CN103347882B - 作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物 - Google Patents
作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物 Download PDFInfo
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Abstract
式I化合物和其药学上可接受的盐，为cFMS抑制剂且适用于在哺乳动物中治疗纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6具有说明书中所给的含义。
Description
发明领域
本发明涉及新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的制作方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地说，本发明涉及某些取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物，其为如PDGFR和/或cFMS和/或cKIT的III型受体酪氨酸激酶的抑制剂，可用于治疗纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤。
现有技术
PDGFR在早期干细胞、肥大细胞、骨髓细胞、***以及平滑肌细胞上表达。骨髓性白血病中已经牵涉到PDGFR-β。近来，已显示，胃肠间质瘤(GIST)中存在PDGFR-α激酶域的活化突变(Wong等,2007,Histopathology51(6):758-762)。
已经显示，PDGFR为肌纤维母细胞形成(纤维化病状的标志并且牵涉在纤维化的进行之中)的有效有丝***原(Bonner,J.等,1998,AmericanJournalPhysiology274(1Pt1):L72-L80)。
此外，已经在各种实验模型中证明阻断PDGF信号传导将减少纤维化的发展(Yoshiji等,2006,Int.J.Mol.Med.17:899-904)。例如，伊马替尼(Imatinib)，一种已知的PDGF信号传导抑制剂，在若干纤维化动物模型中具有经过证明的抗纤维化活性(Akhmetshina,A.等,2009,ArthritisRheumatism60(1):219-224；Vuorinen,K.等,2007,ExperimentalLungResearch33(7):357-373；Aono,Y.等,2005,AmericanJournalRespiratoryCriticalCareMedicine171(11):1279-1285)。有纤维化病状患者受益于伊马替尼治疗的多个病例报道(Kay,J.等,2008,ArthritisRheumatism58(8):2543-2548；DistlerJ.等,2008,ArthritisRheumatism58(8):2538-2542；Hirose,Y.等,2002InternationalJournalHematology76(4):349-353)。近来，伊马替尼完成了在特发性肺纤维化(IPF)患者中进行的随机、安慰剂对照的II期研究。
巨噬细胞集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，一种酪氨酸受体激酶，还称为cFMS，为还称作M-CSF的集落刺激因子-1(CSF-1)的受体。CSF-1为骨骼祖细胞、单核细胞、巨噬细胞以及如破骨细胞和树突状细胞的巨噬细胞谱系的细胞的重要生长因子。CSF-1结合于cFMS的细胞外域将诱导cFMS二聚化和细胞内cFMS激酶域的反自体磷酸化作用(trans-autophosphorylation)。一旦发生磷酸化，cFMS充当若干细胞质信号传导分子的停泊位点，所述分子的活化将导致从头开始基因表达和增殖。cFMS的稳健表达局限于单核细胞、组织巨噬细胞以及破骨细胞，并且因此cFMS抑制剂可以用于治疗其中破骨细胞、树突状细胞以及巨噬细胞为病原性的疾病，如自身免疫/炎性疾病、癌症以及骨骼相关疾病。
骨骼为一种经历恒定的重建过程的不断变化的组织，所述过程的运行用于保持骨骼强度和健康。所述重建过程需要两个阶段：骨溶解阶段和骨生成阶段。在骨溶解过程中，破骨细胞侵入骨骼，并通过释放溶解胶原蛋白和矿物质的酸和酶来侵蚀骨骼。这在骨骼中产生小空洞。在骨生成过程中，成骨细胞将新的胶原蛋白和矿物质沉积至所述空洞中。当骨溶解与骨生成处于平衡状态时，骨骼质量不发生净变化。然而，在某些疾病状态中，骨溶解比骨生成更具活性，导致骨骼净损失。
局部过量骨溶解的一个特别严重的病因为癌症转移至骨骼。癌细胞经常分泌促进破骨细胞发育和活性的因子，如M-CSF。当所述癌症本身在骨骼中确立下来时，它们促进广泛的溶骨性损害，且可以引起例如骨折及脊髓压迫。所述肿瘤相关性骨溶解与许多类型的恶性疾病同时发生，所述恶性疾病包括恶性血液病(例如骨髓瘤和淋巴瘤)和实体肿瘤(例如乳腺、***、肺、肾以及甲状腺)。因此，仍需要减少或延迟由癌症扩散至骨骼所引起的并发症的疗法。
当骨骼的大面积发生过量骨溶解时，即属于一般描述的骨质疏松症。骨质疏松症的常见类型包括年龄相关性、绝经后、治疗诱导的骨质流失(例如，由于糖皮质类固醇、芳香酶抑制剂或抗雄激素疗法治疗)、糖尿病相关性和废用性骨质疏松症。仅仅在美国，就有数百万个体患有所述疾病和伴随性疼痛、畸形以及衰退性骨折。
破骨细胞为源自于单核细胞前体并在多种细胞因子和生长因子控制下操作的多核细胞。单核细胞前体分化成破骨细胞是需要M-CSF和RANKL(NF-κB配体的受体活化因子)的复杂过程。抑制破骨细胞发育和功能是治疗过量骨溶解的理想方法。然而，当前可用的这样做的物质效用有限，且经常会引起显著副作用。因此，持续需要针对过量溶骨病状的有效且实用的治疗。
与破骨细胞相关的巨噬细胞在炎性疾病、癌症以及骨病症中起到重要作用。例如，与破骨细胞相关的巨噬细胞为对癌症的宿主细胞反应的主要组分，且可以促成肿瘤生长。具体地说，巨噬细胞以及肿瘤细胞均分泌M-CSF，而M-CSF为破骨细胞从单核细胞前体发育的关键细胞因子。巨噬细胞以及单核细胞和一些肿瘤细胞还表达M-CSF受体。
实体肿瘤包括多种细胞类型，包括巨噬细胞。相信此等肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)在促进肿瘤进行和转移方面起到多种作用(Pollard,J.W.,Nat.Rev.Cancer,2004,4:71；Lewis,C.E.和Pollard,J.W.,CancerRes.,2006,66:605)。在募集至肿瘤环境之后，巨噬细胞释放肿瘤细胞的生长和活动所涉及的因子。单核细胞/巨噬细胞发育和增殖取决于CSF-1R和其配体CSF-1的信号传导路径。近期在癌症模型中进行的耗尽研究(depletionstudy)显示了M-CSF在促进肿瘤生长和进行至转移方面的作用(Chitu,V.和Stanley,E.R.,Curr.Opin.Immunol.,2006,18:39-48；Pollard,J.W.,NatureRev.Cancer,2004,80:59-65；Paulus,P.等,CancerRes.2006,66:4349-4356)。因此，抑制此路径可以降低TAM含量，从而导致对巨噬细胞明显存在的肿瘤类型的多重作用。
巨噬细胞还为风湿性关节炎的破坏性关节翳中的肿瘤坏死因子(TNF)和介白素-1(IL-1)的主要来源。TNF和IL-1活化包括CSF-1在内的造血因子的间质表达。而CSF-1又募集单核细胞并促进巨噬细胞存活、功能活化以及在一些环境下的增殖。因此，TNF和CSF-1在引起炎症和关节破坏的永动循环中相互作用。在动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞数量也增多(Arch.Pathol.Lab.Med.1985,109:445-449)，认为在动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞引起疾病进行。
相信发炎机制也在由神经损伤引起的痛觉过敏中起到重要作用。神经损伤可以刺激巨噬细胞浸润并增加活化T细胞的数量(Abbadie,C.,2005,TrendsImmunol.26(1):529-534)。在这些情况下，与最初的损伤本身一样，神经发炎和免疫反应造成疼痛的发展和维持。在坐骨神经结扎后巨噬细胞耗尽的动物模型(Liu等,Pain,2000,86:25-32)中证实了循环单核细胞/巨噬细胞在由于部分神经损伤引起的神经性痛觉过敏和瓦勒氏变性(Walleriandegeneration)的发展中所起的作用。在所述研究中，用脂质体封装的Cl2MDP(二氯亚甲基二膦酸)(据报导其可有效减少神经切断部位的巨噬细胞的数量)治疗神经损伤的大鼠将缓解热痛觉过敏并且减少有髓鞘与无髓鞘轴突的变性。此外，在许多情形中，神经性疼痛与在不存在神经损伤情况下发生的神经炎症(神经炎)有关。基于神经炎的动物模型(TalM.,Curr.Rev.Pain1999,3(6):440-446)，已经提出一些细胞因子通过引起周围敏化而在伤害感受和痛觉过敏中起作用，其中未发现外伤和经典组织炎症。因此，通过施用cFMS抑制剂来耗尽巨噬细胞在治疗或预防由于神经损伤所引起和在不存在神经损伤的情况下所发生的神经性疼痛具有临床潜力。
已知若干种类的据称适用于治疗癌症、自身免疫以及炎性疾病的cFMS小分子抑制剂(Huang,H.等,J.Med.Chem,2009,52,1081-1099；Scott,D.A.等,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2009,19,697-700)。
还称为CD117的C-KIT受体在包括造血干细胞的各种细胞类型的表面上表达。此细胞因子受体与某些形式的胃癌有关(Novak,C.等,2010MiniRev.Med.Chem.10(7):624-634)。伊马替尼和舒尼替尼(Sunitinib)均为cKIT抑制剂并且一般可有效治疗GIST患者。然而，患者最终会对两种药剂发展出抗性，而且替代性选择仍有限。
有证据证实，cKIT和肥大细胞在纤维化环境中起到有害作用。例如，在闭塞性细支气管炎中，肥大细胞集中在病变小气道上皮下膜中(Fuehrer,N.等,2009,ArchivesPathologyLaboratoryMedicine133(9):1420-1425)。此外，还有证据证实，在肾盂输尿管连接部梗阻的发病机理中涉及到cKIT阳性细胞(Ozel,S.等,2009,JournalPediatricUrology,8月27日)。
肺动脉高血压(PAH)涉及肺动脉中血压升高，并且有证据证实，过度表达cKIT的异常内皮祖细胞引起PAH的病状(Toshner,M.等,2009,AmericanJournalCriticalCareMedicine180(8):780-787)。
发明概述
现在已经发现，某些取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物为如PDGFR、cFMS和/或cKIT的III型受体酪氨酸激酶的抑制剂，且可用于治疗对抑制这些激酶敏感的病症和疾病。
因此，本发明的一个实施方案提供一种通式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6如本文所定义。
在本发明的另一方面中，提供药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的另一方面中，提供一种在哺乳动物体内抑制如PGDFR、cFMS和/或cKIT的III型受体酪氨酸激酶的方法，所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
在本发明的另一方面中，提供一种用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的方法：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤，所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的方法：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛，所述方法包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供式I化合物在制造用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的药剂中的用途：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤，所述治疗包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供式I化合物在制造用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的药剂中的用途：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛，所述治疗包括向所述有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供式I化合物在于哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症中的用途：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。
在本发明的另一方面中，提供一种式I化合物，其用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤。
在本发明的另一方面中，提供一种式I化合物，其用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。
另一方面提供用于制备式I化合物的中间物。在一个实施方案中，某些式I化合物可以用作制备其它式I化合物的中间物。
另一方面包括用于制备本文中描述的化合物的方法、其分离方法以及其纯化方法。
发明详述
根据一个实施方案，本发明提供一种通式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；
hetAr1为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的6元杂芳基：(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、CF3或(3-6C)环烷基；
m为0、1或2；
hetAr2为具有2-3个独立选自N和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3为具有两个环氮原子的二环5,6-稠合杂芳基环；
hetCyc1为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子、并且任选地被-C(＝O)(1-6C烷基)或-C(＝O)O(1-6C烷基)取代的6元饱和杂环；
Ar1为任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(1-6C烷基)、-C(＝O)NRaRb或苯甲氧基；
Ra和Rb独立地为H或(1-6C)烷基；
n为0、1或2；
R2为H、F、Cl或CH3；
R3为H、F或Cl；
R4为H、CN、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-CF3、-CH(OH)CH2OH或-C(＝O)NH2；
R5选自：
H、
卤素、
CN、
OH、
hetAr4、
hetAr5、
hetCyc2、
hetCyc3(1-4C烷基)-、
hetCyc4(1-4C)烷氧基、
hetCyc5(1-4C)烷氧基、
(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、
羟基(1-6C)烷氧基、
二羟基(2-6C)烷氧基、
(1-6C)烷氧基、
[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、
[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、
[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、
(1-4C烷基)C(＝O)-、
羟基(1-6C)烷基、
二羟基(2-6C)烷基、
[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基、
N-(1-3C烷基)吡啶酮、
hetAr6、
hetCyc6C(＝O)-、
(hetCyc7)-O-、
hetCyc8(1-4C)烷氧基、
二氟氨基(1-4C)烷氧基、
[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷氧基、
(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷硫基-、
(1-4C烷基)OC(＝O)-；以及
RcRdNC(＝O)-；
hetAr4为具有1-3个独立选自N、O以及S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基和[二(1-3C烷基)氨基]CH2-的取代基取代；
hetAr5为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的6元杂芳基环；
hetAr6为具有3个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的9元部分不饱和二环杂环；
hetCyc2为具有1-2个选自N和O的环杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、OH以及氧代的取代基取代，条件为所述氧代在碳原子上；
hetCyc3为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基以及卤素的取代基取代的4-6元杂环；
hetCyc4为具有1-2个独立选自N、O以及S的环杂原子的4-7元杂环，其中所述环氮原子中的一个任选地被氧化成N(O)，并且其中所述S环原子任选地被氧化成SO或SO2，其中hetCyc4任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(＝O)-以及(1-6C)烷氧基；
hetCyc5为具有2个独立选自N和O的环杂原子的螺杂环，其中hetCyc5任选地被选自(1-6C)烷基的基团取代；
hetCyc6为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的6元杂环；
hetCyc7为具有一个或两个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基和OH的取代基取代的4-6元杂环；
hetCyc8为具有2个选自N和O的环原子的桥接8元杂环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被(1-6C)烷基取代；
Rc为H或(1-4C)烷基；
Rd为(1-4C)烷基、hetCyc10-、氨基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基；
hetCyc10为具有环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的5元杂环；并且
R6为H或Cl。
式I化合物为如PDGFR、cFMS以及cKIT的III型受体酪氨酸激酶的抑制剂，且可用于在有需要的哺乳动物中治疗选自以下的疾病和病症：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。
在一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-。
在一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-，其中hetAr1为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的6元杂芳基：(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、CF3或(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，hetAr1为吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，hetAr1为吡啶基。
hetAr1的(1-6C)烷基取代基的实例包括(1-4C)烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基。
hetAr1的(1-4C)烷氧基取代基的特定实例包括甲氧基和乙氧基。
hetAr1的卤素取代基的特定实例为氟。
hetAr1的(3-6C)环烷基取代基的特定实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
在某些实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-，其中hetAr1为具有1-2个环氮原子、并且任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的6元杂芳基环：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、CF3、环丙基、环丁基或环戊基。在某些实施方案中，hetAr1任选地被所述取代基中的一个或两个取代。在某些实施方案中，hetAr1为任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氟、CF3、环丙基、环丁基或环戊基。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。
当以hetAr1(CH2)m-表示时，R1的特定值包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetAr2CH2-，其中hetAr2为具有2-3个独立选自N和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代。在一个实施方案中，hetAr2为具有2个独立选自N和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代。hetAr2环的特定实例包括噻唑基、吡唑基以及咪唑基。hetAr2的(1-6C)烷基取代基的实例包括(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基以及异丙基。在一个实施方案中，hetAr2任选地被所述取代基中的一个或两个取代。
当以hetAr2CH2表示时，R1的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetAr3CH2-，其中hetAr3为具有两个环氮原子的二环5,6-稠合杂芳基环。hetAr3CH2-的特定实例为具有以下结构的基团：
在一个实施方案中，R1为(3-6C环烷基)-CH2-。特定实例包括分别具有以下结构的环丙基甲基和环己基甲基：
在一个实施方案中，R1为(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-。
在一个实施方案中，R1为hetCyc1CH2-，其中hetCyc1为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子、并且任选地被-C(＝O)(1-6C烷基)或-C(＝O)O(1-6C烷基)取代的6元饱和杂环。hetCyc1的实例包括四氢吡喃基、哌啶基以及吗啉基环。在一个实施方案中，hetCyc1任选地被-C(＝O)CH3或-C(＝O)OC(CH3)3取代。
当以hetCyc1CH2-表示时，R1的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为Ar1(CH2)n-，其中Ar1为任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(1-6C烷基)、-C(＝O)NRaRb或苯甲氧基。
在一个实施方案中，R1为Ar1(CH2)n-，其中Ar1为任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、甲基、CN、CF3、OH、甲氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2或苯甲氧基。
在一个实施方案中，n为0。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。
当以Ar1(CH2)n-表示时，R1的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-，即，吡啶酮基-CH2-取代基，其中吡啶酮基的氮环原子被(1-3C)烷基取代。R1的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为H。
在一个实施方案中，R5为卤素。在一个实施方案中，R5为F或Br。
在一个实施方案中，R5为CN。
在一个实施方案中，R5为OH。
在一个实施方案中，R5为hetAr4，其中hetAr4为具有1-3个独立选自N、O以及S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)氨基]CH2-的取代基取代。在一个实施方案中，所述环杂原子中的至少一个为氮。在所述环杂原子中的至少一个为氮的实施方案中，hetAr4可以为氮联基团(即，hetAr4通过hetAr4的环氮原子键联至式I的咪唑并吡啶环)或碳联基团(即，hetAr4通过hetAr4的环碳原子键联至式I的咪唑并吡啶环)。hetAr4的实例包括吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基以及呋喃基环，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基和[二(1-3C烷基)氨基]CH2-的取代基取代。在某些实施方案中，hetAr4任选地被所述取代基中的一个或两个取代。在某些实施方案中，hetAr4任选地被一个或两个独立选自甲基和Me2NCH2-的取代基取代。当以hetAr4表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetAr4，其中hetAr4为具有2个环氮原子的5元杂芳基环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基，例如一个或多个独立选自(1-4C)烷基(如甲基)的取代基取代。在一个实施方案中，hetAr4选自：
在一个实施方案中，R5为hetAr5，其中hetAr5为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的6元杂芳基环。hetAr5的实例包括嘧啶基以及吡啶基环，其任选地被选自(1-6C烷基)的取代基，例如一个或多个独立选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)的取代基取代。当以hetAr5表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetAr5，其中hetAr5为任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基，例如一个或多个独立选自(1-4C)烷基(如甲基或乙基)的取代基取代的吡啶基。在一个实施方案中，hetAr5为任选地被甲基取代的吡啶基。在一个实施方案中，hetAr5为：
在一个实施方案中，R5为hetCyc2，其中hetCyc2为具有1-2个选自N和O的环杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、羟基(1-4C)烷基、OH以及氧代，条件为所述氧代在碳原子上。在一个实施方案中，hetCyc2的所述环杂原子中的至少一个为N。在一个实施方案中，当hetCyc2包括至少一个N环原子时，hetCyc2为氮联基团，即，hetCyc2通过hetCyc2的环氮原子键联至式I的咪唑并吡啶环。在一个实施方案中，当hetCyc2包括至少一个N环原子时，hetCyc2为碳联基团，即，hetCyc2通过hetCyc2的环碳原子键联至式I的咪唑并吡啶环。hetCyc2的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡啶基以及二氮杂环庚烷基环，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、羟基(1-4C)烷基、OH以及氧代的取代基取代。在某些实施方案中，hetCyc2被一个或多个独立选自甲基、乙基、OH、HOCH2CH2-以及氧代的取代基取代。在一个实施方案中，hetCyc2任选地被所述取代基中的一个或两个取代。
在一个实施方案中，当以hetCyc2表示时，R5的实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc2，其中hetCyc2为具有1-2个环氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。在一个实施方案中，hetCyc2选自以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc3(1-4C烷基)-，其中hetCyc3为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基以及卤素的取代基取代的4-6元杂环。hetCyc3的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基以及吗啉基环，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基以及卤素的取代基取代。在一个实施方案中，hetCyc3任选地被一个或多个独立选自(1-4C)烷基、(1-6C)烷氧基以及卤素的取代基取代。在某些实施方案中，hetCyc3被一个或多个独立选自甲基、乙基、氟以及甲氧基的取代基取代。在某些实施方案中，hetCyc3被所述取代基中的一个或两个取代。在某些实施方案中，R5为hetCyc3(1-3C)烷基。当以hetCyc3(1-4C烷基)-表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc3(1-4C烷基)-，其中hetCyc3为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5-6元杂环，其中hetCyc3任选地被选自(1-6C)烷基的取代基取代。在一个实施方案中，hetCyc3(1-4C烷基)-选自以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被hetCyc4取代，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N、O以及S的环杂原子的4-7元杂环，其中所述环氮原子中的一个任选地氧化成N(O)且其中所述S环原子任选地氧化成SO或SO2，其中hetCyc4任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(＝O)-以及(1-6C)烷氧基。hetCyc4的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基、1-甲基-哌嗪基-1-氧化物以及硫代吗啉基-1,1-二氧化物，其各自任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-4C)烷基-OC(＝O)-以及(1-6C)烷氧基。在某些实施方案中，hetCyc4任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、氟、甲氧基、CH2OCH2CH2-、OH以及(CH3)3COC(＝O)-。在某些实施方案中，hetCyc4任选地被所述取代基中的一至三个取代。在某些实施方案中，R5为hetCyc4(1-2C)烷氧基。
在一个实施方案中，当以hetCyc4(1-4C)烷氧基表示时，R5的实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被hetCyc4取代，其中hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5-6元杂环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基以及(1-4C)烷基-OC(＝O)-的取代基取代。在一个实施方案中，hetCyc4任选地被1至3个独立选自甲基、乙基、异丙基、CH3OCH2CH2-以及(CH3)3COC(＝O)-的取代基取代。在一个实施方案中，当以hetCyc4(1-4C)烷氧基表示时，R5的实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc5(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被hetCyc5取代，其中hetCyc5为具有2个独立选自N和O的环杂原子、并且任选地被选自(1-6C)烷基的取代基取代的螺杂环。如本文中使用的术语“螺杂环”是指包含两个环的***，其中一个环为含氮杂环，所述环具有一个共享碳原子，如分别具有以下结构的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷或2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷环***：
在一个实施方案中，hetCyc5任选地被选自(1-6C)烷基(例如甲基)的基团取代。
在一个实施方案中，当以hetCyc5(1-4C)烷氧基表示时，R5的实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被(1-3C烷氧基)取代基(如甲氧基)取代。当以(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基表示时，R5的特定实例包括具有以下结构的甲氧基乙氧基取代基：
在一个实施方案中，R5为羟基(1-6C)烷氧基，即，(1-6C)烷氧基，其中一个碳原子被羟基取代。在一个实施方案中，R5为羟基(1-4C)烷氧基。当以羟基(1-6C)烷氧基表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为二羟基(2-6C)烷氧基，即，(2-6C)烷氧基，其中两个碳原子各自被羟基取代。在一个实施方案中，R5为二羟基(2-4C)烷氧基。当以二羟基(2-6C)烷氧基表示时，R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为(1-6C)烷氧基。在一个实施方案中，R5为(1-4C)烷氧基。在一个实施方案中，R5为甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，R5为[羟基(2-4C)烷基)氨基](1-4C)烷基，即，(1-4C)烷基，其中一个碳原子被[羟基(2-4C烷基)]氨基取代基、例如HOCH2CH2NH-取代基取代。R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基，即，(1-4C)烷基，其中一个碳原子被[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基取代基、例如甲氧基(1-4C烷基)NH-取代基取代。当以[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-4C)烷基表示时，R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基，即，(1-4C)烷基，其中一个碳原子被二(1-4C烷基)氨基取代。在一个实施方案中，R5为二甲基氨基(1-4C烷基)。当R5为[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基时，特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为(1-4C烷基)C(＝O)-。R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为羟基(1-6C)烷基，即，如本文中所定义的(1-6C)烷基，其中一个碳原子被羟基取代。在一个实施方案中，R5为羟基(1-4C)烷基。R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为二羟基(2-6C)烷基，即，如本文中所定义的(1-6C)烷基，其中两个碳原子各自被羟基取代。在一个实施方案中，R5为二羟基(2-4C)烷基。R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基，即，(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被二(1-3C烷基)氨基、例如二甲基氨基取代。当以[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为N-(1-3C烷基)吡啶酮。特定实例包括N-甲基吡啶酮，其可用以下结构表示：
在一个实施方案中，R5为hetAr6，其中hetAr6为具有3个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的9元部分不饱和二环杂环。hetAr6的实例包括与6元饱和杂环稠合的5元杂芳基环，其中所述环中的一个或两个任选地被独立选自(1-6C烷基)的基团取代。特定实例包括5,6,7,8-四氢咪唑并吡嗪环，所述环任选地被选自(1-6C烷基)的取代基、例如一个或多个独立选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)的取代基取代。当以hetAr6表示时，R5的特定值包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc6C(＝O)-，其中hetCyc6为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的6元杂环。hetCyc6的实例包括哌啶基和哌嗪基环，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基、例如(1-4C)烷基(如甲基或乙基)的取代基取代。当以hetCyc6C(＝O)-表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为(hetCyc7)-O-，其中hetCyc7为具有一个或两个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基和OH的取代基取代的4-6元杂环。hetCyc7的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基以及哌嗪基环，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基和OH的取代基取代。在某些实施方案中，hetCyc7为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其任选地被一个或多个独立选自甲基和OH的取代基取代。在某些实施方案中，hetCyc7被所述取代基中的一个或两个取代。当以(hetCyc7)-O-表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为hetCyc8(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中一个碳原子被hetCyc8取代，其中hetCyc8为具有2个选自N和O的环原子的桥接8元杂环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被(1-6C)烷基取代。hetCyc8环的实例包括3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷环，其任选地被(1-6C)烷基取代。当以hetCyc8(1-4C)烷氧基表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为二氟氨基(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中如本文中所定义的烷氧基部分的一个氢原子被氨基置换，并且如本文中所定义的烷氧基部分的两个氢原子各自被氟原子置换。当以二氟氨基(1-4C)烷氧基表示时，R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷氧基，即，如本文中所定义的(1-4C)烷氧基，其中两个碳原子各自被氟原子取代且一个碳原子被(1-4C烷氧基)羰基氨基、例如(CH3)3OC(＝O)NH-基团取代。当以[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷氧基表示时，R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷硫基-，即，(2-4C)烷硫基，其中所述基团在硫原子上，其中一个碳原子被(1-4C烷基)C(＝O)NH-取代基取代。当以(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷硫基表示时，R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为(1-4C烷基)OC(＝O)-。R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为RcRdNC(＝O)-，其中Rc为H或甲基且Rd为(1-4C)烷基、hetCyc10-、氨基(1-4C)烷基或[二(1-4C烷基)氨基](1-4C烷基)。在一个实施方案中，Rc为H。在一个实施方案中，Rc为甲基。
在一个实施方案中，R5为RcRdNC(＝O)-，其中Rc为H或甲基且Rd为hetCyc10。hetCyc10基团的实例包括吡咯烷基环，其任选地被(1-6C)烷基、例如(1-4C)烷基(如甲基或乙基)取代。R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为RcRdNC(＝O)-，其中Rc为H或甲基且Rd为氨基(1-4C)烷基。R5的特定实例为以下结构：
在一个实施方案中，R5为RcRdNC(＝O)-，其中Rc为H或甲基且Rd为[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基-。在一个实施方案中，Rd为二甲基氨基(1-4C烷基)。R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5为RcRdNC(＝O)-，其中Rc为H或甲基且Rd为(1-4C)烷基。R5的特定实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R5选自H、卤素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基以及N-(1-3C烷基)吡啶酮。
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN以及OH。
在某些实施方案中，R5选自hetAr4、hetAr5、hetCyc2以及hetCyc3(1-4C烷基)-。
在某些实施方案中，R5选自hetAr4或hetAr5。
在某些实施方案中，R5选自hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基以及3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基。
在某些实施方案中，R5选自hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-。
在某些实施方案中，R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基。
在某些实施方案中，R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基。
在某些实施方案中，R5为(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基。
在某些实施方案中，R5选自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基以及[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基。
在某些实施方案中，R5选自[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基以及二羟基(2-4C)烷基。
在某些实施方案中，R5选自hetAr6、hetCyc6C(＝O)-、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基、[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷氧基、(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷硫基-、(1-4C烷基)OC(＝O)-以及RcRdNC(＝O)-。
在式I的某些实施方案中，R2为H。
在式I的某些实施方案中，R2为CH3。
在式I的某些实施方案中，R2为F。
在式I的某些实施方案中，R2为Cl。
在式I的某些实施方案中，R2为H或CH3。
在式I的某些实施方案中，R3为H。
在式I的某些实施方案中，R3为F。
在式I的某些实施方案中，R3为Cl。
在式I的某些实施方案中，R4为H。
在式I的某些实施方案中，R4为CN。
在式I的某些实施方案中，R4为F。
在式I的某些实施方案中，R4为Cl。
在式I的某些实施方案中，R4为Br。
在式I的某些实施方案中，R4为-OMe。
在式I的某些实施方案中，R4为-OCF3。
在式I的某些实施方案中，R4为-CF3。
在式I的某些实施方案中，R4为-CH(OH)CH2OH。
在式I的某些实施方案中，R4为-C(＝O)NH2。
在式I的某些实施方案中，R4选自H、CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(＝O)NH2。
在式I的某些实施方案中，R6为H。
在式I的某些实施方案中，R6为Cl。
在式I的某些实施方案中，R3、R4、R5以及R6为H。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；R2为H、F、Cl或CH3；R3为H、F或Cl；R4为H、CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(＝O)NH2；R5选自H、卤素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基以及N-(1-3C烷基)吡啶酮；并且R6为H或Cl；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc1、Ar1、n、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5选自H、卤素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基以及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5选自H、卤素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基以及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2为CH3；R3为H；R4为H；R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5为hetAr4或hetAr5；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetAr4以及hetAr5如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5为hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-；且R6为H；其中m、hetAr1、hetAr2、hetAr3、hetCyc2以及hetCyc3如对于式I所定义。
