CN102858783A - 用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶 - Google Patents

用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN102858783A
CN102858783A CN2011800209897A CN201180020989A CN102858783A CN 102858783 A CN102858783 A CN 102858783A CN 2011800209897 A CN2011800209897 A CN 2011800209897A CN 201180020989 A CN201180020989 A CN 201180020989A CN 102858783 A CN102858783 A CN 102858783A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
pyrimidine
thieno
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800209897A
Other languages
English (en)
Inventor
A.赫克尔
F.西梅尔斯巴赫
J.克利
T.莱曼-林兹
N.雷德曼
A.索尔
L.托马斯
D.维登梅尔
P.布莱克
W.布莱卡比
I.琳妮
M.奥斯汀
J.达尼勒维兹
M.施耐德
K.施雷特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43970925&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102858783(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN102858783A publication Critical patent/CN102858783A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及以下通式的新的噻吩并嘧啶化合物，包含这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性影响的疾病的治疗用途。

Description

用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶
本发明涉及噻吩并嘧啶化合物及包含噻吩并嘧啶化合物的新的药物组合物。
此外，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗受抑制Mnk1(Mnk1a或MnK1b)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其它变体的激酶活性所影响的疾病的药物组合物中的用途。具体而言，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如糖尿病、高血脂和肥胖症、造血***病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症和与其有关的病症。
代谢疾病为由代谢过程异常而引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰腺)衰竭而导致的后天性疾病。
更具体而言，本发明涉及治疗和/或预防(尤其)脂质和碳水化合物代谢的代谢疾病，和后续并发症和与其有关的病症。
脂质病症包括引起血脂和脂蛋白的含量和代谢异常的一类病状。因此，高血脂尤其具有临床相关性，因为其为发生动脉粥样硬化和随后血管疾病(例如冠心病)的重要风险因子。
糖尿病定义为与导致器官损伤和代谢过程功能异常有关的慢性高血糖症。根据病因区分为由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20周岁的青少年。认为其由自身免疫引起，导致胰岛炎，结果负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在性自身免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467,2001)中，β细胞由于自身免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人。其首先与肝和骨骼肌中的胰岛素抵抗有关，且还与胰岛缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损和β细胞凋亡增加。
糖尿病为严重致残性疾病，因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖水平，以致无法完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出血糖水平范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变和外周血管疾病。还有许多例如肥胖症、高血压、心脏病和高血脂等相关病状，为此，患有糖尿病的人相当危险。
肥胖症与例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高血脂等后续疾病的风险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的各种疾病聚集的病理状态(还称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或死亡四重奏(deadly quartet))。这些通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病和心血管疾病的重要风险因子。已经提出，治疗II型糖尿病、心脏病和代谢综合征的其它事件需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例如，Diabetes 48:1836-1841,1999；JAMA 288:2209-2716,2002)。
在本发明一个实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防碳水化合物代谢的代谢疾病及其后续并发症和病症，例如葡萄糖耐量降低、糖尿病(优选为II型糖尿病)、糖尿病并发症，例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病变、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性肾病变、糖尿病性皮肤病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、糖尿病性足综合征、有或无酮症酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病高渗性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、毛细血管内肾小球性肾病(intracapillaryglomerulonephrosis)、基-威综合征(Kimmelstiel-Wilson syndrome)、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自律神经病变、糖尿病性单神经病变、糖尿病性多神经病变、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病变或糖尿病性肥胖症。
在另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防脂质代谢的代谢疾病(即脂质病症)，及其后续并发症和病症，例如高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、佛氏高脂蛋白血症(Fredrickson'shyperlipoproteinemia)、高β脂蛋白血症、高血脂、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、纯高甘油酯血症、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症、心血管疾病，例如高血压、缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、狭心症、肺性高血压、充血性心力衰竭、肾小球病、肾小管间质性病症、肾衰竭、血管狭窄或脑血管病症(例如脑卒中)。
在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防造血***病症及其后续并发症和病症，例如急性髓样白血病(AML)、霍奇金病(Morbus Hodgkin)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)；造血***疾病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、骨髓组织增殖性疾病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CCL)、维尔姆斯瘤(Wilm's tumor)或尤因肉瘤(Ewing's Sarcoma)。
在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防癌症和后续并发症和病症，例如上胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、子***、子宫内膜癌、脑瘤、睾丸癌、喉癌、骨癌、***癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食道癌、软组织肉瘤、皮肤癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、转移癌、恶病质或疼痛。
某些抗癌药物(例如顺铂)具有例如肾毒性或耳毒性等严重副作用，此可能限制其剂量。Mnk的激活已将这些副作用联系起来。在本发明另一实施方式中，本发明化合物和组合物可用于治疗和/或预防耳或肾损伤，尤其用于预防或治疗耳和肾药物诱导的损伤。
此外，本发明涉及噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病的药物组合物中的用途。
这些疾病尤其为炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、传染病、神经变性疾病、过敏症或与促炎症细胞因子有关的其它病状。
***性和炎性疾病为例如急性或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、哮喘和败血性休克及其后续并发症和与其有关的病症。
1/3的人在其一生中会患例如类风湿性关节炎、炎性肺病(例如COPD)、炎性肠病和牛皮癣等炎性疾病。这些疾病不仅会强加庞大的健康护理费用，而且通常使人残废和衰弱。
尽管炎症为下文这些炎性疾病的一致致病过程，但当前治疗途径甚为复杂且通常针对任一种疾病。现今可用的许多当前疗法仅治疗疾病症状，而不治疗炎症的根本病因。
本发明的组合物可用于治疗和/或预防炎性疾病和后续并发症和病症，例如慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter'ssyndrome)、类风湿性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤病，例如晒伤、牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、异位性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道炎症，例如炎性肠病、节段性回肠炎(Crohn`s disease)和相关病状、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、***、子***、脊髓炎、***性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎；呼吸道疾病，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人呼吸窘迫综合征、和过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病变、风湿性主动脉瓣疾病、***炎、***膀胱炎、脊椎关节病变、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛症、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风、假痛风、血管炎病、甲状腺炎性疾病，选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎(Hashimoto`s thyroiditis)、川崎病(Kawasaki`s disease)、雷诺现象(Raynaud`s phenomenon)、斯耶格伦综合征(Sjogren`s syndrome)、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、***炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻病(goodpasture`s disease)、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子***、子宫肌炎、子宫炎、子***、子宫颈内膜炎、外子***、子宫旁炎、结核病、***炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘病、轻瘫、炎性多发性关节病变、干癣性关节病、肠纤维化、支气管扩张症和肠病变性关节病。
而且，还认为细胞因子与以下疾病的发生和发展有关：多种心血管和脑血管病症，例如充血性心脏病、心肌梗塞、形成粥样硬化斑块、高血压、血小板聚集、咽峡炎、中风、阿尔兹海默病(Alzheimer's disease)、再灌注损伤、血管损伤，包括再狭窄和外周血管疾病；和例如多种骨代谢病症，例如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、佩吉特病(Paget's disease)、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎、和骨代谢的异常变化(可能伴随类风湿性关节炎和骨关节炎)。
过多细胞因子产生还会介导某些细菌、真菌和/或病毒感染并发症(例如内毒素性休克、败血性休克和中毒性休克综合征)和介导某些CNS手术或损伤并发症(例如神经外伤和缺血性中风)。
而且，过多细胞因子产生会介导或加剧疾病发展，包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维化、硬化、肾纤维化、某些慢性疾病中发现的恶病质，例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭和肿瘤转移和多发性硬化。本发明还包括这些疾病的治疗和/或预防。
另外，本发明的组合物可用于治疗与自身免疫性疾病有关的炎症，包括但不限于***性红斑狼疮、阿狄森病(Addison's disease)、自身免疫性多内分泌腺疾病(还称为自身免疫性多内分泌腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣和移植物抗宿主疾病。
在另一实施方式中，本发明的组合物可用于治疗和预防传染病，例如败血症、败血性休克、志贺氏菌病(Shigellosis)、和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)和病毒疾病，包括I型单纯疱疹病毒(HSV-1)、II型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS或恶性肿瘤、疟疾、分支杆菌感染和脑膜炎。这些还包括以下病毒的感染：流感病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人类疱疹病毒-6(HHV-6)、人类疱疹病毒-7(HHV-7)、人类疱疹病毒-8(HHV-8)、痘病毒、痘苗病毒、猴痘病毒、假性狂犬病和鼻气管炎。
本发明的组合物还可局部用于治疗或预防由过多细胞因子产生而介导或加剧的局部疾病状态，例如关节炎症、湿疹、牛皮癣和其它炎性皮肤病状(例如晒伤)；炎性眼部病状，包括结膜炎；轻瘫、疼痛和与炎症有关的其它病状。
牙周病还与局部和体表的细胞因子产生有关。因此，使用本发明的组合物来控制这些口腔疾病(例如牙龈炎和牙周炎)中与细胞因子产生有关的炎症为本发明的另一方面。
最后，本发明的组合物还可用于治疗或预防选自以下的神经变性疾病：阿尔兹海默病、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩侧索硬化、亨庭顿氏症(Huntington's disease)、额颞叶痴呆、脊髓小脑性共济失调、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、脑缺血症或由创伤性损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸盐神经中毒或低氧症。
