收率)。MS(apci)m/z=475.3(M+H)。

实施例33

3-(4-(7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈

向3-环丙基-3-(4-(7-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例32,65.0mg,0.137mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL)，混合物在室温搅拌1.5小时。浓缩混合物，残留物被分配入EtOAc(3mL)和饱和NaHCO₃(3mL)。双相混合物被搅拌15分钟，添加NaCl直到饱和。除去EtOAc层，剩余水部分用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取物经MgSO₄干燥，经硅藻土塞过滤并浓缩。残留固体溶解于10%MeOH/EtOAc，经使用0%MeOH/EtOAc洗脱的SiO₂柱洗脱。溶液被浓缩，得到白色固体的标题化合物(46mg,98%收率)。MS(apci)m/z=345.2(M+H)。

实施例34

3-环丙基-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

步骤A：7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备：向装有7-氯-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备G；0.200g,0.572mmol)、1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.202g,0.857mmol)(表2,化合物a)和磷酸钾(0.857mL,1.71mmol)添加5mL二噁烷，鼓泡通入氩气10分钟，然后快速添加二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.0545g,0.114mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0523g,0.0572mmol)，氩气鼓泡通入反应10分钟，然后密封并加热至65°C过夜。反应用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤，减压下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和0.5%氢氧化铵的混合物洗脱，得到7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.191g,0.446mmol,78.1%收率)。MS(apci)m/z=424.2(M+H)。

步骤B：7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶的制备：在室温下伴随搅拌并在惰性气氛下向7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.191g,0.451mmol)在2.5mL DCM中的溶液缓慢添加2,2,2-三氟乙酸(1.5mL,19.5mmol)。4小时后，反应混合物在减压下浓缩，然后高真空干燥经过周末。粗残留物吸入进入5mL 1M NaOH并搅拌10分钟，然后添加足以饱和水溶液的量的固体氯化钠。然后水溶液用氯仿萃取，然后用10%MeOH在DCM(50mL)中的溶液萃取。合并有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗品溶解于DCM，准备硅胶色谱，短时间后发现大量沉淀。真空过滤收集固体，固体用DCM冲洗，得到7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.070g,0.239mmol,52.9%收率)。MS(apci)m/z=294.1(M+H)。

步骤C：3-环丙基-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：在室温下伴随搅拌下向装有-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.0600g,0.2046mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；0.1048g,1.125mmol)的烧瓶添加1mL乙腈和DBU(0.04588mL,0.3068mmol)。然后密封烧瓶，并加热至50°C过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释并直接加载至硅胶柱，用含有0.5%氢氧化铵的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.047g,0.1204mmol,58.86%收率)。MS(apci)m/z=387.2(M+H)。

表4化合物根据实施例34步骤A-C制备，在步骤A中用来自表2的适当的硼酸酯替代1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。

表4

实施例38

3-环丙基-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向装有3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈(制备M；0.050g,0.16mmol)、1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(表2,化合物f；0.078g,0.21mmol)和磷酸钾(0.24mL,0.48mmol)的烧瓶添加2mL二噁烷，氩气鼓泡通入5分钟，然后添加二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.015g,0.032mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.015g,0.016mmol)。反应装配隔膜，氩气鼓泡通入10分钟，然后密封并加热至75°C 2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并直接加载到预湿润的硅胶柱，用含有0.5%氢氧化铵的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.034g,0.081mmol,50%收率)。MS(apci)m/z=401.2(M+H)。

表5化合物根据实施例38的方法制备，用适当的硼酸酯或硼酸替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。

表5

实施例45

3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

步骤A：5-羟基咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯的制备：在不锈钢瓶中，7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备H；3.56g,21.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(0.864g,1.05mmol)和三乙胺(8.78mL,63.0mmol)悬浮于MeOH(70mL)。密封***，然后装入150psi一氧化碳(CO)。清洗***，然后用CO再填充，随后在120°C加热15小时。***被冷却至30°C，然后小心排放以去除CO(g)，并用氮气清洗以除去任何过量。反应混合物被转移至500mL烧瓶，然后浓缩，得到粗制标题化合物(4.00g,98.0%收率)。MS(apci)m/z=194.1(M+H)。

步骤B：5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯的制备：5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(4.0g,21mmol)和N,N-二乙基苯胺(6.6mL,41mmol)悬浮于POCl₃(80mL,870mmol)并在50°C加热30分钟。反应混合物保持非均质，因此，温度被升至100°C。30分钟后，LCMS分析显示主要是标题化合物，以及5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(其可能是从前一步带来的7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-醇生成的)。反应混合物被冷却至室温并浓缩以除去POCl₃。残留物在冰浴中冷却并小心用水猝灭。添加固体K₂CO₃以中和溶液至pH7，然后可以用DCM萃取。合并的有机层经Biotage相分离柱过滤，并用DCM洗涤。滤液被浓缩至稠的深绿棕色残留物。静置过夜，形成沉淀。得到的固体在DCM和Et₂O中研磨，得到砖红色固体的5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(6.4g,21mmol,100%收率)。固体是70%纯，但是可能因为其不溶性而在该阶段不纯化。粗物质直接用于下一步骤。MS(apci)m/z=212.2(M+H)。

步骤C：5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯的制备：5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(1.00g,4.73mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(制备E；1.53g,4.73mmol)、K₃PO₄(2.01g,9.45mmol)、Pd₂dba₃(0.433g,0.473mmol)和XPHOS(0.563g,1.18mmol)被干混。向其添加异丙醇(20mL)和水(0.34mL,19mmol)。脱气10分钟后，烧瓶被密封并加热至80°C 15小时。反应混合物稀释在EtOAc中，未溶解的固体通过过滤去除。滤液被浓缩并通过使用50-100%EtOAc/己烷梯度的二氧化硅色谱纯化，得到橙棕色固体的5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(0.477g,1.28mmol,27.0%收率)。MS(apci)m/z=374.1(M+H)。

步骤D：5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 -[1,2-c]嘧啶-7-碳酰肼的制备：在20mL烧瓶中，5-(1-((2-(三甲硅基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(实施例122；步骤C)(50mg,0.13mmol)溶解于EtOH(540μL,0.13mmol)。向其添加大量水合肼(104μL，3.3mmol)。反应混合物被回流1小时，然后浓缩至干。残留物稀释于EtOAc并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油的5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-碳酰肼(45mg,90%收率)。MS(apci)m/z=374.4(M+H)。

步骤E：N'-乙酰基-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基) 咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-碳酰肼的制备：在20mL烧瓶中，5-(1-((2-(三甲硅基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-碳酰肼(45.1mg,0.121mmol)溶解于DCM(604μL,0.121mmol)。冷却至0°C后，添加三乙胺(20.2μL,0.145mmol)和乙酰氯(9.45μL,0.133mmol)。使反应混合物温至室温15小时。然后使其稀释于EtOAc并用水和盐水洗涤。然后有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体的N'-乙酰基-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-碳酰肼(40.9mg,81.5%收率)。MS(apci)m/z=416.2(M+H)。

步骤F：2-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-1,3,4- 噻二唑的制备：在20mL烧瓶中，N'-乙酰基-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-碳酰肼(40.9mg,0.0984mmol)溶解于二噁烷(984μL,0.0984mmol)。向其中添加五硫化二磷(21.9mg,0.0492mmol)和双(三甲硅基)醚(32.0mg,0.197mmol)。反应混合物被加热至100°C72小时。冷却后，反应混合物用K₂CO₃(45.5mg)的H₂O(1mL)溶液猝灭。混合物被搅拌20分钟，然后真空浓缩以除去溶剂。残留物稀释于水中并用DCM萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体的噻二唑(17.4mg,62.4%收率)。粗物质用于下一步骤。MS(apci)m/z=284.2(M+H)。

步骤G：3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并-[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：在20mL烧瓶中，2-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(17.4mg,0.0614mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；17.2mg,0.184mmol)溶解于DMF(614μL,0.0614mmol)。向其中添加DBU(23.0μL,0.154mmol)并在室温下搅拌40h。反应不完全，因此添加另一份DBU(23.0μL,0.154mmol)和3-环丙基丙烯腈(17.2mg,0.184mmol)。4小时后，反应混合物稀释于EtOAc，用水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油。粗物质通过使用0-10%MeOH/EtOAc梯度的二氧化硅色谱纯化，得到3-环丙基-3-(4-(7-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(7.2mg,31%收率)。MS(apci)m/z=377.2(M+H)。

实施例46

3-环丙基-3-(4-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备：在0°C搅拌下向装有4-甲基-1H-咪唑(0.117g,1.43mmol)和1mL N,N-二甲基甲酰胺的烧瓶添加氢化钠(60%于油中分散体)(0.0514g,1.29mmol)。然后使反应混合物置于氮气下并温至室温并搅拌30分钟。向反应添加7-氯-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备G；0.100g,0.286mmol)，向反应鼓泡通入氩气5分钟。反应被密封并加热至100°C。反应用二氯甲烷(50mL)稀释并添加5mL饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物被搅拌20分钟，然后在50°C减压下浓缩至干，并高真空干燥过夜。粗物质被吸收入含有5%甲醇的1：1乙酸乙酯:二氯甲烷(100mL)并超声处理1小时。过滤该悬浮液，滤饼用EtOAc(50mL)洗涤，然后洗液在减压下浓缩。得到的残留物通过使用在含有0.5%氢氧化铵的二氯甲烷中的1%甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，得到7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.053g,0.077mmol,27%收率)。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。

步骤B：3-环丙基-3-(4-(7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：以与实施例34步骤B和C相同的方式制备，用7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶替代7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶，得到标题化合物(0.010g,0.0163mmol,44%收率)。MS(apci)m/z=359.1(M+H)。

实施例47

3-环丙基-3-(4-(7-(噻唑-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向抽空并回填氩气的装有3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈(制备M；0.020g,0.064mmol)、5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.029g,0.077mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.0061g,0.013mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0059g,0.0064mmol)的烧瓶添加1.5mL二噁烷。向反应鼓泡通入氩气5分钟，密封烧瓶并加热至100°C3小时。反应混合物被加载至预湿润的硅胶柱，并用含有0.5%氢氧化铵的乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.018g,0.050mmol,78%收率)。MS(apci)m/z=362.1(M+H)。

实施例48

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)丙腈

以如实施例47相同的方式制备，用2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)噻唑替代5-(三丁基甲锡烷基)噻唑，得到标题化合物(0.021g,0.056mmol,70%收率)。MS(apci)m/z=376.1(M+H)。

实施例49

3-环丙基-3-(4-(7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)丙腈

向二噁烷(5mL)中的3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基-丙腈(制备M；50mg,0.16mmol)添加K₂CO₃(66mg,0.48mmol)、双乙酸基钯(1.8mg,0.0080mmol)、6-甲基吡啶-3-基硼酸(44mg,0.32mmol)和2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(8.2mg,0.016mmol)。反应混合物用氩气脱气，密封并加热至80°C 5小时。反应被冷却至室温并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到终产物(20mg,34%收率)。MS(apci)m/z=370.2(M+H)。