在式I的一个实施方案中，R1为(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；R2为F、Cl、H或CH3；R3为H；R4为H；R5选自H、卤素、CN、OH、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3(1-4C烷基)-、hetCyc4(1-4C)烷氧基、hetCyc5(1-4C)烷氧基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基以及N-(1-3C烷基)吡啶酮；且R6为H；其中hetCyc1、Ar1、n、hetAr4、hetAr5、hetCyc2、hetCyc3、hetCyc4以及hetCyc5如对于式I所定义。
在一个实施方案中，式I不包括以下化合物：3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸和7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
如本文中使用的术语“(1-6C)烷基”、“(1-4C)烷基”、“(2-4C)烷基”以及“(2-6C)烷基”分别是指具有1至6个碳原子、1至4个碳原子、2至4个碳原子或2至6个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基以及己基。
如本文中使用的术语“(1-6C)烷氧基”、“(1-4C)烷氧基”、“(2-4C)烷氧基”以及“(2-6C)烷氧基”分别是指具有1至6个碳原子、1至4个碳原子、2至4个碳原子或2至6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中所述基团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及丁氧基。
当使用化学式描述取代基时，所述式左侧或右侧上的虚线表示自由价分别在所述取代基的左侧或右侧部分上。
术语“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。
应理解，根据本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以按异构体混合物(如外消旋或非对映异构体混合物)的形式，或者对映异构纯或非对映异构纯形式制备和分离。预期本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体以及阻转异构体，以及其混合物(如外消旋混合物)，均形成本发明的一部分。
宜使反应产物彼此分离和/或与起始材料分离。每一步骤或一系列步骤的所需产物均通过本领域中常用的技术分离和/或纯化(下文中的分离)至所需的均一性程度。通常，所述分离涉及多相萃取、自溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及多种方法，包括例如反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压以及低压液相色谱法和设备；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和急骤色谱技术。本领域技术人员将应用最有可能达成所需分离的技术。
对映异构体可以通过以下来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或莫氏酰氯(Mosher'sacidchloride))反应，将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并且将单个非对映异构体转变(例如水解)成对应的纯对映异构体。对映异构体还可以利用手性HPLC管柱分离。可以通过本领域技术人员熟知的方法，如通过色谱法和/或分步结晶法，根据物理化学差异，将非对映异构体混合物分离成单个非对映异构体。
可以通过使用本领域中已知的方法拆分外消旋混合物获得基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(例如对映异构体)，所述方法如(1)与手性化合物形成离子型非对映异构体盐，并通过分步结晶或其它方法分离；(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体并且转变成纯立体异构体，以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯或富集的立体异构体。参见：Wainer,IrvingW.编,DrugStereochemistry:AnalyticalMethodsand Pharmacology.NewYork:MarcelDekker,Inc.,1993。
根据方法(1)，可以通过使如马钱子碱(brucine)、奎宁(quinine)、麻黄碱(ephedrine)、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(***(amphetamine))以及其类似物的对映异构纯手性碱与带有如羧酸和磺酸的酸性官能基的不对称化合物反应，来形成非对映异构体盐。所述非对映异构体盐可以通过分步结晶或离子色谱诱导分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸，如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以导致形成非对映异构体盐。
或者，通过方法(2)，使欲拆分的基质与手性化合物的一种对映异构体反应，以形成非对映异构体对(Eliel,E.和S.Wilen.StereochemistryofOrganic Compounds.NewYork:JohnWiley&Sons,Inc.,1994,第322页)。可以通过使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生化试剂(如薄荷脑基衍生物)反应来形成非对映异构化合物，接着分离非对映异构体并水解得到纯或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷脑基酯，例如(-)氯甲酸薄荷脑酯(在碱存在下)或莫氏酯，即乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(JacobIII,Peyton.“Resolutionof(±)-5-Bromonornicotine.Synthesisof(R)-and(S)-NornicotineofHighEnantiomericPurity.”J.Org. Chem.第47卷,第21期(1982):第4165-4167页)，并且分析1HNMR光谱中两种阻转异构性对映异构体或非对映异构体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可以遵循用于分离阻转异构性萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)，通过正相和逆相色谱法分离并分开。
通过方法(3)，可以通过色谱法，使用手性固定相来分离两种对映异构体的外消旋混合物(Lough,W.J.编,ChiralLiquidChromatography.NewYork:Chapman及Hall,1989；Okamoto,Yoshio等,“Opticalresolutionofdihydropyridineenantiomersbyhigh-performanceliquidchromatographyusingphenylcarbamatesofpolysaccharidesasachiralstationaryphase.”J.of Chromatogr.第513卷(1990):第375-378页)。可以通过用于区别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光度和圆二色性)，来区别富集或纯化的对映异构体。
在一个实施方案中，式I化合物的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的富集程度可为高达80％对映异构过量。在一个实施方案中，式I化合物的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的富集程度可为高达85％对映异构过量。在一个实施方案中，式I化合物的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的富集程度可为高达90％对映异构过量。在一个实施方案中，式I化合物的一种对映异构体相对于另一种对映异构体的富集程度可为高达95％对映异构过量。
如本文中使用的术语“对映异构过量”是指各对映异构体的摩尔分率之间的绝对差异。
应进一步理解，本发明化合物的对映异构体可以通过用适当的手性起始材料起始来制备。
在本文所示的结构中，在未具体说明任一特定手性原子的立体化学的情况下，则所有立体异构体均作为本发明化合物涵盖且包括在内。在通过表示特定构型的实心楔形或虚线来具体说明立体化学的情况下，则所述立体异构体是以此方式来具体说明和定义的。
还应理解，某些式I化合物可以用作制备其它式I化合物的中间物。
式I化合物包括其盐。在某些实施方案中，所述盐为药学上可接受的盐。此外，式I化合物包括所述化合物的其它盐，其不必为药学上可接受的盐且可用作用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映异构体的中间物。
应进一步理解，式I化合物和其盐可以按溶剂化物形式分离，并且因此任何所述溶剂化物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在一个或多个构成所述化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。即，原子(尤其当相对于根据式I的化合物提及时)包括天然存在或合成产生的、具有天然丰度或呈同位素富集形式所述原子的所有同位素和同位素混合物。例如，当提及氢时，应理解为是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应理解为是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应理解为是指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应理解为是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；并且当提及氟时，应理解为是指18F、19F或其混合物。因此，根据本发明的化合物还包括具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物，和其混合物，包括一个或多个非放射性原子被它的一种放射性富集同位素置换的放射性化合物。放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂、研究试剂(例如测定试剂)以及诊断试剂(例如体内成像试剂)。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否具有放射性)均意欲涵盖在本发明的范围内。
本发明进一步提供一种用于制备如本文中所定义的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)使相应的式II化合物
其中Z1为COOH或其反应性衍生物；与相应的式III化合物
在偶合试剂存在下偶合；或
(b)使相应的式IV化合物
与式III化合物
在碱存在下偶合；或
(c)对于R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基、(hetCyc7)-O-、hetCyc8(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二氟氨基(1-4C)烷氧基或[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷氧基的式I化合物，使相应的式V化合物
其中X1为F或Cl；与具有式R5a-O-的化合物(其中R5a分别为hetCyc4(1-4C)烷基-OH、hetCyc7-OH、hetCyc8(1-4C)烷基-OH、P1O-(1-6C)烷基-OH、二氟氨基(1-4C)烷基-OH或[(1-4C烷氧基)羰基氨基]二氟(1-4C)烷基-OH)在碱存在下反应，其中P1为羟基保护基；或
(d)对于R5为hetCyc2(其中hetCyc2为氮联基团)的式I化合物，使相应的式V-a化合物
与具有式hetCyc2-H的化合物反应；或
(e)对于R5为hetAr4(其中hetAr4为氮联基团)的式I化合物，使相应的式V-a化合物
与具有式hetAr4-H的化合物在碱存在下反应；或
(f)对于R5为选自hetAr4、hetAr5以及N-(1-3C烷基)吡啶酮的碳联取代基的式I化合物，使相应的式V-b化合物
与具有式VI的化合物
其中环E分别为选自hetAr4、hetAr5以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基的碳联的基团；在钯催化剂和碱存在下反应；或
(g)对于R5为hetAr4或hetAr6(其中hetAr4和hetAr6为碳联基团)的式I化合物，使相应的式V-b化合物
分别与具有式hetAr4-H或hetAr6-H的化合物在钯催化剂和碱存在下并且任选地在配体存在下反应；或
(h)对于R5为hetCyc6C(＝O)-的式I化合物，使具有式VII的相应化合物
与具有式hetCyc6-H的化合物在偶合试剂存在下反应；或
(i)对于R5具有以下结构的式I化合物：
使具有式VIII的相应化合物
其中R5b分别为
与甲醛在还原剂存在下反应；或
(j)对于R5为RcRdNC(＝O)-的式I化合物，使相应的式IX化合物
与具有式RcRdNH的化合物在偶合剂存在下反应；或
(k)对于R5为具有下式的噁二唑取代基的式I化合物：
其中Rg为H或Me；使具有式X的相应化合物
分别在三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷存在下环化；或
(l)对于R5为1,3,4-噻二唑-2-基的式I化合物，使具有式XI的相应化合物
在P2S5存在下环化；或
(m)对于R5为hetCyc3(1-2C烷基)-(其中hetCyc3为氮联基团、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-2C)烷基或[羟基(2-4C)烷基)]氨基-(1-2C)烷基)的式I化合物，使式XII的相应化合物
其中n为0或1并且Z为H或Me；分别与hetCyc3-H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2或[羟基(2-4C)烷基)]NH2在还原剂存在下反应；或
(n)对于R1为hetAr2CH2-且hetAr2为环N原子被选自或(1-6C)烷基-的取代基取代的吡唑基环的式I化合物，使具有式XIII的相应化合物
分别与具有式(1-6C)烷基-X2的化合物(其中X2为离去基团或原子)在碱存在下反应；或
(o)对于R1为N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-的式I化合物，使具有式XIV的相应化合物
与(1-3C烷基)-L1(其中L1为离去基团或原子)在碱存在下偶合；或
(p)对于R5为hetCyc3CH2-(其中hetCyc3为氮联基团)的式I化合物，使具有式XV的相应化合物
其中L2为离去基团；与具有式hetCyc3-H的化合物在碱存在下偶合；或
(q)对于R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基并且hetCyc4为1-氧化-N-甲基哌嗪的式I化合物，使式XVI的相应化合物
其中n为0、1、2或3；与氧化剂反应；或
(r)对于R5为hetCyc3(1-4C烷基)-(其中hetCyc3为氮联基团)的式I化合物，使具有式XVII的相应化合物
其中n为0、1、2或3且L3为离去基团；与具有式hetCyc3的相应化合物在碱存在下反应；或
(s)对于R5为(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷硫基-的式I化合物，使具有式V的相应化合物
其中X1为F或Cl；与具有式(1-4C烷基)C(＝O)NH(2-4C)烷基-SH的化合物在碱存在下偶合；或
(t)对于R5为CH3C(＝O)-的式I化合物，使具有式V-b的相应化合物
与具有下式的化合物
在钯催化剂和配体存在下偶合，随后用酸处理；或
(u)对于R5为HO(CH2CH2)-的式I化合物，用还原剂处理具有式XVIII的相应化合物
并且
在需要时去除任何保护基并且在需要时形成其盐。
参看方法(a)，式II化合物与式III化合物的偶合可以使用常规酰胺键形成条件，例如通过用活化剂处理羧酸，随后在碱存在下添加胺来进行。适合的活化剂包括草酰氯、亚硫酰氯、EDCI、HATU以及HOBt。适合的碱包括胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或过量的氨。适合的溶剂包括DCM、DCE、THF以及DMF。
或者，可以通过偶合式II的羧酸的反应性衍生物(例如酰卤，如酰氯，或其锂盐)来形成酰胺键。
参看方法(b)，适合的碱包括碱金属氢化物，如NaH；碱金属胺碱，如二异丙基氨基锂；以及含硅的碱金属酰胺(例如六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂)。
参看方法(c)，适合的碱包括碱金属碳酸盐或烷醇盐，如例如碳酸铯或叔丁醇钠。
参看方法(d)，适合的溶剂包括甲苯和THF。所述反应常规上在高温下(例如110℃至120℃之间的温度下)进行。
参看方法(e)，适合的碱包括碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF或丙酮。所述反应常规上可在高温下(例如在90℃至110℃范围内的温度下)进行。
参看方法(f)，适合的钯催化剂包括Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4以及Pd(OAc)2。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。所述反应常规上可在较高温度下(例如在70℃至90℃范围内的温度下)进行。
参看方法(g)，适合的钯催化剂包括Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4以及Pd(OAc)2。适合的配体包括三呋喃-2-基膦、rac-BINAP、DIPHOS以及其类似物。所述碱可以为例如碱金属碳酸盐或烷醇盐，如例如碳酸铯或叔丁醇钠。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。
参看方法(h)，适合的偶合试剂包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)、DCC、1,1'-羰基二咪唑(CDI)以及其类似物。
参看方法(i)，适合的还原剂包括Na(OAc)3BH和NaCNBH3。适合的溶剂包括中性溶剂，如乙腈、THF以及二氯乙烷。
参看方法(j)，适合偶合剂的实例包括CDI、EDCI、光气以及二(三氯甲基)碳酸酯。适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF以及DMF。所述反应常规上在环境温度或高温(例如约60℃-80℃)下进行。
参看方法(k)，所述反应常规上在高温(例如100-120℃)下，用过量三甲氧基甲烷或三乙氧基乙烷进行。
参看方法(l)，适合的溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯和/或DMF。所述反应常规上在高温(例如100-120℃)下进行。
参看方法(m)和(u)，适合的还原剂包括Na(OAc)3BH和NaCNBH3。适合的溶剂包括甲醇、乙醇以及二氯甲烷，或其混合物。所述反应常规上在环境温度下进行。
参看方法(n)，离去基团X2可以为烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如三氟甲磺酸酯基或芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。或者，X2可以为离去原子，如Cl或Br。碱可以为例如碱金属碳酸盐、氢氧化物或烷醇盐，如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化铯或叔丁醇钾。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯、DMF或DME。所述反应常规上可以在环境温度下进行。
参看方法(o)，所述碱可以例如为碱金属氢化物或碳酸盐，如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF或丙酮。
参看方法(p)，离去基团L2可以为烷基磺酰基氧基，如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。碱可以为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)和DMF。所述反应常规上可在环境温度至50℃范围内的温度下进行。
参看方法(q)，适合的氧化剂包括有机过氧苯甲酸，如间氯过氧苯甲酸。常规溶剂包括非质子溶剂，如DCM、醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)以及DMF。此氧化步骤的反应温度通常在-25℃至环境温度的范围内，例如在-20℃与0℃之间。
参看方法(r)，离去基团L3可以为烷基磺酰基氧基，如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)以及DMF。
参看方法(s)，适合的碱包括碱金属碳酸盐或烷醇盐，如例如碳酸铯或叔丁醇钠。常规溶剂包括非质子溶剂，如醚类(例如四氢呋喃或对二噁烷)和DMF。
参看方法(t)，适合的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2以及1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁-PdCl2-二氯甲烷错合物。
相信式V、V-a、V-b、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII以及XVIII的化合物也为新颖的且提供作为本发明的其它方面。
上述任一方法中所述的化合物中的胺基可以用任何常规胺保护基保护，例如，如Greene&Wuts编,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,Inc中所述。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(BOC)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可以用任何常规的羧基保护基保护，例如，如Greene&Wuts编,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,Inc中所述。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，如甲基、乙基以及叔丁基。醇基可以用任何常规的醇保护基保护，例如，如Greene&Wuts编,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,Inc中所述。醇保护基的实例包括苯甲基、三苯甲基、甲硅烷基醚以及其类似物。
式I化合物代表如PDGFR、cFMS和/或cKIT的蛋白质酪氨酸激酶的新颖有效抑制剂，且可用于预防和治疗由这些激酶的作用而引起的病症。
本发明化合物充当PDGFR抑制剂的能力可以通过实施例A和/或B中所述的测定来证实。
本发明化合物充当cFMS抑制剂的能力可以通过实施例C中所述的测定来证实。
本发明化合物充当cKIT抑制剂的能力可以通过实施例D中所述的测定来证实。
式I化合物可以在治疗选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、疼痛以及烧伤的疾病或病症方面具有治疗价值。在一个实施方案中，式I化合物可以在治疗选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛的疾病或病症方面具有治疗价值。
在一个实施方案中，式I化合物可以用于治疗纤维化疾病。纤维化的实例包括特发性肺纤维化(IPF)、肾因性全身性纤维化(NSF)、肝硬化、糖尿病诱发的肾病、心脏纤维化(例如心内膜纤维化)、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克隆氏病(Crohn'sdisease)、瘢痕疙瘩形成、硬皮病以及***性硬化症。纤维化疾病的其它实例包括局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、***性硬化症中的间质性肺病(SSc-ILD)、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化、间质性纤维化和肾小管萎缩(CAD)、增生性玻璃体视网膜病变以及瘢痕(肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩)。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗骨相关疾病。
骨相关疾病的实例包括转移性骨疾病、治疗诱发的骨质流失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget'sdisease)以及牙周病。骨质疏松症可归因于(1)妇女绝经、(2)男性或女性老化、(3)在儿童期及***间导致无法达到峰值骨质量的亚最佳骨生长，和/或(4)其它疾病状况、进食障碍、用药和/或医学治疗继法的(例如，由糖皮质类固醇、芳香酶抑制疗法或抗雄性激素疗法治疗引起)的骨质流失。
可根据本发明治疗的其它溶骨性疾病更具局域性。特定实例为转移性肿瘤诱发的骨溶解。在这种病状中，骨癌或骨转移诱发局部骨溶解，引起疼痛、骨脆弱以及骨折。所述局部骨溶解还通过在骨骼中为肿瘤产生较大空间并且释放骨骼基质中的生长因子来使肿瘤生长得更大。目前已知会引起肿瘤诱发的骨溶解的癌症包括恶性血液病(例如骨髓瘤和淋巴瘤)以及实体肿瘤(例如乳腺、***、肺、肾以及甲状腺肿瘤)，本发明涵盖治疗所有所述癌症。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗癌症和增生性病症。实例包括多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、***癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、骨骼巨细胞瘤(还称为破骨细胞瘤)、腱鞘巨细胞瘤(还称为腱鞘滑膜性巨细胞瘤或TGCT)、肿瘤转移至其它组织，其它慢性骨髓增生性疾病(如骨髓纤维化)，以及色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗自身免疫病症和炎性疾病。
自身免疫病症和炎性疾病的实例包括但不限于，类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、僵直性脊椎炎、成人史迪尔氏病(AdultStill's)、肾小球肾炎、骨质疏松症、修格连氏综合症(Sjogren'ssyndrome)、发炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、朗格汉斯细胞性组织细胞增多症(Langerhanscellhistiocytosis)、噬血细胞综合症、多中心网状组织细胞增生症以及佩吉特氏病(Paget'sdisease)。自身免疫疾病和病症的其它实例包括原发性硬化性胆管炎和移植物排斥(包括肝、肾以及心脏/肺移植物)。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗心血管疾病。心血管疾病的实例包括动脉粥样硬化、周围血管疾病、冠状动脉疾病、局部缺血/再灌注、高血压、再狭窄、肺动脉高血压以及动脉炎症。心血管疾病的其它实例包括急性呼吸窘迫综合症(ARDA)、动静脉(AV)内瘘全开以及静脉阻塞疾病(HSC/BMT后)。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗疼痛。在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗由神经损伤引起的疼痛。在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗在不存在神经损伤情况下与神经炎症(神经炎)有关的神经病理性疼痛。所述疼痛综合症包括背痛、颞下颌关节(TMJ)病症以及类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，式I化合物可用于治疗烧伤。
式I化合物可以作为唯一疗法单独施用，或可以与一种或多种以相同或不同作用机制起作用的其它物质和/或治疗结合施用。所述联合治疗可以通过同时、依序或分开施用所述治疗的单个组分的方式实现。
因此，本发明进一步提供在哺乳动物中治疗(包括人)骨相关疾病的方法，所述方法通过向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐为实现。所述化合物可以单独施用或可以与一种或多种以相同或不同作用机制起作用来治疗骨相关疾病的药物组合施用。
本发明进一步提供在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，所述方法通过向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐实现。
在肿瘤内科领域中，通常的实践是使用不同形式治疗的组合来治疗每一位癌症患者。在肿瘤内科中，所述联合治疗中除本发明组合物外的其它一种或多种组分可以例如为手术、放射疗法、化疗、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。
因此，式I化合物可以与一种或多种选自以下各物的试剂组合施用：有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、***性抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视色素受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞抑制剂抗雄性激素、靶向的抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂以及异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
本发明还提供在哺乳动物(包括人)中治疗心血管疾病的方法，所述方法通过向有需要的哺乳动物施用至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐实现。所述化合物可以单独施用或可以与一种或多种以相同或不同作用机制起作用来治疗心血管疾病的药物组合施用。
本发明还提供在哺乳动物(包括人)中治疗炎性疾病的方法，所述方法通过施用至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐实现。所述化合物可以单独施用以治疗炎性疾病，或可以与一种或多种以相同或不同作用机制起作用来治疗炎性疾病的药物(如金盐或甲氨蝶呤(methotrexate))组合施用。
本发明还提供在哺乳动物(包括人)中治疗疼痛的方法，所述方法通过向有需要的哺乳动物施用至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐实现。所述化合物可以单独施用以治疗疼痛，或可以与一种或多种以相同或不同作用机制起作用来治疗疼痛的药物组合施用。
本发明还提供在哺乳动物(包括人)中治疗烧伤的方法，所述方法通过向有需要的哺乳动物施用至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐实现。
如本文中使用的术语“治疗”是指完全或部分减轻与病症或病状(例如，如本文所述的骨相关疾病、纤维化、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病或疼痛)相关的症状，或者减缓或停止所述症状的进一步进行或恶化。
在一个实施方案中，式I化合物可以用于在哺乳动物中预防选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛的疾病或病症。
如本文中使用的术语“预防”是指完全或部分预防疾病或病状(例如，如本文所述的骨相关疾病、纤维化、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病或疼痛)或其症状发作、复发或扩散。
如本文中使用的短语“有效量”是指当施用至需要所述治疗的哺乳动物时足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症；(ii)减少、改善或消除所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量。
对应于所述量的式I化合物的量将取决于多种因素而改变，所述因素如特定化合物、疾病状况和其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)，但尽管如此仍可以由本领域技术人员依据常规确定。
如本文中使用的术语“哺乳动物”是指罹患或有风险发展本文所述的疾病的温血动物，并且包括但不限于，豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠，以及灵长类动物，包括人。
本发明化合物可以通过任何常规途径施用到例如胃肠道(例如经直肠或经口)、鼻、肺、肌肉组织或血管***中，或经皮或皮肤施用。施用的化合物可以为任何常规施用形式，例如锭剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。所述组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增积剂以及其它活性剂。如果需要非经肠投药，那么所述组合物应为无菌的且呈适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。所述组合物形成本发明的另一方面。
本发明进一步提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物包含式I化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步提供一种用于治疗中的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于在哺乳动物中治疗选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病为纤维化。在一个实施方案中，所述疾病为骨相关疾病。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。在一个实施方案中，所述疾病为自身免疫病症。在一个实施方案中，所述疾病为炎性疾病。在一个实施方案中，所述疾病为心血管疾病。在一个实施方案中，所述病症为疼痛。在一个实施方案中，所述病症为烧伤。
根据另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的用途：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛。在一个实施方案中，所述疾病为纤维化。在一个实施方案中，所述疾病为骨相关疾病。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。在一个实施方案中，所述疾病为自身免疫病症。在一个实施方案中，所述疾病为炎性疾病。在一个实施方案中，所述疾病为心血管疾病。在一个实施方案中，所述病症为疼痛。在一个实施方案中，所述病症为烧伤。
根据另一方面，本发明提供式I化合物在制造用于在哺乳动物中治疗选自以下疾病或病症的药剂中的用途：纤维化、骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及疼痛，所述治疗包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述疾病为纤维化。在一个实施方案中，所述疾病为骨相关疾病。在一个实施方案中，所述疾病为癌症。在一个实施方案中，所述疾病为自身免疫病症。在一个实施方案中，所述疾病为炎性疾病。在一个实施方案中，所述疾病为心血管疾病。在一个实施方案中，所述病症为疼痛。在一个实施方案中，所述病症为烧伤。
实施例
以下实施例说明本发明。在下述实施例中，除非另有指示，否则所有温度均以摄氏度表示。试剂购自商业供货商，如AldrichChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其它适合的供货商，并且除非另有指示，否则在无进一步纯化情况下使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)以及二噁烷购自DriSolve或其它商业卖家并且以原样使用。
下文所述的反应一般是在正氮气或氩气压力下或利用干燥管(除非另有说明)于无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配备橡胶隔片以通过注射器引入基质和试剂。玻璃器具经过烘箱干燥和/或加热干燥，或在干燥氮气流下干燥。
管柱色谱是法在具有硅胶或C-18逆相管柱的Biotage***(制造商：DyaxCorporation)上或在二氧化硅SepPak滤筒(Waters)上，或在硅胶上使用常规急骤管柱色谱法进行。
本文所用缩写具有以下含义：
| APCI | 大气压力化学电离 |
| BOC | 叔丁氧基羰基 |
| DCE | 1,2-二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMA | N,N-二甲基乙酰胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| DPPF | 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁 |
| EDCI | 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺 |
| GF/F | 玻璃纤维过滤器 |
| HATU | (2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐) |
| HOBt | 羟基苯并*** |
| IPA | 异丙醇 |
| LAH | 氢化锂铝 |
| LHMDS | 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(还称为六甲基二硅基氨基锂) |
| MTBE | 叔丁基-甲基醚 |
| NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| P2S5 | 五硫化二磷 |
| Pd(PPh3)4 | 四(三苯基膦)钯(0) |
| PdCl2(dppf)*dcm | 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物 |
| TEA | 三乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| X-PHOS | 二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-膦 |
实施例A
磷酸化PDGFR细胞测定
在HS27人纤维母细胞的细胞系中筛选抑制PDGFRβ磷酸化的化合物。将细胞接种于96孔组织培养板中，随后在37℃、5％CO2恒温箱中孵育过夜。次日，用测试化合物的稀释液处理细胞1小时。用PDGF-BB配体刺激5分钟后，将细胞溶解，并添加至R&D***的夹层ELISA板中以检测磷酸化PDGFRβ的水平。将标准4参数罗吉斯模型(4-parameterlogisticmodel)与抑制剂剂量反应曲线拟合，其中IC50定义为引起50％控制(POC)的抑制剂浓度。
实施例B
磷酸化PDGFRLICOR细胞测定
在HS27人纤维母细胞的细胞系中筛选抑制PDGFRβ磷酸化的化合物。将细胞接种于96孔组织培养板中，随后在37℃/5％CO2孵育器中孵育过夜。次日，用测试化合物的稀释液处理细胞1小时。用PDGF-BB配体刺激10分钟后，将细胞用PBS洗涤，并在含3.7％甲醛的PBS中固定10分钟。这之后在PBS/0.2％TritonX-100中洗涤且在100％MeOH中渗透10分钟。在阻断缓冲液中孵育细胞1小时。将针对磷酸化PDGFRβ的抗体和总ERK添加至细胞中并孵育3小时。用PBS/0.2％TritonX-100洗涤后，将细胞与荧光标记的二次抗体再孵育1小时。随后将细胞用PBS洗涤，并使用Odyssey红外成像***(LI-CORBiosciences)分析在两种波长下的荧光。将磷酸化PDGFR信号相对于总ERK信号标准化。将标准4参数罗吉斯模型与抑制剂剂量反应曲线拟合，其中IC50定义为引起50％控制(POC)的抑制剂浓度。
实施例C
基于细胞的cFMS测定
通过以下测定来确定式I化合物抑制细胞中cFMS活化的能力。使THP-1细胞(人急性单核细胞白血病细胞系)血清饥饿4小时，之后用式I化合物处理1小时。式I化合物浓度在9点3倍连续稀释间变化，其中5,000nM通常为最高剂量。在潮湿37℃、5％CO2孵育器中进行细胞培养和处理。用250ng/mL重组人MCSF刺激所处理的细胞1分钟，以诱导cFMS活化。以保存磷酸化蛋白质的方式溶解细胞，并通过ELISA(R&DSystems,HumanPhospho-M-CSFRDuoSetICDYC3268)分析溶解产物，其中捕集溶解产物中的所有cFMS蛋白质，并且检测cFMS的磷酸酪氨酸残基。使用纯化的磷酸化M-CSFR蛋白制得的标准曲线用来定量化合物处理的孔中的磷酸化c-FMS。将标准4参数罗吉斯模型与抑制剂剂量反应曲线拟合，其中IC50定义为引起50％控制(POC)的抑制剂浓度。
实施例D
基于细胞的c-KIT测定
通过以下测定来确定式I化合物抑制细胞中c-KIT活化的能力。使M-07e细胞(人急性巨核母细胞白血病细胞系)血清饥饿4小时，之后用式I化合物处理1小时。式I化合物浓度在9点3倍连续稀释间变化，其中5,000nM通常为最高剂量。在潮湿37℃、5％CO2孵育器中进行细胞培养和处理。用150ng/ml重组人SCF刺激所处理的细胞4分钟，以诱导c-KIT活化。以保存磷酸化蛋白质的方式溶解细胞，并通过ELISA(R&DSystems,HumanPhospho-SCFRDuoSetICDYC3527)分析溶解产物，其中捕集溶解产物中的所有c-KIT蛋白质，且检测c-Kit的磷酸酪氨酸残基。使用纯化的磷酸化SCFR蛋白制得的标准曲线用来定量化合物处理的孔中的磷酸化c-KIT。将标准4参数罗吉斯模型与抑制剂剂量反应曲线拟合，其中IC50定义为引起50％控制(POC)的抑制剂浓度。
表A提供在实施例A、B、C和/或D所述的测定中测试的式I化合物的平均IC50值。
表A
N/A＝不能获得。
合成中间物的制备
制备A
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
步骤A：制备4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：在氮气下，将氢化钠(60％于矿物油中；43.56g；1089mmol)添加至3L反应烧瓶中。附接机械搅拌器和热电偶。添加无水二甘醇二甲醚(400mL)。在搅拌下缓慢添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(157g；1089mmol)于二甘醇二甲醚(450mL)中的溶液。搅拌混合物，同时升温至40℃，持续1小时。添加固体状4-氯吡啶-2-胺(70.0g；544.5mmol)。搅拌下，将混合物加热至80℃，直至起泡停止。使温度增加至157℃，持续16小时。使混合物冷却并用水(500mL)稀释。依序添加THF(1000mL)和氯化钠(足以使水相饱和)。分离各相并且用THF(3×800mL)进一步萃取水相。必要时再添加水以帮助相分离。合并的有机相用硫酸钠(1000g)干燥16小时并过滤。在真空下移除溶剂以移除大部分的THF。将溶液通过硅藻土(Celite)过滤以移出精细颗粒，用二甘醇二甲醚冲洗。在真空(10mmHg真空，同时浴温增加至60℃)下移除二甘醇二甲醚。残余物置于高真空下1小时，并且随后用***(400mL)湿磨。所得固体通过过滤收集，用***洗涤并且真空干燥，得到灰白色固体状产物(100.4g)。
步骤B：制备4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：将2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(120g，635mmol)悬浮(通过用力磁力搅拌)于1800mL***中并且缓慢添加6N硫酸(53mL，317mmol)。对下层水性悬浮液定期取样以测定酸度。再添加水(100mL)以帮助相分离。当下层(水)相的pH值降至3以下时，分离***相。水相再用***(200mL)萃取。合并的***相经硫酸钠和硫酸镁干燥10分钟。将溶液过滤且减压浓缩，同时温度不超过20℃。获得灰白色半固体(100g)。将所述半固体溶解于无水乙醇(800mL)中。添加4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(制备C；75g，317mmol)，且在氮气下于65℃下加热混合物18小时。混合物冷却至环境温度，并且减压蒸发所得悬浮液至干。所得固体用THF湿磨，通过过滤收集并且随后真空干燥。将材料(盐酸盐)与水(1L)和乙醇(500mL)混合。添加碳酸氢钠(50g)并且搅拌混合物18小时。悬浮液在真空下蒸发至干。固体用较大体积的乙酸乙酯(4L)和THF(1L)萃取，直至不再萃取出产物。有机溶液用硫酸钠和硫酸镁进一步干燥，过滤并且真空浓缩，得到固体。所述材料用***(500mL)湿磨，并且固体通过过滤收集并真空干燥，得到灰白色固体状所需产物(86.2g)。
制备B
(E)-2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾
0℃下，在机械搅拌下，将2-氯乙酸乙酯(220.8g；1802mmol)与甲酸乙酯(133.5g；1802mmol)的混合物缓慢添加至叔丁醇钾(202.2g；1802mmol)于二异丙基醚(2000mL)中的悬浮液中(保持温度<20℃)。在环境温度下搅拌混合物24小时。将固体通过过滤收集并且用二异丙基醚(500mL)和乙腈(2×1500mL)洗涤。真空干燥所述材料，得到产物(270g)，其在不进一步纯化情况下使用。
制备C
6-异丙基吡啶甲酸乙酯
步骤A：制备4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯：在干燥氮气氛下，向烧瓶中装入2-氯代-4-氟吡啶(20g，152mmol)、氨基甲酸叔丁酯(89g，760mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.39g，1.52mmol)、X-PHOS(1.48g，3.10mmol)、碳酸铯(99g，588mmol)以及四氢呋喃(500mL)。在氮气下，在回流下加热混合物7小时。再添加1当量的碳酸铯并且再加热反应7小时。混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯洗涤。滤液在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥，真空浓缩，并且通过管柱色谱法纯化，得到浅黄色固体状4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(22.6g)。
步骤B：制备4-氟吡啶-2-胺：向烧瓶中装入4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，16.5mmol)和二氯甲烷(100mL)。使用冰/水浴将混合物冷却至0-5℃。在持续搅拌下，缓慢添加三氟乙酸(75mL)。在环境温度下搅拌混合物16小时。将混合物真空浓缩，随后在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥，之后真空浓缩，得到浅黄色固体状4-氟吡啶-2-胺(1.76g)。
