CZ296274B6

CZ296274B6 - Neutralizacní komplex arginyl-eprosartan, zpusob jeho prípravy a prostredek

Info

Publication number: CZ296274B6
Application number: CZ20000406A
Authority: CZ
Inventors: R. Gudipati@Manga; M. Jushchyshyn@John; R. Palepu@Nageswara; M. Venkatesh@Gopadi
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-08-06
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2006-02-15
Also published as: SA98190592B1; CA2299470C; HUP0201624A3; ES2273433T3; NO317771B1; IL134378A0; JP4463975B2; EP1027047A1; DE69836095T2; AU8768898A; PT1027047E; KR100508044B1; KR20010022582A; CZ2000406A3; DK1027047T3; NO20000577D0; BR9811926A; WO1999007365A1; AR015930A1; JP2001513498A

Abstract

Resení se týká arginylového neutralizacního komplexu s nábojem kyseliny (E)-.alfa.-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, kde uvedená kyselina a L-arginin jsou prítomny v molárním pomeru od 1:1 do 1:3, zpusobu jeho prípravy, farmaceutického prostredku obsahujícího tento komplex a pouzití tohoto komplexu pro blokování receptoru angiotenzinu II a pro lécení hypertenze, mestnavého srdecního selhání a selhání ledvin.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká arginylového neutralizačního komplexu s nábojem kyseliny (E)-oc-[2-nbutyl]-l-[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methyl-2-thiofenpropionové, kde uvedená kyselina a L-arginin jsou přítomny vmolárním poměru od 1:1 do 1:3, způsobu jeho přípravy, farmaceutického prostředku obsahujícího tento komplex a použití tohoto komplexu pro blokování receptorů angiotenzinu II a pro léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Dosavadní stav techniky

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-l-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová je známá pod jménem eprosartan a její methansulfonátová sůl je známá jako eprosartanmesylát. Eprosartan a eprosartanmexylát jsou předmětem patentu US 5 185 351 (dále patent 351) vydaného 9. února 1993. Tento patent popisuje v příkladu 41 způsob přípravy bezvodé formy monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Navíc patent 351 popisuje konvenční způsob přípravy monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a příklady 108 až 111 popisují specifické podrobnosti přípravy určitých prostředků. V nárocích se popisuje, že tato sloučenina má využití při blokování receptorů angiotenzinu II, a že je též použitelná při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Humánní klinické studie ukazují, že monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je bezpečný a dobře tolerovaný dokonce do dávek 800 mg na den. Čas do dosažení maximální koncentrace je mezi 1 až 2,5 h ve stavu na lačno a 2,5 až 4 h v sytém stavu. Monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje střední absolutní biologickou dostupnost zhruba 13 %.

Překvapivě se zjišťuje, že argininový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její monomethansulfonátové soli má zvýšené lipofilní vlastnosti, lepší profil rozpouštění a zvýšenou permeabilitu in vitro králičím tlustým střevem při srovnání s monomethansulfonátovou solí. To je zvláště důležité při přípravě prostředků kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2--thiofenpropionové nebo její monomethansulfonátové soli pro léčebné použití.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina, která je neutralizáčním komplexem s nábojem arginyl - kyselina (E)-oc-[2-n-butyl]-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]~ 1 H-imidazol-5-yl)methylen-2thiofenpropionová, přičemž uvedená tato uvedená kyselina a L-arginin jsou přítomny v molárním poměru od 1:1 do 1:3.

Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy výše popsané sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje smísení kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího methansulfonátu s argininem za přítomnosti vody, v molárním poměru od 1:1 do 1:3.