在优选实施方式中，本发明的组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。
蛋白激酶为与许多细胞功能调控有关的重要酶。黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)的LK6-丝氨酸/苏氨酸激酶基因被描述为可能与微管有关的短寿命激酶(J.Cell Sci.1997,110(2):209-219)。果蝇复眼发育的遗传分析表明该激酶在RAS信号通路调节中发挥作用(Genetics 2000156(3):1219-1230)。果蝇LK6激酶的人类最接近类似物为与MAP激酶相互作用的激酶2(Mnk2，例如变体Mnk2a和Mnk2b)和与MAP激酶相互作用的激酶1(Mnk1)及其变体。这些激酶主要位于细胞质中。Mnk被p42MAP激酶Erk1和Erk2和p38-MAP激酶磷酸化。此磷酸化响应生长因子、佛波酯(phorbol ester)和癌基因(例如Ras和Mos)和通过应力信号传导分子和细胞因子而触发。Mnk蛋白的磷酸化激发其对真核起始因子4E(eIF4E)的激酶活性(EMBO J.16:1909-1920,1997；Mol Cell Biol 19,1871-1880,1990；Mol Cell Biol 21,743-754,2001)。同时破坏小鼠中的Mnk1和Mnk2基因使基本和刺激的eIF4E磷酸化减弱(Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004)。eIF4E磷酸化可调控蛋白翻译(MolCell Biol 22:5500-5511,2001)。
关于Mnk蛋白的蛋白翻译刺激模式存在不同假设。大多数出版物公开与MAP激酶相互作用的激酶激活对帽依赖性蛋白翻译具有正性刺激效果。因此，Mnk蛋白的激活可通过(例如)影响细胞溶质磷脂酶2K而间接刺激或调控蛋白翻译(BBA 1488:124-138,2000)。
WO 03/037362公开人类Mnk基因(尤其人类Mnk2基因的变体)和与体重或产热调控有关的疾病间的联系。认为人类Mnk基因(尤其Mnk2变体)与例如代谢疾病(包括肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、骨关节炎、胆管结石、生殖器癌症和睡眠呼吸暂停)等疾病和与ROS防御有关的疾病(例如糖尿病和癌症)有关。另外，WO03/03762公开在与体重或产热调控有关的疾病的诊断、预防或治疗中与MAP激酶相互作用的激酶(Mnk)基因家族的核酸序列和编码这些的氨基酸序列的用途，和这些序列或Mnk核酸或多肽的效应物(尤其Mnk抑制剂和激活剂)的用途。
WO 02/103361公开与人类MAP激酶相互作用的激酶2a和2b (Mnk2a和Mnk2b)在识别尤其用于治疗II型糖尿病的药物活性成份的分析中的用途。而且，WO 02/103361还公开了通过调节Mnk2a或Mnk2b的表达或活性来预防和/或治疗与胰岛素抵抗有关的疾病。除了肽、拟肽、氨基酸、氨基酸类似物、聚核苷酸、聚核苷酸类似物、核苷酸和核苷酸类似物外，还公开4-羟基苯甲酸甲基酯作为结合人类Mnk2蛋白的物质。
Mnk在炎症中起作用的最初证据由证实促炎症刺激物激活Mnk1的研究提供。细胞因子TNFα和IL-1β在体外触发Mnk1激活(Fukunaga和Hunter,EMBOJ16(8):1921-1933,1997)并在体内诱导Mnk特异性受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15):6539-6549,2004)。另外，给予脂多糖(LPS)(炎症应答的强效刺激剂)可诱导小鼠中的Mnk1和Mnk2激活，同时将其受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15):6539-6549,2004)。
此外，已显示Mnk1参与调控促炎症细胞因子的产生。Mnk1使趋化因子RANTES的表达增强(Nikolcheva等人，J Clin Invest 110,119-126,2002)。RANTES为单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和天然杀伤细胞的强效化学吸引剂。其激活并诱导T淋巴细胞增殖，介导嗜碱性粒细胞脱颗粒并诱导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(Conti和DiGioacchino,Allergy Asthma Proc22(3):133-7,2001)。
WO 2005/00385和Buxade等人(Immunity 23:177-189,August 2005)均公开Mnk与TNFα生物合成的控制间的联系。所提出的机制通过TNFαmRNA中的调控型富含AU的组件(ARE)来介导。Buxade等人举例说明由Mnk1和Mnk2磷酸化的结合ARE和控制ARE功能的蛋白质。具体而言，已表明，Mnk介导的ARE结合蛋白hnRNPA1的磷酸化可增强TNFαmRNA的翻译。
TNFα并非受ARE调控的唯一细胞因子。还在数种白介素、干扰素和趋化因子的转录物中发现功能ARE (Khabar,J Interf Cytokine Res 25:1-10,2005)。因此，Mnk介导的ARE结合蛋白的磷酸化具有控制除TNFα外的其它细胞因子的生物合成的潜力。
当前证据证实，Mnk为炎症信号传导的下游靶标以及炎症应答的介质。Mnk参与TNFα、RANTES和其它可能细胞因子的产生，此表明抑制Mnk可作为抗炎症治疗干预策略。
Mnk1和Mnk2(包括所有剪接形式)使丝氨酸209上的翻译因子eIF4E磷酸化。Mnk1/2双重基因敲除小鼠的丝氨酸209完全没有磷酸化，此表明Mnk激酶是能够在体内磷酸化该位点的唯一激酶(Ueda等人，Mol Cell Biol.2004；24(15):6539-49)。eIF4E在大范围的人类恶性肿瘤中过表达，且高eIF4E表达通常导致疾病更具侵袭性和预后较差。此外，当在致癌活性标准分析中分析时，eIF4E可作为癌基因(例如Ruggero等人，Nat Med.，2004年5月；10(5):484-6)。eIF4E通过刺激例如c-myc和cyclinD1等癌基因翻译(Culjkovic等人，J Cell Biol.2006；175(3):415-26)、通过增加例如MCP-1等促存活因子的表达(Wendel等人，Genes Dev.2007；21(24):3232-7)和通过正性调控药物抵抗的通路(Wendel等人，Nature 2004；428(6980):332-7；Graff等人，CancerRes.2008；68(3):631-4；De Benedetti和Graff，Oncogene 2004；23(18):3189-99；Barnhart和Simon,J Clin Invest.2007；117(9):2385-8)来发挥其致癌活性。通过反义寡核苷酸抑制eIF4E表达已在人类肿瘤细胞的临床前期实验中显示希望(Graff等人，J Clin Invest.2007；117(9):2638-48)。已显示，在体外和体内，eIF4E的致癌活性确实需要Ser209磷酸化(Topisirovic等人，Cancer Res.2004；64(23):8639-42；Wendel等人，Genes Dev.2007；21(24):3232-7)。因此，预期抑制Mnk1和Mnk2在人类恶性肿瘤中会具有有益效果。
Mnk抑制剂(称为CGP57380和CGP052088)已有公开(参见Mol.Cell.Biol.21,5500,2001；Mol Cell Biol Res Comm 3,205,2000；Genomics 69,63,2000)。CGP052088为星状孢子素衍生物，对于抑制Mnk1的体外激酶活性，其IC50值为70nM。CGP57380为Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1的低分子量选择性非细胞毒性抑制剂：向经Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1转染的细胞的细胞培养物中添加CGP57380显示经磷酸化的eIF4E极大减少。
还公开了其它Mnk抑制剂。参见，例如，申请人专利申请WO 06/066937公开吡唑并嘧啶化合物，WO 06/136402公开某些噻吩并嘧啶化合物，WO07/115822公开具有改良核心环的其它噻吩并嘧啶化合物，且WO 08/006547公开吡咯并嘧啶作为Mnk激酶抑制剂。
本发明的问题在于提供强效且选择性Mnk1和/或Mnk2抑制剂，这些抑制剂可有效且安全地用于治疗代谢疾病、炎性疾病、癌症、神经变性疾病及其后续并发症和病症。
现已惊奇地发现，某些噻吩并嘧啶化合物为激酶Mnk1和/或Mnk2和/或其变体的强效抑制剂，且因此可用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性而影响的疾病。
与本领域技术人员所熟知的噻吩并嘧啶化合物(例如申请人专利申请WO 06/136402和WO 2007/115822中公开的化合物)相比，本发明的噻吩并嘧啶化合物具有数个优点，即，溶解性增强、可形成稳定盐、代谢稳定性改善、药代动力学特性改善、在生物化学或细胞Mnk活性分析中活性增强或保持和针对其它激酶的选择性增强或保持。
WO 06/136402和WO 07/115822中公开的噻吩并嘧啶化合物在Mnk酶分析中呈现高活性和非常高的选择性，然而，其显示非常低的溶解性，且在大多数情形下代谢不稳定，导致不期望的药代谢动力学特性。
已惊奇地发现，在下文通式(I)化合物的R4-位上引入极性基团可令人惊奇地使代谢显著稳定化，使得本发明的噻吩并嘧啶可用于体内药物学应用。
而且，本申请中所公开的化合物还显示改良的溶解性，在生物化学和细胞分析中具有强抑制效能且具有高度选择性，使得药理学特性总体上得到极大改善。
若无另外说明，则本申请中所提及的任一烷基部分可为直链或支链。
本发明的噻吩并嘧啶化合物为通式(I)化合物：
Figure BDA00002310733500101
其中
X为CH或N，
R1为氢或卤素原子或CN或C1-3烷基或CONH2基团，
R2为直链或支链C1-6烷基，其独立地被一或两个氟原子、或一或两个三氟甲基、四氢吡喃基、环丙基、H2N-CO、R5NHCO-或(R5)2N-CO-基取代，
其中以上提及的环丙基可被一或两个F或-CH2-CN取代，
且其中两个R5基团连同其所连接的N原子一起可形成4至8元环，
其中碳原子可被O、S、SO、SO2置换和/或其可被OH、NH2、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、CF2或C1-3烷基取代，
或直链或支链C2-6烷基，其在2至6位上独立地被一或两个羟基、C1-3烷氧基、氨基、CN、R5NH-、(R5)2N-、R5OCONH-、R5CONH-、R5SO2NH-、RNHCONH-基团取代，
其中R5为C1-5烷基，优选为C1-4烷基，更优选为甲基、异丙基或叔丁基，各自任选地被1个CF3、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或MeO-基取代，
且其中任何以上提及的NH部分的氢原子可被甲基置换，
R3为C1-2烷基且
R4为羧基、C1-3烷氧基-羰基、-CONH2、-CONHR7、-CONH-OR7、-CONH-SO2R7或-CO-NH-L-R6基，
其中L为-(CH2)n-、-CH2-C≡C-CH2-或
Figure BDA00002310733500102
R6为OH、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NH-CO2R7或3至6元环状胺，
例如吡咯烷或哌啶，
n为2或3且
R7为C1-4烷基，优选为甲基，
或其互变异构体、对映异构体或盐。
优选的式(I)化合物为以下化合物，其中
X、R1、R2和R4如上所定义且
R3为甲基，
或其互变异构体或盐。
优选的亚组涉及那些式(I)化合物，其中
R2至R4如上所定义，
X为CH且
R1为氟原子，
或其互变异构体或盐。
另一优选的亚组涉及那些式(I)化合物，其中
R2至R4如上所定义，
X为N且
R1为氢原子，
或其互变异构体或盐。
第三优选的亚组涉及那些式(I)化合物，其中
X、R1、R3和R4如上所定义且
R2选自：
(二甲基氨基)-羰基甲基，乙基、2-氨基-乙基、1-(三氟甲基)-乙基；
任选在2位上被乙氧羰基、氨基或叔丁氧羰基氨基取代的异丙基；
2,2′-二氨基-异丙基、2,2′-二氟-异丙基、2,2′-二-(乙氧基)-异丙基、2,2′-双-(叔丁氧羰基氨基)-异丙基、2-[2′-(三氟甲基)-乙基氨基]-异丙基，
3-氨基-1-甲基-丙基、3-(二甲基氨基)-1-甲基-丙基，
3-羟基-1,3-二甲基-丁基，或
含氟基团，例如1,3-二氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基或1,1-二氟乙基-，
或其互变异构体或盐，
尤其为那些式(I)化合物，其中
X、R1、R3和R4如上所定义且
R2选自：
任选在2或3位上被乙氧羰基、氨基、叔丁氧羰基氨基或甲磺酰基氨基取代的异丙基和异丁基，
或其互变异构体或盐。
第四优选的亚组涉及那些式(I)化合物，其中
X、R1至R3如上所定义且
R4选自：
羧基、C1-3烷氧基-羰基、氨基羰基、N-(C1-3烷基)-氨基羰基或N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基羰基，
其中以上提及的N-(C1-3烷基)-氨基羰基和N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基羰基的烷基部分可任选地在末端被羟基、氨基、N-(C1-3烷基)-氨基或N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基取代，
或其互变异构体或盐，
尤其为那些式(I)化合物，其中
X、R1至R3如上所定义且
R4选自：
氨基羰基、N-甲基-氨基羰基；
在乙基部分在末端被羟基或N,N-二甲基氨基取代的N-乙基-氨基羰基；
在正丙基部分在末端被N,N-二甲基氨基取代的N-(正丙基)-氨基羰基；
羧基或甲氧羰基，
或其互变异构体或盐。
尤其优选的式(I)化合物为：
a)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
b)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
c)4-(4-氟-(2-(1-甲基磺酰氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
d)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
e)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
f)4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
g)4-(4-氟-2-(4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
h)4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
i)N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
j)5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
k)5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
1)N-甲基-5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺，
m)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
n)N-甲基-4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
o)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
p)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
q)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(2-(羟基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
r)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
s)N-((反式)-2-氨基环丙基)-4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
t)4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