表6化合物根据实施例49的方法制备，用适当的可商业途径获得的硼酸酯替代6-甲基吡啶-3-基硼酸。

表6

实施例52

3-环丙基-3-(4-(7-(1,2，3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

向二噁烷(5mL)中的3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基-丙腈(制备M；50mg,0.16mmol)添加K₂CO₃(66mg,0.48mmol)、双乙酸基钯(1.8mg,0.0080mmol)、2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸(89mg,0.32mmol)和2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(8.2mg,0.016mmol)。反应混合物用氩气脱气，密封并加热至80°C5小时。反应被冷却至室温并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到中间体产物，向其中添加DCM/TFA(1mL/1mL)。反应混合物被搅拌30分钟并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，得到终产物(20mg,31%收率)。MS(apci)m/z=410.3(M+H)。

实施例53

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向DCM/MeOH(1mL/1mL)中的3-环丙基-3-(4-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例52；10mg,0.024mmol)添加甲醛(49mg,0.49mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16mg,0.073mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，得到终产物(5.0mg,48%收率)。MS(apci)m/z=424.3(M+H)。

实施例54

3-环丙基-3-(4-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

以与实施例52相同的方式制备，用2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基硼酸替代2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基硼酸，得到标题化合物(20mg,31%收率)。MS(apci)m/z=410.3(M+H)。

实施例55

3-环丙基-3-(4-(7-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向DCM/MeOH(1mL/1mL)中的3-环丙基-3-(4-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例54；10mg,0.024mmol)in DCM/MeOH(1mL/1mL)添加甲醛(49mg,0.49mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16mg,0.073mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟，并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，得到终产物(5.0mg,48%收率)。MS(apci)m/z=424.3(M+H)。

实施例56

3-环丙基-3-(4-(7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向二噁烷(10mL)中的3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基-丙腈(制备M；100mg,0.320mmol)添加K₂CO₃(88.4mg,0.639mmol)、双乙酸基钯(7.18mg,0.0320mmol)、三苯膦(16.8mg,0.0639mmol)和5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(107mg,0.480mmol)。反应被密封并加热至95°C 5小时。反应被冷却至室温并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，得到终产物(33mg,26%收率)。MS(apci)m/z=400.4(M+H)。

实施例57

3-环丙基-3-(4-(7-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

向DCM/MeOH(1mL/1mL)中的3-环丙基-3-(4-(7-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例56；10mg,0.025mmol)添加甲醛(50mg,0.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16mg,0.075mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱(DCM/MeOH/NH₄OH 10:1:0.1)纯化，得到终产物(5.0mg,48%收率)。MS(apci)m/z=414.4(M+H)。

实施例58

3-(4-(7-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈

步骤A：3-(4-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备：在室温伴随搅拌下向装有7-(4-溴苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备L；0.250g,0.531mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.430g,3.80mmol)和2-甲基丙-2-酸钾(0.119g,1.06mmol)的烧瓶添加6mL THF。氩气被鼓泡通入反应10分钟，然后添加二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.0436g,0.106mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0487g,0.0531mmol)。氩气被鼓泡通入反应15分钟，然后密封反应并在40°C进行4小时。反应装填更多三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0487g,0.0531mmol)并用氩气清洗5分钟，然后密封并在40°C进行7小时。反应混合物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释并搅拌30分钟。分层，有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。粗残留物通过用DCM中1%甲醇洗脱的硅胶色谱纯化，得到3-(4-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.133g,0.265mmol,49.0%收率)。MS(apci)m/z=503.2(M+H)。

步骤B：3-(4-(7-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环丙基丙腈的制备：以与实施例34步骤B和C相似的方式制备，用3-(4-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷替代7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶，得到标题化合物(0.042g,0.08751mmol,52%收率)MS(apci)m/z=466.2(M+H)。

实施例59

3-环丙基-3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

以与实施例58步骤A至C相同的方式制备，在步骤A中用1-甲基哌嗪替代8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，得到标题化合物(0.030g,0.06298mmol,44%收率)。MS(apci)m/z=453.2(M+H)。

实施例60

3-环丙基-3-(4-(7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：将装有7-(4-溴苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备L；0.200g,0.425mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.195g,0.935mmol)、磷酸钾(0.271g,1.28mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.0507g,0.106mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0389g,0.0425mmol)的烧瓶抽空并回填氩气。向反应添加4mL异丙醇(用氩气脱气30分钟)和水(0.0460mL,2.55mmol)。反应被密封并在100°C进行4小时。然后反应用DCM(100mL)稀释，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。然后得到的粗品通过用DCM中1-5%甲醇的线性梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.174g,0.365mmol,85.9%收率)。MS(apci)m/z=472.2(M+H)。

步骤B：3-环丙基-3-(4-(7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：以与实施例34步骤B和C相同的方式制备，用7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶替代7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶，得到标题化合物(0.036g,0.08120mmol；73%收率)。MS(apci)m/z=435.2(M+H)。

实施例61

3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

通过填料斗在具有顶端机械搅拌器的5L 4颈瓶中添加5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备J；34.83g,149.1mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F；86.82g,223.6mmol)和K₃PO₄(94.92g,447.2mmol)。添加二噁烷(745.3mL,149.1mmol)以冲洗漏斗。添加Pd(PPh₃)₄(17.23g,14.91mmol)，随后添加74.5mL水。反应混合物被缓慢加热至70°C，通过内部温度探头测量。加热6小时后，反应混合物被冷却至室温。反应混合物在EtOAc(500mL)和水(100mL)中稀释，然后滤出得到的固体。固体用EtOAc(2x500mL)洗涤，得到灰白色固体，其被再次引回到5L 4颈瓶中，并用1L水和300mL EtOAc稀释。将它搅拌3小时，然后通过过滤分离固体。用EtOAc(2x500mL)洗涤后，固体被干燥，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(60.83g,132.4mmol,88.81%收率)。MS(apci)m/z=460.1(M+H)。

实施例62

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐

5L 4颈瓶被配备顶部搅拌器并用N₂清洗。向其中添加3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例61；60.83g,132.4mmol)和二噁烷(661.9mL,132.4mmol)，烧瓶被放入冰水浴。二噁烷(661.9mL,2648mmol)中4NHCl以快速流添加。额外50mL二噁烷被添加以洗涤侧面。反应在2小时候停止，因此添加另外140mL的二噁烷中的HCl。4小时后，添加50mL的二噁烷中的HCl以促进反应完成。过滤固体，用二噁烷洗涤，然后用Et₂O洗涤。得到的固体在高真空下干燥，得到76g(77%重量,103%收率)粉末状白色固体的标题化合物。MS(apci)m/z=360.2(M+H)。

实施例63

2-(1-乙酰基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；20mg,0.046mmol)在THF(460μL,0.046mmol)中的溶液添加三乙胺(19μL,0.14mmol)和乙酸酐(5.7mg,0.056mmol)。室温搅拌30分钟后，反应混合物在水中稀释。反应混合物通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC直接纯化，得到松散白色固体的2-(1-乙酰基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(15mg,0.038mmol,82%收率)。MS(apci)m/z=402.2(M+H)。

实施例64

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向在无水DMF(0.50mL)中的2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62,50.0mg,0.116mmol)和HATU(52.8,0.139mmol)添加3,3,3-三氟丙酸(19.3mg,0.150mmol)，混合物在室温搅拌2分钟。添加DIEA(80.6ìL,0.463mmol)，得到的均质溶液在室温搅拌18小时。反应混合物被添加至H₂O(5.0mL)并用EtOAc萃取。合并的萃取物用H₂O、饱和NaHCO₃水溶液洗涤，并经MgSO₄干燥。溶液通过硅胶柱洗脱，用EtOAc、然后用10%MeOH/EtOAc洗脱。10%MeOH/EtOAc收集物被浓缩，得到白色固体的标题化合物(32mg,59%收率)。MS(apci)m/z=470.2(M+H)。

实施例65

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(1-(三氟甲基)环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例64的方法制备标题化合物，用1-(三氟甲基)环丙烷羧酸替代3,3,3-三氟丙酸。获得白色固体的化合物(25mg,44%收率)。MS(apci)m/z=496.3(M+H)。

实施例66

2-(1-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62,50.2mg,0.107mmol)在2:1MeOH/乙酸(0.60mL)中的微悬浮液添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(94.2mg,0.535mmol)，混合物在室温搅拌5分钟。一次性添加氰基硼氢化钠(42.5mg,0.642mmol)，混合物在50°C搅拌3小时。混合物被冷却至室温并浓缩至干。残留的白色固体被分配入DCM和1M K₂CO₃(各自3mL)，混合物被搅拌直至两层是均质的。DCM层被去除，水层用DCM萃取。合并的DCM萃取物用Na₂SO₄干燥，通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到无水玻璃体。玻璃体在硅胶柱上纯化，使用EtOAc、5%MeOH/EtOAc和10%MeOH/EtOAc的不连续梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物(35mg,82%收率)。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。

实施例67

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(环氧丙烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62,78.4mg,0.181mmol)在无水MeOH(1.0mL)中的悬浮液连续添加3-氧杂环丁酮(39.2mg,0.544mmol)和乙酸(0.30mL)。混合物在室温搅拌5分钟，在5分钟内分批缓慢添加氰基硼氢化钠(72.0mg,1.29mmol)。混合物在室温搅拌16小时，添加额外的3-氧杂环丁酮(2.0当量)。继续搅拌4小时，混合物浓缩至干。残留固体被分配入DCM和1M K₂CO₃(各自3mL)，添加1M NaOH以调节pH至13.混合物被搅拌直至两层是均质的，DCM层被回收，水层用DCM萃取。DCM萃取物被合并，经Na₂SO₄干燥。溶液经硅胶塞洗脱，使用DCM、10%MeOH/EtOAc、然后20%(9:1MeOH/NH₄OH)/EtOAc洗脱。20%收集物被浓缩，得到无色玻璃体。玻璃体溶解于最少的DCM并用己烷处理，得到颗粒状白色沉淀。悬浮液被浓缩，得到白色固体的标题化合物(54mg,72%收率)。MS(apci)m/z=416.2(M+H)。

实施例68

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；30mg,0.069mmol)在乙腈(690μL,0.069mmol)中的溶液添加K₂CO₃(38mg,0.28mmol)和2-溴嘧啶(12mg,0.076mmol)。反应混合物被加热至45°C 3天。在EtOAc中稀释后，混合物用水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩至澄清无色油。通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到白色固体的2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(6.1mg,20%收率)。MS(apci)m/z=438.2(M+H)。

实施例69

2-(1-(2,2-d二氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；30.0mg,0.0694mmol)在乙腈(694μL,0.0694mmol)中的溶液添加K₂CO₃(38.4mg,0.278mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(29.7mg,0.139mmol)。加热至45°C 2小时后，反应不完全并添加另一份2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(20.0mg,0.0936mmol)以促进反应完全。粗反应混合物通过反相HPLC纯化，得到2-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(13.2mg,45%收率)。MS(apci)m/z=424.2(M+H)。

实施例70

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,3,3，3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；30.0mg,0.0694mmol)在乙腈(694μL,0.0694mmol)中的溶液添加三乙胺(38.7μL,0.278mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯(39.1mg,0.139mmol)。反应混合物被加热至45°C 2小时。粗反应混合物通过反相HPLC纯化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(2.0mg,5.9%收率)。MS(apci)m/z=492.2(M+H)。

实施例71

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；50mg,0.12mmol)在乙腈(1.2mL,0.12mmol)中的溶液添加K₂CO₃(48mg,0.35mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(30mg,0.13mmol)。反应混合物被加热至45°C 15小时，然后冷却。在水中稀释之后，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(24mg,48.0%收率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。

