CN104208039A - 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及其制备方法，其所述的制剂是由萘普生肠溶微丸和埃索美拉唑镁薄膜包衣片装于同一胶囊，每片埃索美拉唑镁薄膜包衣片中含埃索美拉唑20mg，每粒胶囊中萘普生肠溶微丸含萘普生375mg或500mg。本发明提供的制备方法为将萘普生和埃索美拉唑镁分别制成肠溶微丸和片，此方法避免了酸性肠溶材料对埃索美拉唑稳定性的影响，方法设计合理，简化包衣步骤，工艺简单，制得萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂的质量稳定，生物利用度高，有重要的经济价值和社会意义。

Description

一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，尤其涉及一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法。

背景技术

萘普生是一种非甾体抗炎药，是一个较老的品种，已经在市场上应用多年，临床应用广泛，可减轻炎症肿胀，解热，减轻疼痛和改善功能。但是其也有明显的胃肠道副作用，重者可导致消化性溃疡及出血、穿孔等。而埃索美拉唑是预防及治疗消化道溃疡非常出色的药物，二者合用可以非常巧妙的解决上述问题。通过一种单独的胶囊或药片，可提供一种有效的疼痛缓解剂和一种嵌入式的质子泵抑制剂，以用于治疗伴有NSAID相关性胃溃疡风险的关节炎患者。

埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为避细胞中脂质泵的特异性抑制剂。用用胃食管反流性疾病；糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的食管炎患者放置复发的长期维持治疗，还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除胃溃疡、十二指肠溃疡并防止其复发。

2010年5月5日美国食品药品监督管理局（FDA）已批准一种同时含有延释肠溶型萘普生（naproxen）和速释型埃索美拉唑镁（esomeprazole magnesium）的混合剂量片剂（商品名为Vimovo，生产商为阿斯利康和Pozen公司）。

这种非甾体抗炎药（NSAID）/质子泵抑制剂的复方制剂适用于缓解骨关节炎（osteoarthritis）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）和强直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）的体征和症状，同时在易感患者中可降低因NSAID引起的胃溃疡风险。FDA此次的批准是基于来自PN400-301和PN400-302两项为期6个月的关键性研究的数据，这些数据显示，与每天给予2次500mg肠溶型萘普生相比，每天2次使用萘普生/埃索美拉唑延释片可降低内镜检查下的胃溃疡的发生率（分别为4.1%比23.1%，和7.1%比24.3%；两项研究的P值均小于0.001）。

美国上市的是萘普生埃索美拉唑镁肠溶片，其制备工艺为：首先制备含有萘普生的片芯，然后包隔离层、再包肠溶层、再包隔离层、再包埃索美拉唑镁层、包薄膜衣层（含色素）等，共计6层。其工艺存在以下不足：

（1）工艺特别复杂，步骤多，需要控制的参数相对较多；

（2）片芯包肠溶衣比较难包均匀，片有棱边，往往会比片面包衣膜薄，影响肠溶效果；

（3）埃索美拉唑镁对酸不稳定，而肠溶材料呈酸性，故对肠溶层和埃索美拉唑层之间的隔离层要求较高。

国内尚无此品种上市，临床数据已证明该复方制剂的在临床上的明显优势，本发明为满足临床需求，填补该产品空白，提供一种简单易操作的制备方法。

发明内容

    本发明的目的就在于克服以上不足，提供一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂。本发明提供的萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，是一种胶囊剂，胶囊中装有埃索美拉唑镁薄膜衣片和萘普生肠溶微丸，每片埃索美拉唑镁薄膜衣片含埃索美拉唑20mg，每粒胶囊中萘普生肠溶微丸含萘普生375mg或500mg。

所述的每片埃索美拉唑镁薄膜衣片由下列重量的成分组成：

埃索美拉唑镁（以埃索美拉唑计）       20mg

微晶纤维素                           15-25mg

羟丙甲基纤维素                       1-3mg

二氧化钛                              0.4-1.2mg

滑石粉                                0.5-1.0 mg

硬脂酸镁                              0.2-0.6mg

所述的每粒胶囊中萘普生肠溶微丸由下列重量的成分组成：

萘普生                                375mg

微晶纤维素                            50-100mg

交联羧甲基纤维素钠                    2-20mg

聚维酮                                5-15mg

肠溶包衣材料                          100mg-140mg

或者所述的每粒胶囊中萘普生肠溶微丸由下列重量的成分组成：

萘普生                                500mg

微晶纤维素                            50-100mg

交联羧甲基纤维素钠                    2-20mg

聚维酮                                5-15mg

肠溶包衣材料                          140mg-180mg

如上所述的肠溶包衣材料由下列重量的成分组成：

EUDRAGIT? L30D-55              100mg

柠檬酸三乙酯                     3mg

单硬脂酸甘油脂                   1.5mg

吐温80                           0.6mg

本发明的另一个目的是提供一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂的制备方法，通过以下步骤实现：