u)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
v)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
w)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
x)4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和
y)4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
制备本发明化合物的典型方法描述于下文实验部分中。
本发明化合物的强效抑制作用可通过如实施例中更详细描述的体外酶分析法测定。
本发明化合物可根据下列合成方案来合成：
Figure BDA00002310733500141
可通过将化合物A与去质子化的醇B在合适的溶剂(例如THF或DMF)中，于0℃至150℃的温度反应来合成通式C化合物。B的去质子化形式可通过在0℃的优选温度，用碱(例如氢化钠或六甲基二硅基氨基锂)进行去质子化来获得。可通过在氢和催化剂(例如钯或阮内镍(Raney nickel))存在下将C反应，来将化合物C氢化以获得通式D化合物。氢可以以气体形式引入或源自氢源，例如甲酸铵。
Figure BDA00002310733500151
还可通过将通式E化合物与醇B在三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，在例如THF的溶剂中，在-10℃至80℃，优选0℃至30℃的温度进行Mitsunobu反应来获得通式C化合物。
Figure BDA00002310733500152
式G化合物可通过将化合物D与F优选在酸(例如对甲苯磺酸或盐酸)存在下，于例如二
Figure BDA00002310733500153
烷的溶剂中，在10℃至150℃的温度反应来合成。可通过将化合物G与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如甲醇、乙醇、THF和水或其混合物，优选在乙醇/THF或THF/水)中，于10℃至100℃的温度反应来合成通式H化合物。可通过使用酰胺偶合操作，利用例如TBTU、HATU或EDC/N-羟基丁二酰亚胺的试剂，将化合物H与通式I的胺在存在或不存在碱(例如二异丙基乙胺)时，于例如DMF或THF的溶剂中，在0℃至120℃，优选0℃至30℃的温度反应来获得通式J化合物。
式(1)的本发明化合物的药学上可接受的盐可使用多种有机和无机酸和碱形成。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基磺酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluene sulfonate或tosylate)、十一烷酸盐等。
碱性含氮部分可用例如下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链烷基卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；或芳烷基卤化物，例如苄基溴化物和苯乙基溴化物；或其它。藉此得到水溶性或水可分散性产物。
药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子盐形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等；以及无毒铵、季铵和胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性胺包括N,N'-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、肼、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
除非特别说明，否则在整篇本说明书和随附权利要求中，给定的化学式或名称将包括互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的各别对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或这些异构体和对映异构体存在的任何上述形式的混合物、以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
本文所用的术语“代谢物”是指(i)代谢产物，包括中间体和产物；(ii)参与代谢的任何物质(代谢产物或代谢所需要的物质)；或(iii)代谢期间所产生或使用的任何物质。具体而言，其为指在代谢后留下的最终产物。
本文所用的术语“前药”是指(i)在于体内转化成可用或活性形式的代谢过程后发挥效果的药物的无活性形式；或(ii)尽管本身无活性(即无活性前体)，但产生药物活性代谢物的物质。
术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物质的共价结合的衍生物或载体，其在经历至少一些生物转化后呈现药理学效果。通常，这些前药具有可以代谢方式裂解的基团，且在体内快速转化以产生母体化合物(例如通过在血液中水解)，且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。所配方的前药具有下列目标特征：化学稳定性增强、患者接受性和依从性提高、生物利用度提高、作用持续时间延长、器官选择性提高、制剂改良(例如，水溶性提高)和/或副作用(例如，毒性)减少。通常，前药本身具有弱或无生物活性，且在一般条件下稳定。前药可容易地利用本领域技术人员所熟知的方法自母体化合物制备，例如那些公开于以下文献中的方法：A Textbook ofDrug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑)，Gordon&Breach,1991，尤其第5章：“Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(编辑)，Elsevier,1985；Prodrugs:Topical andOcular Drug Delivery,K.B.Sloan(编辑)，Marcel Dekker,1998；Methods inEnzymology,K.Widder等人(编辑)，第42卷，Academic Press,1985，尤其第309-396页；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(编辑)，John Wiley&Sons,1995，尤其第1卷和第172-178页和第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi和V Stella(编辑)，Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(编辑)，Elsevier，1987，各文献的全部内容均以引用方式并入本文中。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物的组织而无异常毒性、刺激、过敏反应等、具有合理的效益/风险比且对其预期用途而言有效的本发明化合物的前药、以及(若可能)两性离子形式。
本文所用的术语“C3-10环烷基”或“C3-8环烷基”是指分别具有3个至10个或3个至8个环原子的单或多环环烷基取代基或基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、全氢化萘或茚、金刚烷基或降莰烷基等。
在本文中单独或与其它术语组合(例如在烷氧基中)使用的术语“C1-8烷基”是指C1-8、优选C1-4直链或支链烷基/烷氧基，例如甲基、乙基、丙基(异-、正-)、丁基(异-、正-、仲-、叔-)、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(异-、正-)、丁氧基(异-、正-、仲-、叔-)、戊氧基、己氧基；而且，术语“C1-8烷基”还包括可在链中含有氧且可被卤素取代形成醚或卤代醚基团的烷基。
任何氢原子，尤其烷基、烷氧基或烯基中的氢原子可被氟原子置换。
单独或作为另一基团的一部分的术语“C2-8烯基”是指在主链中具有2个至8个碳、优选2个至6个碳且在主链中包括一个或多个双键的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基。
术语“杂环基”是指具有1个至4个选自N、S和O的杂原子且其余环原子为碳原子且总环原子数优选为3个至10个的单环状饱和或不饱和杂环基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA00002310733500181
二唑基、四唑基、吡嗪基、***基、噻吩基或呋喃基。
术语“杂芳基”是指具有1个至4个选自N、S和O的杂原子且其余环原子为碳原子且总环原子数优选为5个至10个的单或二环状芳香基团。杂芳基的实例为(但不限于)例如苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基、
Figure BDA00002310733500183
二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、***基、四唑基、异
Figure BDA00002310733500184
唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并
Figure BDA00002310733500185
唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三嗪(triazinyltriazine)、四嗪基、四唑基、苯并噻吩基、苯并吡啶基和苯并咪唑基。
在另一方面中，本发明提供包含本发明的噻吩并嘧啶化合物和任选药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可进一步包含其它治疗药物。特别优选组合物，其中其它治疗药物选自：抗糖尿病药，例如胰岛素、长效和短效胰岛素类似物、磺酰脲、双胍、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、11β-HSD抑制剂、葡糖激酶激活剂、AMPK激活剂、Glp-1受体激动剂、GIP受体激动剂、DGAT抑制剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、和衍生自噻唑烷二酮类的其它抗糖尿病药；降脂药，例如他汀类(statines)、贝特类(fibrates)、离子交换树脂、烟酸衍生物或HMG-CoA还原酶抑制剂；心血管治疗药物，例如硝酸酯；抗高血压药，例如β阻断剂、ACE抑制剂、Ca离子通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂；利尿剂；血小板聚集抑制剂；或抗肿瘤药，例如生物碱、烷化剂、抗生素或抗代谢物；或减肥药。更优选的组合物为其中其它治疗药物选自以下的组合物：组胺拮抗剂、缓激肽拮抗剂、血清素拮抗剂、白三烯、抗哮喘药、NSAID、退热剂、皮质类固醇、抗生素、止痛药、尿酸***剂、化疗药物、抗痛风药、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、类固醇、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白三烯拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤药、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子和细胞因子受体的可溶性部分(片段)的抗体或其片段。
更特别优选如下化合物，例如人类NPH胰岛素、人类缓释或特慢胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、地特胰岛素或甘精胰岛素、二甲双胍、苯乙双胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、吡格列酮、罗格列酮、来格列酮、阿格列扎、阿格列汀、沙克列汀、西他列汀、维格列汀、依泽那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、普兰林肽、磺胺丁脲、氯磺丙脲、优降糖(格列本脲)、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、他林洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、***、布拉洛尔、喷布洛尔、甲吲洛尔、索他洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、氢***、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯蝶啶、双肼屈嗪、乙酰水杨酸、盐酸替罗非班、双嘧达莫、噻氯匹定、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡格雷、普利特康、阿昔单抗、曲匹地尔、斯伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、乙羟茶碱、氯贝丁酯、依托贝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺、盐酸考来替泊、尼可占替诺、肌醇烟酸酯(inositolnicotinate)、阿昔莫司、奈必洛尔、***、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、吲达帕胺、西拉普利、乌拉地尔、依普罗沙坦、尼伐地平、美托洛尔、多沙唑嗪、吗多明、莫沙维林、醋丁洛尔、哌唑嗪、曲匹地尔、可乐定、长春花生物碱和类似物，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、鬼臼毒素衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、烷基化剂、亚硝基脲、氮芥(N-lost)类似物、环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星、博莱霉素、丝裂霉素、放线菌素D、达托霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂、BBR3464、沙铂、白消安、曲奥舒凡、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、塞替派、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、卢比替康、依托泊苷、替尼泊苷、西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、吉姆单抗、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、卟菲尔钠、维替泊芬、阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、类视色素(阿利维甲酸、维甲酸)、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶(培门冬酶)、贝沙罗汀、硼替佐米、地尼白介素2、雌莫司汀、伊沙匹隆、马索罗酚、米托坦、睾内酯、替吡法尼、阿贝莫司、迪氟莫司(deforolimus)、依维莫司、胍立莫司、吡美莫司、西罗莫司、他克莫司、替西罗莫司、抗代谢物，例如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟若拉滨(fluoroarabin)、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、组合，例如阿霉素/柔红霉素、胞嘧啶***糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。