表7化合物根据实施例71的方法(烷化)使用适当的起始材料制备。

表7

实施例81

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在2mL烧瓶中，2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；15mg,0.035mmol)悬浮于乙腈(350μL,0.035mmol)。向其中添加三乙胺(19μL,0.14mmol)、随后添加丙醛(25μL,0.35mmol)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)₃(37mg,0.17mmol)。反应完全之后，其用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到白色固体的2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并-[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-基)乙腈(7.1mg,51%收率)。MS(apci)m/z=402.2(M+H)。

表8化合物根据实施例81的方法(还原性胺化)使用适当起始材料制备。

表8

实施例90

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑 -1-基)-1-(2,2，2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例71,100mg,0.227mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液添加饱和NaHCO₃(1.0mL)，随后一次性添加N-氯琥珀酰亚胺(46.3mg,0.340mmol)。双相混合物在室温下剧烈搅拌17小时，并用DCM(2mL)稀释。溶液用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，并通过硅胶塞(EtOAc洗脱)洗脱。溶液被浓缩，残留的玻璃体溶解于最小的DCM并添加己烷以得到颗粒状悬浮液。悬浮液被浓缩并用温的25%EtOAc/己烷洗涤并真空干燥，得到象牙白粉末的标题化合物(22mg,20%收率)。MS(apci)m/z=476.1(M+H)。

实施例91

2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例62；7.1mg,0.016mmol)悬浮于DCM(90μL,0.018mmol)并在冰浴中冷却。向其中添加三乙胺(7.5μL,0.054mmol)，随后添加丙烷-2-磺酰氯(2.7mg,0.019mmol)。使反应混合物温至室温。15小时候，反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色油的2-(1-(异丙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(4.8mg,0.010mmol,58%收率)。MS(apci)m/z=466.6(M+H)。

表9化合物根据实施例91的方法使用适当的起始材料制备。

表9

实施例100

2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1-H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(实施例34,步骤B)以与实施例34,步骤C相同的方式反应，用3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A)替代3-环丙基丙烯腈，获得3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.090g,0.1846mmol,64%收率)。MS(apci)m/z=488.3(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐的制备：在室温伴随搅拌下，向3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.090g,0.185mmol)在1.5mL二噁烷中的悬浮液添加二噁烷中的氯化氢(1.8mL,7.20mmol)。2小时后，添加0.5mL甲醇以溶解所有固体，反应在减压下浓缩。粗品悬浮于DCM，浓缩三次，得到的粗品经高真空干燥3小时，得到2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(0.116g,0.217mmol,93%收率)。MS(apci)m/z=388.2(M+H)。

步骤C：2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1-H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：在室温伴随搅拌下，向装有2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(0.050g,0.10mmol)的烧瓶添加1mL乙腈、碳酸钾(0.10g,0.75mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.040g,0.17mmol)。然后将反应烧瓶密封并允许在室温下进行经过周末。反应用DCM稀释，悬浮液直接加载到预先湿润的硅胶柱上，得到标题化合物(0.022g,0.047mmol,47%收率)。MS(apci)m/z=470.2(M+H)。

实施例101

2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

在0°C伴随搅拌下，向装有2-(3-(4-(7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例100步骤B；0.050g,0.1006mmol)和TEA(0.08416mL,0.6038mmol)和1mL DCM的烧瓶添加三氟乙酸酐(0.01862mL,0.1107mmol)。使反应温至室温并搅拌过夜。反应用DCM(2mL)稀释，然后直接加载至二氧化硅，用含有1%氢氧化铵的己烷中的75%乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.018g,0.03465mmol,34.43%收率)。MS(apci)m/z=520.1(M+H)。

实施例102

2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：2-甲基-5-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基) 咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)噻唑的制备：装有7-氯-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备G；0.200g,0.572mmol)和2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)噻唑(0.165g,0.629mmol)的烧瓶被抽空并回填氩气，之后添加4mL二噁烷，氩气鼓泡通入5分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0523g,0.0572mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.0545g,0.114mmol)，向反应鼓泡通入氩气10分钟。反应烧瓶被密封并加热至100°C 2小时，伴随搅拌。反应混合物被直接加载至预先湿润的硅胶柱并用含有1%氢氧化铵的25-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-甲基-5-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)噻唑(0.196g,0.475mmol,83.1%收率)。MS(apci)m/z=413.1(M+H)。

步骤B：5-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)-2-甲基噻唑的制备：2-甲基-5-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)噻唑(0.196g,0.475mmol)溶解于3mL DCM，然后在室温下缓慢添加TFA(2.0mL,26.0mmol)。使反应在室温下搅拌8小时。反应混合物在减压下浓缩，得到粗物质。粗物质通过柱色谱纯化，使用含有1%NH4OH的在DCM中的5%MeOH洗脱，得到标题化合物(0.087g,64.9%收率)。MS(apci)m/z=283.1(M+H)。

步骤C：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：2-甲基-5-(5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)噻唑(14mg,0.50mmol)以与实施例34,步骤C相同的方式反应，3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A；0.0096g,0.050mmol)替代3-环丙基丙烯腈，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.018g,0.03702mmol,75%收率)。MS(apci)m/z=477.1(M+H)。

步骤D：2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：以与实施例100,步骤B和C相同的方式制备，用3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.012g,0.022mmol,54%收率)。MS(apci)m/z=459.1(M+H)。

实施例103

2-(3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：叔丁基3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.080g,0.19mmol)(制备N)、1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(表2,化合物e；0.072g,0.29mmol)和磷酸钾(0.29mL,0.58mmol)被合并于3mL二噁烷，鼓泡通入氩气10分钟，然后添加二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.018g,0.039mmol)和Pd₂dba₃(0.018g,0.019mmol)。向反应鼓泡通入氩气15分钟。反应烧瓶被密封并加热至75°C 2.5小时，伴随搅拌，然后在室温过夜。反应在减压下浓缩，粗品通过硅胶色谱纯化，使用含有0.5% NH₄OH的EtOAc洗脱，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.094g,0.19mmol,97%收率)。MS(apci)m/z=500.3(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：以与100步骤B和C相似的方式制备，用3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.023g,0.044mmol,45%收率)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。

实施例104

2-(3-(4-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐的制备：在室温下向3-(4-(7-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备N；0.050g,0.12mmol)在1mL二噁烷中的溶液添加二噁烷中4M氯化氢(0.5mL,2.0mmol)的溶液。反应混合物被搅拌2.5小时。然后在室温下氮气流下去除溶剂过夜。观察到约5%的起始材料，因此使粗物质经受上述反应条件1小时，再次在氮气流下去除溶剂，得到2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(0.059g,0.13mmol,106%收率)。MS(apci)m/z=314.1(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：在1.5mL DMF中合并2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(0.059g,0.14mmol)、DIEA(0.15mL,0.84mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.049g,0.21mmol)，并在室温搅拌下继续进行。2小时后，减压加热下去除DMF，粗品通过硅胶色谱纯化，使用含有0.25%NH₄OH的1:1EtOAc/己烷洗脱，得到2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.034g,0.086mmol,62%收率)。MS(apci)m/z=396.1(M+H)。

步骤C：2-(3-(4-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：在含有2-(3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.015g,0.038mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-基硼酸(0.0080g,0.057mmol)和K₃PO₄(0.057mL,0.11mmol)的烧瓶中添加1mL二噁烷，鼓泡通入氩气10分钟，然后添加二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.0036g,0.0076mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0035g,0.0038mmol)，然后密封反应并加热至80°C 6小时。反应混合物被直接加载至硅胶柱，并用含有0.5%NH₄OH的EtOAc洗脱，得到标题化合物(0.015g,0.031mmol,83%收率)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。

实施例105

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

以与实施例104,步骤C相同的方式制备，用1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(表2,化合物f)取代1-乙基-1H-吡唑-4-基硼酸，得到标题化合物2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.010g,0.021mmol,55%收率)。MS(apci)m/z=484.0(M+H)。

实施例106

3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑 -1-基)丙腈

步骤A：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶的制备：向装有5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(制备J；0.650g,2.78mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.868g,4.17mmol)和2M K₃PO₄(4.17mL,8.35mmol)的烧瓶添加20mL DME，鼓泡通入氩气15分钟，然后添加四(三苯膦)钯(0)(0.321g,0.278mmol)。密封烧瓶，加热反应至100°C 4小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。当沉淀开始形成并随时间持续增稠时，粗物质被吸收入DCM，准备用于色谱。添加最少的MeOH(0.5mL)不溶解沉淀。固体通过真空过滤收集并保留。洗液通过硅胶色谱纯化，使用含有1%NH₄OH的在EtOAc中的5-10%MeOH梯度洗脱。这成功产生物质，与上述固体合并，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.215g,0.770mmol,27.7%收率)。MS(apci)m/z=280.1(M+H)。

步骤B：3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：向装有7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.025g,0.090mmol)和丙烯腈(0.032mL,0.49mmol)的烧瓶添加1mL乙腈和DBU(0.027mL,0.18mmol)，烧瓶在氮气下密封并在室温下进行过夜。反应用3mL DCM稀释，直接加载至硅胶柱，并用含有1%NH₄OH的在EtOAc中的1%MeOH洗脱，得到在N-1和N-2烷基化的区域异构体的混合物。该混合物通过硅胶色谱纯化，用含有0.5%NH₄OH在DCM中的1.0-5.0%MeOH梯度洗脱，得到标题化合物(5.0mg,0.0150mmol,17%收率)。MS(apci)m/z=333.1(M+H)。所述结构和区域异构体通过观察到的nOe信号确认。

实施例107

3-(5-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑 -1-基)丙腈

标题化合物从实施例106分离。这种较少的异构体通过制备型TLC纯化，用含有1%NH₄OH的在DCM中10%MeOH洗脱，得到标题化合物(4.0mg,0.0120mmol,13%收率)。MS(apci)m/z=333.2(M+H)。

实施例108

2-(3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)的制备：以与实施例106,步骤B相同的方式制备，用3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A)替代丙烯腈，得到3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.064g,0.135mmol,76%收率)。MS(apci)m/z=474.2(M+H)。

步骤B：2-(3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：以与实施例100,步骤B和C相同的方式制备，用3-(氰基甲基)-3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-异丙基-H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.018g,0.038mmol,53%收率)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。

实施例109

3-环丙基-3-(3-甲基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

以与实施例106步骤B的方式制备，用3-环丙基丙烯腈(制备B)替代丙烯腈，得到标题化合物(0.029g,0.0778mmol,87%收率)。MS(apci)m/z=373.2(M+H)。

实施例110

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈

步骤A：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：向4-(4-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.5g,39.7mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(8.64mL,59.5mmol)和三乙胺(16.6mL,119mmol)。溶液用氩气鼓泡5分钟。然后添加二氯双(乙腈)钯(0.309g,1.19mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.95g,4.76mmol)，反应混合物再次用氩气鼓泡5分钟。然后反应混合物被密封并在110°C加热90分钟。反应混合物被冷却至室温并经玻璃纤维滤纸过滤。滤液在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用己烷中5-10%EtOAc洗脱，得到固体的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.13g,23.6mmol,59.4%收率)。MS(apci)m/z=288.3(M+H-Boc)。