步骤C：制备7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在干燥氮气氛下，将4-氟吡啶-2-胺(10.0g，48.0mmol)与乙醇(40mL)混合于反应烧瓶中。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯的溶液(5％苯溶液，178mL(购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)。在氮气下，混合物加热至60℃，持续4小时。使混合物冷却后，在真空下移除溶剂，得到褐色固体。将固体与乙酸乙酯(300mL)和碳酸氢钠溶液(75mL)混合，并搅拌使其溶解。分离各相并且再用乙酸乙酯(75mL)萃取所述碳酸氢盐溶液。合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到固体。将粗材料溶解于乙酸乙酯中并通过短二氧化硅柱，用乙酸乙酯洗脱。浓缩含有所需产物的部分，得到白色固体状7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13g)。
步骤D：制备6-氯吡啶甲酸乙酯：向装配有冷凝器的烧瓶中装入6-氯吡啶甲酸(23.5g，149mmol)、100mL乙醇以及400mL甲苯。向其中添加4mL硫酸并且使混合物升温至回流，持续3小时，并且然后冷却至环境温度。减压浓缩反应混合物，并将所得油状物溶解于200mL乙酸乙酯中，用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到26g6-氯吡啶甲酸乙酯(94％)。
步骤E：制备6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯：向第一个烧瓶装入1,4-二噁烷/H2O(50mL/10mL)。所述烧瓶冷却至0℃并且施加真空20分钟。向第二个烧瓶装入6-氯吡啶甲酸乙酯(4.200g，22.63mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(4.353g，29.42mmol)、碳酸钾(4.378g，31.68mmol)、二乙酰氧基钯(0.1524g，0.6789mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.6959g，1.358mmol)。第二个烧瓶还用真空排空，并回填N23次。然后，将脱气的冷二噁烷/H2O添加至第二个烧瓶，用真空排空并回填氩气5次。反应混合物加热至80℃，持续3小时。反应冷却至环境温度并且减压浓缩。接着用EtOAc(200mL)稀释残余物。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到定量产率的6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
步骤F：制备6-异丙基吡啶甲酸乙酯：向EtOH(50mL)中的6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(4.63g，24.2mmol)中添加Pd/C(0.61g，0.573mmol)。用氮气吹扫反应混合物3次，并且随后用氢气吹扫3次。将氢气球施加至反应，持续3小时。随后用N2吹扫反应，通过硅藻土过滤并且用EtOH(100mL)洗涤。减压移除溶剂，得到4.36g(93％)6-异丙基吡啶甲酸乙酯。
制备D
1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺
步骤A：制备(6-异丙基吡啶-2-基)甲醇)：将6-异丙基吡啶甲酸乙酯(如制备C中所制备；75g，0.39mol)溶解于1.5升无水THF中，冷却至0℃并且经20分钟时间缓慢添加氢化锂铝(0.39L，0.39mol，1M的THF溶液)。在0℃下搅拌所得深色溶液30分钟，随后使其升温至环境温度。TLC显示起始材料完全消耗。反应混合物冷却至0℃并且通过添加硫酸钠十水合物小心淬灭，直至不能观察到气体放出。得到浓稠混合物。添加硅藻土和***(约200mL)并且过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到32g褐色油状物。在IPA/EtOAc中将滤饼制成浆液过夜且过滤，又得到8g产物(68％)。
步骤B：制备2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐：将6-异丙基吡啶-2-基)甲醇(40g，0.265mol)溶解于500mL无水二氯甲烷中且冷却至0℃。向其中添加亚硫酰氯(37.8g，0.317mol)并且搅拌混合物1小时。随后减压浓缩反应混合物，得到定量产率的2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐。
步骤C：制备3-溴代-4-硝基-1H-吲唑：向装备有机械搅拌器的烧瓶中添加乙酸钠(26.4g，0.306mol)、4-硝基-1H-吲唑(50g，0.306mol)、300mL乙酸以及300mL氯仿。经3.5小时将60mL乙酸中的溴(51.4g，0.322mol)添加至反应混合物中，同时温度保持在25℃以下。搅拌反应混合物2小时，随后减压浓缩。将水(500mL)添加至所得固体中。通过过滤收集固体，用500mL水洗涤且真空干燥，得到68g(92％)3-溴代-4-硝基-1H-吲唑。
步骤D：制备3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向烧瓶中装入3-溴代-4-硝基-1H-吲唑(64g，0.264mol)、2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐(55g，0.264mol)、粉末状碳酸钾(91g，0.661mol)以及500mLDMF。使此混合物升温至35℃，持续72小时，随后倾入2升冷水中，此时浅棕色固体沉淀。搅拌20分钟后，将固体通过过滤收集且真空干燥，得到91g(92％)3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑。
步骤E：制备1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向3升厚壁反应烧瓶中装入二噁烷(1升)、3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(90g，0.24mol)、甲基硼酸(72g，1.20mol)、Pd(PPh3)4(9.7g，0.0084mol)、碳酸钾(99.5g，0.719mol)，随后装入200mL水。用氩气吹扫此混合物10分钟，密封烧瓶并且加热至120℃，持续16小时。再依序添加1.5mol％Pd(PPh3)4和2当量甲基硼酸，并且混合物升温至120℃，持续24小时。混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。管柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷至10％乙酸乙酯/己烷)得到54g(73％)橙色/黄色固体状的1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑。
步骤F：制备1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：向装备有顶置式搅拌器和冷凝器的烧瓶中装入1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(25g，0.081mol)和150mL乙醇，随后装入45g(0.805mol)铁粉。添加等量饱和氯化铵溶液并且使混合物达至80℃。5小时加热后，使混合物冷却至环境温度，用水(500mL)稀释并且通过GF/F滤纸过滤多次以移除铁和铁盐。滤液用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。管柱色谱法(1:1乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)得到12.6g(56％)1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺。
实施例
实施例1
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-马林代乙氧
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(制备D；0.673g，2.40mmol)和7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(步骤C，0.500g，2.40mmol)溶解于无水THF(24mL)中且冷却至0℃。通过注射器经5分钟时间添加LiHMDS(5.28mL，5.28mmol，1M的THF溶液)。一旦添加完成，从冷却浴中移出反应混合物并且使其升温至环境温度。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗材料通过管柱色谱法(100％乙酸乙酯)纯化，得到775mg(73％)7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
步骤B：制备N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在反应管中，将7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.250g，0.565mmol)、2-吗啉代乙醇(0.371g，2.82mmol)以及叔丁醇钾组合于t-BuOH中。密封所述管并且加热至95℃，持续16小时。冷却至环境温度后，混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用10％碳酸钾水溶液，经硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用***湿磨，得到165mg(53％)浅棕色固体状N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝554.1(M+H)。
实施例2
7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基
-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇：将1-乙基哌嗪(5.0g，43.8mmol)溶解于90mL乙腈中，随后添加粉末状碳酸钾(18.2g，131mmol)和2-溴乙醇(10.9g，87.6mmol)。使此混合物升温至回流，持续16小时，冷却至环境温度并过滤。将滤液减压浓缩并通过管柱色谱法(10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)纯化，得到5.4g(78％)浅黄色油状2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇。
步骤B：制备7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基) 甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：如实施例1步骤B中，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(22％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝581.1(M+H)。
实施例3
7-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐
步骤A：制备6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯：如实施例2步骤A中，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐取代1-乙基哌嗪进行制备，得到标题化合物(36％)。
步骤B：制备6-(2-(3-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲 酸叔丁酯：如实施例1步骤B中所述，用6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到0.8g(33％)标题化合物。
步骤C：制备7-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡 啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐：将6-(2-(3-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.075g，0.113mmol)溶解于2mL1:1的DCM/MeOH中，并且添加4MHCl/二噁烷(0.282mL，1.13mmol)。在环境温度下搅拌混合物4小时，随后减压浓缩。所得残余物用DCM湿磨并且通过过滤收集固体，得到57mg(75％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝567.1(M+H)。
实施例4
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-
二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙醇：将6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.620g，2.56mmol)溶解于无水THF(13mL)中且冷却至0℃。通过注射器添加氢化锂铝(7.68mL，7.68mmol，1M的THF溶液)。一旦添加完成，使混合物达至回流，持续16小时。反应冷却至0℃，用291μL水、291μL15％NaOH水溶液以及873μL水淬灭，用力搅拌2小时，且随后过滤。减压浓缩滤液，得到268mg(67％)标题化合物。
步骤B：制备N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 胺：如实施例1步骤B中，用2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(20％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝580.6,581.7(M+H)。
实施例5
7-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇：如实施例2步骤A中，用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐取代1-乙基哌嗪进行制备，得到标题化合物(17％)。
步骤B：制备7-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙 基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：如实施例1步骤B中，用2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(50％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝566.1(M+H)。
实施例6
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲
基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
如实施例1步骤B中，用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(55％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝595.2(M+H)。
实施例7
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，7.00mmol)溶解于70mL甲醇中。向其中添加37％甲醛水溶液(1.17mL，14.0mmol)和甲酸(1.14mL，24.5mmol)。反应混合物加热至70℃，持续24小时，随后减压浓缩。所得油状物溶解于EtOAc中，用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1.17g(73％)标题化合物。
步骤B：制备(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二盐酸盐：将(3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.17g，5.12mmol)溶解于50mLEtOAc中并冷却至0℃。使HCl气体鼓泡通过所述溶液，持续20分钟，并且随后将反应烧瓶牢固地加盖并且在环境温度下搅拌混合物16小时。用稳定氮气流从混合物中吹扫出过量HCl气体并且减压浓缩反应混合物，得到1g(97％)标题化合物。
步骤C：制备2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇：根据实施例2步骤A，用(2S,6R)-1,2,6-三甲基哌嗪二盐酸盐取代1-乙基哌嗪进行制备，得到0.856g(100％)标题化合物。
步骤D：制备7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向装备有回流冷凝器、机械搅拌以及内温探针的烧瓶中添加2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(58.70g，311.1mmol)，随后装入200mLEtOH。将EtOH中的氯化氢水溶液(4.862ml，15.56mmol)添加至所述浆液中。搅拌所述浆液约15分钟，并且随后添加4-氯吡啶-2-胺(20.00g，155.6mmol)并使混合物升温至70℃。约1小时后，再添加2当量3.2MHCl水溶液且在70℃下搅拌混合物16小时。再添加30g2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾且在70℃下搅拌混合物2小时。混合物冷却至环境温度并添加500mL水，随后用10％碳酸钠水溶液将pH值调至11。搅拌数小时后，通过过滤收集沉淀的固体且将其真空干燥，得到31g(88％)标题化合物。
步骤E：制备7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯进行制备，得到标题化合物(56％)。
步骤F：制备N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 胺：向压力管中装入7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.500g，1.09mmol)、2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.375g，2.18mmol)、于10mLDMSO中的粉碎的氢氧化钾(0.306g，5.45mmol)。密封所述管且加热至95℃，持续16小时，随后使其冷却至环境温度。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。管柱色谱法(10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)，随后用甲基叔丁基醚湿磨得到42mg(6％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝595.1(M+H)。
实施例8
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺
步骤A：制备1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：在0℃下向乙酸(100mL)中的2,4-二氧代戊酸乙酯(20.1g，127mmol)中逐滴添加异丙基肼(9.42g，127mmol)。移除冷却浴并搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc/H2O(300mL/100mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、H2O(50mL)以及盐水(50mL)洗涤。有机层被干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶急骤色谱法(1:2EtOAc/己烷)纯化，得到7.8g(31％)标题化合物。
步骤B：制备(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：在0℃下向THF(50mL)中的1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.68g，39.1mmol)添加LAH(1.49g，39.1mmol)。移除冷却浴并搅拌反应混合物2小时，并且随后用硫酸钠十水合物小心地淬灭。反应混合物通过硅藻土过滤并用Et2O洗涤。减压浓缩滤液，得到5.3g(88％)标题化合物。
步骤C：制备3-(氯甲基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐：根据制备D步骤B，用(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇取代异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到7.1g(99％)标题化合物。
步骤D：制备3-溴代-1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基 -1H-吲唑：根据制备D步骤D，用3-(氯甲基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到9.12g(71％)标题化合物。
步骤E：制备1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基 -1H-吲唑：向烧瓶中装入1,4-二噁烷/H2O(30mL/5mL)。所述烧瓶冷却至0℃并施加真空20分钟。向第二个烧瓶装入3-溴代-1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.95g，5.16mmol)、K2CO3(2.85g，20.6mmol)、二乙酰氧基钯(0.0579g，0.258mmol)、甲基硼酸(0.926g，15.5mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.264g，0.516mmol)。所述第二个烧瓶排空且回填氮气3次。将脱气的冷二噁烷/H2O添加至所述第二个烧瓶中，排空且回填氩气5次。反应混合物加热至80℃，持续3小时。将反应冷却至环境温度并过滤，且减压浓缩。残余物用EtOAc(200mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到1.34g(83％)标题化合物，其不进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
步骤F：制备1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑 -4-胺：根据制备D步骤F，用1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到0.86g(72％)标题化合物。
步骤G：制备7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基 -1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到0.245g(60％)标题化合物。
步骤H：制备N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲酰胺：根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺且用2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到23mg(25％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝583.3(M+H)。
实施例9
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例8，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺且用2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到11mg(6％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝598.2(M+H)。
实施例10
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例8，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到15mg(11％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝598.1(M+H)。
实施例11
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：根据实施例2步骤A，用1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯取代1-乙基哌嗪进行制备，得到0.845g(46％)标题化合物。
步骤B：制备2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇：根据实施例4步骤A，用4-(2-羟基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯取代6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯进行制备，得到0.220g(40％)标题化合物。
步骤C：制备N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲 酰胺：根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例8，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到18mg(11％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝584.1(M+H)。
实施例12
N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑盐酸盐：根据制备D步骤B，用(2-异丙基噻唑-4-基)甲醇取代异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到(81％)标题化合物(81％)。
步骤B：制备4-((3-溴代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-异丙基噻唑：根据制备D步骤D，用4-(氯甲基)-2-异丙基噻唑盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到最终产物(78％)。
步骤C：制备2-异丙基-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑：根据制备D步骤E，用4-((3-溴代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-异丙基噻唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(79％)。
步骤D：制备1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用2-异丙基-4-((3-甲基-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)噻唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(76％)。
步骤E：制备7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(53％)。
步骤F：制备N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12，步骤A-E)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(78％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝573.1(M+H)。
实施例13
N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-
二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12，步骤A-E)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙醇(实施例4)取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(41％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝585.1(M+H)。
实施例14
7-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12，步骤A-E)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙醇(实施例5)取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(53％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝572.0(M+H)。
实施例15
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲
基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12，步骤A-E)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(68％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝601.1(M+H)。
实施例16
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌
嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-环丙基吡啶甲醛：向火焰干燥的烧瓶中装入无水THF(75mL)并且冷却至-78℃。向其中添加n-BuLi(9.90mL，24.7mmol，2.5M的己烷溶液)，随后经15分钟时间缓慢添加2-溴代-6-环丙基吡啶(4.90g，24.7mmol)的THF(25mL)溶液。在-78℃下搅拌混合物15分钟，且添加纯DMF(2.87mL，37.1mmol)。在-78℃下搅拌混合物15分钟，随后用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭并且使其升温至环境温度。混合物用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3.5g(96％)橙色油/液体。
步骤B：制备(6-环丙基吡啶-2-基)甲醇：向冷却至0℃的甲醇(95mL)中的6-环丙基吡啶甲醛(3.5g，23.8mmol)中添加硼氢化钠(2.70g，37.8mmol)。一旦添加完成，移除冷却浴并且使反应混合物升温至环境温度。减压浓缩混合物并将所得残余物溶解于水中，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(100％EtOAc作为洗脱剂)得到2.20g(62％)标题化合物。
步骤C：制备2-(氯甲基)-6-环丙基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-环丙基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤D：制备3-溴代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-环丙基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到最终产物(87％)。
步骤E：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(实施例16，步骤A-D)取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(70％)。
步骤F：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(70％)。
步骤G：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(83％)。
步骤H：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(48％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝593.8(M+H)。
实施例17
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(8％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝579.1(M+H)。
实施例18
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺进行制备，得到标题化合物(64％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝552.1(M+H)。
实施例19
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,3,4-三甲
基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：如实施例2步骤A中，用2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代1-乙基哌嗪进行制备，得到标题化合物(85％)。
步骤B：制备2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙醇：根据实施例4步骤A，用4-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤C：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(19％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝593.1(M+H)。
实施例20
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-(2-甲氧
基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙醇：如实施例2步骤A中，用2-(哌嗪-1-基)乙醇取代1-乙基哌嗪进行制备，得到标题化合物(71％)。
步骤B：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(41％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝609.1(M+H)。
实施例21
N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌
嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-氯代-4-硝基-1H-吲唑：向氢氧化钠(2.94g，73.6mmol)于100mL水中的溶液中添加4-硝基-1H-吲唑(3.00g，18.39mmol)，随后添加次氯酸钠(33.4g，6.15％水溶液)。在环境温度下搅拌此混合物过夜。将混合物以10％盐酸水溶液酸化至pH2并且用25％IPA/DCM萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得固体用***湿磨，得到1.5g(41％)标题化合物。
步骤B：制备3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用3-氯代-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-4-硝基-1H-吲唑并且用2-(氯甲基)-6-环丙基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(72％)。
步骤C：制备3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(63％)。
步骤D：制备N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(19％)。
步骤E：制备N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(25％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝613.1(M+H)。
实施例22
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌
嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-氟代-4-硝基-1H-吲唑：向装备有搅拌棒的微波小瓶中装入于10mL乙腈中的4-硝基-1H-吲唑(1.00g，6.13mmol)和SelectFluor(2.82g，7.97mmol)。在微波下，在100℃下加热混合物2小时。混合物用EtOAc稀释，用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(EtOAc)，得到820mg(74％)标题化合物。
步骤B：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用3-氟代-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-4-硝基-1H-吲唑并且用2-(氯甲基)-6-环丙基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(35％)。
步骤C：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(91％)。
步骤D：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(38％)。
步骤E：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(35％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝597.0(M+H)。
实施例23
(S)-N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50g，0.250mol)于500mL甲醇中的溶液中添加甲醛(41.6mL，0.5mol，37％水溶液)和甲酸(33mL，0.874mol)并将混合物加热至70℃，持续16小时，随后减压浓缩。所得残余物溶解于EtOAc(500mL)中，用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到54g(100％)标题化合物。
步骤B：制备(S)-1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐：将(S)-3,4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54g，0.252mol)溶解于500mLEtOAc中并将混合物冷却至0℃。使HCl气体鼓泡通过所述溶液，持续20分钟，在此期间形成白色固体且随后溶解。将所述反应容器加盖并且在环境温度下搅拌16小时，在此期间形成白色沉淀物。混合物用氮气吹扫10分钟并且通过过滤收集固体，得到45g(96％)标题化合物。
步骤C：制备(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇：根据实施例2步骤A，用(S)-1,2-二甲基哌嗪二盐酸盐取代1-乙基哌嗪并且用碳酸氢钠取代碳酸钾进行制备，得到标题化合物(64％)。
步骤D：(S)-N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例21，步骤A-D)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(5％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝599.0(M+H)。
实施例24
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例22，步骤A-D)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(15％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝583.1(M+H)。
实施例25
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向装备有回流冷凝器、机械搅拌以及内温探针的烧瓶中装入2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(58.70g，311.1mmol)，随后添加200mLEtOH以形成浆液。随后将于EtOH中的氯化氢水溶液(4.862mL，15.56mmol)添加至所述浆液中。搅拌所述浆液约15分钟，并且随后添加4-氯吡啶-2-胺(20.00g，155.6mmol)，并且使混合物升温至70℃。约1小时后，再添加2当量3.2M盐酸水溶液并且在70℃下搅拌混合物16小时。此时，再添加30g2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾并且在70℃下搅拌混合物2小时，以促进反应完成。混合物冷却至环境温度并添加500mL水，随后用10％碳酸钠水溶液将pH值调至11。搅拌数小时后，通过过滤收集沉淀的固体且将其真空干燥，得到31g(88％)所需化合物。
步骤B：制备7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将含有于130mlTHF中的7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15.22g，67.8mmol)和1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(制备D；19.0g，67.8mmol)的圆底烧瓶冷却至0℃。随后经15分钟时间通过注射器添加LiHMDS(1M的THF溶液，149ml，149mmol)。一旦添加完成，即在0℃下搅拌反应混合物15分钟，并且随后用饱和氯化铵(250ml)淬灭。接着用EtOAc萃取此混合物2次，萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。管柱色谱法(100％EtOAc)得到18.6g(60％)标题化合物。
步骤C：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡 啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向装配有冷凝器的烧瓶中装入7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(15.0g，32.68mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(10.34g，65.37mmol，实施例23)、粉碎的KOH(9.17g，163.4mmol)以及100mLDMSO。混合物加热至95℃，持续22小时。使混合物冷却至环境温度，添加350mL水并用力搅拌混合物30分钟。混合物用EtOAc萃取，并且合并的有机萃取物用盐水和10％碳酸钾水溶液洗涤，干燥并浓缩。所得材料通过管柱色谱法(10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH至15％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)纯化，并且随后用***湿磨。收集所得固体，得到10g(53％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝581.1(M+H)。[α]D＝+5.6°(c＝1.0,CHCl3)。
实施例26
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在压力管中，将N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16步骤G；0.250g，0.568mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.449g，2.84mmol)与叔丁醇钾(0.382g，3.41mmol)组合于叔丁醇中。密封所述管并升温至95℃，持续16小时，随后冷却至环境温度。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)，随后用***湿磨，得到102mg(31％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝579.1(M+H)。
步骤B：制备(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸 盐：将(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(81.6mg，0.141mmol)溶解于2mL4:1DCM/MeOH中。添加4MHCl/二噁烷(0.071mL，0.282mmol)并在环境温度下搅拌混合物1小时，随后减压浓缩且真空干燥16小时，得到91.9mg(100％)所述盐酸盐。[α]D＝-3.6°(c＝1.0,CHCl3)。
实施例27
(R)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备(R)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯：根据实施例2步骤A，用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代1-乙基哌嗪进行制备，得到最终产物(70％)。
步骤B：制备(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇：根据实施例4步骤A，用(R)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯取代6-(2-羟基乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯进行制备，得到最终产物(81％)。
步骤C：制备(R)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例16，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(34％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝579.1(M+H)。