其它特别优选化合物为以下化合物，例如氯马斯汀、苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、西替利嗪、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定(loratidine)、特非那定、乙酰水杨酸、水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、美色拉秦、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、对乙酰胺基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、倍他米松、布***、色甘酸、二甲硅油、西甲硅油、多潘立酮、甲氧氯普胺、阿西美辛、奥沙西罗、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、保泰松、羟布宗、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、来氟米特、依他昔布、氯那唑酸、米索前列醇、扑热息痛、醋氯芬酸、伐地昔布、帕瑞昔布、塞来昔布、异丙安替比林、可待因、奥沙普秦、胺苯砜、***、***龙、曲安西龙、右布洛芬、***、氟尼缩松、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、茶碱、咖啡因、萘普生、硫酸氨基葡萄糖、依那西普、酮洛芬、阿达木单抗、透明质酸、吲哚美辛、二马来酸丙谷美辛、羟氯喹、氯喹、英夫利昔单抗、依托芬那酯、金诺芬、金、[224Ra]氯化镭、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯泼尼醇、金硫丁二钠、金硫葡糖、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、卡马西平、氯诺昔康、氟可龙、双氯芬酸、依法珠单抗、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟若拉滨、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素/柔红霉素、胞嘧啶***糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺、青霉胺、透明质酸制剂、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、TNF受体的可溶性片段(例如依那西普(因贝尔(Enbrel)))和抗TNF抗体(例如英夫利昔单抗(类克(Remicade))、那他珠单抗(特萨比(Tysabri))和阿达木单抗(胡米拉(Humira)))。
本领域技术人员应当理解，本发明化合物和其它治疗药物可配制于单一剂型中，或可存在于单独剂型中，且可同时(即在相同时间)或依次给予。
本发明药物组合物可为适于拟定给药方法的任何形式。
本发明化合物可口服、肠胃外，例如经肺支气管、经皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、经皮、经粘膜、硬膜下、经离子导入法经局部或体表、经舌下、通过吸入喷雾、气溶胶或经直肠等以任选包含常规的药学上可接受的赋形剂的剂量单元制剂形式给予。
可用于本发明药物组合物制剂的赋形剂包含载体、媒剂、稀释剂、溶剂，例如一元醇(例如乙醇、异丙醇)和多元醇(例如二醇)和食用油，例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油；油酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；粘合剂、佐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、涂敷剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送改良剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂。
其它适宜药学上可接受的赋形剂公开于Remington's PharmaceuticalSciences，第15版，Mack出版公司，New Jersey (1991)中。
用于口服给予的剂型包括片剂、胶囊、锭剂、丸剂、糯米纸囊剂、颗粒剂、口服液体(例如糖浆、悬浮液、溶液、乳液等)、重构粉剂。
用于肠胃外给予的剂型包括用于输注的水性或油性溶液或乳液、用于预填充注射器注射的水性或油性溶液、悬浮液或乳液、和/或重构粉剂。
用于局部/体表(topical)给予的剂型包含吹入散、气溶胶、计量式气溶胶、经皮治疗***、含药贴剂、直肠栓剂和/或***锭(ovula)。
可与赋形剂组合以配方单一剂型的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主和特定给药方式而变化。
本发明药物组合物可如(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack出版公司，New Jersey(1991)中所述按照本领域技术人员本身熟知的方式来制备。
在本发明另一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在用于制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a、Mnk2b)或其它变体的激酶活性，尤其用于预防或治疗代谢疾病、造血***病症、癌症及其后续并发症和病症。优选利用其来预防和治疗碳水化合物和/或脂质代谢的代谢疾病。
通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其它变体的激酶活性而所影响的本发明疾病包括与代谢疾病调控有关的疾病，例如肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、代谢综合征、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、骨关节炎、胆管结石和/或睡眠呼吸暂停；以及与反应性氧化合物(ROS防御)有关的疾病，例如糖尿病、神经变性疾病和癌症。
本发明药物的组合物尤其可用于预防和治疗肥胖症、糖尿病和上文所述碳水化合物和脂质代谢的其它代谢疾病，尤其是糖尿病和肥胖症。
因此，在本发明的一个更优选的实施方式中，提供噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物的用途。
在本发明的另一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于治疗或预防细胞因子介导病症(例如炎性疾病)的药物组合物中的用途。
因此，本发明药物组合物可用于预防或治疗炎性疾病，尤其慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风性关节炎；牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、炎性肠病、节段性回肠炎和相关病状、溃疡性结肠炎、结肠炎、憩室炎、肾炎、尿道炎、输卵管炎、***、子***、脊髓炎、***性红斑狼疮和相关病症、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、过敏性鼻炎、心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病变、风湿性主动脉瓣疾病、***炎、***膀胱炎、脊椎关节病变、僵直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛症、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风、假痛风、血管炎病、甲状腺炎性疾病，选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、斯耶格伦综合征、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、***炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻病、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、皮炎、子***、子宫肌炎、子宫炎、子***、子宫颈内膜炎、外子***、子宫旁炎、结核病、***炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘病、炎性多发性关节病变、干癣性关节病、肠纤维化、支气管扩张症和肠病变性关节病。
如先前上文所述，本发明的组合物尤其可用于治疗或预防选自以下的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。
因此，在本发明的一个更优选实施方式中，提供噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗选自以下的炎性疾病的药物组合物中的用途：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。
在本发明另一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于治疗或预防癌症、病毒疾病或神经变性疾病的药物组合物的用途。
对于本发明，治疗有效剂量通常为约1mg/天至2000mg/天，优选为约10mg/天至约1000mg/天，且最佳为约10mg/天至约500mg/天，此可以一次或多次剂量给予。
然而，应当理解，用于任一特定患者的本发明化合物的具体剂量将根据多种因素而定，例如拟治疗患者的年龄、性别、体重、基本健康状况、饮食、个体应答、给药时间、拟治疗疾病的严重程度、所应用特定化合物的活性、剂型、施用方式和伴随药物。用于给定情形的治疗有效量可通过常规实验容易地确定，且其在普通临床医师或内科医师的技术和判断范围内。
缩写：
CDI：    羰基二咪唑
TEA：    三乙胺
HATU：    (2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00002310733500241
六氟磷酸盐)
TBTU：    2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐
THF:      四氢呋喃
EE：      乙酸乙酯
ACN：     乙腈
EtOH：    乙醇
MeOH：    甲醇
DCM：     二氯甲烷
DMF：     N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc：   乙酸乙酯
HC1：     盐酸
t-BuOH：  叔丁醇
DTAD：    偶氮二甲酸二-叔丁酯
DEAD：    偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：    偶氮二甲酸二异丙酯
LiHMDS：  六甲基二硅基氨基锂
DIPEA：   二异丙基乙胺
EDC：     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
TFA：     三氟乙酸
brine：   饱和氯化钠水溶液
rt：      室温
min：     分钟
实施例
中间体I
2-(2-氨基-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
I.1.2-(5-氟-2-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500251
将2-硝基-5-氟苯酚(3.0g)和N-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(20ml)中且添加三苯基膦(7.5g)和偶氮二甲酸二-叔丁酯。在冰浴中冷却放热反应。接着在室温搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩混合物且通过色谱(硅胶/二氯甲烷：石油醚1:2)纯化残余物。合并级分并在真空中浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中并用1M NaOH洗涤。分离有机层，干燥，过滤并在真空中浓缩。
产率：3.12g
ESI质谱：m/z=315(M+H)+。
I.2：2-(2-氨基-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500252
向2-(5-氟-2-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10%钯/碳(300mg)且在室温在50psi下氢化反应混合物。滤除催化剂且真空浓缩滤液。
产率：2.5g
ESI质谱：m/z=285(M+H)+。
中间体II 2-羟丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500261
将1-氨基-2-丁醇(1.0g)溶解于二氯甲烷(50.0ml)中且添加焦碳酸二-(叔丁基)酯(2.6g)。在室温搅拌反应混合物4小时，接着用1M NaOH洗涤。分离有机层并真空浓缩。
产率：1.8g。
中间体III 4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500262
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.5g)、2-氨基-5-氟苯酚(265.0mg)、对甲苯磺酸单水合物(75.0mg)和二
Figure BDA00002310733500263
烷(5.0ml)混合于微波管中。在微波辐射下在140℃加热混合物15分钟。接着将混合物冷却至室温，形成沉淀物。沉淀物通过过滤收集，用二
Figure BDA00002310733500264
烷、甲醇和Et2O洗涤，得到标题化合物。
产率：605.0mg
ESI质谱：m/z=334(M+H)+。
中间体IV
4-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500271
使用4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和3-氨基-2-羟基吡啶，类似于实施例III制备。
产率：258.0mg
ESI质谱：m/z=317(M+H)+。
中间体V
3-(2-氨基-5-氟苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
V 12-(5-氟-2-硝基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
使用BOC-4-氨基-2-丁醇和2-硝基-5-氟苯酚，类似于实施例I-1制备。
产率：2.20g
ESI质谱：m/z=329(M+H)+。
V.23-(2-氨基-5-氟苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500281
使用3-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例I-2制备。
产率：1.8g。
中间体VI
3-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-丁酸乙酯
中间体VI.13-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁酸乙酯
Figure BDA00002310733500282
在0℃将3-羟基丁酸乙酯(6.5ml)溶解于THF(350.0ml)中且添加NaH(4.8g)。在室温搅拌反应物30分钟。接着，添加5.5g的2,4-二氟硝基苯且将混合物在回流下加热过夜。真空浓缩反应物且将残余物溶解于水和二氯甲烷中。分离有机层，干燥并真空浓缩。残余物通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。
产率：1.36g
ESI质谱：m/z=272(M+H)+。
VI.23-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-丁酸乙酯
Figure BDA00002310733500291
向3-(5-氟-2-硝基苯氧基)丁酸乙酯(1.3g)在THF(50ml)中的溶液中加入阮内镍(150mg)，并将反应混合物氢化。滤除催化剂，并将滤液真空浓缩。
产率：2.5g
ESI质谱：m/z=285(M+H)+。
中间体VII
3[2-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
VII.1(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将焦碳酸二-叔丁酯(41.5g)溶解于二氯甲烷(40.0ml)中，添加1,3-二氨基-丙-2-醇(8.0g)和三乙胺(1.5ml)于二氯甲烷/甲醇(1:5；100ml)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩溶液且将残余物溶解于二氯甲烷中。有机层用水洗涤，分离，干燥并真空浓缩。残余物通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷：甲醇25:1)纯化。
产率：17g
ESI质谱：m/z=291(M+H)+。
VII.2[3-叔丁氧基羰基氨基-2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将2-硝基-5-氟苯酚(8.4g)和(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(17.0g)溶解于THF(60ml)中且添加三苯基膦(21g)和偶氮二甲酸二-叔丁酯(18.4g)。在冰浴中冷却放热反应。混合物接着在室温搅拌过夜。将其真空浓缩且将残余物溶解于二氯甲烷中，用水和1M NaOH洗涤。有机层经干燥并真空浓缩。残余物通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷：甲醇25:1)纯化。