-1 CZ 296274 B6

Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše popsanou sloučeninu a farmaceuticky přijatelné nosné látky.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) smísení kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího methansulfonátu a L-argininu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, (ii) granulací směsi s vodou a (iii) sušení granulátu do dosažení předem určeného obsahu vody.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně výše popsaná sloučenina pro použití jako léčivo, jakož i pro výrobu léku pro léčení onemocnění, při kterém se indikuje blokáda receptorů angiotenzinu II nebo se léčí hypertenze, městnavé srdeční selhání nebo selhání ledvin.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky 1 a 2 ukazují diferenciální skenovací kalorimetrický (DSC) termogram respektive práškový difrakční rentgenogram (XRD) bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, j eho monomethansulfonátové soli a L-argininu Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové (nazývaná eprosartanový zwitterion) vykazuje jednotlivý tepelný děj, endotermní tání při zhruba 269 °C s následným rozkladem lékové látky [obr. l(a)J. Bezvodá forma monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové (nazývaná mexylát eprosartanu nebo methansulfonátová sůl eprosartanu) vykazuje jednotlivý tepelný děj, endotermní tání zhruba při 251 °C s následným rozkladem léku [obr. l(b)J. Při termografické analýze se neobjevují žádné významné ztráty hmotnosti před táním což ukazuje, že tyto sloučeniny neobsahují významná množství povrchové adsorbované vody a/nebo zbytkových rozpouštědel. L-arginin (vzorek není 100% isomerem L) vykazuje tání při 246 °C s následným hlubokým rozkladem soli. Obr. 1 (c) též ukazuje méně významný endotermní děj, při zhruba 223°C, který představuje tání isomeru argininu. Práškový rentgenový difraktogram (obr. 2) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 a 27° pro zwitterion [obr 2(a)J a 7, °4, 18,9, 22,2 a 29° pro mexylátovou sůl [obr. 2(b)]. L-Arginin vykazuje charakteristické rentgenové difrakční vrcholy při hodnotách 2Θ 18, 18,7, 19,2, 22,8 a 27,2° [obr. 2(c)].

Diferenciální skenovací kalorimetrické termogramy neutralizačních komplexů arginin-zwitterion v molárním poměru 1:1 a 1:2 a komplexů arginin-mesylátová sůl v molámích zwitterion vmolárních poměrech 1:1 a 1:2 vykazují méně významné endotermní děje zhruba při 213 °C. Neutralizační komplex arginin-methansulfonátová sůl v molárních poměrech 1:1 a 1:3 vykazuje dva endotermní efekty zhruba při 213 až 252 °C. Rentgenové difraktogramy neutralizačních komplexů argininu ukázané na obr. 4 jsou významné rozdílné proti difraktogramům fyzikálních směsí v molárním poměru 1:1 [obr. 5).

Obr. 6 ukazuje zobrazení molekulárního modelu argininové neutralizačního komplexu vytvořené na základě minimalizace energie.

Obr. 7 je zobrazením rozpouštěcího profilu pro eprosartan a jeho arginylový neutralizační komplex.

-2CZ 296274 B6

Obr. 8 znázorňuje srovnávací data pro rozpouštění 200 mg granulí eprosartamargimn v prostředcích o pH 4 a pH 5.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionové existuje, jak známo, v bezvodé formě. Tato sloučenina má následující strukturu:

Monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, mexylát eprosartanu, je předmětem nároků patentu US 5 185 351. Je třeba učinit odkaz na tento patent ohledně jeho úplného popisu včetně způsobu přípravy a použití této sloučeniny. Celé uveřejnění patentu 351 se zde zahrnuje formou odkazu.

Humánní klinické studie ukazují, že monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenorpionové je bezpečný a je dobře tolerován dokonce do dávek 800 mg na den. Monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-ťhiofenpropionové vykazuje nízkou a proměnnou biologickou dostupnost, jejíž střední absolutní hodnota je zhruba 13 %. Lze se domnívat, že nízká a proměnná biologická dostupnost pravděpodobně vyplývá z absorpční mezery mezi duodenem a jejunem.

Eprosartan je amfífílní molekula obsahující dvě kyselé (allylová karboxylová kyselina, AH, a fenylová karboxylová kyselina, PH) a jednu zásaditou (imidazol, I) funkční skupinu. Ionizační chování léku lze znázornit následujícím způsobem:

AH-PH-IH+.HSO₃(mesylatová sůl eprosartanu) [OH₃+]

A--PH-IH+ (eprosartanový zwitterion) (i) (ii)

(iii)

A‘-P’-IH+

Α-Ρ··Ι (iv)