1. 埃索美拉唑镁薄膜衣片：

1）称取适量的羟丙甲基纤维素加入适量的水中搅拌至溶解，配制成3%羟丙甲基纤维素水溶液，作为粘合剂备用；

2）分别称取埃索美拉唑镁、微晶纤维素，并依次过80目筛，混合混匀；

3）向混合粉中加入上述粘合剂，制软材，过40目制湿颗粒；

4）将湿颗粒置于40℃条件下，干燥，30目筛整粒；

5）称取处方量的硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀；

6）按每片含埃索美拉唑20mg的规格压片，得埃索美拉唑镁素片；

7）称取适量的羟丙甲纤维素加入适量水中搅拌至溶解，再加入适量的滑石粉和二氧化钛，搅拌至均匀分散，作为包衣液备用；

8）将埃索美拉唑素片置于包衣锅中，调节锅体转速、进风温度等参数开始预热至约40℃，开启包衣，至包衣液喷完为止，继续干燥，即得埃索美拉唑镁薄膜包衣片。

2. 萘普生肠溶微丸：

1）取处方量的聚维酮加入适量的水中搅拌至溶解，配制成5%的聚维酮水溶液，作为润湿剂，备用；

2）萘普生微粉化处理，处方量称取萘普生、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠依次过80目筛，并混合均匀；

3）向混合粉中加入上述润湿剂，制软材；

4）采用挤出滚圆进行制备萘普生小丸；

5）将上述小丸置于50℃条件下干燥；

6）配制肠溶包衣液：称取处方量的柠檬酸三乙酯和吐温80，再加入约2/3的热水均质，同时加入处方量的单硬脂酸甘油脂，继续均质约20min，冷却至室温，再与EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速搅拌，持续搅拌至包衣结束；

7）将萘普生小丸置于流化床中，设置风机频率、进风温度等参数，开启包衣，包衣过程在关注小丸状态，包衣液喷完后，继续干燥15-30min，即得萘普生肠溶微丸。

3. 胶囊的制备

将上述制得的埃索美拉唑镁薄膜包衣片和萘普生肠溶微丸装于同一胶囊中，即得本品。

本发明的萘普生采用小丸工艺，包衣均匀，即使有少量小丸肠溶衣没包好，也不会影响整体肠溶效果，萘普生肠溶微丸进入体内有利于药物在胃肠道内的分布，提高药物的生物利用度；本发明中将萘普生和埃索美拉唑镁分别制成肠溶微丸和薄膜包衣片，避免了酸性肠溶材料对埃索美拉唑稳定性的影响。本发明在现有的辅料和生产条件下，提供一种降低生产成本，制定简单易行的制备萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂的方法，能够适于大规模的工业化生产，制备获得的萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂具有良好的生物利用度和药品稳定性。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但实施例是本发明的优选方案，本发明并不为实施例所限制。

实施例1  萘普生肠溶微丸的制备

含药丸：

萘普生                            375g

微晶纤维素                      50g

聚维酮K30                      10g

交联羧甲基纤维素钠          5g

纯化水                            190g 。

肠溶微丸：

含药丸                            440g

EUDRAGIT? L30D-55        440g

单硬脂酸甘油脂                6.6g

吐温-80                           0.26g

柠檬酸三乙酯                   13.2g

纯化水                            440g

制成                               1000粒。

制备方法如下：

①取处方量的聚维酮加入适量的水中搅拌至溶解，配制成5%的聚维酮水溶液，作为润湿剂，备用；

②萘普生微粉化处理，处方量称取萘普生、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠依次过80目筛，并混合均匀；

③向混合粉中加入上述润湿剂，制软材，根据挤出要求控制软材湿度；

④向混合粉中加入上述润湿剂，至软材；

⑤将上述小丸置于50℃条件下干燥，过筛后，得含药丸；

⑥配制肠溶包衣液：称取处方量的柠檬酸三乙酯和吐温80，再加入约2/3的热水均质，同时加入处方量的单硬脂酸甘油脂，继续均质约20min，冷却至室温，再与EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速搅拌，持续搅拌至包衣结束；

⑦将含药丸置于流化床中，预热至物料温度为20～30℃，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10～30min，出料，即得萘普生肠溶微丸。