产率：25g
ESI质谱：m/z=430(M+H)+。
VII.33[2-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500302
使用[3-叔丁氧基羰基氨基-2-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例I-2制备。
产率：12.7g
ESI质谱：m/z=400(M+H)+。
中间体VIII
4-(2-氨基-5-氟苯氧基)-2-甲基戊-2-醇
VIII.14-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇
将2-甲基戊烷-2，4-二醇(2.8ml)溶解于THF(20.0ml)中且添加NaH(60%于矿物油中；1g)。在室温，添加2,4-二氟硝基苯且将反应混合物搅拌过夜。反应物用水淬灭并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤并真空浓缩。
产率：2.4g
ESI质谱：m/z=258(M+H)+。
VIII.24-(2-氨基-5-氟苯氧基)-2-甲基戊-2-醇
Figure BDA00002310733500312
使用4-(5-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇，类似于实施例I-2制备。
产率：2.12g
ESI质谱：m/z=228(M+H)+。
中间体IX
2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
IX.13-硝基-2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶
Figure BDA00002310733500321
将1,1,1-三氟-2-丙醇(3.2g)溶解于THF(4.0ml)中并冷却至0℃。接着逐滴添加LiHMDS(1M于THF中；28.3ml)。在0℃搅拌反应混合物20分钟。添加2-氟-3-硝基-吡啶(4.0g)于THF(1ml)中的溶液且将混合物搅拌过夜。其通过添加饱和NH4C1溶液淬灭且用二氯甲烷萃取。有机层经干燥并真空浓缩。
产率：6.24g
ESI质谱：m/z=237(M+H)+。
IX.22-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA00002310733500322
将3-硝基-2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶(6.2g)溶解于甲醇(500ml)中且添加阮内镍(1.0g)。在室温和5巴(bar)下氢化反应混合物。滤除催化剂且真空浓缩滤液。
产率：4.83g
ESI质谱：m/z=207(M+H)+。
中间体X
2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯胺
X.12-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟-1-硝基苯
Figure BDA00002310733500331
使用2,4-二氟硝基苯，类似于实施例IX.1制备。
产率：11.96g。
X.22-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯胺
Figure BDA00002310733500332
类似于实施例IX.2制备。
产率：4.42g
ESI质谱：m/=206(M+H)+。
中间体XI
2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-胺
XI.12-(2-氟丙氧基)-3-硝基吡啶
Figure BDA00002310733500333
将2-氟丙-1-醇(93.6mg)溶解于THF(10ml)中。添加含LiHMDS的THF(1M；1.2ml)且搅拌反应物15分钟。接着添加2-氟-3-硝基-吡啶(142mg)于THF中的溶液且反应物在室温搅拌过夜。
添加K2CO3水溶液(2M：750μl)至反应混合物中且经Alox B过滤。真空浓缩滤液。
产率：200mg
保留时间HPLC：2.05分钟
HPLC方法：003CC ZQ6。
XI.22-(2-氟丙氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA00002310733500341
将2-(2-氟丙氧基)-3-硝基吡啶(199.97mg)溶解于THF(10ml)与甲醇(5ml)的混合物中。添加Pd/C(20mg)且在室温和3巴下将混合物氢化4小时。真空浓缩混合物。
产率：153mg
保留时间HPLC：1.50分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
中间体XII
2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
XII.12-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-3-硝基吡啶
Figure BDA00002310733500351
使用2-氟-3-硝基吡啶(142mg)和1-甲氧基丙-2-醇(108mg)，类似于实施例XI.1制备。
产率：212mg
保留时间HPLC：2.04分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ6。
XII.12-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA00002310733500352
使用2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-3-硝基吡啶(212mg)，类似于实施例XI.2制备。
产率：165mg
保留时间HPLC：1.52分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
中间体XIII
2-(3-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇
XIII.12-(3-硝基吡啶-2-基氧基)乙醇
Figure BDA00002310733500361
将乙二醇(88.8mg)溶解于THF(10ml)中。添加含LiHMDS的THF(1M；1.2ml)且搅拌反应物15分钟。接着添加2-氟-3-硝基-吡啶(142mg)于THF中的溶液且反应物在室温搅拌过夜。
真空浓缩反应混合物且残余物通过RP色谱(H2O+0.1%TFA/MeOH=40%-->99%)纯化。
产率：176mg
保留时间HPLC：1.68分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ6。
XIII.22-(3-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇
Figure BDA00002310733500362
使用2-(3-硝基吡啶-2-基氧基)乙醇(115mg)，类似于实施例XII.2制备。
产率：175mg
保留时间HPLC：1.43分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ7。
中间体XIV
2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-胺
XIV.12-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶
使用2-氟-3-硝基吡啶(142mg)和2,2-二氟乙醇(98mg)，类似于实施例XII.1制备。
产率：204mg
保留时间HPLC：1.99分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ6。
XIV.22-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA00002310733500372
使用2-(2,2-二氟乙氧基)-3-硝基吡啶(204mg)，类似于实施例XII.2制备。
产率：171mg
保留时间HPLC：1.58分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
中间体XV
2-((3-氨基吡啶-2-基氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇
XV.12-((3-硝基吡啶-2-基氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇
Figure BDA00002310733500381
使用2-氟-3-硝基吡啶(142mg)和2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇(148mg)，类似于实施例XII.1制备。
产率：130mg
保留时间HPLC：1.65分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ6。
XV.22-((3-氨基吡啶-2-基氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇
Figure BDA00002310733500382
使用2-((3-硝基吡啶-2-基氧基)甲基)丙烷-1,3-二醇(130mg)，类似于实施例XII.2制备。
产率：99mg。
中间体XVI
2-(1-((3-氨基吡啶-2-基氧基)甲基)环丙基)乙腈
XVI.12-(1-((3-硝基吡啶-2-基氧基)甲基)环丙基)乙腈
Figure BDA00002310733500391
使用[1-(羟基甲基)环丙基]乙腈(267mg)，类似于实施例XI.1制备。
产率：488mg
保留时间HPLC：1.82分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
XVI.22-(1-((3-氨基吡啶-2-基氧基)甲基)环丙基)乙腈
Figure BDA00002310733500392
将2-(1-((3-硝基吡啶-2-基氧基)甲基)环丙基)乙腈(466mg)溶解于冰乙酸(4ml)与乙醇(8ml)的混合物中。添加铁(1.1g)且将反应混合物加热至100℃维持2小时。真空浓缩混合物且将残余物溶解于二氯甲烷中，用K2CO3水溶液(2M)萃取并真空浓缩。
产率：264mg
保留时间HPLC：2.07分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ7。
中间体XVII
2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-胺
XVII.12-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-3-硝基吡啶
Figure BDA00002310733500401
使用(2,2-二氟环丙基)甲醇和2-氟-3-硝基-吡啶，类似于实施例XII.1制备。
产率：469mg
保留时间HPLC：2.00分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
XVII.22-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-胺
Figure BDA00002310733500402
使用2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-3-硝基吡啶，类似于实施例XII.2制备。
产率：391mg
保留时间HPLC：1.45分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
中间体XVIII
4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500411
XVIII.14-(4-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500412
4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(15.0g)、4-氟-2-甲氧基苯胺(9.5g)、含4M氢氯酸的二
Figure BDA00002310733500413
烷(4.5ml)和二
Figure BDA00002310733500414
烷(100.0ml)在100℃搅拌过夜。接着过滤混合物且真空干燥固体。
产率：24.0g
ESI质谱：m/z=348(M+H)+。
XVIII.24-(4-氟-2-羟基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500415
将自XVIII.1所得的产物(24.0g)溶解于DCM(500ml)中且用干冰浴冷却。向混合物中缓慢滴加三溴化硼(35ml)且搅拌30分钟。将混合物冷却至室温过夜。接着用干冰浴冷却混合物，向混合物中滴加100ml甲醇，搅拌30分钟并浓缩。
将残余物悬浮于甲醇中且在回流下搅拌1小时。
过滤混合物并真空干燥。
产率：18.6g
ESI质谱：m/z=334(M+H)+
保留时间HPLC：2.16分钟
HPLC方法：007_CC_ZQ5。
XVIII.34-[2-(1-叔丁氧基羰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500421
向自XVIII.2所得的产物(2.0g)中添加2-溴丙酸叔丁酯(1.4g)、碳酸铯(4.8g)和ACN(50ml)。在60℃搅拌混合物2小时。接着添加水且过滤混合物。
产率：2.1g
ESI质谱：m/z=462(M+H)+。
XVIII.44-[2-(1-羧基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500431
向自XVIII.3所得的产物(2.1g)中添加含50%三氟乙酸的DCM(20ml)且在室温搅拌过夜。浓缩混合物并用***研磨。
产率：1.9g
ESI质谱：m/z=406(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：方法A_9。
XVIII.54-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500432
向自XVIII.4所得的产物(0.5g)于ACN(10ml)中的溶液中添加TBTU(0.4g)和TEA(0.43ml)。在室温搅拌混合物20分钟。向混合物中添加乙胺(2mol/1(1.5ml))且在室温搅拌过夜。接着浓缩混合物并用***研磨。混合物用甲醇稀释且通过色谱纯化。
产率：0.36g
ESI质谱：m/z=433(M+H)+
保留时间HPLC：1.89分钟
HPLC方法：方法A_9。
中间体XIX
4-氨基-3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯甲腈
XIX.13-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-4-硝基-苯甲腈
Figure BDA00002310733500442
将1,3-二氟-丙-2-醇(4.2g)在氩气下溶解于THF(250ml)中且冷却至0℃。添加LiHMDS(28ml)至混合物中且在室温搅拌1小时。接着冷却混合物至0℃且以数份添加3-氟-4-硝基苯甲腈(1.95ml)并搅拌2小时。混合物倾至水中且用DCM萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。
产率：4.9g。
XIX.24-氨基-3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯甲腈
3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-4-硝基-苯甲腈(1.45g)、氯化锡(II)二水合物(4.00g)和乙醇(60ml)在100℃搅拌2小时。混合物倾至水中且用DCM萃取。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。
产率：1.04g。
中间体XXIV
4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500451
XXIV.15-氨基-4-氰基-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500452
向乙酰乙酸甲酯(80.9ml)、丙二腈(49.5g)、硫(24g)于甲醇(750ml)中的混合物中添加吗啉(139.4ml)。在室温搅拌混合物10分钟。接着在回流下搅拌混合物3.5小时。随后，混合物用冰浴冷却且过滤。固体用甲醇洗涤且在60℃烘干。
产率：88.2g
ESI质谱：m/z=197(M+H)+。
XXIV.25-甲基-4-氧代-3,4-二氢-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500453