Při nižším pH (méně než 2) se bude protonovat imidazolový dusík (1). Se vzrůstajícím pH se deprotonuje allylová karboxylová skupina (iii). Určená hodnota pK_a allylové karboxylové skupiny je 2,9. Při dalším vzrůstu pH se deprotonuje fenylová karboxylová skupina (iv) s následnou deprotonací protonované imidazolové skupiny (v). Určená hodnota pK_a fenylové karboxylové skupiny je 5,9 a tato hodnota pro imidazolovou skupinu je 6,8. Podle acidobazické teorie absorpce se bude absorbovat pasivní difúzí pouze neionizované (ii) nebo iontově neutrální (iii) složky. Proto lze iontovým párováním nebo tvorbou neutralizačního komplexu s amfifilními složkami majícími iontové vlastnosti opačné vlastnostem léku maximalizovat koncentrace neionizovaných či iontově neutrálních složek a tím zlepšit absorpci. Bazické aminokyseliny, jako je arginin, lysin a ornithin, mají tyto žádané vlastnosti. Arginin se volí pro vyhodnocení jako látka zvyšující biologickou účinnost, neboť je to amfoterní látka s iontovými vlastnostmi opačnými vlastnostem léku při většině biologicky relevantních hodnot pH, čímž se zvyšuje možnost silné asociace bud’ ve formě iontového páru, nebo neutralizačního komplexu.

V souladu s tímto vynálezem se zjišťuje, že stabilní argininový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vzniká in šitu v průběhu vlhkého granulačního zpracování bezvodé formy této sloučeniny s vodou za přítomnosti L-argininu. Argininový neutralizační komplex eprosartanu se poté použije pro přípravu tuhých dávkových forem (například tobolek a tablet) léku. Granule obsahující arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methylJlH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové lze připravit míšením bezvodé formy sloučeniny s argininem nebo jakýmikoliv podobnými amfifilními látkami a alespoň s jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou s následnou granulaci s vodou.

Argininový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenproponové nebo jejího monomethansulfonátu tvořený in šitu v průběhu vlhké granulace se připraví s použitím planetového vysokosmykového granulátoru pro přípravu tuhých dávkových forem z bezvodé formy této sloučeniny s vodou za přítomnosti argininu. Při přípravě suchých granulí pomocí zarážecího lisu nebo válečkového zhutňovacího zařízení nebo při použití granulátoru s fluidní náplní pro přípravu granulí, které se mají uvést do pevných dávkových forem se vytváří neutralizační komplex arginin/eprosartan až při kontaktu s vodou či tělesnou tekutinou a neutralizační komplex se rozpouští v prostředí. Molární poměr

-4CZ 296274 B6 kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její methansulfonátové soli kargininu se mění od 1:1 do 1:5, nejlépe od 1:1 do 1:3.

Přídavný arginin přítomný v kterékoliv dávkové formě může dále zvyšovat stabilitu roztoku v proměnném prostředí pH gastrointestinálního traktu a tak může zvyšovat biologickou dostupnost biologicky účinné látky.

Neutralizační komplexy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a argininu podle tohoto vynálezu připravené smísením eprosartanového zwitterionu či eprosartanmexylátu a L-argininu v různých molárních poměrech lze popsat údaji, které ukazují obrázky 3 a 4.

Navíc lze neutralizační komplex dále charakterizovat molekulárním modelováním a ultrafialovou spektroskopií. Obrázek 6 ukazuje zobrazení molekulárního modelu komplexu zwitterion-arginin v molárním poměru (1:1) vytvořeného na základě minimalizace energie. Tento model ukazuje na silnou asociaci mezi kyselinou (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou a L-argininem vodíkovými můstky mezi dvěma karboxylovými skupinami léku a guanidinovou skupinou argininu a silnou elektrostatickou interakcí mezi imidazolovým dusíkem léku a karboxylovou skupinou argininu. V ultrafialovém spektru lékového argininového neutralizačního komplexu ve srovnání se samotným lékem lze pozorovat spektrální posun od maximální vlnové délky 274 k 306. Lze pozorovat, že neutralizační komplex je více lipofilní než bezvodá léková látka, jak ukazuje zvýšená rozpustnost v oktanu, 1,023 mg/ml pro neutralizační komplex ve srovnání s 0,494 mg/ml pro bezvodou lékovou látku.

Vyhodnocení granulí neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a argininu získaného způsoby podle tohoto vynálezu vykazuje zlepšený profil rozpouštění in vitro ve srovnání s granulemi monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]~ 1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Průtoková studie rozpouštění provedená na průtokovém rozpouštěcím zařízení při průtoku 8 ml/min při teplotě 37 °C a při daném gradientu pH postupuje pH poskytuje výsledky znázorněné v následující tabulce.

pH čas složení

1,2	45	min	SGF
3,0	45	min	0,05 M fosfátový pufr
4,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
5,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
6,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
7,5	45	min	0,05 M fosfátový pufr

Tabulka 1

Souhrn údajů o rozpouštění eprosartanu a jeho arginylového neutralizačního komplexu za průtokových podmínek.