步骤B：4-(4-(5-羟基咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：装有7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备H；1.75g,10.3mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.00g,10.3mmol)、磷酸钾(4.38g,20.6mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦(0.738g,1.55mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.473g,0.516mmol)的烧瓶被抽空并回填氩气。添加异丙醇(50mL)和水(0.744mL,41.3mmol)。反应装配隔膜，向反应鼓泡通入氩气20分钟，然后密封并在90°C进行6小时。反应再填充催化剂，氩气鼓泡通入10分钟，反应被密封并在90°C反应2天。溶剂在减压下浓缩，添加200mL 2:1 2.5M氢化钾/甲醇，反应被搅拌1小时。观察到大量固体，因此，添加另外200mL上述混合物，溶解固体的大部分。通过真空过滤经硅藻土垫收集固体，然后用200mL上述混合物洗涤。洗液被分离，用1M盐酸调节pH至pH=9。得到的固体通过真空过滤收集。该固体被吸收入300mL水并搅拌30分钟，然后通过真空过滤收集固体并用水洗涤。该固体经高真空干燥并用甲醇研磨。混合物被过滤，固体在高真空下干燥，得到4-(4-(5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.75g,4.44mmol,43.0%收率)。MS(apci)m/z=395.2(M+H)。

步骤C：7-(4-(哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇的制备：在室温下向装有在40mL二氯甲烷中4-(4-(5-羟基咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.75g,4.44mmol)的烧瓶添加2,2,2-三氟乙酸(15mL,195mmol)3小时。溶剂在减压下浓缩，得到的粗品被吸收入甲醇(10mL)并向其中缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液。得到的固体通过真空过滤收集并高真空干燥过夜。该固体用水(50mL)研磨，固体通过真空过滤收集并高真空干燥，得到7-(4-(哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.03g,3.50mmol,78.9%收率)。MS(apci)m/z=295.1(M+H)。

步骤D：7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮的制备：向7-(4-(哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(1.03g,3.50mmol)在四氢呋喃(35mL)和N,N-二甲基乙酰胺(2.5mL)中的悬浮液添加甲醛(5.21mL,70.0mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.71g,17.5mmol)，反应在室温伴随搅拌下氮气下进行30分钟。缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液，观察到气体逸出。向水溶液添加二氯甲烷(100mL)并观察到稠的白色沉淀。收集有机物并用二氯甲烷第二次萃取，产生均质乳白色混合物。双相混合物经过滤，用二氯甲烷洗涤固体并保留。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。得到的粗物质用二***研磨，得到的固体通过真空过滤收集。合并两批固体，得到7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(0.935g,3.03mmol,86.6%收率)。MS(apci)m/z=309.2(M+H)。

步骤E：5-氯-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶的制备：在氮气下向7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(0.728g,2.361mmol)在三氯化磷(12mL,131.1mmol)中的悬浮液添加N,N-二乙基苯胺(0.9390mL,5.902mmol)。然后反应被加热至50°C 4小时。反应被浓缩，得到的残留物用冰和饱和碳酸氢钠水溶液的15mL 1:1混合物处理。得到的混合物用二氯甲烷(4x 30mL)萃取。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压浓缩。得到的残留物用二***萃取，通过真空过滤收集固体。保存固体，滤液被浓缩，得到残留物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷中20%甲醇洗脱。含有产物的级分被减压浓缩，物质与研磨的固体合并，得到5-氯-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑[1,2-c]嘧啶(550mg,1.68mmol,63%收率)。MS(apci)m/z=327.1(M+H)。

步骤F：7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶的制备：5-氯-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(0.120g,0.367mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.107g,0.551mmol)和碳酸钾(0.152g,1.10mmol)悬浮于DME(5mL)和水(2mL)的混合物中，用氩气鼓泡5分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(0.02121g,0.01836mmol)，反应被密封并在100°C加热18小时。反应混合物被冷却至室温并用水稀释并过滤。固体用丙酮洗涤，然后高真空干燥，得到7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.0310g,0.0865mmol,23.55%收率)。MS(apci)m/z=359.2(M+H)。

步骤G：3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.130g,0.363mmol)和3-环戊基丙烯腈(表1,化合物g；0.220g,1.81mmol)被悬浮于DMF(10mL)，一次性添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(0.2169mL,1.451mmol)。反应混合物在室温混合66小时。反应混合物在饱和水1N NaOH和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱(洗脱剂：2-6%(9：1,MeOH：NH₄OH)/DCM)纯化，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.096g,0.200mmol,55.19%收率)。MS(apci)m/z=480.3(M+H)。

实施例111

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈的对映异构体(峰1)

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例110；0.010g,0.021mmol)通过手性HPLC(Chiral Tech.OD-H；2.2cmx250mm；220nm,12mL/min；40%乙醇：60%己烷)分离。分离峰1，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的单一对映异构体1(2.9mg,29%收率)。MS(apci)m/z=480.3(M+H)。

实施例112

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)丙腈的对映异构体2(峰2)

3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例110；0.010g,0.021mmol)通过手性HPLC(Chiral Tech.OD-H；2.2cmx250mm；220nm,12mL/min；40%乙醇：60%己烷)分离。峰2被分离，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的单一对映异构体2(3.6mg,36%收率)。MS(apci)m/z=480.3(M+H)。

实施例113

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 丙腈

步骤A：4-(4-(5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉的制备：7-氯-5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(1.85g,7.83mmol；制备H,步骤A)、4-吗啉代苯基硼酸(1.78g,8.62mmol)和磷酸钾(3.33g,15.7mmol)在异丙醇(25mL)中的悬浮液被鼓泡通入氩气5分钟，然后添加Pd₂dba₃(0.717g,0.783mmol)和XPHOS(1.49g,3.13mmol)。反应再次用氩气清洗5分钟，然后被密封并加热至90°C 18小时。反应混合物用EtOAc(75mL)稀释并过滤。滤液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM中10-15-20%丙酮洗脱，得到黄色固体的4-(4-(5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.663g,25.9%收率)。MS(apci)m/z=327.1(M+H)。

步骤B：7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮的制备：4-(4-(5-(甲基硫)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.4000g,1.225mmol)和氢化钾(1.021mL,6.127mmol)悬浮于DMSO(3mL)并在100°C微波加热1.5小时。反应混合物用水(40mL)稀释并用乙酸(1.052mL,18.38mmol)酸化。得到的固体通过过滤收集并高真空干燥，得到7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(0.3460g,95.28%收率)。MS(apci)m/z=297.2(M+H)。

步骤C：4-(4-(5-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉的制备：7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-醇(0.500g,1.69mmol)在POCl₃(1.54mL,16.9mmol)中的悬浮液被加热至100°C并进行过夜。反应被转移至装有二氯甲烷的烧瓶，有机物在减压下浓缩。向粗物质添加水，混合物在室温下搅拌20分钟，然后用1N NaOH中和至pH 7。固体通过真空过滤收集并用水洗涤。固体通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷中15%丙酮洗脱，得到4-(4-(5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0400g,0.127mmol,7.53%收率)。MS(apci)m/z=315.1(M+H)。

步骤D：4-(4-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉的制备：4-(4-(5-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0400g,0.127mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.0370g,0.191mmol)和碳酸钾(0.0527g,0.381mmol)悬浮于DME(2mL)和水(1mL)的混合物中，用氩气脱气5分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(0.00734g,0.00635mmol)，反应密封并在100°C加热2小时。反应混合物在减压下浓缩。残留物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤，MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱(洗脱剂：0.5%-6%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM)纯化，得到4-(4-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0160g,0.046mmol,36.4%收率)。MS(apci)m/z=347.1(M+H)。

步骤E：3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：4-(4-(5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0300g,0.0866mmol)和3-环戊基丙烯腈(表1,化合物g；0.0175g,0.144mmol)悬浮于DMF(3mL)，一次性添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(0.0324mL,0.217mmol)。反应混合物在室温搅拌经过周末。反应混合物在饱和1N NaOH水溶液和EtOAc之间分配。固体通过过滤分离。有机物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱(洗脱剂：0.5-3%(9：1,MeOH：NH₄OH)/DCM)纯化，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.0190g,0.04064mmol,46.9%收率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。

实施例114

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 丙腈的对映异构体1(峰1)

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例113；0.015g,0.032mmol)通过手性HPLC(Chiral Tech.OD-H；2.2cmx250mm；220nm,21mL/min；50%乙醇：50%己烷)分离。峰1被分离，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的单一对映异构体1(6.0mg,40%收率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。

实施例115

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 丙腈的对映异构体2(峰2)

3-环戊基-3-(4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例113；0.015g,0.032mmol)通过手性HPLC(Chiral Tech.OD-H；2.2cmx250mm；220nm,21mL/min；50%乙醇：50%己烷)分离。峰2被分离，得到3-环戊基-3-(4-(7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的单一对映异构体2(5.0mg,33%收率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。

表9化合物根据实施例113的方法使用起始材料制备。

表9

实施例121

3-环戊基-3-(3-甲基-4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：4-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉的制备：4-(4-(5-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(实施例113,步骤D)(0.120g,0.381mmol)、5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.119g,0.572mmol)和碳酸钾(0.158g,1.144mmol)悬浮于DME(5mL)和水(2mL)的混合物中并用Ar(g)脱气。添加四(三苯膦)钯(0)(0.0220g,0.0191mmol)，反应被密封并在100°C加热4小时。反应混合物用水稀释并过滤。固体用丙酮洗涤并高真空干燥，得到4-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0660g,0.1831mmol,48.0%收率)。MS(apci)m/z=361.1(M+H)。

步骤B：3-环戊基-3-(3-甲基-4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：4-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)苯基)吗啉(0.0690g,0.191mmol)、3-环戊基丙烯腈(表1,化合物g；0.0696g,0.574mmol)和DBU 0.0661mL,0.479mmol)悬浮于DMF(3mL)并搅拌过夜。反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤，MgSO₄干燥，并在减压下浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱(洗脱剂：0.5-2%(9：1,MeOH：NH₄OH)/DCM)纯化，得到3-环戊基-3-(3-甲基-4-(7-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.0380g,0.078905mmol,41.2%收率)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。

实施例122

N-叔丁基-5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 -7-羧酰胺

步骤A：5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯盐酸盐的制备：在100mL烧瓶中，5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(0.477g,1.28mmol)(实施例45；步骤C)溶解于DCM(12.8mL,1.28mmol)。向其中添加二噁烷(4.79mL,19.2mmol)中的4NHCl。在室温搅拌4小时后，反应混合物被浓缩以去除溶剂。得到的固体稀释于DCM，超声处理并过滤，得到淡黄色固体的0.363g HCl盐(100%收率)。MS(apci)m/z=244.3(M+H)。

步骤B：5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-7-羧酸甲酯的制备：在100mL烧瓶中，5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯盐酸盐(0.300g,1.07mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；0.300g,3.22mmol)悬浮于DMF(5.36mL,1.07mmol)并一次性添加DBU(0.722mL,4.83mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时。反应混合物稀释于EtOAc并用水和盐水洗涤。合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至黄色油。通过使用50-100%EtOAc梯度的二氧化硅柱色谱纯化粗物质，得到黄色油的5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(0.127g,0.378mmol,35.2%收率)。MS(apci)m/z=337.2(M+H)。

步骤C：5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶-7-羧酸的制备：在20mL烧瓶中，5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸甲酯(0.127g,0.378mmol)溶解于MeOH(1.89mL,0.378mmol)并用LiOH(0.755mL,0.755mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干并直接用于下一步骤。MS(apci)m/z=323.1(M+H)。