向XXIV.1的产物(70g)中添加甲酸(875ml)且将混合物在回流下搅拌过夜。冷却混合物，倾至冰水中并过滤。固体用水和一小份甲醇洗涤。残余物接着用***研磨。
产率：72.98g
ESI质谱：m/z=225(M+H)+。
XXIV.35-甲基-4-氧代-3,4-二氢-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500461
将XXIV.2的产物(1g)、4M氢氧化钠(5ml)和甲醇在回流下搅拌1小时。在室温添加5ml 4M盐酸且过滤混合物。固体用水洗涤并在60℃在烘箱中干燥过夜。
产率：950mg
ESI质谱：m/z=211(M+H)+。
XXIV.44-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰氯
添加DMF(0.2ml)至XXIV.3的产物(1g)与亚硫酰氯(10ml)的混合物中。在回流下搅拌混合物1小时。接着浓缩混合物。
产率：1.2g。
XXIV.54-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500471
将XXIV.4的产物(1g)温热溶解于ACN(10ml)中。逐滴添加此混合物至冰冷却的浓氨水溶液(20ml)中且搅拌15分钟。过滤混合物。固体用水洗涤且在50℃烘干。
产率：677mg
ESI质谱：m/z=226(M+H)+
保留时间HPLC：0.766分钟
HPLC方法：M2-SB-C18。
中间体XXVI
3-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002310733500472
XXVI.12-甲基-丁烷-2,3-二醇
Figure BDA00002310733500473
将3-羟基-3-甲基-2-丁酮(5ml)溶解于乙醇(20ml)中。添加PtO2(100mg)且在室温和3巴下将混合物氢化4小时。真空浓缩混合物。
产率：3.87g。
XXVI.23-(5-氟-2-硝基-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇
使用XXVI.1的产物(0.9ml)，类似于实施例XX.2制备。
产率：1.7g
ESI质谱：m/z=261(M+H)+
保留时间HPLC：1.185分钟
HPLC方法：M2-SB-C18。
XXVI.33-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-2-甲基-丁-2-醇
使用XXVI.2的产物(1.7g)，类似于实施例XI.2制备。
产率：1.45g
ESI质谱：m/z=214(M+H)+
保留时间HPLC：0.681分钟
HPLC方法：M2-SB-C18。
化合物1
2-(5-氟-2-(5-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
1.14-(2-(1-叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500491
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.0g)、2-(2-氨基-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.3g)和Hünig碱(Hünig’s base)(4.2ml)溶解于二
Figure BDA00002310733500492
烷(70ml)中。在100℃加热反应混合物3天。接着冷却反应物且过滤沉淀物，用二烷、水和***洗涤。
产率：1.4g
ESI质谱：m/z=491(M+H)+
保留时间HPLC：3.36分钟
HPLC方法：A_4。
1.24-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500494
将4-(2-(1-叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(700mg)和NaOH(1M；3.6ml)溶解于甲醇与THF的混合物(1∶1；20ml)中。将反应物在室温搅拌过夜。添加HCl水溶液(1M；3.6ml)且蒸发有机溶剂。残余物用水研磨且过滤。残余物用水、甲醇和Et2O洗涤且在60℃干燥。
产率：0.63g
ESI质谱：m/z=477(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：A_9。
1.32-(5-氟-2-(5-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500501
向4-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(80mg)于DMF(1ml)中的溶液中添加TBTU(54mg)和三乙胺(60μl)。在室温搅拌混合物5分钟，接着添加含甲胺的THF(2M；420μl)且将反应物在室温搅拌过夜。混合物用甲醇稀释且通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇72-100%)直接纯化，得到标题化合物。
产率：38mg
ESI质谱：m/z=490(M+H)+
保留时间HPLC：1.86分钟
HPLC方法：A_9。
1的其它类似物：
列于表1中的化合物使用4-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例1.3进行合成。
表1：
Figure BDA00002310733500511
化合物2
2.14-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
将4-(2-(1-叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(500mg)溶解于25%三氟乙酸于二氯甲烷(10ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物2小时且接着真空浓缩。
产率：460mg
ESI质谱：m/z=391(M+H)+
保留时间HPLC：1.31分钟
HPLC方法：A_9。
2的其它类似物：
列于2中的化合物使用表1中所示的经BOC保护的相应衍生物，类似于实施例2.1进行合成。
表2：
Figure BDA00002310733500521
化合物3
4-(4-氟-2-(1-(甲基磺酰氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
3.14-(4-氟-(2-(1-甲基磺酰氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
向4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶6-甲酸甲酯三氟乙酸盐(80mg)和三乙胺(55μl)于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中添加甲磺酰氯(16μl)。反应混合物在室温搅拌过夜。接着用水和甲醇淬灭反应物。分离有机层并真空浓缩。
产率：68mg
ESI质谱：m/z=469(M+H)+
保留时间HPLC：1.99分钟
HPLC方法：A_9。
化合物3的其它类似物：
列于表3中的化合物使用合适的胺和相应氯化物，类似于实施例3.1进行合成。
表3：
Figure BDA00002310733500541
化合物4
4-(2-(1-二甲基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500551
将4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐(100mg)溶解于THF(2.5ml)中，添加NaOH(4M：55μl)和37%甲醛水溶液(55μl)。搅拌反应混合物数分钟。接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)且在室温搅拌反应物4小时。接着真空浓缩混合物。残余物溶解于二氯甲烷中并用NaOH水溶液(1M)洗涤。分离有机层并真空浓缩。产物通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇72-100%)纯化，得到标题化合物。
产率：83mg
ESI质谱：m/z=419(M+H)+
保留时间HPLC：1.32分钟
HPLC方法：A_9。
化合物5
2-(2-(6-氨基甲酰基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(250mg)和TBTU(170mg)溶解于DMF(3ml)中且添加三乙胺(190μl)。在室温搅拌混合物10分钟，接着添加0.5ml浓氨水。搅拌反应物2小时。反应混合物接着真空浓缩且通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇72-100%)纯化，得到标题化合物。
产率：55mg
ESI质谱：m/z=476(M+H)+
保留时间HPLC：1.80分钟
HPLC方法：A_9。
化合物6
(R)和(S)-4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
6.1(R)和(S)-2-(2-(6-氨基甲酰基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733500571
实施例5的外消旋体通过HPLC进行分离，得到两种对映异构体。构型任意指定。
对映异构体A：
产率：10mg
ESI质谱：m/z=476(M+H)+
保留时间HPLC：1.80分钟
HPLC方法：A_9。
对映异构体B：
产率：14.2mg
ESI质谱：m/z=476(M+H)+
保留时间HPLC：1.80分钟
HPLC方法：A_9。
6.2(R)和(S)-4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500581
分别使用(S)-2-(2-(6-氨基甲酰基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯和对映异构体，类似于实施例2.1制备。
构型任意指定。
对映异构体A
产率：7mg
ESI质谱：m/z=376(M+H)+
保留时间HPLC：1.16分钟
HPLC方法：A_9。
对映异构体B
产率：11mg
ESI质谱：m/z＝376(M+H)+
保留时间HPLC：1.16分钟
HPLC方法：A_9。
化合物7
4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500591
使用4-(2-(1-(叔丁氧基羰基-氨基)丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，类似于实施例2-1进行合成。
产率：89mg
ESI质谱：m/z=377(M+H)+
保留时间HPLC：1.26分钟
HPLC方法：A_9。
化合物8
4-(4-氟-2-(1-(3,3,3-三氟丙基氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
8.14-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500601
将2-(2-(6-氨基甲酰基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-5-氟苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(740mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中并添加三氟乙酸(4ml)且反应物在室温搅拌过夜。真空浓缩反应物，得到标题化合物。
产率：667mg
ESI质谱：m/z=376(M+H)+。
8.24-(4-氟-2-(1-(3,3,3-三氟丙基氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500602
将4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(200mg)溶解于THF(20ml)中且添加pH 5缓冲液(2ml)、3,3,3-三氟丙醛(50.4mg)和氰基硼氢化钠(30.8mg)。
在室温搅拌反应物4天。残余物用10ml水稀释，接着蒸发有机溶剂。残余水性部分用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥并真空浓缩。
产率：190mg
ESI质谱：m/z=472(M+H)+
保留时间HPLC：1.38分钟
HPLC方法：A_10。
化合物9
4-(2-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
9.14-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500611
将4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(80.0mg)、Boc-氨基-乙醇(50.0mg)和聚合物结合的三苯基膦(240.0mg)悬浮于THF(3.0ml)中。在室温搅拌混合物5分钟。接着添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(165.0mg)且混合物在室温搅拌过夜。向此反应物中添加硅藻土，所得混合物经硅藻土过滤且真空浓缩滤液。残余物通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇59-100%)纯化。
产率：25.0mg
ESI质谱：m/z=477(M+H)+
保留时间HPLC：2.12分钟
HPLC方法：A_9。
9.24-(2-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA00002310733500621
将4-(2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(20mg)溶解于三氟乙酸于二氯甲烷(2ml)中的25%溶液中。在室温搅拌反应物2小时。真空浓缩溶剂且将残余物溶解于甲醇中并用含HC1的甲醇研磨。
产率：15mg
ESI质谱：m/z=377(M+H)+
保留时间HPLC：1.28分钟
HPLC方法：A_9。
化合物10
4-(2-(1-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
10.14-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和2-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例9.1合成。
产率：36mg
ESI质谱：m/=505(M+H)+
保留时间：HPLC：2.24分钟
HPLC方法：A_9。
10.24-(2-(1-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA00002310733500632
使用4-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例9.2合成。
产率：21mg
ESI质谱：m/z=405(M+H)+
保留时间HPLC：1.38分钟
HPLC方法：A_9。
化合物11
4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
11.14-(2-(1-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500641
使用4-(2-羟基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和N-(2-羟基丙基)-氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例9.1制备。
产率：65mg
ESI质谱：m/z=474(M+H)+
保留时间HPLC：1.97分钟
HPLC方法：A_9。
11.24-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA00002310733500651
使用4-(2-(1-(叔丁氧基羰基-氨基)-丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例9.2制备。
产率：14mg
ESI质谱：m/z=374(M+H)+
保留时间HPLC：1.29分钟
HPLC方法：A_9。
化合物12
4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(1.25g)、3-(2-氨基-5-氟苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(1.7g)和对甲苯磺酸(175mg)溶解于二
Figure BDA00002310733500653
