CN102885759A - 利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法。所述的利塞膦酸钠延释制剂,包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。本发明利塞膦酸钠延释制剂,一周只需服用一次就可以获得较好的治疗效果,有效减少服药次数,提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及资料变形性骨炎、骨质疏松症等骨病的药物制剂吗,尤其涉及利塞膦酸钠延释制剂及其制备方法。
背景技术
利塞膦酸钠是白色或类白色,无臭的结晶性粉末。它易溶于水,溶于含水溶液,基本上不溶于普通有机溶剂。
化学名称: 2-(3-吡啶基)-1-羟基乙烷-1,1-双膦酸单钠盐二倍半水合物。分子式: C7H10NNaO7P2·2.5H2O,分子量: 350.13,CAS No:115436-72-1。
化学结构式:
利塞膦酸钠( risedronate sodium, 简称RID) 是一种吡啶双膦酸盐抑制骨吸收剂, 属于第三代双膦酸盐类药物。主要用于变形性骨炎、骨质疏松症等骨病的治疗。1998 年由Procter & Gamble 公司和Hoechst Marion Roussel 公司联合Marion Roussel 公司联合开发, 商品名为Actonel。
目前上市的产品主要有利塞膦酸钠普通片。但是为了增加吸收和避免对食管的损伤,该药必须在每天首次进食或饮水至少30分钟前服用,服药时保持上体正直姿势,以一杯清水送服。或者病人可在两餐之间的4小时中间服用,或睡觉前至少30分钟服用。病人不可在服药后30分钟内躺下。若还需补充钙剂, 应与利塞膦酸钠相隔一定时间服用, 不宜同时服用, 否则可影响利塞膦酸钠的吸收,因此患者的服药依从性较差。因此将利塞膦酸钠制备成延释制剂,减少了副作用和服用该药带来的不便,大大提高了患者的顺应性,也将会受到医生和患者的欢迎。
发明内容
本发明的目的在于提供一种服用方便、副作用小、患者依从性好的利塞膦酸钠延释制剂。
本发明的另一目的在于提供一种利塞膦酸钠延释制剂的制备方法。
为了实现上述发明目的,本发明采用了如下技术方案:
利塞膦酸钠延释制剂,包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。
所述的螯合剂为自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、六偏磷酸钠中的一种或多种。
所述的延释材料为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂共聚物(Eudragit L 30-D, Eudragit L 100-55, Eudragit S 100)、Acyrl-EZE中的一种或多种。
所述的延释制剂是延释颗粒、延释胶囊、延释干混悬剂、延释滴丸或延释凝胶。
所述的利塞膦酸钠颗粒的制备:
(1)采用下述药物组分:5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂,20%~60%填充剂、1%~20%延释材料、1%~5%粘合剂、1%~4%助流剂、0.2%~1%润滑剂;
(2)原辅料预处理,配置粘合剂溶液和包衣液;
(3)将利塞膦酸钠和螯合剂、填充剂、助流剂混合均匀,再加入润滑剂混合均匀;
(4)采用粘合剂 制粒、整粒;
(5)采用流化床技术包衣,干燥即得。
所述的利塞膦酸钠延释胶囊的制备方法包括:(1)采用如下药物组分:5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、30%~50%空白核芯、1%~20%延释包衣材料;
(2)将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水,制备得到上药液;配置延释包衣液;
(3)将空白丸芯置于流化床,喷上药液得到含药微丸;
(4)将含药微丸置于流化床,用延释包衣液包衣得到包衣微丸;
(5)将得到的包衣微丸套胶囊壳即得。