Čas (min)

Procentický podíl eprosartanu uvolněného rozpuštěním z granulí Eprosartanové granule Arginylový neutrali- zační komplex

0,00

45	17,77	32,81
90	19,43	35,82
120	19,64	36,24
150	20,16	37,44
180	24,05	46,70
225	58,52	100,63

Obrázek 7 je znázorněním profilu rozpouštění eprosartanmexylátu a jeho arginylového neutralizačního komplexu.

Permeabilita sliznice pro monomethansulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové studovaná na králičím tlustém střevu vzrostla o 50% za přítomnosti L-argininu v roztoku ve srovnání se samotným monomethansulfonátem kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]_ 1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol-5yl]methylen-2-thiofenpropíonové, což ukazuje na zvýšené lipofilní vlastnosti a pasivní difúzi neutralizačního komplexu či iontového páru kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v roztoku.

Podle tohoto vynálezu se neutralizační komplex obvykle vytvoří v průběhu 2 až 10 min při použití vysokosmykového granulačního způsobu za vlhka pro přípravu tuhých dávkových forem bezvodého monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)rnethyl]lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.Takto připravený granulát, který obsahuje lékovou substanci ve formě arginylového neutralizačního komplexu, se může sušit při zachování lékové látky ve formě neutralizačního komplexu.

Způsob přípravy tuhé dávkové formy obsahující tuto sloučeninu zahrnuje: (i) tvorbu granulí obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové ve formě jejího argininového neutralizačního komplexu za přítomnosti vody, argininu a/nebo jednoho či více farmaceuticky přijatelných nosičů a (ii) smísení těchto granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými nosiči pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet vykazujících okamžité uvolňování (100% uvolnění v krátké době ve vhodném prostředí pro rozpouštění) nebo pozměněné uvolňování (retardované či zpožděné uvolňování). Tento způsob přípravy tuhých dávkových forem obsahujících arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové zahrnuje vytvoření arginylového neutralizačního komplexu in šitu v průběhu

-6CZ 296274 B6 granulace za vlhka, které se usnadňuje a stabilizuje některou pomocnou látkou. Úplná neutralizace - vytvoření komplexu nastává v průběhu dvou min až 1 h, přednostně v průběhu 2 až 10 min.

Pro přípravu granulí obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě jejího argininového neutralizačního komplexu se bezvodá forma této sloučeniny a L-argininu dobře promísí s přídavkem nebo bez přídavku farmaceuticky přijatelných nosných látek, jako jsou plnidla, zřeďovací látky, rozvolňovadla a pojivá, granuluje se s vodou a vysuší s na předem určený obsah vody (ztráty sušením). Podle tohoto vynálezu by měl být arginin přítomen v množství od zhruba 1 % do zhruba dvojnásobku hmotnosti eprosartanu. Při způsobu granulace za vlhka podle tohoto vynálezu lze použít kombinaci jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných nosných látek, například zřeďovacích látek, plnidel, pojiv a rozvolňovadel v žádaných poměrech. Nosné látky běžně používané ve farmaceutickém průmyslu jsou dostatečně popsané v literatuře [vin Eíandbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade a P. J. Weller (redakce), Američan Pharmaceutical Association (1994)]. Farmaceuticky přijatelná plnidla a zřeďovací látky zahrnují, avšak bez omezení na tyto přísady, následující látky. Laktóza (vodná i bezvodá), škrob [nemodifikovaný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například škrob 150 od Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulóza, anorganické sírany a fosforečnany. Rozvolňovadla zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, sodnou sůl škrobového cukru, sodnou, sůl karmelózy a zesítěný polyvinylpyrrolidon a pojivá zahrnují, avšak bez omezení na tyto přísady, želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (škrob 1551, předběžně gelatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Příklady nosičů vhodných pro přípravky s pozměněným uvolňováním zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulózu, polymetakrylátové polymery známé jako Eudragity, polyethyloxid, Polyox^R (Union Carbide Corporation), modifikovanou ethylcelulózu, Surelease^R (Colorcon), zesítěné polymery kyseliny akrylové, Carbopol^R (BF Goodrich Speciality Chemicals) a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (Compritol^R), glycerylpamitostearat (Precirol^R) a Gelucires^R[všechny od Gattefosse S.a., Francie] a kamaubský vosk].