步骤D：N-叔丁基-5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-7-羧酰胺的制备：在2mL烧瓶中，5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酸(6.5mg,0.020mmol)和HATU(9.2mg,0.024mmol)溶解于DMF(101μL,0.020mmol)。5分钟后，添加2-甲基丙-2-胺(4.4mg,0.061mmol)和二异丙基乙基胺(11μL,0.061mmol)，反应混合物在室温搅拌45分钟。反应混合物稀释于EtOAc并用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机物层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗物质通过使用40-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，得到N-叔丁基-5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-羧酰胺(1.0mg,0.0026mmol,13%收率)。MS(apci)m/z=378.3(M+H)。

实施例123

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-环己基咪唑并[1，2-c]嘧啶 -7-羧酰胺

根据实施例122步骤G的方法制备，用环己胺(9.2mg,0.093mmol)替代甲基丙-2-胺，得到5.5mg(44%收率)。MS(apci)m/z=404.2(M+H)。

实施例124

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-环丁基咪唑并[1，2-c]嘧啶 -7-羧酰胺

根据实施例122步骤G的方法制备，用环丁胺(6.62mg,0.0931mmol)替代甲基丙-2-胺，得到7.8mg(67%收率)。MS(apci)m/z=376.3(M+H)。

实施例125

5-(1-(2-氰基-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-7-羧酰胺

根据实施例122步骤G的方法制备，用吡啶-2-胺(10.5mg,0.112mmol)替代甲基丙-2-胺并加热至80°C 2天，得到3.2mg(22%收率)。MS(apci)m/z=399.2(M+H)。

实施例126

3-环丙基-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)丙腈

以与制备O,步骤B相同的方式制备，用3-环丙基丙烯腈(制备B)替代3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物(0.010g,0.026mmol,23%收率)。MS(apci)m/z=358.1(M+H)。

实施例127

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基) 氮杂环丁烷-3-基)乙腈三氟乙酸盐

向3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备O,79.0mg,0.172mmol)在无水DCM(1.5mL)的溶液中添加三氟乙酸(2mL)，混合物在室温搅拌3小时。混合物被浓缩，残留凝胶用EtOAc处理并超声处理直至白色悬浮。倾掉EtOAc，残留固体用EtOAc洗涤并真空干燥，得到象牙白固体的标题化合物(三氟乙酸盐,100mg,99%收率)。MS(apci)m/z=359.2。

实施例128

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡咯-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈三氟乙酸盐(实施例127,100mg,0.182mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液在冰浴中冷却，依次添加DIEA(191μL,1.09mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(63.5mg,0.273mmol)。冰浴被去除，反应混合物在室温搅拌17小时。混合物添加至H₂O(5mL)，搅拌，并用DCM萃取。合并的有机萃取物用0.5M Na₂CO₃和H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥。粗物质通过SiO₂塞洗脱，首先使用DCM、然后用10%MeOH/EtOAc洗脱。10%MeOH/EtOAc收集物被浓缩得到无色玻璃体。玻璃体溶解于最少的DCM并用己烷处理，得到白色悬浮液。悬浮液被浓缩，提供白色固体的标题化合物(25mg,31%收率)。MS(apci)m/z=441.2。

实施例129

3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

步骤A：3-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的制备：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(250mg,1.3mmol)在无水DMF(2.6mL)中的溶液被冷却至0°C，一次性添加NaH(77mg,1.9mmol)。混合物在室温加热30分钟，然后冷却至0°C并添加2-(三甲硅基)乙氧基甲基氯(290μL,1.7mmol)。反应混合物被温至室温过夜。第二天，观察到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑、1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基硼酸和1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑的混合物。反应混合物用冷的饱和氯化铵(5mL)猝灭并用Et₂O稀释。分离层并用另一份Et₂O萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至澄清油。粗混合物无需纯化而用于下一步骤。MS(apci)m/z=242.9(M+H)。

步骤B：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶和7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶的制备：5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备J；100mg,0.428mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(步骤A,208mg,0.642mmol；还含有一些1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基硼酸)和K₃PO₄(273mg,1.28mmol)悬浮于二噁烷(2.14mL,0.428mmol)。向其中添加Pd(PPh₃)₄(49.5mg,0.0428mmol)，随后添加0.21mL水。反应混合物在70°C加热15小时。反应混合物然后稀释于EtOAc并用水和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。得到的残留物通过使用0-10%MeOH/EtOAc梯度的二氧化硅色谱纯化，得到题述两种异构体(3:1 ratio,0.120g,71%收率)。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。

步骤C：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶盐酸盐的制备：步骤B的异构体混合物(0.120g,0.302mmol)溶解于DCM(1.51mL,0.302mmol)并用二噁烷(1.51mL,6.04mmol)中4N HCl处理。在室温搅拌90分钟后，反应混合物真空浓缩，得到黄色固体的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(0.104g,0.307mmol,100%收率)。MS(apci)m/z=266.2(M+H)。

步骤D：3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(50.2mg,0.148mmol)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备F,步骤A；31.7mg,0.163mmol)悬浮于乙腈(742μL,0.148mmol)。DBU(88.8μL,0.594mmol)添加至反应混合物并在室温下搅拌15小时过夜。反应混合物通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC直接纯化，随后使用二氧化硅色谱(0-10%MeOH/EtOAc)第二次纯化，得到3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(29.6mg,43.4%收率)。MS(apci)m/z=460.1(M+H)。

实施例130

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐

3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例129；28.3mg,0.0616mmol)溶解于DCM(308μL,0.0616mmol)并用二噁烷(308μL,1.23mmol)中4N HCl处理。反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩，得到白色固体的2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(14.3mg,53.7%收率)。MS(apci)m/z=360.2(M+H)。

实施例131

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈盐酸盐(实施例130；13.0mg,0.0301mmol)悬浮于DMF(301μL,0.0301mmol)并用二异丙基乙基胺(31.4μL,0.180mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(9.07mg,0.0391mmol)处理。反应混合物在室温搅拌15小时。添加另一份2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0mg,0.87mmol)并搅拌另外24小时。然后反应混合物通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化，随后通过使用10%MeOH/EtOAc的制备型TLC纯化，得到2-(3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(9.6mg,72%收率)。MS(apci)m/z=442.3(M+H)。

实施例132

3-环丙基-3-(3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(实施例129,步骤C；50.2mg,0.148mmol)和3-环丙基丙烯腈(制备B；69.1mg,0.742mmol)悬浮于乙腈(742μL,0.148mmol)。DBU(88.8μL,0.594mmol)被添加至反应混合物并在45°C加热15小时。反应混合物通过使用0-100%乙腈/水梯度的反相HPLC纯化。得到的固体稀释于Et₂O，超声处理，过滤并用Et₂O洗涤，得到淡黄色固体的标题化合物(9.3mg,17%收率)。MS(apci)m/z=359.2(M+H)。

实施例133

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基亚甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：二乙基氰基甲基膦酸酯(4.247mL,26.99mmol)悬浮于THF(135.0mL)并冷却至0°C。分批添加2-甲基丙-2-酸钾(32.39mL,32.39mmol)并在0°C搅拌10分钟。逐滴添加3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g,26.99mmol)在THF(25mL)中的溶液。得到的混合物被温至室温过夜。反应混合物在减压下浓缩，残留物在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机物用盐水洗涤，MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到粗物质，其穿过

垫和二氧化硅，用DCM洗涤，得到3-(氰基亚甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.5g,12.00mmol,44.47%收率。¹HNMR(CDCl₃)

5.8(s,1H),4.26(t,2H),3.85(s,2H),2.28(t,2H),2.06-1.96(m,1H),1.54(s,9H)。

步骤B：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例2制备，用3-(氰基亚甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代3-环丙基丙烯腈，得到标题化合物31.6%收率。MS(apci)m/z=474.2(M+H)。

步骤C：2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)乙腈的制备：向3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在MeOH中的溶液添加4M HCl/二噁烷。室温下20分钟后，得到的溶液被浓缩至固体。向该固体添加DCM和DIEA。得到的溶液被冷却至-70°C，添加三氟甲磺酸酐。得到的混合物被温至室温过夜。反应混合物被浓缩至油，该油经色谱纯化，得到标题化合物（82.7%收率）。MS(apci)m/z=406.2(M+H)。

实施例134

2-(1-乙酰基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)吡咯烷-3-基)乙腈

以与实施例133相同的方式制备，用乙酰氯替代三氟甲磺酸酐，得到标题化合物（26.2%收率）。MS(apci)m/z=416.1(M+H)。

实施例135

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)乙腈

根据实施例133制备，用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯替代三氟甲磺酸酐，得到标题化合物（33.3%收率）。MS(apci)m/z=456.1(M+H)。

实施例136

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例128制备，用环丙烷磺酰氯替代2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，得到标题化合物（9.5%收率）。MS(apci)m/z=463.1(M+H)。

实施例137

2-(3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例103步骤A制备，用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物（58.2%收率）。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.4515mmol)溶解于MeOH(5mL)，并添加4M HCl/二噁烷溶液(5mL)。得到的混合物被搅拌20分钟，然后浓缩至固体。向固体添加二氯甲烷和二异丙基乙基胺(787μL,4.52mmol)。10分钟后，得到的混合物被冷却至-40°C并添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(210mg,0.903mmol)。使反应混合物被温至室温过夜。反应混合物被浓缩至油，油经色谱纯化，得到7.5mg(3.1%)标题化合物.MS(apci)m/z=536.2.1(M+H)。

实施例138

2-(3-(4-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例137制备，用三氟甲磺酸酐替代2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，得到标题化合物（34%收率）。MS(apci)m/z=586.1(M+H)。

实施例139

2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例103、步骤A制备，用2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)噻唑替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物（46.8%收率）。MS(apci)m/z=477.1(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(225mg,0.4515mmol)溶解于MeOH(5mL)，并添加4MHCl/二噁烷溶液(5mL)。得到的混合物被搅拌20分钟，然后浓缩至固体。向固体添加二氯甲烷(15mL)和二异丙基乙基胺(787μL,4.52mmol)。10分钟后，得到的混合物被冷却至40°C并添加三氟甲磺酸酐(232mg,0.823mmol)。使反应混合物达到室温过夜。得到的混合物被浓缩至油，该油经色谱纯化得到142.6mg(68.1%)标题化合物。MS(apci)m/z=509.0(M+H)。

实施例140

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例139制备，用环丙烷磺酰氯替代2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯，得到标题化合物（36.8%收率）。MS(apci)m/z=481.1(M+H)。

实施例141

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例103步骤A制备，用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物（52%收率）。MS(apci)m/z=488.1(M+H)。

步骤B：2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.308mmol)溶解于MeOH(5ml)并添加4MHCl/二噁烷溶液(5mL)。得到的混合物被搅拌20分钟，然后浓缩至固体。向固体添加二氯甲烷(15mL)和二异丙基乙基胺(787μL,4.52mmol)。10分钟后，得到的混合物被冷却至-40°C并添加环丙烷磺酰氯(43.3mg,0308mmol)。使反应混合物达到室温过夜。得到的混合物被浓缩至油，该油经色谱纯化，得到70.8mg(46.8%)标题化合物。MS(apci)m/z=509.0(M+H)。

实施例142

2-(3-(4-(7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例141制备，用三氟甲磺酸酐替代环丙烷磺酰氯，得到标题化合物（91.7%收率）。MS(apci)m/z=520.2(M+H)。