检验结果见表1。

                                                

实施例2  萘普生肠溶微丸的制备

含药丸：

萘普生                           500g

微晶纤维素                     60g

聚维酮K30                     12g

交联羧甲基纤维素钠         8g

纯化水                            228g 。

肠溶微丸：

含药丸                            580g

EUDRAGIT? L30D-55       541g

单硬脂酸甘油脂                8.1g

吐温-80                           0.32g

柠檬酸三乙酯                   16.2g

纯化水                            541g

 制成                              1000粒 。

制备方法如下：

①取处方量的聚维酮加入适量的水中搅拌至溶解，配制成5%的聚维酮水溶液，作为润湿剂，备用；

②萘普生微粉化处理，处方量称取萘普生、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠依次过80目筛，并混合均匀；

③向混合粉中加入上述润湿剂，制软材，根据挤出要求控制软材湿度；

④向混合粉中加入上述润湿剂，至软材；

⑤将上述小丸置于50℃条件下干燥，过筛后，得含药丸；

⑥配制肠溶包衣液：称取处方量的柠檬酸三乙酯和吐温80，再加入约2/3的热水均质，同时加入处方量的单硬脂酸甘油脂，继续均质约20min，冷却至室温，再与EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速搅拌，持续搅拌至包衣结束；

⑦将含药丸置于流化床中，预热至物料温度为20～30℃，开始喷洒隔离包衣液液，通过调节进风温度、风机频率、喷液速度的参数，使小丸呈流化状态，且不粘结，至包衣液喷完，包衣结束，继续干燥10～30min，出料，即得萘普生肠溶微丸。

检验结果见表2。

    

    

实施例3   埃索美拉唑镁薄膜包衣片的制备

素片：

埃索美拉唑镁（以埃索美拉唑计）          20g

微晶纤维素                              20g

羟丙甲基纤维素                          0.6g

硬脂酸镁                                0.4g

纯化水                                  19.4g 。

包衣片：

素片                                    41g

羟丙甲基纤维素                          1.2g

滑石粉                                  0.6g

纯化水                                  38.8g

     制成                                    1000片 。

制备方法如下：

①称取适量的羟丙甲基纤维素加入适量的水中搅拌至溶解，配制成3%羟丙甲基纤维素水溶液，作为粘合剂备用；

②分别称取埃索美拉唑镁、微晶纤维素，并依次过80目筛，混合混匀；

③向混合粉中加入上述粘合剂，制软材，过40目制湿颗粒；

④将湿颗粒置于40℃条件下，干燥，30目筛整粒；

⑤称取处方量的硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀；

⑥按每片含埃索美拉唑20mg的规格压片，得埃索美拉唑镁素片；

⑦称取适量的羟丙甲纤维素加入适量水中搅拌至溶解，再加入适量的滑石粉和二氧化钛，搅拌至均匀分散，作为包衣液备用；

⑧将埃索美拉唑素片置于包衣锅中，调节锅体转速、进风温度等参数开始预热至约40℃，开启包衣，至包衣液喷完为止，继续干燥，即得埃索美拉唑镁薄膜包衣片。

检验结果见表3。

实施例4   奈普生埃索美拉唑镁肠溶胶囊（规格375mg/20mg）

制备方法：将埃索美拉唑镁薄膜包衣片和萘普生肠溶微丸装于同一胶囊中，即得本品。

检测结果见表4。

   

具体检测方法如下：

释放度：按照中国药典2010年版二部附录X D释放度测定法第二法进行测定。

萘普生，依据USP萘普生缓释片释放度测定方法，酸中释放量，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时，测其已溶解的萘普生在最大吸收波长约为332nm处的吸收值，限度为不超过10%的萘普生在2小时内溶解；缓冲溶解中释放量，0.2mol/L的pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml，转速50转/分钟，经45min，在每个容器中加入37℃的10mol/L氢氧化钠溶液10ml，混匀，继续溶出30分钟，测其已溶解的萘普生在最大吸收波长约为332nm处的吸收值，限度为不低于80%的萘普生在45min内溶解。

    埃索美拉唑，依据美国药品溶出数据库中萘普生埃索美拉唑镁缓释片释放度测定方法，介质，0.05mol/L的pH7.4磷酸盐缓冲液900ml，转速75转/分钟，取样时间45min，计算出每片的释放量，限度为标示量的75%，应符合规定。