Preferované farmaceuticky přijatelné nosné látky použité jako pojivá, zřeďovací látky a plnidla v průběhu granulace na vlhké cestě tímto způsobem jsou laktóza, mannitol, sorbitol, škrob (kukuřičný škrob, rozpustný škrob nebo škrob 1551), želatina, xanthanová klovatina, alginát sodný, Povidon (PVP) a mikrokrystalická či práškovaná celulóza, které mohou všechny usnadňovat tvorbu stabilního arginylového neutralizačního komplexu eprosartanu. Preferovanějšími nosnými látkami jsou laktóza, škrob 1551, celulóza a Povidon (PVP). Nejpreferovanějšími nosnými látkami jsou laktóza, celulóza a škrob 1551.

Preferuje se přítomnosti nosičů při granulaci za vlhka v množství 0 až 70 hmotnostních procent v závislosti na požadované síle jednotkové dávky eprosartanu. Nejvhodnější množství nosičů pro přípravu granulátu s vysokým obsahem léku je pouhých 0 až 7 hmotnostních procent.

Způsob přípravy tuhých dávkových forem podle tohoto vynálezu se může provádět s použitím planetového mísícího zařízení, míchačky s klínovým řemenem, vysokosmykového granulátoru, granulátoru s fluidní náplní či tabletovacího stroje. Případně lze bezvodou formu arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové granulovat nejprve s vhodnou pomocnou látkou s použitím konvenčního granulovacího zařízení, která stabilizuje neutralizační komplex, který se vytváří v průběhu zhruba 2 až 10 min (doba pro vysokosmykovou granulaci). Případně lze sušení granulátu vynechat s použitím menšího množství vody při granulaci a takto obdržený granulát je vhodný pro přípravu přímého lisování dávkových forem s okamžitým či pozměněným uvolňováním. Vlhké a suché granuláty se mohou plnit do tvrdých želatinových tobolek nebo lisovat do tablet. Případně lze jádra tablet s okamžitým uvolňováním potahovat membránou polymeru, který zajišťuje zpožděné či retardované uvolňování. Tobolky či tablety se mohou například pota

-7CZ 296274 B6 hovat několika polymery s dlouhodobým/modifíkovaným uvolňováním nebo enterickými polymery pro obdržení dávkových forem s cílovým způsobem uvolňování.

Tento vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-cc-[2-n-butyl]-l -[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol-5-yl)methyl2-thiofenpropionové a farmaceuticky přijatelné nosné látky. Tento farmaceutický prostředek je upravený pro perorální podávání. Tento prostředek se poskytuje jako jednotkový dávkový farmaceutický prostředek obsahující od zhruba 50 mg do zhruba 1,0 g arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, přednostně od zhruba 200 do zhruba 400 mg. Tento prostředek se normálně užívá jedenkrát až čtyřikrát denně, přednostně jedenkrát až dvakrát denně. Preferované jednotky dávkové formy zahrnují tablety či tobolky. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat konvenčními způsoby míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosné látky pro použití v rámci tohoto vynálezu zahrnují zřeďovací látky, plnidla, pojivá a rozvolňovadla. Arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-cc-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové se může podávat sjinými farmaceuticky účinnými látkami, například ve fyzické kombinaci či následným podáváním. Je vhodné připravovat sloučeninu tohoto vynálezu a další účinnou složku v jednom farmaceutickém prostředku. Proto se tento vynález též týká farmaceutických prostředků obsahujících arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-l H-imidazol-5~yl)methylen-2-thiofenpropionové, farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a druhou farmaceuticky účinnou složku zvolenou ze skupiny diuretik, blokátorů kanálů vápenatých iontů, blokátorů beta-adrenoreceptorů, inhibitorů reninu a inhibitorů enzymu přeměňujícího angiotenzin. Příklady sloučenin, které lze zahrnout do farmaceutických prostředků v kombinaci s arginylovým neutralizačním komplexem kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, jsou diuretika, zejména thiazidová diuretika, jako je hydrochlorthiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory kanálů vápenatých iontů, zejména dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory beta-adrenoreceptorů, jako je propranolol, reninové inhibitory, jako je analkinen a inhibitory enzymu přeměňujícího angiotenzin, jak oje kapropril nebo analapril. Tento farmaceutický prostředek přednostně obsahuje 200 až 400 mg arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorthiazidu.