烷(30ml)中且溶液在回流下加热过夜。接着真空浓缩反应混合物。残余物用含25%三氟乙酸的二氯甲烷处理且在室温搅拌1小时。真空浓缩溶液且将残余物溶解于二氯甲烷中并用碳酸氢钠洗涤。分离有机相，干燥并真空浓缩。残余物用Et2O研磨且过滤沉淀物。
产率：2.14g
ESI质谱：m/z=405(M+H)+
保留时间HPLC：1.36分钟
HPLC方法：A_9。
化合物13
4-(4-氟-2-(4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500661
将4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]密啶-6-甲酸甲酯盐酸盐(80mg)和三乙胺(65μl)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中且添加甲磺酰氯(18μl)。反应混合物在室温搅拌过夜。接着用水和一些甲醇稀释混合物。分离有机层并真空浓缩。残余物通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇59-100%)纯化。
产率：33mg
ESI质谱：m/z=483(M+H)+
保留时间：HPLC：1.94分钟
HPLC方法：A_9。
化合物13的其它类似物：
列于表4中的化合物使用合适的胺和相应氯化物或异氰酸酯，类似于实施例13进行合成。
Figure BDA00002310733500671
化合物14
4-(2-(二甲基氨基)丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氯乙酸盐
Figure BDA00002310733500681
使用4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯盐酸盐，类似于实施例4.1制备。
产率：53mg
ESI质谱：m/z=433(M+H)+
保留时间HPLC：1.38分钟
HPLC方法：A_9。
化合物15
4-(2-((4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
15.14-(2-((4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500682
使用4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和3-(3-氨基吡啶-2-基氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯，类似于实施例1.1制备。
产率：1g
ESI质谱：m/z=488(M+H)+。
15.24-(2-((4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500691
使用4-(2-((4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐，类似于实施例1.2制备。
产率：100mg
ESI质谱：m/z=388(M+H)+
保留时间HPLC：1.26分钟
HPLC方法：A_10。
化合物16
4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺双-三氟乙酸盐
16.14-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500701
将4-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(600mg)溶解于甲醇(10ml)中且添加NaOH(1M；2.5ml)。在回流下加热反应混合物15分钟。接着冷却其至室温且添加HC1(1M；2.5ml)。蒸发甲醇且将残余物溶解于二氯甲烷中。混合物用水洗涤，干燥有机层并真空浓缩。残余物用Et2O研磨。
产率：390mg
ESI质谱：m/z=474(M+H)+。
16.24-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500702
使用4-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，类似于实施例1.2制备。
产率：100mg
ESI质谱：m/z=374(M+H)+
保留时间HPLC：1.12分钟
HPLC方法：A_10。
16.34-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
Figure BDA00002310733500711
将4-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(200mg)和Hünig碱(160μl)溶解于THF(10ml)中且添加TBTU(148mg)。向此混合物中添加N,N-二甲基-丙二胺(58μl)且在室温搅拌混合物3天。真空浓缩反应混合物且将残余物溶解于二氯甲烷中。有机层用水洗涤，干燥且添加3ml浓TFA。在室温搅拌混合物1小时。真空浓缩混合物且产物通过RP色谱(方法amslpolar 1)纯化。
产率：190mg
ESI质谱：m/z=458(M+H)+
保留时间HPLC：0.86分钟
HPLC方法：A_10。
化合物16.4：
使用4-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和氨，类似于实施例16.3制备。
Figure BDA00002310733500721
化合物17
4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
17.14-(2-(2-二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
Figure BDA00002310733500722
将2-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(300mg)和4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(447mg)溶解于二
Figure BDA00002310733500723
烷(5ml)中且添加对甲苯磺酸单水合物(44mg)。在100℃加热混合物1.5小时。将反应物冷却至室温，残余物溶解于二氯甲烷中并用水萃取。干燥有机层并真空浓缩。残余物通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷：甲醇100-95:5)纯化。
产率：114mg
ESI质谱：m/z=377(M+H)+。
17.24-(2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500731
将4-(2-(2-二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-4-甲基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(114mg)溶解于甲醇(5ml)中且添加NaOH水溶液(2M：0.66ml)。在室温搅拌反应物4小时。接着真空浓缩反应混合物且用HC1水溶液(2M；5ml)中和。过滤沉淀物且将残余物溶解于DMF中并通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇72-100%)纯化。
产率：26mg
ESI质谱：m/z=401(M+H)+
保留时间HPLC：1.69分钟
HPLC方法：A_10。
化合物18
4-(2-(1,3-二氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)
18.14-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2g)和[2-(2-氨基-5-氟-苯氧基)-3-叔丁氧基羰基氨基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.3g)溶解于20ml异丙醇中且添加4.3mlHünig碱。反应物在微波辐射下加热至140℃维持45分钟。使反应混合物静置一个周末且过滤所得沉淀物。滤饼通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷：甲醇50:1)纯化。
产率：2g
ESI质谱：m/z=606(M+H)+
保留时间HPLC：2.34分钟
HPLC方法：A_10。
18.24-(2-(1,3-二氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯双(三氟乙酸盐)
Figure BDA00002310733500742
使用4-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-1-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例2.1制备。
产率：2g
ESI质谱：m/z=406(M+H)+
保留时间HPLC：0.87分钟
HPLC方法：A_10。
化合物19
4-(2-(1-乙酰氨基-3-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(三氟乙酸盐)
19.14-(2-(1-乙酰氨基-3-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500751
将4-(2-(1,3-二氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯双(三氟乙酸盐)(150mg)和三乙胺(0.1ml)溶解于二氯甲烷中，添加乙酰氯(15μl)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应物用二氯甲烷和甲醇稀释且接着用HC1水溶液(1M)萃取。干燥有机层并真空浓缩。残余物通过色谱纯化。收集级分，真空浓缩且用Et2O研磨。
产率：22mg
ESI质谱：m/z=448(M+H)+
保留时间HPLC：1.35分钟
HPLC方法：A_10。
化合物19的其它类似物：
列于表5中的化合物使用合适的胺和相应氯化物，类似于实施例19.1进行合成。
Figure BDA00002310733500761
化合物20
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
20.14-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500762
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(540mg)和4-(2-氨基-5-氟苯氧基)-2-甲基戊-2-醇(500mg)溶解于二
Figure BDA00002310733500771
烷(20ml)中且添加对甲苯磺酸单水合物(70mg)。在回流下加热反应物2小时。接着使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发。残余物用甲醇研磨且过滤沉淀物，得到预定产物。
产率：710mg
ESI质谱：m/z=434(M+H)+
保留时间HPLC：2.02分钟
HPLC方法：A_9。
20.24-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500772
将4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(710mg)溶解于甲醇(50ml)中且添加NaOH水溶液(4M；5ml)。反应物在室温搅拌过夜且接着在60℃加热2小时。最后中和溶液并真空浓缩。残余物用水研磨。过滤所得沉淀物并干燥。
产率：600mg
ESI质谱：m/z=420(M+H)+
保留时间HPLC：1.75分钟
HPLC方法：A_9。
20.3N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA00002310733500781
将4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(100mg)溶解于DMF(5ml)中且添加三乙胺(75μl)。接着添加TBTU(80mg)且搅拌反应物5分钟。添加N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(35μl)之后，在室温搅拌反应混合物2小时。再添加一等份的N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺和TBTU(40mg)。在60℃加热混合物且搅拌2小时。接着真空浓缩反应物。残余物溶解于二氯甲烷中并用苏打溶液洗涤。有机相通过RP色谱(含有0.2%三氟乙酸的水/甲醇72-100%)纯化。
产率：132mg
ESI质谱：m/z=504(M+H)+
保留时间HPLC：1.18分钟
HPLC方法：A_9。
化合物21
5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
21.15-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500791
使用2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-胺和4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，通过在110℃在微波辐射下加热，类似于实施例1.1进行制备。
产率：270mg
ESI质谱：m/z=413(M+H)+
保留时间HPLC：3.37分钟
HPLC方法：AC_1。
21.25-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500792
使用5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例1.2制备。
产率：278mg
ESI质谱：m/z=399(M+H)+
保留时间HPLC：3.25分钟
HPLC方法：AC_1。
21.35-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500801
在0℃，将5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(278mg)、HATU(320mg)和Hünig碱(144μl)溶解于DMF(6.5ml)中。搅拌反应物30分钟，随后添加含NH3的二
Figure BDA00002310733500802
烷(0.5M；5.3ml)。将反应物升温至室温过夜。真空浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷和水萃取。分离有机层，干燥并蒸发。粗产物通过色谱(二氧化硅/二氯甲烷：甲醇：NH390:10:1)纯化。
产率：124mg
ESI质谱：m/z=398(M+H)+
保留时间HPLC：3.93分钟
HPLC方法：AC_1。
实施例21的其它类似物：
使用5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例21.3制备。
Figure BDA00002310733500803
Figure BDA00002310733500811
化合物22
4-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
22.14-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500821
使用4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯和2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯胺，类似于实施例18.1制备。使用溶剂二
Figure BDA00002310733500822
烷替代异丙醇且添加对甲苯磺酸单水合物。
产率：590mg
ESI质谱：m/z=464(M+H)+
保留时间HPLC：3.75分钟
HPLC方法：A_10。
22.24-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500823
使用4-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例1.2制备。反应在80℃进行。
产率：390mg
ESI质谱：m/z=450(M+H)+
保留时间HPLC：1.91分钟
HPLC方法：A_10。
22.34-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500831
将4-(2-(1,3-二乙氧基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(150mg)、TBTU(107.2mg)和Hünig碱(122μl)溶解于THF(10ml)中，添加氨(0.5M；700μl)且混合物在室温搅拌过夜。其接着蒸发且将残余物溶解于二氯甲烷中。混合物用水和NaOH水溶液(0.5M)萃取。干燥有机层并真空浓缩。残余物用Et2O和数滴乙醇研磨。