步骤D：制备(R)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸 盐：将(R)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(79.3mg，0.139mmol)溶解于2mL4:1DCM/MeOH中。添加4MHCl/二噁烷(0.069mL，0.278mmol)并在环境温度下搅拌混合物1小时，随后减压浓缩且真空干燥16小时，得到89mg(100％)所述盐酸盐。[α]D＝+3.3°(c＝1.0,CHCl3)。
实施例28
(R)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在压力管中，将7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例1，步骤A)，0.300g，0.678mmol)、(R)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(0.536g，3.39mmol)以及叔丁醇钾(0.456g，4.07mmol)组合于叔丁醇中。密封所述管并升温至95℃，持续16小时，随后冷却至环境温度。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用10％碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(10％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)，随后用***湿磨，得到136mg(33％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝581.1(M+H)。[α]D＝-5.3°(c＝1.0,CHCl3)。
实施例29
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑
-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例8，步骤A-G)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(50％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝585.4(M+H)。
实施例30
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12，步骤A-E)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(22％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝587.2(M+H)。
实施例31
(S)-N-(1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(6-叔丁基吡啶-2-基)甲醇：根据实施例16步骤B，用6-叔丁基吡啶甲醛取代6-环丙基吡啶甲醛进行制备，得到标题化合物(60％)。
步骤B：制备2-叔丁基-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-叔丁基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤C：制备3-溴代-1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-叔丁基-6-(氯甲基)吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(55％)。
步骤D：制备1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(64％)。
步骤E：制备1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(73％)。
步骤F：制备N-(1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(55％)。
步骤G：制备S)-N-(1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(54％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝595.1(M+H)。
实施例32
(S)-N-(1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-溴代-6-环丁基吡啶：向圆底烧瓶中装入无水THF(50mL)、2,6-二溴吡啶(3.00g，12.7mmol)、碘化铜(0.555g，2.91mmol)以及PdCl2(dppf):二氯甲烷加合物(1.09g，1.33mmol)。混合物用氩气吹扫10分钟，并且随后添加溴化环丁基锌(0.5M的THF溶液，30.4mL，15.2mmol)并在环境温度下搅拌混合物2小时。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。管柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)得到1.48g(55％)橙色油状标题化合物。
步骤B：制备6-环丁基吡啶甲醛：根据实施例16步骤A，用2-溴代-6-环丁基吡啶取代2-溴代-6-环丙基吡啶进行制备，得到标题化合物(52％)。
步骤C：制备(6-环丁基吡啶-2-基)甲醇：根据实施例16步骤B进行制备，用6-环丁基吡啶甲醛取代6-环丙基吡啶甲醛，得到标题化合物(82％)。
步骤D：制备2-(氯甲基)-6-环丁基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-环丁基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤E：制备3-溴代-1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-环丁基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(68％)。
步骤F：制备1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(72％)。
步骤G：制备1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(50％)。
步骤H：制备N-(1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7- 氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(40％)。
步骤I：制备(S)-N-(1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(29％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝593.1(M+H)。
实施例33
(S)-N-(1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-溴代-6-环戊基吡啶：根据实施例32步骤A，用溴化环戊基锌取代溴化环丁基锌进行制备，得到标题化合物(45％)。
步骤B：制备(6-环戊基吡啶-2-基)甲醇：向火焰干燥的烧瓶中装入无水THF(88mL)并冷却至-78℃。向其中添加n-BuLi(3.54mL，8.85mmol，2.5M的己烷溶液)，随后经15分钟时间缓慢添加2-溴代-6-环戊基吡啶(2.00g，8.85mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃下搅拌混合物15分钟，并添加纯DMF(1.03mL，13.3mmol)。在-78℃下搅拌混合物15分钟，随后用饱和氯化铵溶液淬灭并升温至环境温度。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到1.6g褐色油状物。随后将粗材料溶解于甲醇(50mL)中，冷却至0℃，且随后添加NaBH4(1.00g，26.5mmol)。10分钟后，使混合物升温至环境温度并搅拌2小时。减压浓缩混合物，并将残余物溶解于饱和氯化铵溶液中，用EtOAc萃取，萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(100％乙酸乙酯)得到0.549g(35％)橙色油状标题化合物。
步骤C：制备2-(氯甲基)-6-环戊基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-环戊基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤D：制备3-溴代-1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-环戊基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(69％)。
步骤E：制备1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(67％)。
步骤F：制备1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：将1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.470g，1.40mmol)溶解于14mL甲醇中。向此溶液添加20％Pd(OH)2(0.470g，含水量50％)，并在氢气球下搅拌反应混合物2小时。使此混合物通过GF/F滤纸过滤且浓缩滤液，得到0.340g(79％)标题化合物。
步骤G：制备7-氯代-N-(1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯并且用1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(56％)。
步骤H：制备(S)-N-(1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到标题化合物(17％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝607.1(M+H)。
实施例34
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇：根据实施例16步骤B，用4,6-二甲基吡啶甲醛取代6-环丙基吡啶甲醛进行制备，得到标题化合物(71％)。
步骤B：制备2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(4,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤C：3-溴代-1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-4,6-二甲基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤D：制备1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(59％)。
步骤E：制备1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据实施例33步骤F，用1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(88％)。
步骤F：制备7-氯代-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯并且用1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(54％)。
步骤G：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((4,6-二甲基吡 啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到标题化合物(42％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝567.1(M+H)。
实施例35
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤B：制备3-溴代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-甲基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(56％)。
步骤C：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(67％)。
步骤D：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根据实施例33步骤F，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(84％)。
步骤E：制备7-氯代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并且用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(38％)。
步骤F：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲 基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到标题化合物(11％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝553.1(M+H)。
实施例36
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-
甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-乙烯基吡啶甲酸乙酯：根据制备C步骤E，用三氟(乙烯基)硼酸钾取代三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾进行制备，得到标题化合物(99％)。
步骤B：制备6-乙基吡啶甲酸乙酯：将6-乙烯基吡啶甲酸乙酯(4.70g，26.5mmol)溶解于100mL乙醇中。向其中添加20％Pd(OH)2/碳(1g，50％水)并在氢气球下搅拌混合物2小时。混合物用氮气吹扫，通过GF/F滤纸过滤，并减压浓缩滤液，得到4.5g(95％)标题化合物。
步骤C：制备(6-乙基吡啶-2-基)甲醇：根据制备D步骤A，用6-乙基吡啶甲酸乙酯取代6-异丙基吡啶甲酸乙酯进行制备，得到标题化合物(41％)。
步骤D：制备2-(氯甲基)-6-乙基吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-乙基吡啶-2-基)甲醇取代6-异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤E：制备3-溴代-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-乙基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(72％)。
步骤F：制备1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(70％)。
步骤G：制备1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据实施例33步骤F，用1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(93％)。
步骤H：制备7-氯代-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯并且用1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(45％)。
步骤I：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-乙基吡啶-2- 基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到标题化合物(27％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝567.1(M+H)。
实施例37
N-(1-((6-仲丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((S)-3,4-二
甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例33步骤A至H的方法，在步骤A中用溴化仲丁基锌代替溴化环戊基锌作为起始材料进行制备。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝595.1(M+H)。
实施例38
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-丙基吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例33步骤B至H的方法，在步骤B中使用2-溴代-5-丙基吡啶代替2-溴代-6-环戊基吡啶进行制备。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝581.1(M+H)。
实施例39
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-异丙基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲醛：根据制备C步骤E，用5-溴吡啶甲醛取代6-氯吡啶甲酸乙酯进行制备，得到标题化合物(77％)。
步骤B：制备(5-异丙基吡啶-2-基)甲醇：将5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲醛(0.600g，4.08mmol)溶解于甲醇(15mL)中。向其中添加Pd(OH)2(0.600mg，20％催化剂/碳，50重量％水)，并且在氢气球下氢化混合物2小时。随后通过GF/F滤纸过滤混合物并减压浓缩滤液，得到标题化合物(84％)。
步骤C：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-异丙基吡 啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：实施例39是根据实施例33步骤C至H，在步骤C中使用(5-异丙基吡啶-2-基)甲醇代替(6-环戊基吡啶-2-基)甲醇进行制备。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝581.1(M+H)。
实施例40
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丁基吡啶-2-基)甲
基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例33步骤A至H的方法，在步骤A中使用溴化异丁基锌代替溴化环戊基锌进行制备。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝595.2(M+H)。
实施例41
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)
甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-溴代-5-氟吡啶甲酸：在压力管中，将2-溴代-3-氟代-6-甲基吡啶(3.60g，18.9mmol)溶解于10mL吡啶中。向其中添加50mL水并使混合物升温至85℃。添加高锰酸钾(5.99g，37.9mmol)，将所述管加盖，且在85℃下搅拌混合物48小时。混合物通过GF/F滤纸过滤并减压浓缩滤液至约一半体积。将所述残留材料用1M盐酸水溶液酸化至pH4且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到0.70g标题化合物(17％)。
步骤B：制备1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲 唑：根据制备C步骤D至F和制备D步骤B、D以及E，在制备C步骤D中用6-溴代-5-氟吡啶甲酸代替6-氯吡啶甲酸作为起始材料进行制备，得到标题化合物。
步骤C：制备1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据实施例33步骤F，用1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(87％)。
步骤D：制备(S)-4-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺：在压力管中，将4-氯吡啶-2-胺(0.500g，3.89mmol)、(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.23g，7.78mmol)以及粉碎的氢氧化钾(0.546g，9.72mmol)组合于8mLDMSO中并加热至95℃，持续16小时。随后混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc萃取2次，萃取物用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。管柱色谱法(5％MeOH/DCM)得到0.484g(50％)标题化合物。
步骤E：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲酸乙酯：根据制备C步骤C，用(S)-4-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺取代4-氟吡啶-2-胺进行制备，得到标题化合物(25％)。
步骤F：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-氟代-6-异 丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并且用1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(46％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝599.2(M+H)。
实施例42
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)
乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-溴代-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(2-溴乙基)-6-甲基吡啶氢溴酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(31％)。
步骤B：制备3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(83％)。
步骤C：制备3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-胺：根据实施例33步骤F，用3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-4-硝基-1H-吲唑取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(68％)。
步骤D：制备7-氯代-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并且用3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤E：制备(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-(2-(6- 甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到标题化合物(6％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝567.1(M+H)。
实施例43
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-氟代-2-甲基-3-硝基苯甲酸：将2-氟代-6-甲基苯甲酸(40g，0.26mol)溶解于320mL硫酸中并冷却至-15℃。经10分钟时间向其中添加于60mL硫酸中的14mL发烟硝酸。一旦添加完成，在0℃下搅拌混合物1小时，随后倾入冰水中且搅拌。收集所得固体且随后溶解于EtOAc中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到50g(97％)标题化合物。
步骤B：制备6-氟代-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯：向6-氟代-2-甲基-3-硝基苯甲酸(21.2g，0.107mol)、粉末状碳酸钾(36.8，0.266mol)于DMF(200mL)中的混合物中添加碘甲烷(37.8g，0.266mol)。在环境温度下搅拌混合物16小时，随后用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。管柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)得到12.6g(56％)标题化合物。
步骤C：制备3-氨基-6-氟代-2-甲基苯甲酸甲酯：根据实施例33步骤F，用6-氟代-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(95％)。
步骤D：制备5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：将3-氨基-6-氟代-2-甲基苯甲酸甲酯(7.50g，0.041mol)溶解于150mL乙酸中。向其中添加乙酸酐(14.6g，0.143mol)并使混合物升温至75℃。将亚硝酸钠(11.3g，0.164mol)逐份添加至反应混合物中(观察到气体放出)。在75℃下搅拌混合物16小时，随后冷却至环境温度，并且随后倾入冷10％碳酸钾水溶液中。此材料用EtOAc萃取两次，萃取物经硫酸钠干燥并减压浓缩。管柱色谱法(1:1EtOAc/己烷)得到0.48g1-乙酰基-5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。随后在压力管中将粗材料添加至5mL4MHCl/二噁烷和15mL甲醇中并加热至60℃，持续2小时。减压浓缩混合物并将所得固体溶解于10％碳酸钾水溶液/EtOAc中。将有机层分离，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到0.483g(5％)标题化合物。
步骤E：制备3-溴代-5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：向5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.475g，2.45mmol)于25mLDMF中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.566g，3.18mmol)。此混合物在环境温度下搅拌1小时，随后用水淬灭。此混合物用EtOAc萃取，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。管柱色谱法(1:1EtOAc/己烷)得到0.459g(69％)标题化合物。
步骤F：制备3-溴代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-1H-吲唑-4-甲 酸甲酯：根据制备D步骤D，用3-溴代-5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯取代3-溴代-4-硝基-1H-吲唑，并且用2-(氯甲基)-6-环丙基吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(77％)。
步骤G：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-甲 酸甲酯：根据制备D步骤E，用3-溴代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-1H-吲唑-4-甲酸甲酯取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(73％)。
步骤H：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-甲 酸：在回流下，使1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.310g，0.913mmol)接触于10mLTHF中的1M氢氧化锂水溶液(1.83mL，1.83mmol)，持续16小时。随后将混合物用1M盐酸水溶液稀释(至pH4)并用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.206g(69％)标题化合物。
步骤I：制备1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：将1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-甲酸(0.205g，0.630mmol)溶解于6mLDMF中。向其中添加叠氮磷酸二苯酯(0.260g，0.945mmol)和TEA(0.263mL，1.89mmol)且在环境温度下搅拌混合物1.5小时。添加水(5mL)且使混合物升温至80℃，持续2小时，随后在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。对粗材料进行管柱色谱法(1:1EtOAc:己烷)得到0.107g(57％)标题化合物。
步骤J：制备N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(6.5％)。
步骤K：制备(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲 唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用(S)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到标题化合物(20％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝597.1(M+H)。
实施例44
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：步骤A：制备7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-甲酸乙酯：将(E)-2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(制备B；41.32g，219.0mmol)悬浮(通过用力磁力搅拌)于无水***(0.3M，365mL)中且添加6N硫酸(18.25ml，109.5mmol)。再添加水(约100mL)以帮助相分离。当下(水)层的pH值降至3以下时，分离***层。再用***(400mL)萃取水层。合并的***相经硫酸钠和硫酸镁干燥10分钟。将溶液过滤并减压浓缩，同时水浴温度不超过20℃。获得油状物，其在高真空下干燥过夜后凝固。将所述固体溶解于无水EtOH(0.3M，360mL)中，添加4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-2-胺(28.95g，109.5mmol)且在氮气下于65℃下加热混合物18小时。使混合物冷却后，将所得悬浮液蒸发至干。所得固体与THF一起振荡，且通过过滤收集，随后真空干燥。将粗材料(以盐酸盐形式分离)与水(400mL)和乙醇(200mL)混合。添加碳酸氢钠(20g)且搅拌过夜。在真空下将悬浮液蒸发至干。将固体在EtOAc/THF中振荡且通过过滤分离。随后在重力作用下，用较大体积乙酸乙酯和THF洗涤固体。滤液进一步用硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤且蒸发得到琥珀色胶状物。此材料用2:1***-己烷湿磨且通过过滤收集所得固体，得到7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(23.46g，59％产率)。
步骤B：制备7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 锂：向于水(30mL)中的7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.68g，15.8mmol)中添加氢氧化锂水合物(0.67g，16.0mmol)。将反应加热至95℃，持续4小时。将反应冷却至环境温度且将氯化氢(0.0394mL，4M的二噁烷溶液)添加至反应混合物中，搅拌10分钟。在真空下移除水过夜，得到标题化合物(5.43g)。
步骤C：制备2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇取代异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤D：制备3-溴代-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(59％)。
步骤E：制备3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(42％)。
步骤F：制备3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(91％)。
步骤G：制备7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.746g，2.204mmol)溶解于16mL无水NMP中。向其中添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.538g，2.20mmol)且在环境温度下将此混合物搅拌30分钟。添加3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.500g，1.63mmol)且使混合物升温至90℃，持续16小时，随后冷却至环境温度。添加水(50mL)且用EtOAc萃取混合物。随后用10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥且减压浓缩。管柱色谱法(7％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)得到0.112g(11％)最终化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝622.2(M+H)。
实施例45
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)
甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：根据制备D步骤B，用(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇取代异丙基吡啶-2-基)甲醇进行制备，得到标题化合物(100％)。
步骤B：制备3-溴代-4-硝基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根据制备D步骤D，用2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到标题化合物(81％)。
步骤C：制备3-甲基-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：根据制备D步骤E，用3-溴代-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(42％)。
步骤D：制备3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根据制备D步骤F，用3-甲基-4-硝基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物。
步骤E：制备7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8g；44.4mmol)与四氢呋喃(225mL)、乙醇(110mL)以及水(55mL)混合。添加氢氧化锂单水合物(0.962g；22.9mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜。混合物减压浓缩以移除四氢呋喃以及乙醇。将2N盐酸添加至混合物水溶液中以调至pH3。形成白色沉淀物且将其过滤，在高真空下干燥过夜，得到白色固体状7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.3g)。
步骤F：制备7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例44步骤G，用7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸取代7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂，并且用3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备，得到标题化合物(20％)。
步骤G：制备7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到最终化合物(41％)。MS(APCI),负电子扫描,m/z＝620.4(M-H)。
实施例46
(S)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲基
哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(S)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯：根据实施例2步骤A，用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯取代1-乙基哌嗪且用碳酸氢钠取代碳酸钾进行制备，得到标题化合物(61％)。
步骤B：制备(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙醇：根据实施例33步骤F，用(S)-4-(2-羟基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯取代1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到标题化合物(77％)。
步骤C：制备(S)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例7步骤F，用(S)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到最终化合物(19％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝567.1(M+H)。
实施例47
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例1步骤B，用N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备，得到最终产物(45％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝565.3(M+H)。
实施例48
N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基
哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇：将市售1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯溶解于***中，将所述溶液冷却至0℃，并且添加1M锂铝的四氢呋喃溶液。搅拌3小时后，将反应混合物倾入冷30％罗谢尔(Rochelle)盐水溶液中且搅拌1小时。所得混合物用***萃取两次。合并的有机萃取物用10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需化合物(54％产率)。
步骤B：制备3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑盐酸盐：将(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲醇溶解于二氯甲烷中并添加SOCl2(2当量)。将所得混合物搅拌过夜，随后真空浓缩，得到所需化合物(定量产率)。
步骤C：制备3-溴代-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例1步骤J，用3-(氯甲基)-1-异丙基-1H-吡唑盐酸盐取代2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐进行制备，得到所需化合物(75％产率)。
步骤D：制备3-甲基-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例1步骤K，用3-溴代-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到所需化合物(56％)。
步骤E：制备3-甲基-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-氨基-1H-吲唑：根据实施例1步骤L，用3-甲基-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑取代3-甲基-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备，得到所需化合物(77％)。
步骤F：制备7-氯代-N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将3-甲基-1-((1-异丙基吡唑-3-基)甲基)-4-氨基-1H-吲唑(1当量)和7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例7步骤D；1当量)溶解于无水THF(0.2M)中且将所得溶液冷却至0℃。缓慢添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.3当量)，并且使所得混合物升温至环境温度过夜。在真空下移除THF且使所述残留材料在水与乙酸乙酯之间分配。下部水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需化合物(52％产率)。
步骤G：制备N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：根据实施例7步骤F，用7-氯代-N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺取代7-氯代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇取代2-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备。所述盐酸盐通过以下进行制备：使化合物接触于甲醇中的4MHCl/***(20当量)且减压浓缩，得到所述二盐酸盐(45％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝556.3(M+H)。
实施例49
N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙
基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例48步骤G，用2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙醇取代2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇进行制备，得到最终产物(17％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝584.3(M+H)。
实施例50
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4.93g，20.5mmol)溶解于80mL无水二氯甲烷中。向此溶液中添加草酰氯(20.5mL，40.9mmol，2M的二氯甲烷溶液)，随后添加几滴DMF。在环境温度下搅拌混合物16小时，随后减压浓缩。将所得材料溶解于100mL甲醇中且在环境温度下搅拌6小时，随后减压浓缩。所得材料悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷和EtOAc萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥且减压浓缩，得到4.63g(89％)标题化合物。
步骤B：制备7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例1步骤A，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺取代1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺，并且用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯取代7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯进行制备，得到标题化合物(62％)。
步骤C：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6- 甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：将7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.0486g，0.102mmol)溶解于2mL1:1DME:DMF中。向其中添加6-甲基吡啶-3-基硼酸(0.0210g，0.153mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mol％)以及2M碳酸钠水溶液(153μL，0.306mmol)。使氮气鼓泡通过混合物，持续5分钟且随后将混合物加热至90℃，持续16小时。反应混合物用EtOAc稀释且通过过滤移除所得沉淀物。滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。对粗材料进行逆相色谱法，随后用4MHCl/二噁烷处理，得到最终产物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝488.2(M+H)。
实施例51
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶
-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例50，步骤A-B；0.0815g，0.171mmol)溶解于2mL1:1(DME:DMF)中。向其中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.0795g，0.257mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mol％)以及2M碳酸钠水溶液(256μL，0.513mmol)。使氮气鼓泡通过所述溶液，持续5分钟，且随后将反应混合物加热至90℃，持续16小时。接着反应混合物用EtOAc稀释且过滤形成的沉淀物，且将滤液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过逆相色谱法纯化粗材料，得到4-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，用4MHCl/二噁烷处理，得到标题产物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝478.2(M+H)。
实施例52
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐
将4-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(实施例51；0.037g，0.064mmol)溶解于6mL甲醇和1.3mL于异丙醇中的6NHCl中。添加10％Pd/C(0.075g)且在氢气球下氢化混合物2小时。添加硅藻土，且随后通过GF/F滤纸过滤混合物并减压浓缩滤液。通过逆相色谱法纯化粗材料，随后用4MHCl/二噁烷处理分离的材料，得到标题化合物(17％产率)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝480.3(M+H)。
实施例53
7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
将7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.081g，0.449mmol)溶解于亚硫酰氯(2mL)中。向其中添加几滴DMF并在环境温度下搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物并且将所得固体溶解于3mL1:2DCM:DMF中。向其中添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.114g，0.451mmol)，随后添加二丙基乙胺(235μL，1.35mmol)。在环境温度下搅拌此混合物2小时，随后用水(22mL)稀释，同时搅拌几小时，形成米黄色沉淀物。收集固体，得到0.100g(54％)标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝415.2(M+H)。
实施例54
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基)咪
唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
将7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例53；0.0144g，0.0347mmol)悬浮于正丁醇(0.2mL)。向其中添加吡咯烷(7.25μL，0.0869mmol)并将混合物加热至120℃，持续12小时。减压浓缩混合物并将所得材料溶解于THF中并浓缩3次，得到褐色固体。将此材料溶解于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩(0.0127g，79％)。所得材料用于***中的2MHCl处理，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝466.3(M+H)。
实施例55
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
根据实施例1步骤B，用7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例53)取代7-氟代-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，并且用2-(吡咯烷-1-基)乙醇取代2-吗啉代乙醇进行制备。通过逆相色谱法纯化粗材料，得到71mg(41％)产物，用2MHCl/***处理，得到二盐酸盐。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝510.0(M+H)。
实施例56
4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向在冰水浴中冷却的0.4M叔丁醇钾(0.068g，0.606mmol)的THF溶液中添加4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯0.278g，1.21mmol)。搅拌反应10分钟，随后添加于2mLNMP中的7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例53；0.100g0.241mmol)。使反应升温至环境温度并搅拌1小时，随后加热至60℃且搅拌12小时。通过旋转蒸发移除THF且将混合物加热至120℃，持续5小时。再添加1当量叔丁醇钾且再加热混合物3小时。反应用水淬灭并用EtOAc萃取。萃取物经硫酸钠干燥且减压浓缩。通过制备型薄层色谱法和逆相色谱法纯化，得到标题化合物。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝625.0(M+H)。
实施例57
7-(2-羟基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
根据实施例57，用2-叔丁氧基乙醇取代4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行制备，得到7-(2-叔丁氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。此材料用TFA处理，随后用2MHCl/***处理，得到标题化合物(20mg，65％)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝457.2(M+H)。
实施例58
7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺：在145℃下，将含有4-氯代-2-吡啶胺(4g，31.2mmol)、(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(8.4g，60.6mmol)以及钠(1.46g，63.5mmol)的密封管加热8小时。将混合物冷却至环境温度，并添加水(25mL)和二氯甲烷(50mL)。将有机相分离，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过色谱法通过硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体状4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6g)。
步骤B：制备7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酸乙酯：在反应烧瓶中，在干燥氮气氛下，将4-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)吡啶-2-胺(5.6g，0.025mol)与乙醇(60mL)混合。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯的溶液(于苯中5％；93mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)。混合物在氮气下加热至60℃，持续2小时。在使混合物冷却后，在真空下移除溶剂，得到褐色固体。将固体与乙酸乙酯(200mL)和碳酸氢钠溶液(100mL)混合并搅拌溶解。分离各相且再用乙酸乙酯(50mL)萃取碳酸氢盐溶液。合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。将粗材料溶解于乙酸乙酯中且通过短硅胶管柱，用乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体状7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(5.76g)。
步骤C：制备7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酸：将7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.8g，5.63mmol)和氢氧化锂单水合物(0.284g，6.75mmol)组合于含有四氢呋喃/乙醇/水(1:2:1，56mL)的烧瓶中。在环境温度下搅拌过夜后，在真空下移除溶剂，得到黄色胶状物。添加水(20mL)和二氯甲烷。将水层分离并在冰水浴中冷却，随后用20％柠檬酸调至pH4。形成沉淀物且通过过滤收集。固体用少量水(5mL)洗涤并真空干燥，得到白色固体状7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1.3g)。
步骤D：制备7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基 -1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(66mg，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中且添加于二氯甲烷中的2M草酰氯(0.12mL，0.25mmol)和1滴二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌混合物1小时，随后添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(57mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(0.08mL，0.46mmol)，且随后混合物搅拌过夜。使用在腔室中用10％甲醇/二氯甲烷显色的制备型薄层色谱法(二氧化硅，20×20cm，1mm)纯化粗混合物，得到7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(12mg)。
步骤E：制备7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(11mg，0.02mmol)溶解于50％三氟乙酸/水中并在环境温度下搅拌1小时。在高真空下浓缩并干燥1小时，之后用过量2M盐酸的***溶液处理。将溶液搅拌1小时且随后浓缩，得到无色残余物7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(8mg)。MSm/z487.2(M+1,APCI+)。
实施例59
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺：在密封管中，用钠(116mg，5.0mmol)处理2-吗啉代乙醇(2.2g，16.8mmol)并在环境温度下搅拌直至均质。添加4-氯吡啶-2-胺(1.1g，8.9mmol)且将反应加热至145℃，并在密封管中搅拌10小时。混合物冷却至环境温度，随后用乙酸乙酯和水稀释。分离各层后，再用乙酸乙酯萃取水溶液两次。浓缩反应混合物得到粘性油状物，其在Biotage40+二氧化硅管柱上、用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化，得到粘性油状4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺，在高真空下进一步干燥后固化(1.4g)。
步骤B：制备7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在圆底烧瓶中，将4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺(1.37g，6.14mmol)溶解于乙醇(20mL)中。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5％的苯溶液；30mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)且混合物在搅拌下加热至回流过夜。浓缩反应，得到米黄色固体(1.31g)。在二氧化硅管柱上、用800mL的50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，随后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所述固体，得到白色固体状7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1g)。
步骤C：制备7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂：将7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1g，3.13mmol)溶解于四氢呋喃/水(4:1，0.5M)中。添加氢氧化锂单水合物(131mg，3.13mmol)且在环境温度下搅拌混合物过夜。混合物随后再用四氢呋喃稀释并浓缩。所得材料在高真空下干燥6小时，得到浅黄色固体状7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(979mg)。
步骤D：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2- 吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.055g，0.186mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.6mL)中，将O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(53mL，0.17mmol)、3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(实施例35，步骤A-D；0.042g，0.167mmol)以及二异丙基乙基胺(0.058mL，0.334mmol)组合于1德拉姆(dram)小瓶中。在环境温度下搅拌混合物过夜。使用在腔室中用10％甲醇/二氯甲烷显色的制备型薄层色谱法(二氧化硅，20×20cm，1mm)纯化粗混合物，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(6mg)。MSm/z526.1(M+,APCI+)。
实施例60
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲
唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-胺：在密封管中，用钠(2.7g，11.7mmol)处理2-二甲基氨基乙醇(34.8g，39.0mmol)且在环境温度下搅拌直至均质。添加4-氯吡啶-2-胺(5g，3.9mmol)且将反应加热至150℃并在密封管中搅拌8小时。混合物冷却至环境温度，随后浓缩且用二氯甲烷(50mL)湿磨4次。将合并的湿磨物浓缩且通过管柱色谱法纯化，得到黄色固体状4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-胺(3.8g)。
步骤B：制备7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在圆底烧瓶中，将4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.87g，4.8mmol)溶解于乙醇(15mL)中。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5％的苯溶液；23mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)且使混合物回流10小时。浓缩反应混合物，得到米黄色固体(1.31g)。使用Biotage二氧化硅管柱(25+)、用600mL的50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，随后用10％甲醇/二氯甲烷洗脱来纯化所述固体，得到黄色固体状7-(2(二甲基氨基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.2g)。
步骤C：制备7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基) 甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(59mg，0.24mmol)溶解于四氢吡喃(DriSolve；1.2mL)中且脱气，随后回填氮气。在冰水浴中冷却溶液15分钟，随后逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.25mL，1M四氢呋喃溶液)。搅拌反应10分钟，随后逐滴添加至在冰水浴中冷却的7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(31mg，0.12mmol)于四氢呋喃(DriSolve；1.2mL)中的溶液中。随后搅拌反应，同时在冰水浴中冷却1.5小时。反应用水淬灭且浓缩。使用逆相色谱法、用10％至60％ACN/水梯度洗脱来纯化，得到7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(30mg)。MSm/z484.1(M+1,APCI+)。
实施例61
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-甲酰胺
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(62mg，0.38mmol)净溶解于亚硫酰氯(112mL，1.5mmol)中。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，随后在高真空下浓缩并干燥16小时。将所得固体溶解于四氢呋喃(2mL)中。添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(97mg，0.38mmol)且在沙浴中在70℃下搅拌反应6小时。将混合物浓缩且在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，随后经硫酸钠干燥并浓缩。对粗材料进行制备型薄层色谱法(二氧化硅，1mm)，用10％MeOH/DCM洗脱，得到N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(48mg)，谱带Rf＝0.6。MSm/z397.3(M+1,APCI+)。
实施例62
6-氰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在2L圆底烧瓶中，将2-氨基-5-氰基吡啶(15.5g，152mmol)溶解于乙醇(500mL)中。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5％的苯溶液；730mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)且在回流下加热混合物10小时。将混合物减压浓缩且通过硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体状6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13.9g)。
步骤B：制备6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂：将6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13.9g，65mmol)和氢氧化锂单水合物(2.7g，65mmol)溶解于四氢呋喃/乙醇/水(1:2:1，150mL:300mL:150mL)中。在环境温度下搅拌16小时后，在真空下移除溶剂，得到6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(12.6g)。
步骤C：将6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(138mg，0.7mmol)溶解于无水NMP(3.6mL)中且逐滴添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(115mL，0.7mmol)。在环境温度下搅拌混合物30分钟。随后一次性添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(186mg，0.7mmol)且在沙浴中将反应加热至80℃，持续6小时。添加饱和碳酸氢钠直至形成沉淀物且在环境温度下搅拌1小时。将沉淀物滤出且在高真空下干燥2小时，得到米黄色固体状6-氰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(140mg)。MSm/z422.3(M+1,APCI+)。
实施例63
7-羟基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在250mL圆底烧瓶中，将2-氨基吡啶-4-醇(3g，27mmol)溶解于乙醇(90mL)中。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5％的苯溶液；130mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)且使混合物回流10小时。将反应浓缩且用乙酸乙酯湿磨，随后在高真空下干燥，得到米黄色固体状7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(829mg)。
步骤B：制备7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：将7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.38mmol)溶解于DMF(3mL)中且用碳酸钾(79mg，0.57mmol)处理。在环境温度下搅拌混合物30分钟，随后添加氯甲基乙基醚(40mg，0.42mmol)且加热混合物至60℃，持续1小时。通过逆相色谱法纯化粗混合物，得到7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11mg)。
步骤C：制备7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(22mg，0.09mmol)溶解于四氢吡喃(DriSolve；0.5mL)中且脱气，随后回填氮气。接着在冰水浴中冷却溶液15分钟，随后逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.09mL，1M四氢呋喃溶液)。搅拌反应10分钟，随后逐滴添加至在冰水浴中冷却的7-(乙氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11mg，0.04mmol)于四氢呋喃(DriSolve；0.2mL)中的溶液中。随后搅拌反应，同时在冰水浴中冷却1.5小时。将反应用水淬灭并浓缩。所得粗材料通过逆相色谱法、用25管柱体积的10％至70％ACN/水梯度洗脱来进行纯化，得到7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(11.2mg)。
步骤D：制备7-羟基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-(乙氧基甲氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(11.2mg，0.02mmol)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中且用三氟乙酸(0.1mL)处理。在环境温度下搅拌混合物2小时。浓缩混合物且在高真空下干燥，得到7-羟基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(8mg)。MSm/z413.2(M+1,APCI+)。
实施例64
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙
氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯：在干燥氮气氛下，向烧瓶中装入2-氯代-4-氟吡啶(20g，152mmol)、氨基甲酸叔丁酯(89g，760mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.39g，1.52mmol)、X-PHOS(1.48g，3.10mmol)、碳酸铯(99g，588mmol)以及四氢呋喃(500mL)。使此混合物在氮气下回流7小时。再添加1当量碳酸铯以驱使反应完成。混合物冷却至环境温度且通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。滤液在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机物用盐水洗涤且用硫酸钠干燥，真空浓缩且通过管柱色谱法纯化，得到浅黄色固体状4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(22.6g)。
步骤B：制备4-氟吡啶-2-胺：向烧瓶中装入4-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.5g，16.5mmol)和二氯甲烷(100mL)。使用冰/水浴将混合物冷却至0-5℃。在持续搅拌下，沿所述烧瓶侧面缓慢添加三氟乙酸(75mL)。在环境温度下搅拌混合物过夜。浓缩混合物，随后在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥，随后浓缩，得到浅黄色固体状4-氟吡啶-2-胺(1.76g)。
步骤C：制备7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反应烧瓶中，在干燥氮气氛下将4-氟吡啶-2-胺(10.0g，48.0mmol)与乙醇(40mL)混合。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯的溶液(5％的苯溶液，178mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)。在氮气下，将混合物加热至60℃，持续4小时。使混合物冷却后，在真空下移除溶剂，得到褐色固体。将所述固体与乙酸乙酯(300mL)和碳酸氢钠溶液(75mL)混合且搅拌溶解。分离各相且再用乙酸乙酯(75mL)萃取碳酸氢盐溶液。合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到固体。将粗材料溶解于乙酸乙酯中且通过短二氧化硅管柱，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体状7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(13g)。
步骤D：制备7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8g；44.4mmol)与四氢呋喃(225mL)、乙醇(110mL)以及水(55mL)混合。添加氢氧化锂单水合物(0.962g；22.9mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜。减压浓缩混合物以移除四氢呋喃和乙醇。将盐酸(2N)添加至混合物水溶液中以调至pH3。形成白色沉淀物且将其滤出，在高真空下干燥过夜，得到白色固体状7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(6.3g)。
步骤E：制备7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：用无水三乙胺(0.3mL，2.11mmol)处理7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.15g，0.84mmol)于无水1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的溶液，搅拌直至反应混合物变得均质。逐滴添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.22g，0.89mmol)且在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。5分钟内，形成酸酐沉淀物且需要用力搅拌。添加3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(实施例35，步骤A-D；0.19g，0.75mmol)于无水1-甲基-2-吡咯烷酮中的0.5M溶液。将反应在80℃沙浴中加热且搅拌过夜。反应混合物冷却至环境温度且通过过滤移除固体。滤饼用乙酸乙酯洗涤且浓缩滤液。所得材料用饱和碳酸氢钠稀释且形成深褐色沉淀物。通过过滤分离所述沉淀物，得到褐色固体状7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(170mg)。
步骤F：制备4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨 甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：向烧瓶中装入固体叔丁醇钾(0.07g，0.64mmol)、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.74mmol)以及叔丁醇(0.6mL)。将混合物加热至60℃，持续20分钟，随后一次性添加N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.045g，0.105mmol)。在搅拌下，在80℃沙浴中加热混合物过夜。将反应混合物用水淬灭并浓缩，随后在Biotage25+C18管柱上通过逆相色谱法、用12管柱体积0-65％乙腈/水梯度洗脱来纯化，得到米黄色固体状4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝639.1(M+)。
步骤G：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.04g，0.1mmol)溶解于甲醇中且用浓氯化氢处理。在环境温度下搅拌此混合物2小时，随后浓缩且在高真空下干燥过夜，得到白色固体状N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(38mg)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝539.1(M+)。
实施例65
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-氧代
-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶 -2(1H)-酮：向烧瓶中装入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊环)(4.204g，16.56mmol)、乙酸钾(4.432g，45.15mmol)、DPPF(0.2502g，0.4515mmol)、PdCl2(DPPF)*dcm(0.3733g，0.4515mmol)以及二噁烷(37mL)。用室内氮气使混合物脱气且伴以搅拌，在80℃油浴温度下加热过夜。混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。使用急骤色谱法、用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化，得到无色油状1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮，在高真空下固化成灰白色固体(331mg)。MS(APCI),正电子扫描,m/z＝504.2(M+)。
步骤B：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1- 甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在2达拉姆小瓶中，将7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.05g，0.12mmol)溶解于二甲氧基乙烷:二甲基甲酰胺(1:1，0.8mL)中，且添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.04g，0.17mmol)、PdCl2(dppf)*dcm(0.005g，0.006mmol)以及2M碳酸钠(0.17mL，0.34mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，持续5分钟，随后将小瓶加盖且在90℃沙浴中加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。形成浅绿色沉淀物且将其收集。通过在腔室中用10％MeOH/DCM显色的制备型薄层色谱法(二氧化硅，20×20cm，0.5mm)纯化粗材料。分离Rf＝0.1的UV活性谱带且用10％MeOH/DCM洗涤二氧化硅。浓缩滤液，得到米黄色固体状N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(31mg)。
实施例66
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向第一个烧瓶装入1,4-二噁烷/H2O(30mL/5mL)。所述烧瓶冷却至0℃且施加真空，持续20分钟。向第二个烧瓶装入K2CO3(2.92g，21.1mmol)、3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.98g，5.28mmol)、二乙酰氧基钯(0.0592g，0.264mmol)、甲基硼酸(0.948g，15.8mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.270g，0.528mmol)。在真空下抽空所述第二个烧瓶且回填N23次。随后将脱气的冷二噁烷/H2O添加至所述第二个烧瓶中，再在真空下抽空并回填氩气5次。反应混合物加热至80℃，持续3小时。将反应冷却至环境温度，过滤且减压浓缩。残余物用EtOAc(200mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤B：制备1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：向1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(1.51g，4.87mmol)于EtOH/H2O(40mL/10mL)中的悬浮液中添加铁(5.43g，97.3mmol)和氯化铵(0.260g，4.87mmol)。将反应混合物加热至回流，持续3小时，随后冷却至60℃且通过垫过滤。滤饼用EtOH/Et3N(20:1，200mL)和MeOH/DCM(1:1，100mL)洗涤。浓缩滤液且将残余物溶解于EtOAc(200mL)中。将乙酸乙酯用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到所需产物(57％)。
步骤C：制备N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例138的方法进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝567.1(M+H)。
实施例67
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-
基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例66的方法，在步骤B中用1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑代替1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝570.2(M+H)。
实施例68
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑
-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下，在氮气氛下向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(197.8mg，0.784mmol)于无水THF(3ml)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，1.6mL)。在环境温度下搅拌所得混合物10分钟，随后逐滴添加至7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.784mmol)于无水THF(3mL)中的冷(冰水浴)溶液中。移除冷却浴且使反应混合物升温至环境温度，并用水淬灭。所得悬浮液用DCM萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使粗产物在二氧化硅上经受以8％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到255.6mg黄色固体状所需产物.
步骤B：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向装备有回流冷凝器和氮气管线的干燥烧瓶中装入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(14.4mg，0.069mmol)、7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例50，步骤A-B；30mg，0.063mmol)、Pd(PPh3)4(3.7mg，0.003mmol)以及碳酸钾(44mg，0.32mmol)。向所述烧瓶中添加水:DMF:CH3CN(1:1:4.5；0.16:0.16:1.0mL)混合物且使反应混合物在氮气下脱气，并在80℃下加热5小时。冷却反应混合物且用水稀释。所得悬浮液用EtOAc和DCM萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使粗产物在二氧化硅上经受以8％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到12.7mg黄色固体状产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝477(M+H)。
实施例69
7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-
吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例68的程序，使用7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑进行制备。1HNMR(CDCl3,δ)9.55(d,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),7.78(d,1H),7.62(s,1H),7.42(t,1H),7.34(t,1H),7.15(d,1H),7.06(t,2H),6.52(d,1H),5.64(s,2H),2.87(s,3H),2.58(s,3h),2.40(s,6H)。
实施例70
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪
唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例68的程序，使用7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯进行制备。检测的MS(ES+APCI)m/z＝463(M+H)。
实施例71
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑
-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向装备有回流冷凝器和氮气管线的烧瓶中装入3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(实施例89，步骤A-B；100mg，0.254mmol)、三邻甲苯基膦(15.4mg，0.051mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23mg，0.025mmol)。用氮气吹扫所述烧瓶且添加无水DMF(30mL)和四甲基锡烷(0.04ml，0.28mmol)，随后添加三乙胺(0.04mL，0.30mmol)。使所述烧瓶在氮气下脱气且在80℃下加热6小时。反应混合物冷却至环境温度，用水稀释且用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩。使粗产物在二氧化硅上经受以2％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到56.8mg黄色固体状所需产物。
步骤B：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下，用二羟基钯(27mg，0.019mmol)处理3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(54mg，0.19mmol)于无水EtOH(1.5mL)中的悬浮液。在氢气氛下，在环境温度下搅拌混合物16小时，随后通过垫过滤，并浓缩，得到36mg澄清黄色油状所需产物。
步骤C：制备7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：向装备有回流冷凝器和氮气管线的50mL烧瓶中装入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1.00g，4.15mmol)、DCM(20mL))、草酰氯(0.72mL，1.46mmol)并且在冰水浴中冷却。将4滴DMF添加至反应中，且在环境温度下搅拌所述烧瓶过夜。浓缩反应混合物至干，在冰水浴中冷却且在氮气氛下添加30mLMeOH。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，浓缩至干且再悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液中。悬浮液用DCM和EtOAc萃取，合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到浅棕色固体状所需产物(0.918g)。
步骤D：制备7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯：向装备有回流冷凝器和氮气管线的干燥烧瓶中装入7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.784mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(180mg，0.869mmol)以及PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(64mg，0.078mmol)。向所述烧瓶中添加3mL含有1％无水乙醇的1,2-二甲氧基乙烷，随后添加三乙胺(0.22mL，1.57mmol)。使所述烧瓶在氮气下脱气且在85℃下加热10小时。使反应混合物冷却至环境温度且随后用水稀释。所得悬浮液用DCM萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。使粗产物在二氧化硅上经受以4％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到47.4mg浅黄色固体状纯所需产物。
步骤E：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1- 甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在氮气氛下，在环境温度下向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(46.7mg，0.185mmol)于无水THF(2ml)中的溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，0.38mL)。在环境温度下搅拌所得混合物10分钟，随后逐滴添加至7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(47.4mg，0.185mmol)于无水THF(2mL)中的冷(冰水浴)溶液中。移除冷却浴且使反应混合物升温至环境温度，并用水淬灭。所得悬浮液用DCM萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到干燥产物。使粗产物在二氧化硅上经受以8％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到45.7mg黄褐色固体状纯所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝477(M+H)。
实施例72
7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑
-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向烧瓶中装入7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例50，步骤A-B；100mg，0.21mmol)、三邻甲苯基膦(12.8mg，0.042mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(19.3mg，0.021mmol)。向所述烧瓶中添加DMF(3mL)，随后添加(Z)-三丁基(2-乙氧基乙烯基)锡烷(114mg，0.316mmol)和三乙胺(0.04mL，0.30mmol)。使反应混合物在氮气下脱气且在100℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却，用水稀释并用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩。使粗产物在二氧化硅上经受以5％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到82.8mg黄色固体状产物。
步骤B：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2- 氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下，用45当量4.0M盐酸的二噁烷溶液处理(Z)-7-(2-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(82.8mg，0.177mmol)于1:1二噁烷/水(2mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭且用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，浓缩且在二氧化硅上经受以10％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到37mg黄色固体状不纯的所需产物。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤中.