所述的利塞膦酸钠延释干混悬剂的制备方法包括:(1)采用如下药物组分:5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、10%~20%离子交换树脂、1%~20%延释包衣材料、30%~60%填充剂、0.1%~5%助悬剂、0.1%~4%矫味剂、0.1%~5%pH调节剂;
(2)将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水中,加入离子交换树脂制备得到药物树脂复合物;
(3)将药物树脂复合物PEG浸渍处理,干燥;
(4)配置包衣液,采用流化床技术将药物树脂复合物进行包衣,得到延释颗粒;
(5)将填充剂、助悬剂和矫味剂混合均匀,制粒,干燥后整粒,得辅料颗粒;
(6)将延释颗粒和辅料颗粒混合均匀后包装即得。
所述的利塞膦酸钠延释凝胶的制备包括:(1)采用如下药物组分:5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、0.1%~5%pH调节剂、0.1%~10%矫味剂、0.001~0.5%防腐剂、0.1%~10%基质、其余为水;
(2)将基质溶于水,并使其充分膨胀;
(3)将利塞膦酸钠、螯合剂、矫味剂和防腐剂溶于水,缓慢加入到基质溶液中,充分搅拌;
(4)加入PH调节剂,搅拌均匀即得。
本发明公开的利塞膦酸钠延释制剂,一周只需服用一次就可以获得较好的治疗效果,有效减少服药次数,提高了患者的顺应性。
具体实施方式
实施例1:制备100袋利塞膦酸钠延释颗粒,采用如下处方:
利塞膦酸钠水合物 4g(以利塞膦酸钠计3.5g)
乙二胺四乙酸二钠 10g
微晶纤维素 1g
乳糖 18g
微粉硅胶 0.25g
Eudragit L 30-D 1.5g
硬脂酸镁 0.25g
乙醇 适量
制备过程:
1、原辅料预处理,利塞膦酸钠粉碎过200目,其他辅料过80目;
2、将利塞膦酸钠与其他辅料混合均匀,加入硬脂酸镁,于槽式混合机中混合15分钟;
3、采用粘合剂制粒,干燥,24目整粒;
4、配制Eudragit L 30-D包衣液;
5、根据含量检测结果,计算颗粒重,采用流化包衣技术包衣;
6、检测合格后分装即得。
实施例2:制备1000粒利塞膦酸钠延释胶囊,采用如下处方:
利塞膦酸钠水合物 40g(以利塞膦酸钠计35g)
乙二胺四乙酸二钠 100g
微晶纤维素丸芯 200g
羟丙甲基纤维素 10g
Eudragit L 30-D 50g
滑石粉 适量
制成 1000粒
制备方法:1、配制上药液,处方量的羟丙甲基纤维素溶于水中,再加入利塞膦酸钠和乙二胺四乙酸二钠,搅拌均匀,备用;
2、将微晶纤维素丸芯置于流化床中,开始上药,制得含药微丸;
3、配制Eudragit L 30-D包衣液,备用;
4、将含药微丸置于流化床中,开始包衣,制得包衣丸;
5、根据含量填充胶囊,即得。
实施例3:制备利塞膦酸钠延释干混悬剂,采用如下处方:
利塞膦酸钠水合物 40g(以利塞膦酸钠计35g)
乙二胺四乙酸二钠 100g
离子交换树脂 400g
聚乙二醇 150g
Eudragit L 30-D 75g
蔗糖 2130g
黄原胶 25g
柠檬酸 20g
微粉硅胶 30g
香精 30g
制成 1000袋
制备方法:
1、制备药物树脂复合物,将利塞膦酸钠和乙二胺四乙酸二钠加入一定量的水中,然后加入离子交换树脂,继续搅拌3h,静置,过滤,干燥;
2、药物树脂复合物PEG浸渍处理,干燥;
3、配制Eudragit L 30-D包衣液,备用;
4、采用流化床进行包衣,得到延释颗粒;
5、蔗糖、柠檬酸分别粉碎过80目,微粉硅胶过80目;
6、蔗糖、柠檬酸、黄原胶混合均匀,采用95%乙醇制粒,干燥后50目整粒,得辅料颗粒;
7、延释颗粒与辅料颗粒、微粉硅胶混合均匀;
8、根据含量进行分装。
实施例4:制备利塞膦酸钠延释凝胶,采用如下处方:
利塞膦酸钠水合物 40g(以利塞膦酸钠计35g)
乙二胺四乙酸二钠 100g
卡波姆940NF 5g
羟丙甲基纤维素(E50 LV) 15g
对羟基苯甲酸甲酯 1g
阿斯巴甜 1g
香精 1g
三乙醇胺 8g
水 829g
制成 1000g
制备方法:
1、分别称取处方量羟丙基甲基纤维素和卡波普,加适量水使其充分溶胀,得到基质溶液;
2、以适量水溶解对羟基苯甲酸甲酯,加热使其溶解,并加入利塞膦酸钠、乙二胺四乙酸二钠、阿斯巴甜、香精,得到药物溶液;