实施例143

2-(3-(3-(7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备：在密封的玻璃瓶中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(5.3g,27.31mmol)、甲基乙烯基砜(4.349g,40.97mmol)和DBU(2.042mL,13.66mmol)悬浮于无水乙腈(54.63mL)并在90°C沙浴中加热过夜。得到的反应混合物被浓缩至固体，固体用己烷洗涤，得到5.2g(63.4%)标题化合物。

步骤B：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4- 基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例103步骤A制备，用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物（53%收率）。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。

步骤C：2-(3-(3-(7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.2725mmol)溶解于MeOH(5mL)并添加4M HCl/二噁烷溶液(5mL)。得到的混合物被搅拌20分钟，然后浓缩至固体。向该固体添加二氯甲烷和二异丙基乙基胺.(474μL,4.52mmol)。10分钟后，得到的混合物被冷却至-40°C并添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(126mg,0.543mmol)。使反应混合物达到室温过夜。得到的混合物被浓缩至油，该油经色谱纯化得到75mg(51.7%)标题化合物。MS(apci)m/z=534.1(M+H)。

实施例144

2-(3-(3-(7-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实施例103,步骤A制备，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物（70.9%收率）。MS(apci)m/z=487.1(M+H)。

步骤B：2-(3-(3-(7-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(3-(7-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.514mmol)溶解于MeOH(5mL)并添加4M HCl/二噁烷溶液(5mL)。得到的混合物被搅拌20分钟，然后被浓缩至固体。向固体添加二氯甲烷和二异丙基乙基胺(478μL,4.54mmol)。10分钟后，反应混合物被冷却至-40°C并添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(239mg 1.03mmol)。使反应混合物达到室温过夜。得到的混合物被浓缩至油，该油经色谱纯化得到54.7mg(22.7%)标题化合物。MS(apci)m/z=469.1(M+H)。

实施例145

2-(3-(3-(7-(1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

根据实施例144制备，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，得到标题化合物（22.7%收率）。MS(apci)m/z=487.1(M+H)。

实施例146

2-(3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：向装有3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备N；490mg；1.18mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(337mg；1.78mmol)、Pd₂dba₃(108mg；0.118mmol)、XPHOS(113mg；0.237mmol)和磷酸钾(3.55mmol；2M水溶液)的管形瓶添加1,4-二噁烷(10mL)。混合物用氮气喷射15分钟。然后密封管形瓶并在磁力搅拌下75°C加热3小时。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并添加碳酸氢钠溶液(20mL)。混合物被萃取进入二氯甲烷(2x20mL)。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的物质用醚研磨，固体被收集并真空干燥，得到灰白色固体的期望产物(410mg)。MS(apci)m/z=524.2(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)二氢化乙腈的制备：以两等份向3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400mg；0.764mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加氯化氢溶液(31mmol；4M，1,4-二噁烷中)。得到的悬浮液在室温下于密封的管形瓶中搅拌2天。溶液在氮气流下蒸发，得到的固体真空干燥，得到灰白色固体(370mg)。MS(apci)m/z=424.1(M+H)。

步骤C：2-(3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：2-(3-(4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)二氢化乙腈(100mg；0.201mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.2mg；0.01mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在氮气下冷却至0°C。添加TEA(225ìL；1.61mmol)，随后添加三氟甲磺酸酐(68ìL；0.403mmol)。混合物被搅拌3小时。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL)。水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并的有机相被干燥(硫酸钠和硫酸镁)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化物质，用二氯甲烷/甲醇中6%氨(50：1)洗脱，得到灰白色固体(76mg)。MS(apci)m/z=556.1(M+H)。

实施例147

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

步骤A：2,2-二氟环丙烷甲醛的制备：向2-碘酰基苯甲酸(7.12g；25.4mmol)在DMSO(50mL)中的溶液添加(2,2-二氟环丙基)甲醇(2.50g；23.1mmol)，混合物在氮气下搅拌3小时。添加水(200mL)。白色固体通过过滤去除，滤饼用水洗涤，小心不要蒸发挥发性产物。向滤液加入最少量的醚，分离水相。醚溶液用水洗涤，然后干燥(硫酸镁和硫酸钠)。溶液在氮气下过滤，小心不要使用过大的减压。得到的醚溶液(约90mL)被直接用于下一步骤。

步骤B：3-(2,2-二氟环丙基)丙烯腈的制备：在0°C氮气下向二乙基氰基甲基膦酸酯(4.09g；23.1mmol)在无水THF(200mL)中的溶液添加叔丁醇钾(23.1mmol；THF中1M溶液)。混合物被搅拌1小时。添加步骤A的2,2-二氟环丙烷甲醛溶液，混合物被搅拌，同时温至室温。减压去除一部分溶剂，剩余溶液用氯化铵溶液(50mL)稀释。混合物被萃取进入乙酸乙酯(2x50mL)。合并的萃取物被干燥(硫酸镁和硫酸钠)，过滤，并减压蒸发。物质通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3：1)洗脱，得到灰黄色油的3-(2,2-二氟环丙基)丙烯腈(0.50g)(含有一些乙酸乙酯)。

步骤C：3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的制备：向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(200mg；0.754mmol)和DBU(56ìL；0.37mmol)在乙腈(10mL)中的混合物添加3-(2,2-二氟环丙基)丙烯腈(0.75mmol)。混合物在50°C于密封管形瓶中搅拌24小时。添加额外3-(2,2-二氟环丙基)丙烯腈(0.4mmol)，混合物在50°C被搅拌另外24小时。减压除去溶剂，物质在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇中6%氢氧化铵洗脱，得到非对映异构体混合物的3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(160mg)。MS(apci)m/z=395.1(M+H)。

实施例147A

(S)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的分离

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(根据实施例147制备)的混合物经过手性色谱，得到单一对映异构体的(S)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。可选地，3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的混合物经柱色谱，分离两种非对映异构体。然后使每对非对映异构体经手性色谱，得到两种对映异构体并提供单一对映异构体的(S)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。

实施例147B

(R)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的分离

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(根据实施例147制备)的混合物经手性色谱，提供(R)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。可选地，3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的混合物经柱色谱以分离两种非对映异构体。然后使每对非对映异构体经手性色谱，得到两种对映异构体并提供单一对映异构体的(R)-3-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。

实施例147C

(S)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的分离

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(根据实施例147制备)的混合物经手性色谱，提供(S)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。可选地，3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的混合物经柱色谱以分离两种非对映异构体。然后使每对非对映异构体经手性色谱，得到两种对映异构体并提供单一对映异构体的(S)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。

实施例147D

(R)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的分离

3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(根据实施例147制备)的混合物经手性色谱，提供(R)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。可选地，3-(2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈的混合物经柱色谱以分离两种非对映异构体。然后使每对非对映异构体经手性色谱，得到两种对映异构体并提供单一对映异构体的(R)-3-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈。

实施例148

2-(6-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙腈

步骤A：6-(苯基磺酰基)-2-氧杂螺[3.3]庚烷的制备：在0°C氮气下向甲基磺酰基苯(2.00g；12.8mmol)在无水THF(40mL)中的溶液添加丁基锂(25.6mmol；2.5M于己烷中的溶液)。混合物被搅拌1小时，然后冷却至-20°C。添加四甲基乙二胺(1.93mL；12.8mmol)，然后添加3,3-双(氯甲基)环氧丙烷(1.98g；12.8mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。使混合物温至0°C，然后经12小时缓慢达到15°C。添加水(100mL)，混合物被萃取入乙酸乙酯(4x50mL)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。物质经硅胶纯化(Biotage***,使用两个串联的120g柱)，用己烷/乙酸乙酯(2：1至1：2梯度)洗脱。获得灰白色固体的期望产物(700mg)。

步骤B：2-氧杂螺[3.3]庚-6-酮的制备：6-(苯基磺酰基)-2-氧杂螺[3.3]庚烷(300mg；1.26mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在氮气下-78°C搅拌。添加丁基锂(1.38mmol；2.5M于己烷中的溶液)，混合物被搅拌15分钟。添加过氧双(三甲基硅烷)(247mg；1.38mmol)的THF(2mL)溶液，使混合物温至室温，伴随搅拌，12小时。混合物被添加至碳酸氢钠(50mL)并被萃取入乙酸乙酯(5x25mL)。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脱，得到油的产物(52mg)。

步骤C：2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-亚基)乙腈的制备：在0°C氮气下向二乙基氰基甲基膦酸酯(82mg；0.464mmol)在THF(2mL)中的溶液添加叔丁醇钾(0.51mmol；1M于THF中的溶液)，混合物在0°C被搅拌1小时。添加2-氧杂螺[3.3]庚-6-酮(52mg；0.464mmol)在THF(1mL)中的溶液。形成沉淀，添加额外THF(1mL)以增强搅拌。使反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物在饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。分离相，水相用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机相，干燥（硫酸钠），过滤并减压蒸发。物质通过硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3：2)洗脱，得到无色油产物(20mg)。

步骤D：2-(6-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)乙腈的制备：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(25mg；0.094mmol),2-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-亚基)乙腈(19mg；0.14mmol)和DBU(7.2mg；0.047mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在密封的管形瓶中在50°C搅拌24小时。减压除去溶剂，物质通过硅胶色谱纯化，用(甲醇中6%氢氧化铵)/二氯甲烷(1：25至1：15梯度)洗脱，得到白色固体的纯的期望产物(27.5mg)。MS(apci)m/z=401.1(M+H)。

实施例149

2-(3-(4-(7-环丙基咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：向管形瓶中添加3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备N；400mg；0.967mmol)、环丙基硼酸(830mg；9.67mmol)、Pd₂dba₃(177mg；0.193mmol)、XPHOS(92mg；0.913mmol)、S-Phos(79mg；0.913mmol)、磷酸钾(3.87mmol；2M水溶液)和1,4-二噁烷(10mL)。混合物用氮气喷射15分钟，密封管形瓶。混合物在75°C搅拌下加热6小时。时混合物冷却并用二氯甲烷(30mL)稀释。添加碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离相，水相被萃取入二氯甲烷(2x30mL)。合并的有机相被干燥(硫酸镁)，过滤并减压浓缩。

物质通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇中6%氢氧化铵(98：2至96：4梯度)洗脱，得到期望的产物(260mg)。

步骤B：2-(3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈三盐酸盐的制备：向3-(氰基甲基)-3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg；0.238mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加1,4-二噁烷中氯化氢(2.4mL；4M溶液)。混合物在密封管形瓶中搅拌3小时。减压除去溶剂，得到灰白色固体产物(100mg)。MS(apci)m/z=320.1(M+H)。

步骤C：2-(3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：向2-(3-(4-(7-环丙基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈三盐酸盐(100mg；0.233mmol)和乙腈(2mL)的混合物添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(108mg；0.466mmol)和TEA(118mg；1.17mmol)。混合物在密封管形瓶中搅拌15小时。添加水(40mL)，混合物被萃取入二氯甲烷(3x30mL)。合并的萃取物经干燥(硫酸钠和硫酸镁)，过滤并减压浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇中6%氢氧化铵(98：2-96：4梯度)洗脱，得到白色泡沫的期望产物(56mg)。MS(apci)m/z=402.1(M+H)。