步骤C：制备7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下，用过量(10当量)三乙酰氧基硼氢化钠处理N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(33mg，0.068mmol)和二甲基胺(0.34mL，0.68mmol)于1.4mL1:1MeOH/EtOH混合物中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。再添加10当量三乙酰氧基硼氢化钠且再持续搅拌数小时。反应混合物用等体积饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，浓缩且在二氧化硅上经受以8％MeOH-2％7NNH3/MeOH/DCM混合物作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到6.6mg所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝468(M+H)。
实施例73
7-(2-羟基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪
唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在环境温度下，用3当量三乙酰氧基硼氢化钠处理N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(5mg，0.011mmol)于0.5mL无水EtOH中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，之后再添加10当量还原剂。持续搅拌直至起始材料已被消耗。反应用过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并浓缩。使粗产物在二氧化硅上经受以5％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到3.7mg白色固体状产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝441(M+H)。
实施例74
7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲
基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例72的程序，由N-(3-乙基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和2-甲氧基乙胺进行制备。检测的MS(ES+APCI)m/z＝498(M+H)。
实施例75
7-(1-(2-羟基乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-
吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
遵循实施例72步骤C中的程序，由7-乙酰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例79)和乙醇胺进行制备。检测的MS(ES+APCI)m/z＝484(M+H)。
实施例76
7-(1-羟基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪
唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
由实施例75的制备方法，作为副产物分离。检测的MS(ES+APCI)m/z＝441(M+H)。
实施例77
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)
乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例72的程序，由N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例72，步骤A-B)和吡咯烷进行制备。检测的MS(ES+APCI)m/z＝494(M+H)。
实施例78
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例72的程序，由N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和1-甲基哌嗪进行制备。检测的MS(ES+APCI)m/z＝523(M+H)。
实施例79
7-乙酰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向装备有回流冷凝器和氮气管线的烧瓶中装入7-溴代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例50，步骤A-B；74.8mg，0.157mmol)、三邻甲苯基膦(9.6mg，0.031mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.4mg，0.015mmol)。将无水DMF(2mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.07mL，0.22mmol)以及三乙胺(0.03mL，0.22mmol)添加至所述烧瓶中，且在氮气下使反应混合物脱气且在100℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却，用过量水稀释且用DCM和EtOAc萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型薄层色谱法(二氧化硅，5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化粗产物，得到56.4mg黄色固体状所需产物。
步骤B：制备7-乙酰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下，用4.0MHCl的二噁烷溶液(10当量)处理7-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(56.4mg，0.121mmol)于DCM(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物0.5小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。所得悬浮液用DCM和EtOAc萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型薄层色谱法(二氧化硅，5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化粗产物，得到24mg固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝439(M+H)。
实施例80
N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-碘代-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例89的方法进行制备。
步骤B：制备3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：在氩气下，将二甲基锌的溶液(1.73ml，3.46mmol)逐滴添加至3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.500g，1.73mmol)和(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(0.427g，0.519mmol)于二噁烷(0.2M，9mL)中的混合物中。在回流下加热混合物2小时。冷却后，添加MeOH(<1mL)，随后添加2NHCl(1mL)和DCM(5mL)。搅拌混合物30分钟后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上纯化(含1-10％EtOAc的DCM，得到褐色残余物3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.082g，27％产率)。
步骤C：制备1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：向冷却至0℃的3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.100g，0.564mmol)于丙酮(0.4M，1.4mL)中的溶液中添加氢氧化钾(0.0475g，0.847mmol)。在0℃下15分钟后，添加(溴甲基)苯(0.0737ml，0.621mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜且随后浓缩。在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到黄色胶状1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.052g，34％产率)。
步骤D：制备1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：用铁(0.11g，1.9mmol)处理1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.052g，0.19mmol)、氯化铵(0.0052g，0.097mmol)于4:1EtOH/水(5mL)中的溶液且回流2小时。浓缩混合物且在EtOAc/水中振荡残余物，通过GF/F滤纸过滤，并浓缩得到黄色胶状1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.46g，82％产率)。
步骤E：制备N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.035g，0.148mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M，0.081mL，0.163mmol)和催化(1滴)量的DMF。在环境温度下搅拌30分钟后，依序添加1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.0387g，0.163mmol)(于1mL二氯甲烷中的溶液)和二异丙基乙胺(0.0310mL，0.178mmol)。将混合物搅拌过夜且随后在水与DCM之间分配。将合并的有机萃取物干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，真空蒸发且在硅胶上纯化(10-50％EtOAc的己烷溶液)，得到22mg白色固体状N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.022g，33％产率)。MS(APCI)m/z＝456(M+H)。
实施例81
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-甲酰胺
步骤A：制备(6-甲基吡啶-3-基)甲醇：在环境温度下，用硼氢化钠(12.2g，323mmol)逐份处理6-甲基烟酸甲酯(16.3g，108mmol)于MeOH(150mL)中的溶液。将混合物用水(100mL)淬灭并浓缩。此混合物用水(300mL)稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)并浓缩，得到浅黄色油状(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(8.5g，64％产率)。
步骤B：制备5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐：将(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(8.54g，69.34mmol)溶解于甲苯(0.5M，125mL)中。逐滴添加亚硫酰氯(10.12mL，138.7mmol)，在此期间白色固体开始自溶液沉淀析出。将混合物加热至65℃并搅拌1小时。将混合物浓缩，在***中振荡且通过过滤收集，得到米黄色固体状5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐(11.3g，92％产率)。
步骤C：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例80的方法，用5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐代替(溴甲基)苯进行制备。
步骤D：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：根据实施例80的方法，用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑代替1-苯甲基-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备。
步骤E：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例80的方法，用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备(8mg，11％产率)。MS(APCI)m/z＝397(M+H)。
实施例82
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例80的方法，用3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝464(M+H)。
实施例83
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例80的方法，用3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝464(M+H)。
实施例84
N-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例80的方法，用1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝420(M+H)。
实施例85
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例80的方法，分别用3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺和7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝539(M+H)。
实施例86
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-乙氧基吡啶甲酸乙酯：将碘乙烷(6.90mL，86.3mmol)添加至6-羟基吡啶甲酸(3.0g，21.6mmol)和碳酸银(11.9g，43.1mmol)于氯仿(0.1M，200mL)中的悬浮液中。在环境温度下搅拌混合物18小时。通过过滤移除不溶性材料且用氯仿洗涤所述固体。浓缩滤液，得到浅红色油状6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(4.14g，98％产率)。
步骤B：制备(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇：经35分钟将硼氢化钠(16.0g，424mmol)逐份添加至6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(4.14g，21.2mmol)的EtOH溶液(0.2M，200mL)中。在环境温度下搅拌所得混合物2天。浓缩混合物且使残余物分布于水与DCM之间。将有机层干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)并浓缩，得到浅黄色油状(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(3.05g，94％产率)。
步骤C：制备2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶盐酸盐：将(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇(3.00g，19.6mmol)溶解于甲苯(0.5M，40mL)中。逐滴添加亚硫酰氯(2.86ml，39.2mmol)，在此期间白色固体开始自溶液中沉淀析出。在搅拌下将混合物加热至65℃，持续1小时。浓缩混合物且将残余物与***一起振荡，并通过过滤收集，得到2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶盐酸盐(1.2g，29％产率)。
步骤D：制备3-溴代-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：在环境温度下，向3-溴代-4-硝基-1H-吲唑(1.5g，6.20mmol)的DMF溶液(0.5M，12mL)中添加碳酸钾(1.71g，12.4mmol)。15分钟后，添加2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶盐酸盐(1.29g，6.20mmol)。在环境温度下搅拌混合物18小时。将混合物浓缩并用冰水(300mL)稀释。将沉淀的固体通过过滤收集，用水洗涤且在高真空下干燥过夜，得到3-溴代-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.21g，52％产率)。
步骤E：制备1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：在环境温度下，在氩气吹扫下用碳酸钾(0.916g，6.63mmol)、甲基硼酸(0.793g，13.3mmol)、水(0.239mL，13.3mmol)，随后用四(三苯基膦)钯(0)(0.0766g，0.0663mmol)处理3-溴代-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.500g，1.33mmol)的二噁烷溶液(0.2M，7mL)。使混合物回流过夜，冷却至环境温度，经由玻璃纤维滤纸过滤，浓缩且在二氧化硅上纯化(10-75％EtOAc的己烷溶液)，得到1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.118g，28％产率)。
步骤F：制备1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：用铁(0.211g，3.78mmol)处理1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.118g，0.378mmol)、氯化铵(0.0101g，0.189mmol)于4:1EtOH/水(2mL)中的溶液并回流2小时。移除溶剂且将残余物溶解于EtOAc-水中，并经由玻璃纤维滤纸过滤。分离有机相，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)并浓缩，得到黄色胶状1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.076g，71％产率)。
步骤G：制备N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例85的方法，用1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝569(M+H)。
实施例87
N-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇：在0℃下用氢化锂铝(11.8mL，11.8mmol)处理6-甲氧基吡啶甲酸(1.8g，11.8mmol)的四氢呋喃***液(0.3M，40mL)。在0℃下搅拌此混合物30分钟，倾入含有饱和罗谢尔盐水溶液的烧杯中且在环境温度下持续搅拌1小时。从EtOAc萃取产物，将其干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)纸，浓缩，作为澄清油状物(1.13g，69％产率)。
步骤B：制备2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶盐酸盐：根据实施例86步骤C，用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇代替(6-乙氧基吡啶-2-基)甲醇进行制备。
步骤C：制备3-溴代-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例86步骤D，用2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶盐酸盐代替2-(氯甲基)-6-乙氧基吡啶盐酸盐进行制备。
步骤D：制备1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑：根据实施例86步骤E，用3-溴代-1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑代替3-溴代-1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑进行制备。
步骤E：制备1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺：根据实施例86步骤F，用1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-4-硝基-1H-吲唑进行制备。
步骤F：制备N-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例86步骤G，用1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝555(M+H)。
实施例88
N-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例86的方法，在步骤F中用3-甲基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝545(M+H)。
实施例89
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺四盐酸盐
步骤A：制备3-碘代-4-硝基-1H-吲唑：在搅拌下，在氮气氛下将4-硝基-1H-吲唑(50.0g；306mmol)于DMF(600mL)中的溶液冷却至5℃。添加粉末状氢氧化钾(68.8g；1226mmol)。将碘(156g；613mmol)于DMF(200mL)中的溶液经2小时缓慢添加至反应混合物，同时保持温度在5与10℃之间。在25℃下搅拌混合物24小时。再添加碘(39.0g；153.2mmol)和氢氧化钾(17.2g；306.5mmol)。在25℃下再搅拌混合物12小时。在搅拌下将反应混合物添加至亚硫酸氢钠水溶液(10％溶液；3300mL)中。将所得沉淀物通过过滤收集并用水洗涤。所述材料在40℃真空烘箱中干燥。将所述材料溶解于二氯甲烷/甲醇(10:1；1.5L)中且通过过滤以移除无机杂质。在真空下浓缩溶液，得到黄色固体状3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(75g)。
步骤B：制备3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：在搅拌下，在干燥氮气氛下，向3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(172mg，0.596mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(122mg，0.656mmol)和碳酸钾(165mg，1.19mmol)。在环境温度下搅拌混合物3天。反应混合物用水(20mL)稀释且萃取至乙酸乙酯中。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得材料使用制备型二氧化硅色谱法、用己烷/乙酸乙酯(3:1)洗脱来纯化，得到3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(213mg)。
步骤C：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向装备有回流冷凝器和氮气管线的干燥烧瓶中装入3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(100mg，0.254mmol)、三邻甲苯基膦(15.4mg，0.051mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23mg，0.025mmol)。用氮气吹扫所述烧瓶且添加无水DMF(30mL)和四甲基锡烷(0.04mL，0.28mmol)，随后添加三乙胺(0.04mL，0.30mmol)。使所述烧瓶在氮气下脱气且在80℃下加热6小时。反应混合物冷却至环境温度，用水稀释且用DCM和EtOAc萃取多次。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。使粗产物在二氧化硅上经受以2％MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到56.8mg黄色固体状所需产物。
步骤D：制备3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下，用10％氢氧化钯/碳(27mg，0.019mmol)处理3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(54mg，0.19mmol)于无水EtOH(1.5mL)中的悬浮液。在氢气氛下，在环境温度下搅拌混合物16小时，并且随后通过垫过滤，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液，得到黄色油状产物(36mg)。
步骤E：制备N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺四盐酸盐：在氮气下，在用力搅拌下，经3分钟向3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(1.67g；6.62mmol)于无水THF(10mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.50mL；1.0MTHF溶液；6.50mmol)。搅拌反应混合物，同时用冰/水冷却10分钟。经8分钟，通过注射器逐滴添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；1.00g；3.01mmol)于无水THF(10mL)中的溶液，且用THF(1mL)冲洗注射器。在冰/水浴中搅拌混合物30分钟。混合物用水(50mL)和饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。用DCM(150mL)萃取混合物。将盐水溶液添加至水相(150mL)中，随后再用DCM(100mL)萃取。接着用2NNaOH溶液将水相的pH值调至pH10-11。随后再用DCM(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤(100mL)。用DCM(25mL)反萃取盐水溶液。合并的有机相经硫酸钠干燥(50g)，过滤且减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用7N氢氧化铵的甲醇溶液/甲醇/DCM(20/80/900)洗脱，得到黄色固体，其用***(2×25mL)湿磨。随后将所述材料从极少体积的DCM(冷却至4℃以用于沉淀)沉淀出，得到浅黄色固体，其在38℃下真空干燥16小时)。将此材料(1.05g)溶解于甲醇中并添加过量HCl(2M***溶液)。将溶剂在真空下移除且在高真空下干燥16小时，得到灰白色固体状N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺四盐酸盐(1.20g)。1HNMRCD3ODδ9.61(d,1H),8.81(s,1H),8.34(t,1H),7.86(d,1H),7.64(d,1H),7.54(m,2H),7.44(dd,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),5.97(s,2H),4.81(t,2H),3.91(t,2H),3.81(bs,8H),3.04(s,3H),2.87(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例90
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
步骤A：制备4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺：用钠(0.407g，17.7mmol)处理2-吗啉代乙醇(2.21g，16.8mmol)直至获得均质悬浮液。添加4-氯吡啶-2-胺(1.14g，8.86mmol)且在密封管中，在磁力搅拌下在145℃下加热混合物10小时。将反应混合物冷却且用水和EtOAc稀释。分离各层且用EtOAc萃取水相两次。浓缩合并的有机萃取物，得到粘性油状物，使其在二氧化硅上、以10％MeOH/DCM作为洗脱剂经受色谱纯化，得到1.37g低熔点固体状所需产物。
步骤B：制备7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：将4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺(1.37g，6.14mmol)溶解于乙醇(20ml)中并用2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5％的苯溶液，30mL)处理。使混合物回流过夜。将反应混合物冷却并浓缩，得到米黄色固体(1.31g)，其通过二氧化硅色谱法、用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc梯度洗脱，随后用10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到1.0g白色固体状所需产物。
步骤C：制备7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂7-(2-吗啉 代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：将7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯4-(2-吗啉代乙氧基)吡啶-2-胺(1.0g，3.13mmol)溶解于4:1THF/水混合物中(至0.5M浓度)。添加氢氧化锂单水合物(75mg，3.13mmol)且在环境温度下搅拌所得混合物过夜，随后在65℃下加热8小时。再添加0.1当量氢氧化锂单水合物且在65℃下持续加热过夜。将反应混合物用THF稀释，过滤，浓缩且在高真空下干燥，得到浅黄色自由流动固体状粗产物(0.979g)。
步骤D：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(42mg，0.142mmol)于DCM中的悬浮液中添加草酰氯(1.1当量)和1滴DMF。搅拌混合物直至停止放出气体。随后向反应混合物添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(31.6mg，0.142mmol)和Hunig氏碱(1.2当量)。将反应在环境温度下搅拌2小时且随后浓缩。残余物用***湿磨，随后在二氧化硅上以10％MeOH/DCM作为洗脱剂进行色谱纯化，得到8.6mg白色固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝497(M+H)。
实施例91
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2,3-二羟基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-
甲酰胺
在环境温度下，用草酰氯(1.1当量)和1滴DMF处理7-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(实施例58，步骤A-C；109.7mg，0.375mmol)的DCM溶液。停止放出气体后，添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(83.8mg，0.375mmol)和Hunig氏碱(1.2当量)并持续搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用***湿磨，随后在二氧化硅上以10％MeOH/DCM作为洗脱剂进行色谱纯化，得到25.2mg所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝458(M+H)。
实施例92
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向2-氯代-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钾(16.4g，86.3mmol)于浓硫酸(43.5mmol)和乙醇(50mL)中的冷(0℃)溶液中添加2-氨基吡啶-4-醇(3g，27mmol)。使所得混合物升温至环境温度并回流10小时。将反应浓缩且悬浮于EtOAc中。分离固体，得到829mg纯产物。浓缩上清液并在二氧化硅上以30％EtOAc/己烷作为洗脱剂经受色谱法，得到第二批褐色粘性油状所需产物(5.8g，80％纯度)。
步骤B：制备7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：在环境温度下，用氢氧化锂单水合物(2.1当量)处理7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(414mg，2.01mmol)于2:1:1THF/乙醇/水混合物(36mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。随后向反应中再添加2.1当量氢氧化锂单水合物并持续搅拌72小时。移除挥发性物质之后，用水稀释混合物，在冰浴中冷却并用6N盐酸水溶液将pH值调至4。将所得白色沉淀物分离并干燥，得到所需产物(358mg)。
步骤C：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲 酰胺：在环境温度下，将EDCI(192mg，0.679mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(224mg，1.85mmol)以及7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110mg，0.617mmol)于DMF(2mL)中的悬浮液搅拌2小时。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(138mg，0.617mmol)于DMF(2mL)中的溶液且将所得混合物超声处理5分钟。在环境温度下搅拌非均质混合物过夜，随后用EtOAc稀释且用1M盐酸水溶液洗涤两次，随后用盐水洗涤。将有机层浓缩且在二氧化硅上以10％MeOH/DCM作为洗脱剂经受色谱法，得到1.5mg所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝384(M+H)。
实施例93
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基) 甲基)苯甲酸甲酯
步骤A：制备3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(1.0g，3.46mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.59g，6.92mmol)以及CH3CN(12mL)的浆液中逐滴添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.697mL，3.46mmol)且在环境温度下搅拌混合物过夜。随后将混合物浓缩并用饱和NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(70mL)稀释。分离有机层并用EtOAc(25mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到1.04g(68％)黄色/橙色固体状产物。
步骤B：制备3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：将3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.29mmol)和MeOH(45mL)的悬浮液冷却至0℃。添加锌粉(0.748g，11.4mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(23mL)。在0℃下搅拌混合物2小时，随后升温至环境温度且再搅拌3小时。将混合物用MeOH稀释并过滤。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液并浓缩混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取浓缩混合物且将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(25至100％EtOAc/己烷)纯化产物，得到0.398g(61％)粘性橙色泡沫状标题化合物。
步骤C：制备3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向小瓶中添加7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.260g，1.05mmol)和NMP(3.5mL)。添加三乙胺(0.243mL，1.74mmol)并搅拌混合物直至均质。添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.153mL，0.975mmol)且在环境温度下搅拌混合物0.5小时。添加3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.196g，0.697mmol)的NMP溶液(1.2mL)并将反应混合物密封于小瓶中，且在搅拌下升温至80℃过夜。将反应混合物冷却并用EtOAc(20mL)稀释，且随后过滤以移除白色固体。用EtOAc洗涤固体并真空浓缩滤液直至仅留下DMA。用水/饱和NaHCO3水溶液(25mL，1:1)稀释浓缩溶液，形成沉淀物。通过过滤分离沉淀物且将所述固体用水、Et2O以及己烷洗涤，随后在40℃下真空干燥4小时，得到0.279g(74％)标题化合物。MS(ES+APCI)m/z＝500(M+H)。
实施例94
N-(1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向小瓶中添加3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(0.020g，0.0412mmol)、HOBT(0.00612g，0.0453mmol)以及EDCI(0.00869g，0.0453mmol)，随后添加THF(0.500mL)。添加二异丙基乙胺(0.00789mL，0.0453mmol)且搅拌混合物15分钟。一次性添加碳酸铵(0.0119g，0.124mmol)并用力搅拌混合物过夜。用水稀释混合物，且将所得沉淀物通过真空过滤分离并用水洗涤。将固体分离且在Et2O中形成浆液，并过滤，且将所述固体用Et2O和己烷洗涤，随后真空干燥(0.025g)。通过制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗固体，得到0.003g(15％)所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝485(M+H)。
实施例95
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-(甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向小瓶中添加3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例93；0.026g，0.0521mmol)，随后添加甲基胺(0.972mL，7.81mmol，33％的EtOH溶液)，且密封混合物并在搅拌下加热至50℃，持续8小时。再添加甲基胺(0.972mL，7.81mmol)并在50℃下搅拌混合物过夜。混合物冷却至环境温度并通过制备型TLC直接纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到0.014g(54％)浅棕色粉末状产物。MS(ES+APCI)m/z＝499(M+H)。
实施例96
3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯二盐酸盐
步骤A：制备3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：向3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(1.0g，3.46mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.59g，6.92mmol)以及CH3CN(12mL)的浆液中逐滴添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.697mL，3.46mmol)，且在环境温度下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩并用饱和NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(70mL)稀释。将各层混合并分离，且用EtOAc(25mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到1.04g(68％)黄色/橙色固体状产物。
步骤B：制备3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯：将3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，2.29mmol)和MeOH(45mL)的悬浮液冷却至0℃。添加锌粉(0.748g，11.4mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(23mL)。在0℃下搅拌混合物2小时，随后在搅拌下再升温至环境温度，持续3小时。将混合物用MeOH稀释并过滤。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液并浓缩混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物，且将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(25至100％EtOAc/己烷)纯化产物，得到0.398g(61％)粘性橙色泡沫状标题化合物。
步骤C：制备3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯二盐酸盐：使7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.09578g，0.2933mmol)与NMP(1.5mL)的混合物升温以得到均质溶液，且随后冷却至环境温度。添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.04277mL，0.2737mmol)并在环境温度下搅拌混合物0.5小时。添加3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.055g，0.1955mmol)的NMP溶液(1.5mL)，并将混合物加热至80℃且搅拌4小时。将混合物溶解于MeOH中并浓缩。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液和EtOAc中，并将有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。通过管柱色谱法(加有1％7NNH3/MeOH的15％MeOH/CH2Cl2)纯化粗材料，得到游离碱形式的3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯。将此材料溶解于MeOH(3.0mL)和CHCl3(1.0mL)中，并添加HCl(1.955mL，3.910mmol，2.0MEt2O)且搅拌混合物2小时，且随后浓缩。将所得固体用Et2O且随后用己烷洗涤并真空干燥，得到0.085g(64％)标题化合物。MS(ES+APCI)m/z＝568(M+H-2HCl)。
实施例97
N-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：将二甲基胺(2.91mL，5.82mmol，2.0MTHF)、NEt3(0.885mL，6.35mmol)以及CH2Cl2的30mL溶液冷却至0℃。添加3-(氯甲基)苯甲酰氯(1.0g，5.29mmol)的CH2Cl2溶液(3mL)并在0℃下搅拌溶液2小时，且随后在环境温度下搅拌2小时。用1NHCl随后用盐水洗涤反应，且有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(EtOAc)纯化产物，得到0.745g(71％)无色油状产物。
步骤B：制备3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰 胺：向烧瓶中添加3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.500g，1.73mmol)和CH3CN(6mL)，随后添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.523ml，2.59mmol)。搅拌混合物5分钟，且随后添加3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.479g，2.42mmol)的CH3CN(4mL)溶液。在环境温度下搅拌反应5小时。将混合物浓缩并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)稀释。将各层混合并分离，且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(EtOAc)纯化粗产物，得到0.567g(72％)橙色泡沫状所需产物。
步骤C：制备3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺：将3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.400g，0.888mmol)和MeOH(8.8mL)的溶液冷却至0℃。添加锌粉(0.290g，4.44mmol)，并用力搅拌混合物15分钟，随后逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(9mL)。在0℃下用力搅拌混合物15分钟，且随后升温至环境温度并再搅拌1小时。将混合物用MeOH稀释并过滤。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液且浓缩混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物并将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(2至20％IPA/CHCl3)纯化粗产物，得到0.160g(61％)黄色/橙色固体状标题化合物。
步骤D：制备N-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：在冰/盐水浴中将3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(0.15g，0.51mmol)和THF(1.0mL)的溶液冷却至-5℃，随后逐滴添加LHMDS(0.48ml，0.48mmol，1.0MTHF溶液)并搅拌混合物10分钟，在此期间形成深色乳液。逐滴添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.080g，0.24mmol)的THF溶液(1.0mL)。将反应在-5至0℃下搅拌1小时，随后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。用CH2Cl2萃取混合物且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在用力搅拌下，在Et2O中将粗残余物制成浆液，且随后通过尼龙过滤器过滤，得到粗产物，纯度>90％(0.083g)。通过管柱色谱法(使用5％NH4OH/MeOH的5至20％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物。浓缩洗脱份并将产物溶解于CH2Cl2中且随后过滤。浓缩滤液，得到浅橙色固体状N-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.060g)。将此产物溶解于MeOH(2.4mL)中且随后添加HCl(2.41mL，4.81mmol，2.0MEt2O溶液)。将混合物搅拌2小时且随后浓缩。将所得固体用Et2O和己烷洗涤并真空干燥，得到0.050g(31％)浅褐色粉末状标题产物。MS(ES+APCI)m/z＝581(M+H-2HCl)。
实施例98
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-
基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备3-碘代-4-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑：向3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.410g，1.42mmol)和CH3CN(7.0mL)的浆液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.261mL，1.70mmol)并将溶液冷却至0℃。添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.372mL，1.84mmol)且使混合物逐渐升温至环境温度，在所述温度下搅拌2小时。将混合物浓缩并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和EtOAc(75mL)稀释。将各层混合并分离，且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶塞，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.542g(85％)深黄色/橙色油状产物。
步骤B：制备1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺：向圆底烧瓶中添加3-碘代-4-硝基-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑(0.540g，1.21mmol)以及MeOH(12mL)。添加锌粉(0.395g，6.04mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(12mL)。在环境温度下用力搅拌混合物2小时。过滤反应混合物并用EtOAc(30mL)洗涤固体。将饱和NH4OAc水溶液(25mL)添加至滤液中且浓缩混合物以移除有机溶剂。随后用EtOAc(3×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用5％MeOH/CH2Cl2的1mm制备型TLC纯化粗残余物，得到0.120g(34％)深黄色/橙色油状产物。
步骤C：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：在冰/盐浴中将1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.053g，0.18mmol)于THF(1.1mL)中的溶液冷却至-10℃。添加LiHMDS(0.19mL，0.19mmol，1.0MTHF)并搅拌混合物15分钟。向此深色溶液中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.030g，0.090mmol)的THF(1.1mL)溶液。使混合物缓慢升温至0℃，在所述温度搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用CHCl3萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(1mm，加有1％NH3的10％MeOH/CH2Cl2(7NMeOH)纯化粗产物，得到0.026g浅棕色固体状游离碱形式的标题化合物。在Et2O中将所述固体制成浆液并过滤，且用Et2O和己烷洗涤所述固体。将所述材料溶解于MeOH(2.0mL)中并添加HCl(0.90mL，1.8mmol，2.0MEt2O)。搅拌溶液2小时，形成白色悬浮液。通过聚丙烯过滤器过滤混合物以分离固体。将固体用Et2O随后用己烷洗涤，并真空干燥，得到0.026g(44％)灰白色固体状标题化合物。MS(ES+APCI)m/z＝578(M+H-2HCl)。
实施例99
N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈.根据实施例104的方法，用3-(溴甲基)苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮进行制备。
步骤B：制备3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈.将3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈(0.200g，0.495mmol)和MeOH(10.0mL)的浆液冷却至0℃，随后依序添加锌粉(0.162g，2.47mmol)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)。在0℃下搅拌混合物1小时，随后升温至环境温度并搅拌过夜。将混合物用MeOH稀释并过滤。用CH2Cl2和MeOH洗涤所述固体。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液并浓缩混合物以移除大量MeOH。随后用EtOAc萃取混合物，并将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(25至100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到0.090g(73％)橙色油状所需产物。
步骤C：制备N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺.向小瓶中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.187g，0.544mmol)和NMP(3.0mL)，并使混合物升温直至均质，且随后冷却至环境温度。添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.0793mL，0.507mmol)并在环境温度下搅拌深色溶液0.5小时。添加3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲腈(0.090g，0.362mmol)的NMP溶液(3.0mL)，并在搅拌下将混合物加热至75℃，持续3小时。使反应平衡至环境温度并用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过管柱色谱法(添加1％7NNH3/MeOH的15％MeOH/CH2Cl2)纯化。在Et2O中将红色/褐色固体制成浆液且随后过滤，并用Et2O洗涤分离的固体，得到浅红色/褐色固体，其真空干燥得到0.095g(42％)所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝535(M+H)。
实施例100
N-(5-氯代-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备5-氯代-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺.在N2下将1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.056g，0.192mmol)于THF(1.0mL)中的溶液冷却至-78℃。添加H2SO4(0.00512mL，0.0961mmol)并搅拌混合物5分钟。一次性添加N-氯琥珀酰亚胺(0.0257g，0.192mmol)并在-78℃下搅拌反应1小时。添加碳酸钠(0.0204g，0.192mmol)并使混合物升温至环境温度。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。随后合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物，其中观察到两个主要谱带。较高的谱带被确定为标题化合物(0.028g，44％)且分离得到深黄色/绿色固体。
步骤B：制备N-(5-氯代-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将5-氯代-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.024g，0.074mmol)于THF(0.750mL)中的溶液冷却至-10℃，并添加LHMDS(0.096mL，0.096mmol)。搅拌混合物15分钟，且添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.049g，0.15mmol)的THF溶液(0.750mL)。使混合物缓慢升温至0℃，在所述温度下搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(1mm，含1％NH3的10％MeOH/CH2Cl2(7NMeOH))纯化粗产物。在Et2O中将所得固体制成浆液，并过滤，且用Et2O且随后最终用己烷洗涤所述固体，得到浅棕色粉末状标题化合物(0.002g，4％)。MS(ES+APCI)m/z＝612(M)。
实施例101
N-(7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪
-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐
步骤A：制备1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：将3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(1.00g，2.54mmol)于MeOH(25mL)中的溶液冷却至0℃。添加锌粉(0.829g，12.7mmol)并搅拌混合物10分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)并在0℃下用力搅拌混合物2小时，随后升温至环境温度且再搅拌2小时。再添加饱和NH4Cl水溶液(12.5mL)并在环境温度下再搅拌混合物2小时。将混合物用MeOH稀释并过滤。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液并浓缩混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物且将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(2至20％IPA/CHCl3)纯化产物，得到0.428g(70％)橙色固体状产物。
