CN106692094A - 一种罗拉匹坦药物口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品技术领域，具体为罗拉匹坦药物口服制剂及其制备方法。罗拉匹坦的口服制剂由罗拉匹坦、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘和剂组成，其中罗拉匹坦通过特殊处理达到超细的粒径90％粒径在20微米以下99％粒径在25微米以下，分布较窄，极大的增加了药物制剂的溶解性、稳定性、溶出以及溶出速度，不用加任何助溶剂，就能有效迅速地释放，使药物的生物利用度大大提高，适合大规模生产。

Description

一种罗拉匹坦药物口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有机有效成分的医药配制品技术领域，具体为罗拉匹坦口服制剂及其制备方法。

背景技术

由化疗引起的恶心和呕吐（CINV）在临床上很常见，如控制不良将会增加就诊次数、降低化疗依从性、减少化疗次数，甚至使患者拒绝进一步化疗等，严重影响患者的生活质量和抗肿瘤治疗效果。因此，CINV 的预防和治疗非常重要。CINV 是由化疗引起的恶心呕吐，根据呕吐出现的时间常分为3 类，急性（发生在化疗开始后首个24 小时以内）、迟发性（发生在化疗开始后至少24 小时）和预期性（条件反射，发生于化疗前）。化疗药物的种类、剂量和用法等药物因素是影响CINV 最重要的决定因素。

速激肽，如P 物质（SP）是神经激肽受体的肽配位体，神经激肽受体，如NK-1、NK-2、NK-3 参与许多生化过程。这三种受体均为G 蛋白偶联受体，其中NK-1 受体分布最广，也最为重要，只有少数细胞表达NK-2 受体和NK-3 受体。其中NK-1 受体对SP 的选择性最高，结合能力最强，广泛存在于中枢和周围神经***，分布于神经元、脑干、血管内皮细胞、肌肉、胃肠道、泌尿生殖道、肺组织、甲状腺和各种免疫细胞中。当NK-1 受体与其配体SP 结合后，通过G 蛋白与磷脂酰肌醇二磷酸第二信使***相联系，并通过三磷酸肌醇作用于膜上的钙离子通道，引起膜电位的去极化和蛋白激酶活性的改变，进而参与疼痛和应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩过程中发挥复杂的生理功能。

“NK-1”受体拮抗剂已显示为有用的治疗剂，例如在治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐及伤痛刺激。神经激肽1 受体拮抗剂（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与其他镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐。随着对P 物质和NK-1 受体研究的深入，2003 年首个获批用于临床的NK-1 受体拮抗剂药物阿瑞匹坦为防治化疗诱导的恶心、呕吐（CINV）提供了强有力的武器。NEPA是第一个复合型止吐药物，包含了一种新的高选择性NK1RA类药物（奈妥吡坦）和一种5-HT3RA类药物（帕洛诺司琼）。

2015年9月1日，FDA批准上市新药rolapitant-罗拉匹坦，用于预防化疗相关的恶心呕吐。罗拉吡坦是一种新型高选择性口服NK1RA抑制剂，其血浆半衰期长达180h。与NEPA相同，罗拉吡坦耐受性良好，其与止吐类药物和化疗药物联用的安全性与预期相一致。与阿瑞吡坦和NEPA不同的是，罗拉吡坦并不能诱导或抑制CYP3A4。因此，当与罗拉吡坦联用时，无需调整通过CYP3A4（包括DEX）代谢的药物剂量。这可能使部分患者获益，因为能够很好地避免药物相互作用。

为了达到良好的溶出效果，发明人采取了对原料罗拉匹坦进行特殊处理的方式，利用高压气流粉碎对原料药进行了气流粉碎的方式，然后按照普通的制剂工艺制粒压片或者灌胶囊，在不加任何助溶剂的情况下，得到了溶出效果良好，适合临床需要的罗拉匹坦片剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种溶出释放快，制备工艺简单，适合用于预防病人因化疗相关的恶心呕吐的药物制剂，主要为片剂以及硬胶囊，达到了溶出效果良好的目的，溶出时间适合临床需要，生物利用度高，而且适合工业化生产。

本发明中所述罗拉匹坦药物口服制剂的剂型为片剂或硬胶囊。

本发明中所述的罗拉匹坦药物口服制剂的成分和质量配比为：罗拉匹坦12％～27％、填充剂60～75％崩解剂3.4～10％、润滑剂0.5～9.5％、助流剂0～0.75％、粘和剂6～10％。 进一步地，所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、羟丙纤维素中的一种或者几种的组合物。所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸、滑石粉中的一种或者两种。所述助流剂为微粉硅胶。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合物。所述粘和剂为羟丙甲纤维素、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种。