实施例5   萘普生埃索美拉唑镁肠溶片（规格500mg/20mg）

制备方法：将埃索美拉唑镁薄膜包衣片和萘普生肠溶微丸装于同一胶囊中，即得本品。

检测结果见表5。

实施例6：稳定性考察

放置条件：温度为40℃，相对湿度为75±5%，放置时间为6个月，结果见表6、表7。

上述稳定性数据表明，本发明的萘普生埃索美拉唑镁肠溶胶囊质量稳定，酸中释放和标准介质中释放度均符合质量标准要求，有关物质未见明显增加趋势，与0个月相比，无明显变化，由此可确定按本发明制备的萘普生埃索美拉唑镁肠溶胶囊是稳定的、可控的、制备工艺适合规模化生产。

Claims (6)

1.一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，其特征在于，制剂形式为胶囊剂，胶囊中装有埃索美拉唑镁薄膜衣片和萘普生肠溶微丸，

所述的每片埃索美拉唑镁薄膜衣片由下列重量的成分组成：

埃索美拉唑镁                         20mg

微晶纤维素                           15-25mg

羟丙甲基纤维素                       1-3mg

二氧化钛                              0.4-1.2mg

滑石粉                                0.5-1.0 mg

硬脂酸镁                              0.2-0.6mg ；

所述的每粒胶囊中萘普生肠溶微丸由下列重量的成分组成：

萘普生                                375mg

微晶纤维素                            50-100mg

交联羧甲基纤维素钠                    2-20mg

聚维酮                                5-15mg

肠溶包衣材料                          100mg-140mg 

其中埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计。

2.根据权利要求1所述的一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，其特征在于，其中的每粒胶囊中萘普生肠溶微丸由下列重量的成分组成：

萘普生                                500mg

微晶纤维素                            50-100mg

交联羧甲基纤维素钠                    2-20mg

聚维酮                                5-15mg

肠溶包衣材料                          140mg-180mg。

3.根据权利要求1或2所述的一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，其特征在于，

所述的肠溶包衣材料由下列重量的成分组成：

EUDRAGIT? L30D-55              100mg

柠檬酸三乙酯                     3mg

单硬脂酸甘油脂                   1.5mg

吐温80                           0.6mg 。

4.权利要求1-3任一所述的一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂的制备方法，其特征在于：通过以下步骤实现：

（1）埃索美拉唑镁薄膜衣片制备

（a）称取适量的羟丙甲基纤维素加入适量的水中搅拌至溶解，配制成3%羟丙甲基纤维素水溶液，作为粘合剂备用；

（b）分别称取埃索美拉唑镁、微晶纤维素，并依次过筛，混合混匀；

（c）向混合粉中加入上述粘合剂，制软材，制得湿颗粒；

（d）将湿颗粒置于40℃条件下，干燥，整粒；

（e）称取处方量的硬脂酸镁与上述颗粒混合均匀；

（f）按每片含埃索美拉唑20mg的规格压片，得埃索美拉唑镁素片；

（g）称取适量的羟丙甲纤维素加入适量水中搅拌至溶解，再加入适量的滑石粉和二氧化钛，搅拌至均匀分散，作为包衣液备用；

（h）将埃索美拉唑素片置于包衣锅中，调节锅体转速、进风温度等参数开始预热至约40℃，开启包衣，至包衣液喷完为止，继续干燥，即得埃索美拉唑镁薄膜包衣片；

（2）萘普生肠溶微丸制备

（a）取处方量的聚维酮加入适量的水中搅拌至溶解，配制成5%的聚维酮水溶液，作为润湿剂，备用；

（b）萘普生微粉化处理，处方量称取萘普生、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠依次过筛，并混合均匀；

（c）向混合粉中加入上述润湿剂，制软材；

（d）采用挤出滚圆进行制备萘普生小丸；

（e）将上述小丸置于50℃条件下干燥；

（f）配制肠溶包衣液：称取处方量的柠檬酸三乙酯和吐温80，再加入约2/3的热水均质，同时加入处方量的单硬脂酸甘油脂，继续均质约20min，冷却至室温，再与EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速搅拌，持续搅拌至包衣结束；

（g）将萘普生小丸置于流化床中，设置风机频率、进风温度等参数，开启包衣，包衣过程在关注小丸状态，包衣液喷完后，继续干燥15-30min，即得萘普生肠溶微丸。

5.（3）胶囊的制备

将步骤（1）所制得的埃索美拉唑镁薄膜包衣片和步骤（2）所制得的萘普生肠溶微丸装于同一胶囊中，即得。

6.根据权利要求1所述的萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂，其特征在于，每粒胶囊中每片埃索美拉唑镁薄膜包衣片含埃索美拉唑20mg，每粒胶囊中萘普生肠溶微丸含萘普生375mg或500mg。