步骤B：制备7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在N2下将1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.390g，1.64mmol)和THF(8.0mL)的溶液冷却至-78℃。添加H2SO4(0.0436mL，0.818mmol)并将所得褐色悬浮液搅拌5分钟。一次性添加N-氯琥珀酰亚胺(0.219g，1.64mmol)并在-78℃下搅拌反应1小时。添加碳酸钠(0.173g，1.64mmol)并使混合物升温至环境温度。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(5至30％EtOH/己烷)纯化粗产物。在来自管柱的较低谱带中发现所需产物，但它被琥珀酰亚胺污染，因此将产物溶解于0.5NHCl中并用CHCl3萃取。将水相用NaHCO3碱化并用EtOAc萃取。用盐水洗涤EtOAc，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅橙色固体状标题化合物(0.150g，33％)。
步骤C：制备N-(7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐：使含有7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.171g，0.550mmol)和NMP(3.0mL)的小瓶升温，以提供均质溶液且随后冷却至环境温度。添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.0803mL，0.513mmol)并在环境温度下搅拌深色溶液0.5小时。添加7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.100g，0.367mmol)的NMP(3.0mL)溶液，并在搅拌下将混合物加热至80℃过夜。使反应平衡至环境温度并用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(添加1％7NNH3/MeOH的15％IPA/CHCl3)纯化粗产物，得到N-(7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。将此产物溶解于MeOH(4.0mL)和CH2Cl2(1.0mL)中，并添加HCl(3.67mL，7.33mmol，2.0MEt2O)。将混合物搅拌2小时且随后浓缩。随后将所得固体用Et2O并最终用己烷洗涤且真空干燥过夜，得到0.140g(50％)标题化合物。MS(ES+APCI)m/z＝559(M+H-3HCl)。
实施例102
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪
唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐
步骤A：制备3-碘代-4-硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑：向烧瓶中添加3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.300g，1.04mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.315g，1.25mmol)于CH3CN(5.0mL)中的浆液。添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.460mL，2.28mmol)并搅拌混合物过夜。将混合物用水(20mL)稀释且搅拌15分钟，并过滤。收集的固体用水随后用Et2O和己烷洗涤，并真空干燥，得到褐色粉末状标题化合物(0.304g，71％)，其直接用于后续步骤。
步骤B：制备1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺：向含有3-碘代-4-硝基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.145g，0.381mmol)的小瓶中添加THF(2.4mL)和MeOH(1.2mL)。向此溶液中添加锌粉(0.249g，3.81mmol)，随后添加HCl(2.54mL，7.63mmol，3.0M水溶液)。搅拌混合物1.0小时。通过GF/F滤纸过滤混合物并用CHCl3(30mL)洗涤收集的固体。将饱和KOAc水溶液添加至滤液中，直至pH值为中性，且随后添加罗谢尔盐的饱和水溶液。用力搅拌混合物，分离各层并用CHCl3萃取水相。合并的有机萃取物用盐水洗涤且经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(1至10％MeOH/CH2Cl2)纯化产物，得到浓稠油状产物(0.041g，47％)。
步骤C：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H- 吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐：在冰/盐浴中将1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.040g，0.18mmol)于THF(1.1mL)中的溶液冷却至-10℃。添加LHMDS(0.19mL，0.19mmol，1.0MTHF)并搅拌混合物15分钟。在0℃下向此深色溶液中添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.030g，0.090mmol)的THF(1.1mL)溶液。使混合物缓慢升温至0℃，在所述温度搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(1mm，含NH3的15％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到0.028g浅棕色粉末状7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。将此材料悬浮于MeOH(4.0mL)中且添加HCl(0.90mL，1.8mmol，2.0MEt2O)。搅拌所得悬浮液3小时且随后浓缩。在Et2O中将所述固体制成浆液并通过真空过滤分离。真空干燥所述固体过夜，得到0.035g标题化合物(62％)。MS(ES+APCI)m/z＝511(M+H-3HCl)。
实施例103
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-
吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐
步骤A：制备2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：将(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(0.400g，2.26mmol)于CH2Cl2(4.4mL)中的溶液冷却至0℃并添加SOCl2(0.494mL，6.77mmol)的CH2Cl2溶液(2.2mL)。使反应经1小时逐渐升温至环境温度，且随后再搅拌1小时。将反应浓缩并真空干燥，得到深色油状所需产物(0.520g，99％)，其直接用于后续步骤中。
步骤B：制备3-碘代-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑：向圆底烧瓶中添加3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.580g，2.01mmol)和CH3CN(10mL)。添加2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(0.890mL，4.41mmol)并搅拌混合物5分钟。添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.512g，2.21mmol)的CH3CN溶液(4mL)，且在环境温度下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)和EtOAc(60mL)稀释。将各层混合并分离，且将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到0.490g(54％)橙色固体状产物。
步骤C：制备1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：在0℃下向3-碘代-4-硝基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑(0.464g，1.04mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加锌粉(0.339g，5.18mmol)，随后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。在0℃下搅拌混合物1小时，随后升温至环境温度并再搅拌1小时。将混合物用MeOH稀释并过滤。将饱和NH4OAc水溶液添加至滤液中并浓缩混合物以移除大量MeOH。用EtOAc萃取混合物，且将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(25至100％EtOAc/己烷)纯化产物，得到0.230g(76％)黄色/橙色油状产物。
步骤D：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2- 基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐：在0℃下向氯化7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.0653g，0.188mmol)于无水DMA(2.0mL)中的溶液中添加POCl3(0.0345mL，0.376mmol)，且在0℃下搅拌混合物30分钟。添加1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.055g，0.188mmol)的DMA溶液(1.0mL)，并使混合物逐渐升温至环境温度且搅拌过夜。真空浓缩混合物并添加2MLiOH(2.5mL)。搅拌混合物10分钟。用CHCl3(20mL)和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，且将各层混合并分离。再用CHCl3萃取水相，且合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(添加1％7NNH3/MeOH的15％MeOH/CH2Cl2)纯化产物，得到浅棕色固体状7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.028g)。将所述固体溶解于MeOH(2.0mL)中并添加HCl(1.88mL，3.76mmol，2.0M的Et2O溶液)。搅拌混合物2小时且随后浓缩。将所得固体用Et2O且最终用己烷洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(0.032g，24％)。MS(ES+APCI)m/z＝579(M+H-3HCl)。
实施例104
N-(1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲
基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：将1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.54g，4.4mmol)添加至CCl4(100mL)中。添加N-溴琥珀酰亚胺(0.78g，4.4mmol)和过氧化苯甲酰(0.11g，0.44mmol)并使反应混合物回流3小时。将反应冷却，过滤并浓缩。将残余物悬浮于Et2O(10mL)中并过滤，得到固体状3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.29g，32％产率)。
步骤B：制备3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)- 酮：使3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.38g，1.3mmol)与K2CO3(0.36g，2.6mmol)于DMF(4mL)中反应15分钟。添加3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.28g，1.4mmol)并搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，过滤并浓缩。残余物在CHCl3与饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(8mL)中，搅拌20分钟且随后过滤，得到固体状3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.27g，50％产率)。
步骤C：制备3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：将3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.26g，0.63mmol)添加至MeOH(6mL)中并冷却至0℃。将锌(0.21g，3.2mmol)添加至反应混合物中。逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(6mL)并在环境温度下搅拌反应混合物90分钟。将反应用MeOH(50mL)稀释，搅拌5分钟并过滤。用饱和NH4OAc稀释滤液并在真空下移除MeOH。用CHCl3萃取混合物水溶液。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到固体状3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.12g，71％产率)。
步骤D：制备N-(1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：将7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.072g，0.21mmol)添加至DMA(1mL)中并冷却至0℃。添加氯氧化磷(0.038mL，0.41mmol)并搅拌反应混合物30分钟。添加3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.035g，0.14mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，且随后悬浮于2MLiOH(2mL)中。将所得混合物搅拌30分钟，且随后用CHCl3和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层并用CHCl3萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法(1:62.3MNH3的MeOH:CH2Cl2溶液)纯化，添加至MeOH(2mL)中并与HCl(2MEt2O溶液，2mL)反应。将混合物搅拌60分钟且随后浓缩。将所得固体悬浮于Et2O中并过滤，得到固体状N-(1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.035g，41％产率)。MS(ES+APCI)m/z＝541(M+H-2HCl)。
实施例105
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例104的方法，用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝555(M+H)。
实施例106
N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
根据实施例104的方法，用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝514(M+H)。
实施例107
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)
咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备3-碘代-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑：将2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基-胍(0.48mL，2.4mmol)添加至3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(0.30g，1.0mmol)和2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐(0.30g，1.1mmol)于CH3CN(4mL)中的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌过夜，用H2O(35mL)稀释，搅拌30分钟，且随后用CHCl3萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。通过的硅胶色谱法、用EtOAc洗脱来纯化残余物，得到固体状3-碘代-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑(0.14mg，34％)。
步骤B：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲 唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：根据实施例104步骤C-E，用3-碘代-4-硝基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑代替3-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝525(M+H)。
实施例108
N-(1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
根据实施例104的方法，用5-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯与6-(溴甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的混合物代替3-(溴甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝550(M+H)。
实施例109
N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
步骤A：1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向冷却至0℃的4-硝基-1H-吲唑(0.200g，1.226mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中添加KOH(0.103g，1.839mmol)。在0℃下15分钟后，添加1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(0.173mL，1.349mmol)。将混合物在环境温度下搅拌过夜，浓缩并在硅胶上(5-25％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到浅黄色固体状1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.142g，40％产率)。
步骤B：1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺：将1-(2,4-二氟苯甲基)-4-硝基-1H-吲唑(0.142g，0.491mmol)、氯化铵(0.013g，0.245mmol)于4:1v/vEtOH/水(5mL)中的溶液用铁(0.274g，4.91mmol)处理并回流2小时。浓缩混合物且将残余物溶解于EtOAc/水中，通过玻璃纤维滤纸过滤并再次浓缩，得到琥珀色油状1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.096mg，75％产率)。
步骤C：N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：将7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.070g，0.296mmol)和2M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.163mL，0.326mmol)悬浮于二氯甲烷(2mL)和催化量的DMF中。搅拌混合物数分钟，且随后用1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.084g，0.326mmol)于约1mL二氯甲烷中的溶液处理，随后添加二异丙基乙胺(0.062mL，0.356mmol)。搅拌混合物过夜后，在水/二氯甲烷中振荡残余物并通过过滤收集悬浮固体，得到N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.070g，50％产率)。MS(APCI)m/z＝478(M+H)。
实施例110
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝406(M+H)。
实施例111
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝443(M+H)。
实施例112
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝443(M+H)。
实施例113
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝450(M+H)。
实施例114
N-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝472(M+H)。
实施例115
N-(1-(环己基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(环己基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝448(M+H)。
实施例116
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例109的方法，在步骤C中用3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝549(M+H)。
实施例117
(R)-3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑 -1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例109的方法，在步骤C中用(R)-3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝549(M+H)。
实施例118
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C用1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝457(M+H)。
实施例119
N-(1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝548(M+H)。
实施例120
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，用1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝510(M+H)。
实施例121
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝443(M+H)。
实施例122
4-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例109的方法，在步骤C中用4-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝549(M+H)。
实施例123
2-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)
甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
根据实施例109的方法，在步骤C中用2-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝551(M+H)。
实施例124
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，在步骤C中用1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝457(M+H)。
实施例125
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，分别用7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝398(M+H)。
实施例126
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，分别用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝368(M+H)。
实施例127
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，分别用7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝412(M+H)。
实施例128
N-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
根据实施例109的方法，分别用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝376(M+H)。
实施例129
N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例109的方法，分别用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-胺代替7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸和1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝369(M+H)。
实施例130
N-(1-(3-羟基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
将N-(1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.022g，0.040mmol)于MeOH(2mL)中的溶液用氩气吹扫，用10％钯/碳(0.002g)处理，再用氩气吹扫，且随后附接至氢气球。将混合物在环境温度下搅拌过夜，通过玻璃纤维滤纸过滤，用MeOH洗涤，浓缩并在硅胶上(1-3％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到米黄色油状N-(1-(3-羟基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(0.003g，18％产率)。MS(APCI)m/z＝458(M+H)。
实施例131
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
在环境温度下用4N盐酸的二噁烷溶液(1mL)处理3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.056g，0.10mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜，浓缩，得到褐色油状7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.0046g，93％产率)。MS(APCI)m/z＝449(M+H)。
实施例132
N-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑
并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在环境温度下向4-硝基-1H-吲唑(0.200g，1.23mmol)于DMA(3mL)中的溶液中添加60％氢化钠(0.074g，1.84mmol)。30分钟后，添加3-(甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.544g，1.47mmol)。将混合物在100℃下加热过夜，用水稀释，用DCM萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上(10-50％EtOAc的DCM溶液)纯化残余物，得到黄色胶状3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.176g，40％产率)。
步骤B：4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑：在环境温度下用三氟乙酸(0.4mL)处理3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.118g，0.327mmol)于DCM(1.6mL)中的溶液并持续搅拌2小时。将溶剂浓缩并在高真空下干燥所得胶状物，得到褐色油状4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.108g，92％产率)。
步骤C：1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮：在环境温度下用乙酸酐(0.0158mL，0.168mmol)处理4-硝基-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑(0.050g，0.139mmol)、三乙胺(0.097mL，0.699mmol)于DCM(1mL)中的溶液并持续搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)并浓缩，得到黄色油状1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.022g，52％产率)。
步骤D：1-(3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮：将1-(3-((4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.022g，0.073mmol)于MeOH(1mL)中的溶液用氩气吹扫，用10％钯/碳(0.002g)处理，再用氩气吹扫，且随后附接至氢气球。将混合物在环境温度下搅拌过夜，通过玻璃纤维滤纸过滤，用MeOH洗涤并浓缩，得到琥珀色油状1-(3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(0.020g，100％产率)。
步骤E：N-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-(3-((4-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝491(M+H)。
实施例133
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺
步骤A：4-硝基-1-苯基-1H-吲唑：在环境温度下搅拌2,6-二硝基苯甲醛(0.200g，1.020mmol)和苯肼(0.120mL，1.224mmol)于EtOH(1.5mL)和乙酸(0.15mL)中的混合物2小时。浓缩所得红色溶液且将红色残余物溶解于EtOH(20mL)中，并用氢氧化钾(0.224g，4.0mmol)于水(2mL)中的溶液处理。在环境温度下持续搅拌2小时。将溶液浓缩成黑色固体，溶解于EtOAc(100mL)中，用1N盐酸(50mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩得到褐色固体，且随后在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到浅黄色固体状4-硝基-1-苯基-1H-吲唑(0.140g，57％产率)。
步骤B：1-苯基-1H-吲唑-4-胺：将4-硝基-1-苯基-1H-吲唑(0.140g，0.585mmol)、氯化铵(0.016g，0.293mmol)于4:1v/vEtOH/水(5mL)中的溶液用铁(0.327g，5.85mmol)处理并回流2小时。浓缩混合物且将残余物溶解于EtOAc/水中，通过玻璃纤维滤纸过滤并再次浓缩，得到米黄色固体状1-苯基-1H-吲唑-4-胺(0.071g，58％产率)。
步骤C：7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-苯基-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝428(M+H)。
实施例134
N-(1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
步骤A：1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：将1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.404g，1.595mmol)、氯化铵(0.043g，0.798mmol)于4:1v/vEtOH/水(10mL)中的溶液用铁(0.891g，15.95mmol)处理并回流2小时。浓缩混合物并将残余物溶解于EtOAc/水中，通过玻璃纤维滤纸过滤并再次浓缩，得到1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.353mg，99％产率)。
步骤B：1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下用N-溴琥珀酰亚胺(0.069g，0.39mmol)处理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.087g，0.39mmol)于DMF(2mL)中的溶液并搅拌4小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-胺(0.005g，4％产率)。
步骤C：N-(1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝522(M+2H)。
实施例135
N-(1-苯甲基-7-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
步骤A：1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下用N-氯琥珀酰亚胺(0.053g，0.39mmol)处理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080g，0.36mmol)于DMF(2mL)中的溶液并搅拌4小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-胺(0.035g，38％产率)。
步骤B：N-(1-苯甲基-7-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-苯甲基-7-氯代-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝476(M+H)。
实施例136
N-(1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
步骤A：1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下用N-氯琥珀酰亚胺(0.053g，0.39mmol)处理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080g，0.36mmol)于DMF(2mL)中的溶液并搅拌4小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺(0.008g，9％产率)。
步骤B：N-(1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝510(M+)。
实施例137
N-(1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
步骤A：1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-胺：在环境温度下用N-氯琥珀酰亚胺(0.053g，0.39mmol)处理1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.080g，0.36mmol)于DMF(2mL)中的溶液并搅拌4小时。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(相分离器：硅酮处理的滤纸)，浓缩并在硅胶上(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-胺(0.035g，38％产率)。
步骤B：N-(1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例109的方法，用1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝476(M+)。
实施例138
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-氯吡啶甲酸乙酯：向于EtOH(100mL)中的6-氯吡啶甲酸(5.01g，31.8mmol)中添加浓HCl(6mL，78mmol)。将反应加热至回流过夜，冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中并添加NaOH(2M)水溶液直至pH＝8。随后用DCM萃取水层。将合并的有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到所需产物(85％)。
步骤B：制备6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯：向第一个烧瓶装入1,4-二噁烷/H2O(50mL/10mL)。所述烧瓶冷却至0℃且施加真空20分钟。向第二个烧瓶装入6-氯吡啶甲酸乙酯(4.200g，22.63mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(4.353g，29.42mmol)、K2CO3(4.378g，31.68mmol)、二乙酰氧基钯(0.1524g，0.6789mmol)以及2'-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠(0.6959g，1.358mmol)。还用真空抽空所述烧瓶并回填N23次。将脱气的冷二噁烷/H2O溶液添加至所述第二个烧瓶，用真空抽空并回填氩气5次。随后将反应混合物加热至80℃，持续3小时。将反应冷却至环境温度，过滤并减压浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物，其在不进一步纯化的情况下使用。
步骤C：制备6-异丙基吡啶甲酸乙酯：向于EtOH(50mL)中的6-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸乙酯(4.63g，24.2mmol)中添加Pd/C(0.61g，0.573mmol)。用氮气和氢气各吹扫反应混合物3次。将氢气球应用于反应，持续3小时。随后将反应用氮气吹扫，通过过滤并用EtOH(100mL)洗涤。减压移除溶剂，得到所需产物(93％)。
步骤D：制备(6-异丙基吡啶-2-基)甲醇：在0℃下向于THF(50mL)中的6-异丙基吡啶甲酸乙酯(4.63g，24.0mmol)添加LAH(0.909g，24.0mmol)。移除冷却浴并将反应混合物搅拌2小时，且用硫酸钠十水合物小心淬灭。随后将反应混合物通过过滤并用Et2O(200mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到所需产物(86％)。
步骤E：制备2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐：在0℃下向于DCM(20mL)中的(6-异丙基吡啶-2-基)甲醇(3.13g，20.7mmol)中添加二氯亚砜(12.3g，104mmol)。移除冷却浴并搅拌反应混合物1小时。减压移除溶剂，得到所需产物(98％)。
步骤F：制备3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑：向于DMF(50mL)中的3-溴代-4-硝基-1H-吲唑(4.91g，20.3mmol)中添加2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐(4.18g，20.3mmol)和K2CO3(8.41g，60.8mmol)。搅拌反应混合物18小时。减压移除溶剂。残余物用EtOAc(100mL)稀释。所得悬浮液用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并通过硅胶急骤色谱法(1:2EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(67％)。
步骤G：制备1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：向于EtOH(30mL)中的3-溴代-1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(2.10g，5.60mmol)中添加Pd(OH)2/C(1.21g，1.72mmol)。用N2和H2各吹扫反应混合物3次。随后向反应通入H2至45psi。将反应混合物搅拌4小时并通过过滤。用EtOH(200mL)洗涤且减压浓缩滤液。通过硅胶急骤色谱法(EtOAc/己烷，2:1)纯化残余物，得到所需产物(68％)。
步骤H：制备1N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(188mg，0.595mmol)添加NMP(5mL，在烘箱干燥的MgSO4上直接蒸馏到装有锂盐的25mL烧瓶中)。使用加热枪溶解起始材料。所述烧瓶冷却至0℃并逐滴添加2,4,6-三氯苯甲酰氯(94.2μL，0.590mmol)。添加完成后移除冷却浴且再搅拌反应混合物1小时。反应混合物由澄清溶液变为略带浑浊。将1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(120mg，0.451mmol)一次性添加至反应混合物中并将反应加热至88℃，持续5小时。通过真空蒸馏移除NMP(在相同浴温下)，直至反应混合物变成浓稠油状物。将于H2O(10mL)中的NaOH(1.8mmol)添加至所述浓稠油状物中并在80℃下搅拌溶液30分钟。将溶液冷却至环境温度并用饱和NH4Cl将深色溶液的pH值调至pH12至13。溶液冷却至0℃并添加H2O(20mL)。持续搅拌30分钟，在此期间固体自溶液中沉淀析出。过滤混合物并用饱和NaHCO3和H2O洗涤滤液。将所得固体溶解于DCM中，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。用MTBE湿磨残余物，得到最终产物(15％)。MS(ES+APCI)m/z＝553.1(M+H)。
实施例139
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基
哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：在0℃下向于乙酸(100mL)中的2,4-二氧代戊酸乙酯(20.1g，127mmol)中逐滴添加异丙基肼(9.42g，127mmol)。移除冷却浴并搅拌反应混合物2小时。反应混合物随后用EtOAc/H2O(300mL/100mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、H2O(50mL)以及盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶急骤色谱法(1:2EtOAc/己烷)纯化残余物，得到所需产物(31％)。
步骤B：制备(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇：在0℃下向于THF(50mL)中的1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.68g，39.1mmol)中添加LAH(1.49g，39.1mmol)。移除冷却浴并将反应混合物搅拌2小时，且小心地用硫酸钠十水合物淬灭。反应混合物通过过滤并用Et2O(200mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到所需产物(88％)。
步骤C：制备3-(氯甲基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐：在0℃下向于DCM(20mL)中的(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(5.3g，34mmol)中添加二氯亚砜(20g，172mmol)。移除冷却浴并搅拌反应混合物1小时。减压移除溶剂，得到所需产物(99％)。
步骤D：制备N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：根据实施例66(步骤F至H)的方法，在步骤F中用3-(氯甲基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐代替2-(氯甲基)-6-异丙基吡啶盐酸盐，由3-(氯甲基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑盐酸盐进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝556.1(M+H)。
实施例140
N-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
根据实施例139的方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘代-4-硝基-1H-吲唑以及1-(溴甲基)-3-甲氧基苯进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝472.3(M+H)。
实施例141
N-(1-(3-氯苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶
-3-甲酰胺
根据实施例139的方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘代-4-硝基-1H-吲唑以及1-(溴甲基)-3-氯苯进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝476.2(M+H)。
实施例142
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并
[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例139的方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘代-4-硝基-1H-吲唑以及2-(溴甲基)-6-甲基吡啶进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝457.2(M+H)。
实施例143
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-甲酰胺
根据实施例139的方法，由7-(甲氧基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸、3-碘代-4-硝基-1H-吲唑以及1-(溴甲基)-3-甲基苯进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝456.3(M+H)。
实施例144
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：将5-氟吡啶-2-胺(1g，8.92mmol)和2,3-二氯-3-氧代丙酸乙酯(39.6g，10.7mmol，5％的苯溶液)连同75mL乙醇一起添加至烧瓶中并在环境温度下搅拌过夜。在硅胶上使用甲醇和乙酸乙酯(Rf＝0.4，于5％MeOH/乙酸乙酯中)纯化所述材料，得到110mg蜡状固体状所需化合物，LC测定纯度为95％。MS(ES+APCI)m/z＝209.2(M+H)。
步骤B：制备6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.10g，0.48mmol)和氢氧化锂单水合物(0.020g，0.48mmol)添加至水、THF以及乙醇(1:2:1)的混合物中，且在密封小瓶中在65℃下加热6小时。通过旋转蒸发移除溶剂，得到87mg所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝181.1(M+H)。
步骤C：制备1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：将4-硝基-1H-吲唑(1.0g，6.13mmol)和碳酸钾(1.69g，12.3mmol)添加至DMF中并在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)且用乙酸乙酯萃取产物，并经硫酸镁干燥。在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯纯化粗褐色固体。通过NMR确定，第一个分离的峰(730mg)为所需的1-苯甲基区域异构体。
步骤D：制备1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：用氯化铵(0.043g，0.79mmol)，随后用Fe(0)(0.89g，15.95mmol)处理于4:1乙醇/水(10mL)中的1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(0.40g，1.59mmol)，并加热1小时。在HPLC上观察到单一产物。移除溶剂且将残余物在乙酸乙酯中振荡，并通过GF/F滤纸过滤，并浓缩，得到353橙色粗胶状物。MS(ES+APCI)m/z＝224.3(M+H)。
步骤E：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 胺：将6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.083g，0.46mmol)的悬浮液添加至二氯甲烷中，且随后缓慢添加草酰氯(0.28mL，0.55mmol)。搅拌混合物10分钟，随后添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.10g，0.46mmol，上述步骤D)和N-乙基-异丙基丙-2-胺(0.11mL，0.60mmol)的溶液并搅拌反应2小时。将溶剂浓缩并在硅胶上使用乙酸乙酯和甲醇(Rf＝0.18，于5％MeOH的乙酸乙酯溶液中)纯化所得粗材料，得到20mg所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝386.4(M+H)。
实施例145
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺
向装备有回流冷凝器和氮气管线的干燥圆底烧瓶中装入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(16.7mg，0.057mmol)、N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(23mg，0.052mmol)、Pd(PPh3)4(3.0mg，0.003mmol)以及碳酸钾(36mg，0.26mmol)。向所述烧瓶中添加水/DMF/CH3CN混合物(1:1:4.5；0.1:0.1:0.6mL)，且使反应混合物在氮气下脱气，并在80℃下加热6小时。用水稀释冷却的反应混合物并用EtOAc和DCM萃取所得悬浮液。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物在二氧化硅上以8％MeOH/DCM作为洗脱剂经受制备型薄层色谱法，得到13.9mg黄色固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝534(M+H)。
实施例146
7-乙酰基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向用氮气吹扫的干燥烧瓶中装入N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.34mmol)、三邻甲苯基膦(20mg，0.067mmol)、三-二亚苄基丙酮二钯(0)(31mg，0.033mmol)、无水DMF(4.5mL)以及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.13mL，0.39mmol)。在氮气氛下立即使所得混合物脱气，添加三乙胺(0.056mL，0.40mmol)并在100℃下加热所述烧瓶6小时。向冷却反应中添加浓盐酸水溶液(0.5mL)且在环境温度下持续搅拌2小时。用过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，并用EtOAc和DCM萃取所得悬浮液。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物在二氧化硅上以4％MeOH/DCM作为洗脱剂经受制备型薄层色谱法，得到55mg灰白色固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝410(M+H)。
实施例147
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在环境温度下用过量硼氢化钠(3.7mL，0.10mmol)处理7-乙酰基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例146；10mg，0.024mmol)于1:1THF/MeOH混合物(0.2mL)中的溶液，且持续搅拌过夜。用过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用EtOAc和DCM萃取所得悬浮液。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物在二氧化硅上以MeOH/DCM作为洗脱剂经受制备型薄层色谱法，得到8.8mg白色固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝412(M+H)。
实施例148
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-吗啉代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰
胺
向7-乙酰基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例146；10.8mg，0.026mmol)于DCM(0.6mL)中的溶液中添加吗啉(3当量)。所得溶液在环境温度下搅拌2小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol，5当量)。所得悬浮液在环境温度下搅拌100小时。用过量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用EtOAc和DCM萃取所得悬浮液。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物在二氧化硅上以MeOH/DCM作为洗脱剂经受制备型薄层色谱法，得到0.3mg白色固体状所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝481(M+H)。
实施例149
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑
-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备5-(溴甲基)-2-甲基噻唑：向(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(335mg，2.59mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.02g，3.89mmol)和四溴化碳(1.29g，3.89mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌过夜(约18小时)，随后用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释，并分离各相。用EtOAc(2×25mL)萃取水相，并将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅急骤液相色谱法以己烷:EtOAc(10:1)作为洗脱剂来纯化粗产物，得到所需产物(0.498mg)。
步骤B：制备5-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑：在环境温度和氮气氛下向3-碘代-4-硝基-1H-吲唑(441mg，1.53mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(422mg，3.05mmol)和5-(溴甲基)-2-甲基噻唑(440mg，2.30mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物过夜(约18小时)。用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释反应混合物。分离各相并用EtOAc(2×25mL)萃取水相。浓缩合并的有机萃取物，并使残余物经受以己烷:EtOAc(10:1)作为洗脱剂的二氧化硅急骤液相色谱法，得到所需产物(611mg)。
步骤C：制备3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：向5-((3-碘代-4-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)-2-甲基噻唑(332mg，0.830mmol)于EtOH/水(4:1，10mL)中的溶液中添加铁粉(463mg，8.30mmol)和氯化铵(44.4mg，0.83mmol)。在用力磁力搅拌下，在85℃下加热所得混合物3小时。将混合物冷却至环境温度，浓缩并添加EtOAc(40mL)和三乙胺(10mL)。将所得混合物在85℃下加热20分钟，随后冷却至45℃，通过硅藻土塞过滤并用MeOH(30mL)冲洗所述塞。浓缩合并的有机滤液，用DCM(3×30mL)萃取残余物，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需产物(307mg)。
步骤D：制备N-(3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4- 基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下，在氮气氛下用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M的THF溶液，0.24mL)处理3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(40mg，0.11mmol)于无水THF(3mL)中的溶液。所得褐色溶液逐滴添加至7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(35.9mg，0.11mmol)于无水THF(3mL)中的冷(冰-水)溶液中。使反应混合物升温至环境温度并用水(10ml)稀释。用乙酸乙酯和二氯甲烷充分萃取所得混合物。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，通过过滤移除固体并浓缩滤液，得到油状物。粗油状物在二氧化硅上经受以MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到11.6mg所需产物.