Při podávání arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenproponové podle tohoto vynálezu není třeba očekávat žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové je použitelný pro léčení onemocnění, při kterých je výhodné blokovat receptory angiotenzinu II. Přednostně se tato sloučenina podává samotná či v kombinaci s druhým farmaceuticky účinnou složkou při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a renálního selhání. Navíc má arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové význam při léčení hypertrofie levé srdeční komory, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu, při prevenci progrese tukových usazenin v cévách a jejich regrese, při prevenci restenózy po angioplastice nebo po zavedení bypasu, pro zlepšení kognitivní funkce, při angíně pektoris, glaukomu a poruchách centrální nervové soustavy, jako je úzkost.

V předcházejícím popise i v následujících příkladech se u neutralizačního komplexu podle tohoto vynálezu předpokládá vždy přítomnosti náboje, i když toto nemusí být explicitně vyjádřeno.

-8CZ 296274 B6

V předcházejícím popise i v následujících příkladech se vyskytují výrazy, kterém mají tyto významy:

Avicel je mikrokrystalická celulóza, přičemž symbol pH102 použitý za Avicelem označuje, že 5 průměrná velikost částic odpovídá 100 pm.

Ac-Di-Sol označuje sodnou sůl zesítěné karboxymethylcelulózy.

Eudragit L30 D je poly(kyselina methakrylová, ethylakrylát) s poměrem 1:1.

Suretic je vodný enterický potahovací systém pro tablety, který je směsí polyvinylacetát-ftalatu a plastifikátoru.

Opadry je čirý uzavírací potah pro granule a tablety, který kombinuje polymer a plastifíkátor.

Následující příklady ilustrují tento vynález. Tyto příklady nejsou zamýšleny jako omezení obsahuje tohoto vynálezu, jak se definuje výše a v přítomných nárocích.

Příklady provedení vynálezu

V příkladech 1 až 13 uvedených dále pojem „vnitřní složky“ znamená složky, které se granulují, a pojem „vnější složky“ znamená složky, které se mísí sgranulátem.

Příklady 1 až 2

Příprava arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové

Tabulka II

Obsah přípravku

	Příklad 1 (%)	Příklad 2 (%)
Vnitřní složky
Sloučenina A* *	30-75	30-75**
L-Arginin	10-25	10-25
Čištěná voda		£ ★ ★

Vnější složky

Avicel PH102

Stearat hořečnatý

10-20

0,5-1,5

10-20

0,5-1,5 * bezvodá forma monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové * * kyselina (E)-a-[2-n-butylJ-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]_ 1 H-imidazol-5-yl)methylen-2thiofenpropionová (zwitterion) ** Ve složení se neuvažuje tvorba neutralizačního komplexu v průběhu granulace.

-9CZ 296274 B6

Tabulka II výše shrnuje množství sloučeniny A a nosných látek v hmotnostních procentech v prostředcích popsaných podrobně v příkladech 1 až 2 níže.

Příklad 1

Collettovo vysokosmykové granulační zařízení se naplní bezvodou formou monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butylj-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové a L-argininu a směs se granuluje po dobu 10 min za přídavku vody (po částech) při nízké rychlosti a nízké hodnotě nastavení desintegrace a poté se pokračuje po dobu 2 min při vysoké rychlosti a při vysokém nastavení desintegrace. Granulát se poté rozmělňuje s použitím vhodného síta a suší na konečný obsah vlhkosti 1,5 až 3 %. Sušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex. Tyto granule se buď plní do tvrdých želatinových tobolek, samotné nebo s přidáním vnějších složek, nebo se lisují do tablet. Tablety a obsahy tobolek obsahují lékovou látku jako arginylový neutralizační komplex.

Příklad 2

Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové (zwitterion) a L-argininu se mísí a granuluje v hmoždíři s tloučkem za přídavku vody (po částech) a za nepřetržitého míchání do obdržení správné hmotnosti za vlhka. Granulát se poté rozmělňuje na příslušném sítu a suší na konečnou vlhkost 1,5 až 3 %. Sušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex.