实施例150

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)乙腈

步骤A：4-亚甲基四氢-2H-吡喃的制备：二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.50g；25.0mmol)在THF中的溶液用氮气喷射15分钟。溶液在氮气搅拌下被冷却至5°C。添加Tebbe试剂(双(环戊二烯基)-ì-氯(二甲基铝)-ì-亚甲基钛)(25.0mmol；甲苯中0.50M溶液；Sigma-Aldrich Chemical Co.)的溶液。使混合物温至室温。添加醚(400mL)。通过小心添加0.1M氢化钠(10mL)猝灭反应。(淬灭是高度放热的，伴随大量泡沫)。得到的溶液被干燥（硫酸钠）并通过和铝过滤，用醚洗涤滤饼。滤液在50°C和580mm Hg压力下部分浓缩以除去大部分醚。得到的混合物用戊烷稀释，经

过滤，然后如之前部分浓缩(小心不要失去挥发性产物)。得到的甲苯/戊烷溶液无需鉴定产物而继续下一步骤。

步骤B：1,1-二氯-7-氧杂螺[3.5]壬-2-酮的制备：根据公开的方法(Synthesis 1971；415)活化锌。水合硫酸铜(14g)溶解于水(150mL)并被添加至锌粉(60g)。混合物在氮气下搅拌2小时。活化的锌通过过滤分离，用丙酮洗涤，并在使用之前于100°C真空烘箱中干燥。步骤A的4-亚甲基四氢-2H-吡喃溶液用硫酸钠和硫酸镁干燥并通过

过滤（滤饼用醚洗涤）。这除去了已经沉淀橙色固体。在氮气下，将三氯乙酰氯(5.00g；27.5mmol)在无水醚(250mL)中的溶液缓慢(经4小时)添加至无水醚(250mL)中4-亚甲基四氢-2H-吡喃和活化锌(5.00g；76.5mmol)的搅拌回流混合物中。混合物在回流搅拌16小时。溶液经

过滤并减压浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，用10：1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色油的不纯产物(160mg)，其直接用于下一步骤。

步骤C：7-氧杂螺[3.5]壬-2-酮的制备：来自步骤B的不纯1,1-二氯-7-氧杂螺[3.5]壬-2-酮用锌(150mg；2.30mmol)和5mL乙酸/水(1：1)搅拌4小时。混合物在-20°C储存1天，用醚(20mL)稀释，并经

垫过滤。溶液用碳酸氢钠水溶液中和并萃取入醚(5x20mL)。合并的醚萃取物被干燥（硫酸钠），过滤，并减压浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，用1：1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色油产物(61mg)。

步骤D：2-(7-氧杂螺[3.5]壬-2-亚基)乙腈的制备：这以与实施例148,步骤C类似的方式从7-氧杂螺[3.5]壬-2-酮(45mg；0.321mg)制备，得到期望的产物(43mg)。

步骤E：2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)乙腈的制备：这以与实施例148,步骤D类似的方式从7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40mg；0.151mmol)和2-(7-氧杂螺[3.5]壬-2-亚基)乙腈(37mg；0.226mmol)制备，得到期望的产物(39mg)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。

实施例151

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 螺[3.5]壬-2-基)乙腈

步骤A：1,1-二氯螺[3.5]壬-2-酮的制备：这根据文献方法(Tetrahedron 1993,49(36),8159)制备。活性锌(5.00g；76.5mmol)(根据实施例150步骤B制备)和亚甲基环己烷(2.40g；25.0mmol)在无水醚(100mL)中氮气下于附带漏斗和冷凝器的250mL 3颈瓶中混合。混合物被置于25°C声波浴。当溶液被超声处理时，三氯乙酰氯(5.91g；32.5mmol)的无水醚(50mL)溶液被逐滴添加。超声处理持续3小时。混合物经过滤，溶液用饱和氯化铵溶液(50mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。溶液被干燥（硫酸钠），过滤，并减压浓缩。残留物使用醚穿过硅胶塞。滤液被蒸发，得到黄色油产物(5.03g)。

步骤B：螺[3.5]壬-2-酮的制备：根据文献方法(Tetrahedron 1993,49(36),8159)。1,1-二氯螺[3.5]壬-2-酮(5.00g；24.1mmol)和锌粉(4.74g；72.4mmol)的混合物在乙酸(60mL)和(30mL)中搅拌4小时。然后溶液在-20°C储存15小时。混合物经

过滤，用醚和己烷洗涤，然后滤液用氢氧化钠水溶液(2N；4x100mL)洗涤。（这导致白色盐沉淀，其需要通过过滤去除）。有机相用水(30mL)洗涤，干燥（硫酸钠），过滤并减压浓缩。物质通过硅胶色谱纯化，用己烷/醚(10：1)洗脱，得到几乎无色油的期望产物(2.56g)。

步骤C：2-(螺[3.5]壬-2-亚基)乙腈的制备：这使用实施例148步骤C中描述的方法从螺[3.5]壬-2-酮(1.25g)制备，得到期望的产物(1.14g)。

步骤D：2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.5]壬-2-基)乙腈的制备：这使用实施例148步骤D中描述的方法从7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(100mg；0.377mmol)和2-(螺[3.5]壬-2-亚基)乙腈(91mg；0.565mmol)制备，得到期望产物(60mg)。MS(apci)m/z=427.2(M+H)。

实施例152

3-环丙基-3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)丙腈

3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(实施例2；0.200g,0.558mmol)、

(0.395g,1.12mmol)和乙酸(0.320mL,5.58mmol)悬浮于MeCN(20mL)并加热至80°C过夜。反应混合物被冷却至室温，反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用1-2%(9：1MeOH：NH₄OH)/二氯甲烷洗脱，得到3-环丙基-3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.042g,0.112mmol,20%收率)。MS(apci)m/z=377.1(M+H)。

实施例153

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例105；0.040g,0.08274mmol)悬浮于DCM(3mL)和饱和NaHCO₃水溶液(1mL)。一次性添加n-氯琥珀酰亚胺(0.017g,0.124mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。添加额外n-氯琥珀酰亚胺(0.033g,0.248mmol)，使反应在室温搅拌过夜。反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和DCM之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用1-2%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(3-(4-(3-氯-7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.012g,0.023mmol,28%收率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。

实施例154

2-(3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑 -1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例96；0.200g,0.407mmol)、Selectfluor(0.288g,0.814mmol)和乙酸(0.233mL,4.07mmol)悬浮于MeCN(20mL)并加热至80°C过夜。反应混合物被冷却至室温，反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用1–2%(9：1 MeOH：NH₄OH)/二氯甲烷洗脱，得到2-(3-(4-(3-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.043g,0.084mmol,21%收率)。MS(apci)m/z=510.1(M+H)。

实施例155

2-(3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑 -1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(实施例96；0.150g,0.305mmol)悬浮于DCM(5mL)和饱和NaHCO₃水溶液(2mL)。一次性添加n-氯琥珀酰亚胺(0.204g,1.53mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和DCM之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用2-3%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(3-(4-(3-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.027g,0.051mmol,17%收率)。MS(apci)m/z=526.0(M+H)。

实施例156

2-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备N；2.00g,4.83mmol)、1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(表2,化合物f；1.81g,7.25mmol)、XPHOS(0.461g,0.967mmol)和K₃PO₄(7.25mL,14.5mmol)悬浮于1,4-二噁烷(50mL)并用Ar(g)吹扫10分钟。添加Pd₂dba₃(0.443g,0.483mmol)，***被密封并在75°C加热过夜。反应混合物被冷却至室温并在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，使用2-5%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.46g,2.91mmol,60.2%收率)。MS(apci)m/z=502.2(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.75g,1.5mmol)悬浮于DCM(15mL)和TFA(5mL)并在室温搅拌2小时。反应混合物用甲苯稀释并减压浓缩。物质被转移至含有DCM和MeOH的另一烧瓶并减压浓缩，得到粗2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.31g,1.46mmol,97.4%收率)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。

步骤C：2-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈双(2,2,2-三氟乙酸酯)(0.080g,0.089mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(0.038g,0.178mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.093mL,0.534mmol)悬浮于DMF(5mL)并在室温下搅拌1小时。反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，使用2.5-3.5%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.005g,0.011mmol,12%收率)。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。

实施例157

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(3-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈根据实施例156的方法制备，用2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲磺酸酯替代1-三氟甲磺酸酯。MS(apci)m/z=534.1(M+H)。

实施例158

2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤A：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯：3-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(制备N；2.80g,6.76mmol)、4-甲氧基苯硼酸(1.54g,10.1mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.644g,1.35mmol)和K₃PO₄(10.1mL,20.3mmol)悬浮于1,4-二噁烷(30mL)并用Ar(g)吹扫。添加Pd₂dba₃(0.619g,0.676mmol)，密封***并在75°C加热过夜。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。双相混合物通过垫以除去固体。

用DCM和MeOH洗涤。有机层被分离，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并减压浓缩得到一些粗物质。这与

洗掉的DCM和MeOH合并，得到总的粗物质。粗物质悬浮于以加载至柱。许多固体不溶解并被收集鉴定为期望的粗物质。粗物质被加载至柱并通过快速柱色谱纯化，使用2-4%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.42g,7.044mmol,104.3%收率)。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。

步骤B：2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)二氢化乙腈的制备：3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.60g,3.30mmol)悬浮于20mL 1,4-二噁烷，然后一次性添加HCl(41.2mL,165mmol)(4M in二噁烷)。反应在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，得到粗物质，其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤C：2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备：2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)二氢化乙腈(0.300g,0.655mmol)和DIEA(0.57mL,3.3mmol)悬浮于DCM(10mL)并冷却至0°C。逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.165mL,0.982mmol)，使反应混合物温至室温过夜。反应混合物在饱和NaHCO₃水溶液和DCM之间分配。合并的有机萃取物被干燥(MgSO₄)，过滤，并减压浓缩，粗物质通过快速柱色谱纯化，用2%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM)洗脱，得到2-(3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.188g,0.363mmol,55.5%收率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。

实施例159

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

2-(1-(环丙基磺酰基)-3-(4-(7-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈根据实施例158的方法制备，用环丙烷磺酰氯替代1-三氟甲磺酸酐。MS(apci)m/z=490.1(M+H)。

实施例160

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 螺[3.3]庚-2-基)乙腈

步骤A：1,1-二氯螺[3.3]庚-2-酮的制备：在具有附加漏斗和回流冷凝器3颈圆底烧瓶中，亚甲基环丁烷(5.00g,70.5mmol)和锌粉(13.8g,211mmol)悬浮于无水Et₂O(200mL)，并置于25°C超声浴。***被超声处理并逐滴添加2,2,2-三氯乙酰氯(10.282mL,91.607mmol)(50mL无水Et₂O中的溶液)，期间反应变温并且Et₂O开始回流)。超声处理持续4小时。反应混合物通过

垫过滤并依次用NH₄Cl、NaHCO₃和盐水洗涤有机层。有机层被干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其无需纯化而用于下一步骤。

步骤B：螺[3.3]庚-2-酮的制备：来自前一步骤的粗1,1-二氯螺[3.3]庚-2-酮(12.6g,70.5mmol)悬浮于乙酸(80mL,1400mmol)和水(50mL)并在室温搅拌5小时。反应混合物通过垫并用Et₂O洗脱。有机层用1NNaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其无需纯化而用于下一步骤。