步骤E：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：用Pd/C(Degussa，潮湿，10重量％，2mg)处理N-(3-碘代-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(11.5mg，0.018mmol)于无水EtOH(1mL)中的溶液，用氮气吹扫反应烧瓶并在环境温度下持续搅拌7小时。用DCM稀释反应，通过过滤移除催化剂并浓缩滤液，得到粗产物。粗产物在二氧化硅上经受以氨/MeOH/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱法，得到1.9mg所需产物。检测的MS(ES+APCI)m/z＝531(M+H)。
实施例150
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑
-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺：将3-碘代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-1H-吲唑(实施例89，步骤A-B；1.00g，2.54mmol)于MeOH(25mL)中的溶液冷却至0℃。添加锌粉(0.829g，12.7mmol)并搅拌混合物10分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)且在0℃下用力搅拌混合物2小时，且随后升温至环境温度并再搅拌2小时。再添加饱和NH4Cl水溶液(12.5mL)且在环境温度下再搅拌混合物2小时。用MeOH稀释混合物并过滤。向滤液中添加饱和NH4OAc水溶液并浓缩混合物以移除大量MeOH。随后用EtOAc萃取混合物并将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(2至20％IPA/CHCl3)纯化粗材料，得到0.428g(70％)橙色固体状所需产物。
步骤B：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲 基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在0℃下将LHMDS(1.595mL，1.595mmol，1.0MTHF)逐滴添加至1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-胺(0.190g，0.7974mmol)于THF(4mL)中的溶液中，得到深色溶液。在0℃下搅拌混合物10分钟，随后一次性添加7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.5566g，1.674mmol)并搅拌混合物过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱法(使用5％NH4OH/MeOH的5至20％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到0.254g(61％)浅褐色粉末状所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝525(M+H)。
实施例151
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
根据实施例109的方法，用1-苯乙基-1H-吲唑-4-胺代替1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-胺进行制备。MS(APCI)m/z＝456(M+H)。
实施例152
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向2-氨基异烟腈(4.6g，38.6mmol)中添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(184mL，57.9mmol)和EtOH(10mL)，并将反应加热至75℃，持续6小时。将沉淀固体通过真空过滤移除并在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取且合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩，得到1.4g未反应的氨基-异烟腈(30％)。浓缩滤液，得到米黄色固体，使其也在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取且合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩，得到6.4g米黄色固体。通过管柱色谱法(30至50％EtOAc/己烷)纯化此粗材料，得到2.23g(26％)标题化合物。
步骤B：制备7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：向7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.23g，10.4mmol)于100mLTHF:EtOH:水(1:2:1)中的混合物中添加LiOH(0.248g，10.4mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩并用水稀释，在冰浴中冷却并用1MHCl酸化至pH＝3，得到白色沉淀物。将沉淀物通过真空过滤移出并与甲醇共沸混合物一起真空干燥，得到1.62g白色固体状标题化合物。
步骤C：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲 酰胺：向7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.0527g，0.282mmol)于0.200mLCH2Cl2中的溶液中添加1滴DMF，随后添加草酰氯(1.1当量，2MCH2Cl2溶液)。搅拌反应5分钟直至停止起泡。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.0629g，0.282mmol)于0.600mLCH2Cl2中的溶液，随后添加DIEA(1.2当量)。在环境温度下搅拌反应过夜。浓缩反应并用Et2O、水、2MNa2CO3、水并且最后再用Et2O洗涤固体，得到米黄色固体状所需产物0.072g(65％)。MS(ES+APCI)m/z＝393(M+H)。
实施例153
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 锂：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(制备A；0.239g，0.719mmol)于THF(3mL)中的混合物中添加H2O，随后添加LiOH(0.0344g，1.44mmol)，且在环境温度下搅拌反应过夜。将反应转移至密封管中并加热至100℃，持续8小时。浓缩反应混合物，得到0.230g浅黄色泡沫状粗所需产物，其直接用于后续步骤。
步骤B：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸锂(0.0585g，0.189mmol)于CH2Cl2中的溶液中添加1滴DMF。添加草酰氯(1.1当量，2MCH2Cl2溶液)且在环境温度下搅拌反应直至停止起泡(约5分钟)。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(0.042g，0.189mmol)，随后添加DIEA(1.2当量)。在环境温度下搅拌反应4小时。将反应浓缩并用Et2O、水并且最后再用Et2O洗涤。干燥浅黄色固体，得到0.027g粗产物。将粗材料用逆相色谱法、用0至90％ACN/水梯度洗脱来纯化，得到0.007g(7％)所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝510(M+H)。
实施例154
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例152的方法，用6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝393(M+H)。
实施例155
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：将4-硝基-1H-吲唑(1.00g；6.13mmol)、苯甲基溴(1.15g；6.74mmol)以及碳酸钾(1.69g；12.3mmol)与DMF(15mL)混合，并在环境温度下在氮气下搅拌16小时。将反应混合物添加至水(50mL)中并萃取至乙酸乙酯中。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)，过滤并减压蒸发，得到褐色固体。将所述材料通过硅胶色谱法、用己烷/乙酸乙酯(20:1至10:1至5:1)洗脱来纯化。第一种洗脱组分为获得的呈黄色固体状的所需区域异构体(730mg)。另一区域异构体为第二洗脱组分(650mg)。
步骤B：制备1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：在回流下加热1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(150mg；0.592mmol)、铁粉(331mg；5.92mmol)以及氯化铵(16mg；0.296mmol)于乙醇/水(4:1；5mL)中的混合物5小时。在真空下移除溶剂且将残余物与乙酸乙酯/三乙胺(4:1；5mL)混合并在回流下加热1小时。使混合物冷却并且随后通过二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空下移除溶剂，得到所需产物，其直接用于下一步骤中。
步骤C：制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在氮气下，在乙醇(151mL，30.2mmol)中搅拌5-溴吡啶-2-胺(5.22g，30.2mmol)与2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(5.00g，33.2mmol)(TorontoResearchChemicals；5％苯溶液)的混合物。将混合物加热至75℃，持续4小时，并且随后在环境温度下加热2天。在真空下移除溶剂，得到固体残余物，其通过硅胶色谱法、用己烷/乙酸乙酯(6:4至4:6)洗脱来纯化，得到固体状所需产物(2.40g；30％)。
步骤D：制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将氢氧化锂(0.427g，17.8mmol)添加至6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(2.40g，8.92mmol)于20mL4:1THF/乙醇混合物中的搅拌的悬浮液中。在环境温度下，在氮气下搅拌混合物3天。将混合物的pH值调至中性(通过添加无机酸水溶液)，以诱导沉淀大量灰白色固体。将固体通过过滤分离并减压干燥，得到所需产物(2.0g；93％)。
步骤E：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 胺：将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(200mg；0.83mmol)与催化(0.005mL)量的DMF悬浮于二氯甲烷(2mL)中。添加草酰氯的溶液(0.913mmol；2M二氯甲烷溶液)。在密封小瓶中搅拌混合物(偶尔通风以释放气体)直至停止起泡(约30分钟)。得到白色悬浮液。添加二异丙基乙胺(188μL；1.08mmol)。得到澄清溶液。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(185mg；0.83mmol)于二氯甲烷中的溶液，随后再添加二异丙基乙胺(188μL)。在环境温度下搅拌混合物24小时。得到悬浮液。用***(10mL)稀释混合物且通过过滤收集固体。用***和水洗涤滤垫且真空干燥固体，得到白色固体状所需产物(175mg)。MS(APCI)正电子扫描,m/z＝446,449(M+H)。
实施例156
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
步骤A：制备2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶：在干燥氮气氛下，向烧瓶中装入2-氯代-4-硝基吡啶(100g，630.7mmol)和2-甲氧基乙醇(746.8mL，9461mmol)。在搅拌下利用冰/水浴将混合物冷却至0℃。添加2-甲基丙-2-酸钾(81.95g，693.8mmol)并搅拌混合物30分钟。移除冰/水浴且在环境温度下再搅拌混合物2小时。真空浓缩混合物。添加水(500mL)并用二氯甲烷萃取混合物。合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到金色油状2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(115g)。
步骤B：制备4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺：在干燥氮气氛下，将2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(30.0g；159.9mmol)、X-PHOS(3.03g，6.356mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(2.26g；2.468mmol)组合于反应烧瓶中。添加无水四氢呋喃(150mL)。通过交替抽空所述烧瓶，随后填充干燥氮气(3次)使混合物脱气。使用冰/水浴将混合物冷却至0-5℃。通过加料漏斗添加LHMDS(325mL，325.0mmol)，同时保持温度低于5℃。移除冰/水浴且将混合物加热至回流(60-65℃)，持续1.5小时。使混合物冷却后，将冰/水浴放于合适的位置。在搅拌下添加盐酸(2N；300mL)，保持温度低于30℃。搅拌15分钟后，将混合物转移至加有甲基叔丁基醚(300mL)和水(20mL)的分液漏斗中。分离各相。将水相通过添加氢氧化钠(50％；10mL)碱化，并且随后用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物经硫酸钠干燥并过滤。添加庚烷(300mL)。真空浓缩溶液至初始体积的约三分的一。添加庚烷(200mL)。进一步浓缩，引起固体沉淀。将固体通过过滤收集并用庚烷(100mL)洗涤。在55℃下真空干燥固体，得到灰白色固体状4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(23.62g)。
步骤C：制备7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反应烧瓶中，在干燥氮气氛下将4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-胺(5.00g；29.7mmol)与乙醇(20mL)混合。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯的溶液(5％的苯溶液；110mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)。在氮气下，将混合物加热至60℃，持续4小时。混合物冷却后，在真空下移除溶剂，得到褐色固体(9g)。将所述固体与乙酸乙酯(200mL)和碳酸氢钠溶液(50mL)混合并搅拌溶解。分离各相且再用乙酸乙酯(50mL)萃取碳酸氢盐溶液。合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色固体(7.0g)。将所述材料溶解于乙酸乙酯中并且通过短二氧化硅管柱，用乙酸乙酯洗脱。浓缩含有产物的洗脱份，得到乳黄色固体状7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.77g)。
步骤D：制备7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(6.06g；22.9mmol)与四氢呋喃(225mL)、乙醇(110mL)以及水(55mL)混合。添加氢氧化锂单水合物(0.962g；22.9mmol)。将混合物在氮气氛下搅拌且在40℃下加热22小时。使混合物冷却，且随后减压浓缩，得到黄色胶状物。添加水(50mL)并搅拌混合物直至均质。在搅拌下添加盐酸(2N)以调至pH3。用冰/水浴冷却混合物。将所得沉淀物通过过滤收集并用少量水(10mL)洗涤。真空干燥所述材料，得到白色固体状7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4.90g)。
步骤E：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(50mg；0.21mmol)于二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中添加催化(0.005mL)量的DMF，随后添加草酰氯(0.23mmol；2M二氯甲烷溶液)。在密封小瓶中搅拌混合物直至停止起泡(约30分钟)，偶尔通风以释放气体。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(实施例155，步骤A-B；47mg；0.21mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液，随后添加二异丙基乙胺(33mg；0.25mmol)。在环境温度下搅拌混合物16小时，在此期间形成悬浮液。混合物在水与二氯甲烷之间分配且用二氯甲烷萃取悬浮液多次。减压浓缩合并的有机相(含有悬浮固体)。所得固体材料用***湿磨且通过过滤收集。用***、水并且随后再用***洗涤固体。真空干燥所述材料，得到灰白色固体(67mg)。MS(APCI),m/z＝442.2(M+H)。
实施例157
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2-二羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
步骤A：制备7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯：在反应烧瓶中，在干燥氮气氛下将4-溴吡啶-2-胺(10.0g，0.06mol)与乙醇(50mL)混合。添加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯的溶液(5％的苯溶液；222mL；购自TorontoResearchChemicalsInc.的溶液)。在氮气下，将混合物加热至60℃，持续5小时。使混合物冷却后，在真空下移除溶剂，得到褐色固体。将所述固体与乙酸乙酯(500mL)和碳酸氢钠溶液(200mL)混合并搅拌溶解。分离各相且再用乙酸乙酯(100mL)萃取碳酸氢盐溶液。合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩，得到固体。将粗材料溶解于乙酸乙酯中并且通过短二氧化硅管柱，用乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体状7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15g)。
步骤B：制备7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(15g，56mmol)和氢氧化锂单水合物(3g，71.4mmol)添加至四氢呋喃/乙醇/水(1:2:1，总计560mL)溶液中。在环境温度下搅拌过夜后，在真空下移除溶剂，得到黄色胶状物。添加水(300mL)和二氯甲烷并分离各相。在冰水浴中冷却水层，随后使用2N硫酸调节pH值至3。产物沉淀析出且通过过滤收集，并用少量水(50mL)洗涤，随后在真空下干燥，得到灰白色固体状7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(8.3g)。
步骤C：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰 胺：向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(42mg；0.17mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加草酰氯(1.1当量；2M二氯甲烷溶液)，随后添加催化量的DMF。在密封容器中搅拌混合物，搅拌直至停止起泡，偶尔通风以释放气体。添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(实施例155，步骤A-B；39mg；0.17mmol)，随后添加二异丙基乙胺(2当量)。在环境温度下搅拌混合物2天。用甲醇稀释混合物且通过过滤收集固体并用2M碳酸钠水溶液、水以及***洗涤两次。随后干燥固体，得到灰白色固体状所需产物(53mg)。
步骤D：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲酰胺：在氮气下将N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(50mg；0.112mmol)、三丁基乙烯基锡(43mg；0.13mmol)以及氟化铯(34mg；0.22mmol)的混合物与DMF(1mL)混合。添加氯化钯(II)(0.8mg；0.005mmol)、三-叔丁基膦(18mg；0.009mmol)以及碘化铜(I)(1.7mg；0.009mmol)且用氮气吹扫混合物，且随后在密封容器中在45℃下加热16小时。将混合物添加至水(30mL)中且萃取至乙酸乙酯中。合并的萃取物用水洗涤，干燥(硫酸钠)并通过二氧化硅垫过滤。在真空下移除溶剂，得到白色固体，其用***湿磨，得到纯度足以用于下一步骤的所需产物(27mg)。
步骤E：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2-二羟基乙基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：向N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(27mg；0.069mmol)于丙酮/水(3:2；1mL)中的溶液中添加四氧化锇(0.1当量，2％叔丁醇溶液)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.2当量，50％水溶液)。在环境温度下搅拌混合物若干天。再间隔地添加数等份四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物，直至通过LC测定反应完成。将混合物添加至水中且萃取至乙酸乙酯中。通过过滤分离一些不溶性材料。将萃取物合并，真空浓缩且与通过过滤分离的固体合并。将合并的材料通过制备型二氧化硅薄层色谱法、用二氯甲烷/乙醇/氢氧化铵(100:20:0.5)洗脱来纯化，得到所需产物(2.6mg)。MS(APCI),m/z＝428.2(M+H)。
实施例158
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1,2-二羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲
酰胺
步骤A：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲酰胺：在氮气下，在60℃下搅拌N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例155；75mg；0.168mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(59mg；0.185mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3mg；0.0025mmol)、二(三-叔丁基膦)钯(0)(2.6mg；0.0050mmol)以及氟化铯(56mg；0.37mmol)于NMP中的混合物5小时。再添加一定量钯催化剂和三丁基(乙烯基)锡(与初始添加量类似的量)，且再加热混合物12小时。将混合物添加至水(20mL)中且萃取至乙酸乙酯中。合并的萃取物用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。减压浓缩过滤的溶液。将所述材料通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯洗脱来纯化，得到油状所需产物(66mg)，其静置后固化。
步骤B：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1,2-二羟基乙基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺：在环境温度下搅拌N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(63mg；0.16mmol)、四氧化锇(0.008mmol；2.5％叔丁醇溶液)以及N-甲基吗啉N-氧化物(21mg；0.18mmol)于丙酮/水(3:2；1mL)中的混合物24小时。再添加四氧化锇(250μL2.5％叔丁醇溶液)且再搅拌混合物24小时。用乙酸乙酯稀释混合物并通过过滤分离固体。通过逆相色谱法(乙腈/水)纯化所述材料，得到固体状所需产物(3.6mg)。MS(APCI),m/z＝428.2(M+H)。
实施例159
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤A：制备6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸：根据实施例152步骤A-B的方法，用5-甲氧基吡啶-2-胺代替2-氨基异烟腈进行制备。
步骤B：制备1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑：向冷却至0℃的4-硝基-1H-吲唑(0.500g，3.06mmol)于丙酮(0.4M，7.5mL)中的溶液中添加KOH(0.258g，4.60mmol)。在0℃下15分钟后，添加(溴甲基)苯(0.400mL，3.37mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。减压浓缩反应混合物并通过管柱色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到256mg(33％)标题化合物。
步骤C：制备1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺：将1-苯甲基-4-硝基-1H-吲唑(672mg，2.65mmol)溶解于26mLEtOH/水(4:1)中且用NH4Cl(0.5当量)和Fe粉(10当量)处理。将反应加热至回流，持续2小时。将反应减压浓缩，用EtOAc:Et3N(4:1)稀释且搅拌2小时。将反应混合物经GF/F滤纸过滤并浓缩，得到褐色粘性油状物。通过管柱色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化此粗材料，得到363mg(61％)标题化合物。
步骤D：制备N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 甲酰胺：将6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(29.5mg，0.154mmol)溶解于DCM中。添加草酰氯(1.1当量)，随后添加1滴DMF。在环境温度下搅拌反应直至停止鼓泡，且随后添加1-苯甲基-1H-吲唑-4-胺(34.3mg，0.154mmol)，随后添加DIEA(1.2当量)。在环境温度下搅拌反应过夜。将反应浓缩，用***湿磨且通过制备型TLC(1mm)，用10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到15mg(25％)所需产物。MS(ES+APCI)m/z＝398.3(M+H)。
实施例160
制备N3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺
根据实施例159的方法，用6-氨甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸进行制备。MS(ES+APCI)m/z＝411.3(M+H)。
实施例161
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
根据实施例159的方法，用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸代替6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸进行制备。
Claims (27)
1.一种具有通式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-、hetAr3CH2-、(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-；
hetAr1为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的6元杂芳基：(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、CF3或(3-6C)环烷基；
m为0、1或2；
hetAr2为具有2-3个独立选自N和S的环杂原子的5元杂芳基环，其中所述杂原子中的至少一个为N，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3为1H-苯并[d]咪唑-5-基；
hetCyc1为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子、并且任选地被-C(＝O)(1-6C烷基)或-C(＝O)O(1-6C烷基)取代的6元饱和杂环；
Ar1为任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(1-6C)烷基、CN、CF3、OH、(1-6C)烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(1-6C烷基)、-C(＝O)NRaRb或苯甲氧基；
Ra和Rb独立地为H或(1-6C)烷基；
n为0、1或2；
R2为H、F、Cl或CH3；
R3为H、F或Cl；
R4为H、CN、F、Cl、Br、-OMe、-OCF3、-CF3、-CH(OH)CH2OH或-C(＝O)NH2；
R5选自：
H、
卤素、
CN、
OH、
hetAr4、
hetAr5、
hetCyc2、
hetCyc3(1-4C烷基)-、
hetCyc4(1-4C)烷氧基、
hetCyc5(1-4C)烷氧基、
(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、
羟基(1-6C)烷氧基、
二羟基(2-6C)烷氧基、
(1-6C)烷氧基、
[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、
[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、
[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、
(1-4C烷基)C(＝O)-、
羟基(1-6C)烷基、
二羟基(2-6C)烷基、
[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基、
N-(1-3C烷基)吡啶酮、
hetAr4为具有2个环氮原子的5元杂芳基环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr5为吡啶基，其任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetCyc2为具有1-2个环氮原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环；
hetCyc3为具有1-2个环N原子、并且任选地被一个或多个独立选自(1-6C)烷基的取代基取代的5-6元杂环；
hetCyc4为具有1-2个独立选自N和O的环杂原子的5-6元杂环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基和(1-4C)烷基-OC(＝O)-；
hetCyc5为具有2个独立选自N和O的环杂原子的螺杂环，其中hetCyc5任选地被选自(1-6C)烷基的基团取代；并且
R6为H或Cl。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为hetAr1(CH2)m-、hetAr2CH2-或hetAr3CH2-。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为hetAr1(CH2)m-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中m为1。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1为(3-6C环烷基)-CH2-、hetCyc1CH2-、Ar1(CH2)n-或(N-1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自H、卤素、CN以及OH。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为hetAr4或hetAr5。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为hetCyc2或hetCyc3(1-4C烷基)-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基或hetCyc5(1-4C)烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自(1-3C烷氧基)(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、二羟基(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、[羟基(2-4C)烷基)氨基]-(1-4C)烷基、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、[二(1-4C烷基)氨基](1-4C)烷基、(1-4C烷基)C(＝O)-、羟基(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、以及[二(1-3C烷基)氨基](1-4C)烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自N-(1-3C烷基)吡啶酮。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为F或Cl。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为CH3。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为F或Cl。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为H。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为CN、Br、-OMe、-CH(OH)CH2OH或-C(＝O)NH2。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R6为H。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R6为Cl。
22.一种选自下述的任一个的化合物，或其药学上可接受的盐：
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-马林代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-氯代-1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-叔丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-环丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-环戊基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((4,6-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-仲丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-((S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-异丁基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-氟代-6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-5-氟代-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-环丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟代-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-(2-(3-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
7-(2-羟基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-氰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-羟基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-羟基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-(2-羟基乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-羟基乙基)-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(环丙基甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2,3-二羟基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
N-(1-(3-氨甲酰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-(甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-((4-(7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯；
N-(1-(3-(二甲基氨甲酰基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-氰基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氯代-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(7-氯代-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氟苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(环己基甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-3-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-(苯甲基氧基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
4-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-((4-(7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-羟基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-5-溴代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-7-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-5,7-二氯-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-5-氯代-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((6-异丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-((1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-(3-氯苯甲基)-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-(3-甲基苯甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1-吗啉代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(2-甲氧基乙氧基)-N-(1-苯乙基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(1,2-二羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1,2-二羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N3-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3,6-二甲酰胺；
N-(1-苯甲基-1H-吲唑-4-基)-7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
23.一种药物组合物，包含如权利要求1至22中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
24.如权利要求1至22中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在哺乳动物中治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：骨相关疾病、癌症、自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病、纤维化、疼痛以及烧伤。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疾病或病症为纤维化。
26.一种用于制备如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使相应的式II化合物
其中Z1为COOH或其反应性衍生物；与相应的式III化合物
在偶合试剂存在下进行偶合；或
(b)使相应的式IV化合物
与式III化合物
在碱存在下进行偶合；或
(c)对于R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基、(hetCyc7)-O-或羟基(1-6C)烷氧基的式I化合物，使相应的式V化合物
其中X1为F或Cl；与具有式hetCyc4(1-4C)烷基-OH、hetCyc7-OH或P1O-(1-6C)烷基-OH的化合物分别在碱存在下反应，其中P1为羟基保护基；或
(d)对于R5为hetCyc2且其中hetCyc2为氮联基团的式I化合物，使相应的式V-a化合物
与具有式hetCyc2-H的化合物反应；或
(e)对于R5为hetAr4且其中hetAr4为氮联基团的式I化合物，使相应的式V-a化合物
与具有式hetAr4-H的化合物在碱存在下反应；或
(f)对于R5为选自hetAr4、hetAr5以及N-(1-3C烷基)吡啶酮的碳联取代基的式I化合物，使相应的式V-b化合物
与具有式VI的化合物
其中环E分别为选自hetAr4、hetAr5以及N-(1-3C烷基)吡啶酮基的碳联基团；在钯催化剂和碱存在下反应；或
(g)对于R5为hetAr4或hetAr6且其中hetAr4和hetAr6为碳联基团的式I化合物，使相应的式V-b化合物
分别与具有式hetAr4-H或hetAr6-H的化合物在钯催化剂和碱存在下并且任选地在配体存在下反应；或
(m)对于R5为hetCyc3(1-2C烷基)-且其中hetCyc3为氮联基团、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]氨基(1-2C)烷基或[羟基(2-4C)烷基)]氨基-(1-2C)烷基的式I化合物，使式XII的相应化合物
其中n为0或1并且Z为H或Me；分别与hetCyc3-H、[(1-4C烷氧基)(1-4C烷基)]NH2或[羟基(2-4C)烷基)]NH2在还原剂存在下反应；或
(n)对于R1为hetAr2CH2-且hetAr2为环N原子被选自(1-6C)烷基-的取代基取代的吡唑基环的式I化合物，使具有式XIII的相应化合物
分别与具有式(1-6C)烷基-X2的化合物在碱存在下反应，其中X2为离去基团或原子；或
(o)对于R1为N-(1-3C烷基)吡啶酮基-CH2-的式I化合物，使具有式XIV的相应化合物
与(1-3C烷基)-L1在碱存在下进行偶合，其中L1为离去基团或原子；或
(p)对于R5为hetCyc3CH2-且其中hetCyc3为氮联基团的式I化合物，使具有式XV的相应化合物
其中L2为离去基团；与具有式hetCyc3-H的化合物在碱存在下进行偶合；或
(q)对于R5为hetCyc4(1-4C)烷氧基且hetCyc4为1-氧化-N-甲基哌嗪的式I化合物，使式XVI的相应化合物
其中n为0、1、2或3；与氧化剂反应；或
(r)对于R5为hetCyc3(1-4C烷基)-且其中hetCyc3为氮联基团的式I化合物，使具有式XVII的相应化合物
其中n为0、1、2或3且L3为离去基团；与具有式hetCyc3的相应化合物在碱存在下反应；或
(t)对于R5为CH3C(＝O)-的式I化合物，使具有式V-b的相应化合物
与具有下式的化合物
在钯催化剂和配体存在下进行偶合，随后用酸处理；或
(u)对于R5为HO(CH2CH2)-的式I化合物，用还原剂处理具有式XVIII的相应化合物
并且
在需要时去除任何保护基并且在需要时形成其盐。
27.一种药物组合物，包含如权利要求1至22中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂。
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