Příklady 3 až 7

Příprava a prostředek arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-ÍH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové

-10CZ 296274 B6

Tabulka III

Souhrn údajů o složení prostředku

Příklad 3 (%)	Příklad 4 (¾)	Příklad 5 (%>	Příklad 6 (%)	Příklad 7 (%)
Vnitřní granule
Sloučenina A* ^**	50	49	48	47,5	47,5
L-Arginin	50	49	48	47,5	47,5
Škrob 1551	0	2	2	0	0
Avicel PH102	0	0	2	5	5
Čištěná voda	* *	ir	* *	* ±	* *
Jádra tablet
Vnitřní granule	80-96	80-96	80-96	80-96	80-96
Avicel PH102	0-10	0-10	0-10	0-10	0-10
Ac-Di-Sol	0-4	0-4	0-4	0-4	0-4

Stearat hořeč-

natý	0-1	0-1	0-1	0-1	0-1
Potahované
tablety
Jádra tablet	na jádro	na jádro	na jádro	na jádro	na jádro
Potah Opadry	2-3	2-3	2-3	2-3	2-3
Sureteric	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15
Eudragit L30D	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15

* Bezvodá forma monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové ** Ve složení se neuvažuje tvorba neutralizačního komplexu v průběhu granulace

Hmotnostní poměr Eprosartanu k argininu 1:1 odpovídá zhruba molámímu poměru 1:3.

Tabulka III výše shrnuje hmotnostní množství sloučeniny A a nosných látek použitých v prostředcích popsaných v příkladech 3 až 8 níže.

Příklad 3

Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, kyseliny monomethansulfonové a L-argininu se mísí a granuluje v hmoždíři s tloučkem za přídavku vody (po částech) a nepřetržitým mícháním se obdrží žádaná hmotnost za vlhka. Poté se granulát rozmělňuje pomocí vhodného síta a suší na konečný obsah vlhkosti 1,5 až 3,0 %. Vysušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule získané prosetím se plní do tvrdých želatinových tobolek tak, aby obsahovaly dávkový ekvivalent 200 mg eprosartanu na tobolku. Rozpuštění in vitro se provádí buď s použitím lopatkového zařízení podle amerického lékopisu (USP) při frekvenci otáčení 100 min'¹ nebo v průtokovém rozpouštěcím

-11 CZ 296274 B6 zařízení při průtoku 8 ml/min s použitím fosfátového pufru 0,05 M o pH 4 nebo 5. Výsledný rozpouštění shrnuje obrázek 8. Srovnávací studie biologické dostupnosti u psů ukazuje na zvýšenou biologickou dostupnost eprosartanového triarginylového prostředku při intraduodenálním podání ve srovnání s intraduodenálním či perorálním podáním mexylátové soli.

Příklady 4 až 6

Používá se sušička s fluidní náplní Strea-1

Niro-aeromatic nebo granulátor s fluidní náplní Glatt 5/9. Podmínky zpracování jsou následující:

Provozní parametr

Strea-1

Glatt 5/9

Průměr rozprašovací
trysky	1,2	mm	18	mm
Průtok	8 ml/min	50	ml/min
Teplota vstupujícího
vzduchu	60	°C	60	°c
Teplota
vystupujícího vzduchu	45	°C	45	°c
Rozprašovací tlak	120	kPa	20C	i kPa

Lék na arginin se ponechají projít sítem 0,85 mm (20 mesh). Sušička s fluidní náplní/nádoba granulátoru se naplní lékem, argininem a dalšími vnitřními granulačními nosiči. Voda se rozprašuje při příslušné kontrole fluidizační rychlosti. Po ukončení přidávání vody se granule vysuší na konečný obsah vlhkosti 1,5 až 3 %. Granule se rozmělní pomocí příslušného síta, přimísí se vnější složky a zhotoví se tablety na rotačním tabletovém lisu s použitím příslušných razníků. Tablety se potahují pomocí potahovacího zařízení Vector minihi. Provozní podmínky jsou následující:

Rychlost pánve

Rozprašovací tlak

Průtok

Teplota vstupujícího vzduchu

Teplota vystupujícího vzduchu

Roztok spreje

Počet vstřikovačů min'^{* 1} llOkPa ml/min °C °C hmotnostních procent Opadry Clear nebo hmotnostních procent Sureteric nebo hmotnostních procent Eudragit L30D

Potahovací pánev se naplní tabletovými jádry, náplň se předehřívá po dobu 10 min a potahování se provádí rozprašováním potahovacího roztoku. Potahované tablety se suší za převracení v bubnu po dobu 5 min po ukončení potahování. Obvyklé profily rozpouštění ukazují na správnou enterickou ochranu v simulovaných žaludečních šťávách (pH 1,2 a pH 2,0) po dobu 2 h a úplné uvolňování v 0,05 M fosfátovém pufru o pH 5,0 v průběhu 30 min.