本发明所述罗拉匹坦药物口服制剂的溶出完全时间为40分钟-1.5小时。

罗拉匹坦在临床上的疗效和其制剂的溶出迅速、生物利用度高有很大的关系。单纯地依靠辅料的帮助完全不能解决控制溶出时间的问题，为了解决这一问题，我们采用了将罗拉匹坦原料通过高压气流粉碎进行微粉化，并且筛选出最合适的粒径分布范围：90％粒径在25微米以下，99％粒径在20微米以下，从而极大的改善了制剂的溶出度以及控制了溶出速度。

然后按如下的工艺进行操作：将处理过的微粉化原料称取处方量，再加入处方量的填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘和剂进行湿法制粒，再加入处方量的润滑剂、助流剂混合均匀后进行压片或者灌胶囊，在压片的工艺中也可采取不制颗粒直接压片，在制备颗粒的过程中也可采取崩解剂内外分加的方式进行压片。 本发明人同时对片剂的外观以及胶囊外观、颗粒流动性、含量均匀度进行了综合考察，按以下标准确定外观的好坏：

外观主要从表面光洁度、碎脆度等来综合考虑：优为++++、良为+++、一般为++、差为+

结果表明：本发明组合物外观能达到要求，并且极大的改善了罗拉匹坦口服制剂的溶出速率，使罗拉匹坦的溶出速度更符合需要，药物在体内持续起效，让临床效果变得更好。

具体实施方式

对比实施例

按1000片量称取处理过的罗拉匹坦原料90克、一水乳糖150克、甘露醇75克、羧甲基淀粉钠34克混合均匀，加入5％羟丙甲纤维素适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在7kg～10kg，每片约380mg。

硬度 8.5kg

外观++

实施例1

将罗拉匹坦原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，备用。按1000片量称取处理过的罗拉匹坦原料90克、一水乳糖150克、甘露醇75克、羧甲基淀粉钠34克混合均匀，加入5％羟丙甲纤维素适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁2克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在7.5kg～10kg，每片约380mg。

硬度：9.8kg

外观：+++

实施例2

将罗拉匹坦原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，备用。按1000片量称取处理过的罗拉匹坦原料90克、淀粉120克、微晶纤维素180克、羧甲基淀粉钠15克混合均匀，加入浓度为10％淀粉浆适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在7.5kg～10kg，每片约438mg。

硬度：7.4kg

外观：++++

实施例3

将罗拉匹坦原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，备用。按1000片量称取处理过的罗拉匹坦原料45克、乳糖120克、微晶纤维素120克、交联聚维酮11克混合均匀，加入浓度为5％(W/V)羟丙甲纤维素水溶液适量作为粘合剂制备湿颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克混合均匀，压片，压力控制在7.5kg～10kg，每片约325mg。

硬度：8.9kg

外观：+++ 实施例4

将罗拉匹坦原料经过气流粉碎，使粒径分布范围90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，备用。按1000片量称取处理过的罗拉匹坦原料45克、羟丙纤维素80克、甘露醇75克、淀粉25克、羧甲基淀粉钠15克混合均匀，加入浓度为5％(W/V)聚维酮乙醇溶液适量作为粘合剂制备湿 颗粒，烘干，整粒后加入硬脂酸镁4克、微粉硅胶2克混合均匀，压片，压力控制在7kg～10kg，每片约270mg。

硬度：9.3kg

外观：++++

溶出释放考察结果

Claims (6)

1.一种活性成分为罗拉匹坦的药物口服缓释制剂，其特征在于，该制剂包含90％粒径在20微米以下的罗拉匹坦。

2. 一种活性成分为罗拉匹坦的药物口服缓释制剂，其特征在于，该制剂包含99％粒径在25微米以下的罗拉匹坦。

3.根据权利要求2所述的罗拉匹坦药物口服缓释制剂，其特征在于，其剂型为片剂或硬胶囊。

4.一种活性成分为罗拉匹坦的药物口服缓释制剂，其特征在于，所述制剂的成分及质量配比为：罗拉匹坦12％～27％、填充剂60～75％崩解剂3.4～10％、润滑剂0.5～9.5％、助流剂0～0.75％、粘和剂6～10％。

5.根据权利要求1所述的罗拉匹坦药物口服缓释制剂，其特征在于，该制剂溶出完全时间为40分钟-1.5小时。

6.根据权利要求1或2所述的罗拉匹坦药物口服缓释制剂，其特征在于，其制备工艺如下：先将罗拉匹坦经过气流粉碎等方式进行微粉化，经过检测，使粒径达到要求后备用，然后称取处方量的罗拉匹坦，以及处方量的其他辅料完成后续的工艺。