3、将药物溶液缓慢倒入基质溶液中,搅拌均匀,再加入三乙醇胺,在用水加至1000g。搅拌均匀即得利塞膦酸钠延释凝胶。
Claims (8)
1.利塞膦酸钠延释制剂,其特征在于包括5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、1%~20%延释材料以及10%~70%其他制剂辅料。
2.根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂,其特征在于所述的螯合剂为自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、六偏磷酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂,其特征在于所述的延释材料为乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂共聚物(Eudragit L 30-D, Eudragit L 100-55, Eudragit S 100)、Acyrl-EZE中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的利塞膦酸钠延释制剂,其特征在于所述的延释制剂是延释颗粒、延释胶囊、延释干混悬剂、延释滴丸或延释凝胶。
5.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法,其特征在于所述的利塞膦酸钠颗粒的制备:
(1)采用下述药物组分:5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂,20%~60%填充剂、1%~20%延释材料、1%~5%粘合剂、1%~4%助流剂、0.2%~1%润滑剂;
(2)原辅料预处理,配置粘合剂溶液和包衣液;
(3)将利塞膦酸钠和螯合剂、填充剂、助流剂混合均匀,再加入润滑剂混合均匀;
(4)采用粘合剂 制粒、整粒;
(5)采用流化床技术包衣,干燥即得。
6.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法,其特征在于所述的利塞膦酸钠延释胶囊的制备方法包括:(1)采用如下药物组分:5%~30%利塞膦酸钠、10%~60%螯合剂、30%~50%空白核芯、1%~20%延释包衣材料;
(2)将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水,制备得到上药液;配置延释包衣液;
(3)将空白丸芯置于流化床,喷上药液得到含药微丸;
(4)将含药微丸置于流化床,用延释包衣液包衣得到包衣微丸;
(5)将得到的包衣微丸套胶囊壳即得。
7.根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法,其特征在于所述的利塞膦酸钠延释干混悬剂的制备方法包括:(1)采用如下药物组分:5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、10%~20%离子交换树脂、1%~20%延释包衣材料、30%~60%填充剂、0.1%~5%助悬剂、0.1%~4%矫味剂、0.1%~5%pH调节剂;
(2)将利塞膦酸钠和螯合剂溶于水中,加入离子交换树脂制备得到药物树脂复合物;
(3)将药物树脂复合物PEG浸渍处理,干燥;
(4)配置包衣液,采用流化床技术将药物树脂复合物进行包衣,得到延释颗粒;
(5)将填充剂、助悬剂和矫味剂混合均匀,制粒,干燥后整粒,得辅料颗粒;
(6)将延释颗粒和辅料颗粒混合均匀后包装即得。
8. 根据权利要求4所述的利塞膦酸钠延释制剂的制备方法,其特征在于所述的利塞膦酸钠延释凝胶的制备包括:(1)采用如下药物组分:5%~10%利塞膦酸钠、10%~20%的螯合剂、0.1%~5%pH调节剂、0.1%~10%矫味剂、0.001~0.5%防腐剂、0.1%~10%基质、其余为水;
(2)将基质溶于水,并使其充分膨胀;
(3)将利塞膦酸钠、螯合剂、矫味剂和防腐剂溶于水,缓慢加入到基质溶液中,充分搅拌;
(4)加入PH调节剂,搅拌均匀即得。
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