步骤C：2-(螺[3.3]庚-2-亚基)乙腈的制备：二乙基氰基甲基膦酸酯(3.15mL,20.0mmol)悬浮于THF(30mL)并冷却至0°C。分批添加2-甲基丙-2-酸钾(2.35g,21.0mmol)并在0°C搅拌15分钟。螺[3.3]庚-2-酮(2.100g,19.06mmol)的THF(20mL)溶液被逐滴添加，反应混合物温至室温过夜。反应混合物在水、饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机层用饱和NH₄Cl、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩，得到粗物质。粗品通过快速柱色谱纯化，用2.5%EtOAc/己烷洗脱，得到2-(螺[3.3]庚-2-亚基)乙腈(1.40g,10.5mmol,55%收率)。¹H NMR(CDCl₃)

5.14-5012(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.82-2.80(m,2H),2.10-2.04(m,4H),1.91-1.85(m,2H)。

步骤D：2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5- 基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈的制备：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(制备K-1；0.050g,0.189mmol)、2-(螺[3.3]庚-2-亚基)乙腈(0.050g,0.377mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(0.014mL,0.094mmol)悬浮于MeCN(3mL)并在室温搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，粗物质通过快速柱色谱纯化，用1-4%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈(0.032g,0.080mmol,42%收率)。MS(apci)m/z=399.2(M+H)。

实施例161

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基) 螺[3.4]辛-2-基)乙腈

2-(2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.4]辛-2-基)乙腈根据实施例160的方法使用适当起始材料制备。MS(apci)m/z=413.2(M+H)。

实施例162

2-(2-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H- 吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈

步骤A：2-(2-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3] 庚-2-基)乙腈的制备：7-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶(制备M,步骤A；0.380g,1.73mmol)、2-(螺[3.3]庚-2-亚基)乙腈(实施例160,步骤A-C；0.461g,3.46mmol)和DBU(0.130mL,0.865mmol)悬浮于MeCN(10mL)并在室温搅拌过夜。反应混合物在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用2-3%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(2-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈(0.493g,1.40mmol,81%收率)。MS(apci)m/z=353.1(M+H)。

步骤B：2-(2-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-c] 嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈的制备：2-(2-(4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈(0.200g,0.567mmol)、1-(环氧丙烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(表2,化合物f；0.213g,0.850mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.054g,0.113mmol)和K₃PO₄(0.85mL,1.7mmol)悬浮于1,4-二噁烷(10mL)并用Ar(g)吹扫。添加Pd₂dba₃(0.052g,0.057mmol)，***被密封并在80°C加热过夜。反应混合物被冷却至室温并在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，减压浓缩，得到粗物质，其通过快速柱色谱纯化，用2-3%(9：1MeOH：NH₄OH)/DCM洗脱，得到2-(2-(4-(7-(1-(环氧丙烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈(0.184g,0.418mmol,74%收率)。MS(apci)m/z=441.2(M+H)。

Claims

1.通式I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物

其中：

X¹是N或CR^3a且X²是N或CR^3b；

hetAr^a是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基；

hetCyc^d是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的8元桥连杂环；

R^a是H；

R^b是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或hetAr^c；

hetAr^c是具有1-2个环N原子的6元杂芳基；

R³是氢、(1-6C)烷基、CF₃、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；

R⁴是H或(1-6C)烷基，且

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环，

hetCyc^f是6元氧杂环；

R'和R″独立地是氢或甲基，或

R'和R″与它们所连接的碳原子一起形成环亚丙基环；

hetAr^e是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基环；

R⁶是氢或甲基；且

R⁷是氢或(1-6C)烷基。

2.权利要求1所述的化合物，其中：

X¹是N或CR^3a且X²是N或CR^3b，其中X¹和X²中仅一个可以是N；

R^3a和R^3b独立地是H、(1-6C烷基)或CF₃；

R¹是hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹、Ar²或C(=O)NR^aR^b；

hetAr^a是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基；

Ar¹是经选自hetCyc^c、hetCyc^d和hetAr^b的取代基取代的苯基；hetCyc^c是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并且任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的6元杂环；

hetCyc^d是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的8元桥连杂环；

R^a是H；

R^b是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或hetAr^c；

hetAr^c是具有1-2个环N原子的6元杂芳基；

R²是氢、F、Cl或CN；

R³是氢或(1-6C)烷基；

R⁴是H或(1-6C)烷基，且

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环，

或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；

hetCyc^f是6元氧杂环；

R'和R″独立地是氢或甲基，或

R'和R″与它们所连接的碳原子一起形成环亚丙基环；

hetAr^e是具有1-2个环氮原子的6元杂芳基环；

R⁶是氢；且

R⁷是氢或(1-6C)烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R¹是hetAr¹或hetAr²。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是hetAr¹。

4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，所述取代基独立选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲硅基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环、hetCyc^a(1-2C)烷基和hetAr^a(1-2C)烷基。

5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中hetAr¹是任选地经一个或多个取代基取代的吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，所述取代基独立地选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中hetAr¹是任选地经取代基取代的吡唑-4-基，所述取代基选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲硅基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基。

7.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是hetAr²。

8.根据权利要求1、2或7任一项的化合物，其中hetAr²是任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基。

9.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是hetAr³。

10.根据权利要求1、2或9任一项的化合物，其中hetAr³是任选地经独立选自(1-6C)烷基或hetCyc^b的一个或多个取代基取代的吡啶基或嘧啶基。

11.根据权利要求1、2、9或10任一项的化合物，其中R¹是任选地经甲基或4-甲基哌嗪基取代的吡啶基。

12.根据权利要求1的化合物，其中R¹选自Ar¹和Ar²。

13.根据权利要求1或12的化合物，其中R¹是Ar¹。

14.根据权利要求1、12或13任一项的化合物，其中Ar¹是任选地经取代基取代的苯基，所述取代基选自(i)吗啉基，(ii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌啶基，(iii)任选地经(1-6C)烷基取代的哌嗪基，(iv)氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，和(v)任选地经(1-6C)烷基取代的吡唑基。

15.根据权利要求1、13或14任一项的化合物，其中Ar¹是经取代基取代的苯基，所述取代基选自吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基和1-甲基-1H-吡唑基。

16.根据权利要求1或12的化合物，其中R¹是Ar²。

17.根据权利要求1、12或16任一项的化合物，其中Ar²是任选地经独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基。

18.根据权利要求1、12、16或17任一项的化合物，其中Ar²是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基或2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基。

19.根据权利要求1的化合物，其中R¹是C(=O)NR^aR^b。

20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、(1-6C)烷基、-CH₂CN,(3-6C)环烷基、hetCyc^e、Ar^a或hetAr^d。

21.根据权利要求1-20任一项的化合物，其中R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是H、甲基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、氰基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基或溴吡啶基。

22.根据权利要求1-21任一项的化合物，其中R⁴是H或(1-6C)烷基，且R⁵是环丙基、环丁基或环戊基。

23.根据权利要求1-22任一项的化合物，其中R⁴是H。

24.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。

25.根据权利要求1-19或24任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂-hetCyc^f、(3-6C)环烷基和-SO₂R^c。

26.根据权利要求1-19、24或25任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基和五氟(1-6C)烷基。

27.根据权利要求1-19、24、25或26任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的4元氮杂环，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2,3,3,3-五氟丙基。

28.根据权利要求1-19或24任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃取代的4元氮杂环。

29.根据权利要求1-19或24任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经hetAr^e取代的4元氮杂环。

30.根据权利要求1-19、24或29任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经嘧啶-2-基取代的4元氮杂环。

31.根据权利要求1-19、24或25任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂R^c取代的4元氮杂环。

32.根据权利要求1-19、24、25或31任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂CH₂CH₂CH₃、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂CH₂CH₂CF₃、-SO₂CF₃、-SO₂CF₂CF₃,-SO₂-环丙基、-SO₂-环己基或-SO₂-苯基取代的4元氮杂环。

33.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经取代基取代的6元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。

34.根据权利要求1-19或33任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成经(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或-C(=O)O(1-6C烷基)取代的哌嗪-4-基环。

35.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成任选地经取代基取代的5元氮杂环，所述取代基选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)、-CH₂hetCyc^f、-C(=O)O(1-6C烷基)、-C(=O)(1-6C烷基)、-C(=O)(CR'R″)CF₃、hetAr^e、(3-6C)环烷基、4-6元氧杂环和-SO₂R^c。

36.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成4元氧杂环。

37.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-6元碳环。

38.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成7-9元双环螺碳环，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成具有选自O和N的环杂原子的7-9元双环螺杂环，其中所述环氮原子存在时任选地经选自(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基和-SO₂R^c的取代基取代。

38.根据权利要求1-37任一项的化合物，其中R⁷是氢。

39.根据权利要求1-37任一项的化合物，其中R⁷是(1-6C)烷基。

40.根据权利要求1-39任一项的化合物，其中R²是H。

41.根据权利要求1-39任一项的化合物，其中R²是Cl。

42.根据权利要求1-39任一项的化合物，其中R²是CN。

43.根据权利要求1-42任一项的化合物，其中R³是氢。

44.根据权利要求1-42任一项的化合物，其中R³是(1-6C)烷基。

45.根据权利要求1-44任一项的化合物，其中X¹是N且X²是CR^3b。

46.根据权利要求1-44任一项的化合物，其中X¹是CR^3a且X²是N。

47.根据权利要求1-44任一项的化合物，其中X¹是CR^3a且X²是CR^3b。

48.根据权利要求1-44、46或47任一项的化合物，其中R^3a是H。

49.根据权利要求1-44、46或47任一项的化合物，其中R^3a是(1-6C)烷基。

50.根据权利要求1-45或47任一项的化合物，其中R^3b是H。

51.根据权利要求1-45或47任一项的化合物，R^3b是(1-6C)烷基。

52.一种药物组合物，其包含权利要求1-51任一项限定的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

53.一种用于治疗哺乳动物自身免疫疾病或炎性疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至51任一项限定的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

54.一种用于治疗哺乳动物中器官、组织或细胞移植排斥的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至51任一项限定的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

55.一种用于治疗哺乳动物恶性疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至51任一项限定的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

56.如权利要求1至51任一项限定的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗。

57.一种用于制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括：

(a)使具有式II的相应化合物或其经保护的衍生物与具有式III的相应化合物偶联，

其中L¹是离去原子，且R¹和R²如针对式I所定义，

(b)对于其中R²是氢的式I化合物，使具有式IV的相应化合物或其经保护的衍生物与2-氯乙醛在碱存在下环化，

(c)对于其中R¹是hetAr¹、hetAr²、hetAr³、Ar¹或Ar²且R²是氢的式I化合物，使具有式V的相应化合物或其经保护的衍生物与具有式VIA或VIB的化合物偶联，

的相应丙烯腈试剂在碱存在下偶联，

其中R²是氢，且R¹、R³、X¹和X²如针对式I所定义，

(e)对于其中R²是氢且R⁴和R⁵形成4元氧杂环、5-6元碳环或未取代的4元氮杂环的式I化合物，使具有式VII的相应化合物分别与具有式VIII-a、VIII-b或VIII-c的化合物在碱存在下偶联，

其中R²是氢，且R¹、R³、X¹和X²如针对式I所定义，

(f)对于其中R⁴和R⁵形成经(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与具有式L³-R¹⁰的相应化合物在碱存在下偶联，

其中L³是离去基团或原子，且R¹⁰是(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f；或

(g)对于其中R⁴和R⁵形成经(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(1-6C)烷基、五氟(1-6C)烷基、(3-4C)炔基、氰基(1-4C)烷基、苄基、-CH₂(3-6C环烷基)或-CH₂hetCyc^f取代的4或6元氮杂环的式I化合物，使具有式IX的相应化合物与具有式的相应的醛在碱和还原剂存在下偶联，