- 12CZ 296274 B6

Příklad 7

Colletův vysokosmykový granulátor se naplní bezvodou formou monomethansulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, L-argninem a Avicelem pH102 a směs se granuluje pomalým přidáváním vody při nastavení pomalé rychlosti hnacích a desintegračních lopatek do vytvoření středně granulované hmoty. Granulát se poté rozmělní na příslušném sítu a vysuší na konečný obsah vlhkosti 0,5 až 3,0 %. Vysušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule se prosévání obsahuje lékovou látku ve formě neutralizačního komplexu eprosartan-arginyl. Tyto granule se lisují do tablet. Jádra se poté potahují potahem Opadry Clear a enterickým potahem Sureteric. Zkouška rozpouštění se provádí způsobem testování rozpouštění podle amerického lékopisu USP pro enterické potahové tablety. Typický profil rozpouštění ukazuje na adekvátní enterickou ochranu v simulované žaludeční šťávě po dobu 2 h a v úplné uvolnění v simulované střevní tekutině v průběhu 30 min.

Příklady 8 až 13

Příprava neutralizačního komplexu arginyl - kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-irnidazol-5~-yl)methylen-2-thiofenpropionová

Tabulka IV

Souhrn údajů o složení prostředku ^**

	Př. 8 Př. 9 Př. 10 Př. 11 Př. 12	Př. 13 (%)
(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
Vnitřní granule
Sloučenina A*	71,2	71, 2	54,9	54,9	52,18	53,55
L-Arginin	28,8	28,8	45,1	45,1	42,82	43,95
Avicel PH102	0	0	0	0	5,0	2,5
Čištěná voda	**	**	**	* *	**	**

Tabletová jádra

Vnitřní
granule	95,25	50-97	99, 75	50-97	90-99,5	90-99,5
Avicel PH102	0	0-40	0	0-40	0	0
Ac-Di-Sol	4	0-4	0	0-4	0-4	0-4
Polyplasdon
XL10	0	0-4	0	0-4	0-4	0-4
Carbopol 971NF	0	0-5		0	0	0
Stearat hořeč-
natý	0,75	0-1	0, 75	0-1	0-1	0-1

* Kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2thiofenpropionová (zwitterion), bezvodá forma ** Složení nebere v úvahu vytváření neutralizačního komplexu v průběhu granulace.

-13 CZ 296274 B6

Hmotnostní poměr (53, 55/43,95) eprosartanu (zwitterion) k argininu odpovídá molámímu poměru 1:3.

Tabulka IV shrnuje hmotnostní množství sloučeniny A a nosičů použitých v prostředcích popisovaných podrobně v příkladech 8 až 13 níže.

Vysokosmykový granulátor se naplní bezvodou formou kyseliny (E)-cc-[2-n-butyl]-l-[(4karboxyfenyl)methyl]-lZ-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové (zwitterion) a Avicelu PH102 (v příkladech 12 a 13) a směs se granuluje pomalým přidáváním vody při nastavení vysoké rychlosti hnacích a desintegračních lopatek do vytvoření středně granulované hmoty. Granulát se poté rozmělní příslušným sítem a vysuší na konečný obsah vlhkosti 0,5 až 3,0 %. Vysušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex. Tyto granule se lisují do tablet.

Je třeba si uvědomit, že se tento vynález neomezuje na znázorněné ztělesnění a vyhražuje se právo na tato znázorněná ztělesnění a veškeré modifikace v rámci následujících nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina, která je neutralizačním komplexem s nábojem arginyl - kyselina (E)-a-[2-nbutyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová, přičemž uvedená kyselina a L-arginin jsou přítomny v molárním poměru od 1:1 do 1:3.
2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení kyseliny E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2thiofenpropionové nebo jejího methansulfonátu s argininem za přítomnosti vody, v molárním poměru od 1:1 do 1:3.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
4. Způsob přípravy prostředku podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) smísení kyseliny E)-a-[2-n-butyl]-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího methansulfonátu a L-argininu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, (ii) granulaci směsi s vodou a (iii) sušení granulátu do dosažení předem určeného obsahu vody.
5. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení onemocnění, při kterém se indikuje blokáda receptorů angiotenzinu II.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení hypertenze.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení městnavého srdečního selhání.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení selhání ledvin.