产率：105mg
ESI质谱：m/z=449(M+H)+
保留时间HPLC：2.02分钟
HPLC方法：A_10。
化合物23
4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
23.14-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500841
使用2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯胺和4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例21.1制备。
产率：3.7g
ESI质谱：m/z=412(M+H)+
保留时间：HPLC：3.37分钟
HPLC方法：AC_1。
23.24-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
使用4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例1.2制备。
产率：1.93g
ESI质谱：m/z=398(M+H)+
保留时间HPLC：2.93分钟
HPLC方法：AC_1。
23.34-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500851
使用4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，类似于实施例21.3制备。
产率：180mg
ESI质谱：m/z=397(M+H)+
保留时间HPLC：2.70分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物23的其它类似物：
列于表6中的化合物使用4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例23.3进行合成。
Figure BDA00002310733500852
Figure BDA00002310733500861
化合物24
4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-N-(甲磺酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500862
将4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(197mg)、4-二甲基氨基吡啶(76mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(125mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中。添加甲磺酰胺(59.5mg)且在室温搅拌反应物约24小时。混合物用KHSO4溶液洗涤。分离有机层，干燥并真空浓缩。残余物通过色谱(二氯甲烷：甲醇：NH380:20:1)纯化。收集级分且用二异丙醚研磨。
产率：57mg
ESI质谱：m/z=475(M+H)+
保留时间HPLC：3.11分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物25
N-((反式)-2-氨基环丙基)-4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002310733500871
将(反式)-2-(4-(2-(1,3-二氟丙[2,3-d]嘧啶-6-甲酰氨基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(130mg)溶解于二
Figure BDA00002310733500872
烷(8ml)中且添加HCl的二
Figure BDA00002310733500873
烷溶液(4M；1.34ml)。反应物在室温搅拌过夜。添加***且过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到标题化合物。
产率：97mg
ESI质谱：m/z=452(M+H)+
保留时间HPLC：2.10分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物26
N-(3-(二甲基氨基)丙基-4-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
26.14-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500881
将4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg)溶解于DMF(2ml)中，添加4-溴甲基四氢吡喃(107mg)和碳酸钾(83mg)。反应物在60℃搅拌过夜。接着用EtOAc稀释反应混合物且用水和盐水洗涤。真空移除溶剂且残余物用Et2O研磨。
产率：130mg
ESI质谱：m/z=432(M+H)+。
26.24-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将4-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(82mg)和NaOH(2M；0.5ml)溶解于乙醇(2ml)中。反应物在室温搅拌过夜。接着用二氯甲烷和HCl(2M)稀释反应混合物。过滤悬浮液，用盐水和***洗涤。残余物经P2O5真空干燥。
产率：41mg。
26.3N-(3-(二甲基氨基)丙基-4-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500891
添加HATU(36mg)至4-(4-氟-2-((四氢-2-H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(36mg)和DIPEA(17μl)于DMF(1ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物40分钟。接着添加3-(二甲基氨基)丙胺(49μl)。反应混合物在室温搅拌过夜。其用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。真空浓缩有机相。残余物悬浮于Et2O中且过滤并干燥。
产率：40mg
ESI质谱：m/z=502(M+H)+。
实施例27
4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
27.14-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500901
将2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-胺(153mg)溶解于二
Figure BDA00002310733500902
烷(30ml)中，添加4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(174.54mg)和含HCl的二烷(4M：25μl)。在60℃搅拌反应物3天。真空浓缩反应物。
产率：333mg
保留时间HPLC：2.37分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
27.24-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500904
向4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(333mg)于THF(10ml)中的溶液中添加氢氧化锂(1M；8ml)且反应物在室温搅拌过夜。混合物用HCl(1M；8ml)中和并真空浓缩。粗产物通过色谱纯化。
产率：196mg
ESI质谱：m/z=363(M+H)+
保留时间HPLC：1.91分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ7。
27.34-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500911
将4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(36.2mg)、HATU(42mg)和Hünig碱(34μl)溶解于DMF(2ml)中且添加乙醇胺(9μl)。在室温搅拌反应物2小时。反应混合物通过色谱直接纯化。
产率：31mg
ESI质谱：m/z=406(M+H)+
保留时间HPLC：2.09分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
化合物77.4：
使用4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例273制备。
化合物28
4-(2-(2-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
28.14-(2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500921
类似于实施例27.1制备。
产率：344mg
保留时间HPLC：2.40分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
28.24-(2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500922
使用4-(2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例27.2制备。
产率：119mg
ESI质谱：m/z=375(M+H)+
保留时间HPLC：1.90分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ7。
28.34-(2-(2-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500931
使用4-(2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(37mg)和含氨的二
Figure BDA00002310733500932
烷(0.5M；2ml)，类似于实施例27.3制备。
产率：23mg
ESI质谱：m/z=374(M+H)+
保留时间HPLC：2.13分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
28的其它类似物：
使用4-(2-(1-甲氧基丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例29.3制备。
Figure BDA00002310733500941
化合物29
4-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
29.14-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用2-(3-氨基吡啶-2-基氧基)乙醇(175mg)和氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(121mg)，类似于实施例28.1制备。
产率：475mg
保留时间HPLC：2.18分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
29.24-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500943
使用4-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例28.1制备。
产率：61mg
保留时间HPLC：2.14分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ7。
29.34-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500951
使用4-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(30.5mg)和含氨的二烷(0.5M；1.6ml)，类似于实施例28.3制备。
产率：13mg
ESI质谱：m/z=346(M+H)+
保留时间HPLC：1.87分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
化合物29.4：
使用4-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例293制备。
Figure BDA00002310733500953
化合物30
4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
30.14-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500961
使用2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-胺(171mg)和氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(190mg)，类似于实施例28.1制备。
产率：376mg
保留时间：HPLC：2.35分钟
HPLC方法：002_CC_ZQ4。
30.24-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733500962
使用4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(376mg)，类似于实施例28.2制备。
产率：220mg
ESI质谱：m/z=367(M+H)+
保留时间HPLC：1.91分钟
HPLC方法：007_CC_ZQ7。
30.34-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733500971
使用4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(36.6mg)和含氨的二
Figure BDA00002310733500972
烷(0.5M；2ml)，类似于实施例28.3制备。
产率：18mg
ESI质谱：m/z=366(M+H)+
保留时间HPLC：2.09分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
30的其它类似物：
使用4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例30.3制备。
Figure BDA00002310733500973
化合物31
4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
31.14-(2-(1-叔丁氧基-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg)和碳酸铯(240mg)溶解于乙腈(2ml)中且添加2-溴丙酸叔丁酯(70mg)。在60℃搅拌反应混合物2小时。接着用水淬灭反应物且通过过滤收集沉淀物。残余物滤饼用水和数滴甲醇洗涤。
产率：103mg
ESI质谱：m/z=462(M+H)+。
31.22-(5-氟-2-(6-(甲氧羰基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基)丙酸
Figure BDA00002310733500991
使用4-(2-(1-叔丁氧基-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.1g)和含50%三氟乙酸的二氯甲烷(20ml)，类似于实施例8.1制备。
产率：1.9g
ESI质谱：m/z=406(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：A_9。
31.34-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733500992
向2-(5-氟-2-(6-(甲氧羰基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基)丙酸(500mg)和TBTU(400mg)于乙腈(10ml)中的溶液中添加三乙胺(430μl)。搅拌混合物20分钟。接着添加乙胺(2M；1.5ml)且混合物在室温搅拌过夜。反应混合物接着用甲醇稀释且通过色谱纯化。
产率：360mg
ESI质谱：m/z=433(M+H)+
保留时间HPLC：1.89分钟
HPLC方法：A_9。
31.44-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501001
使用4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(360mg)，类似于实施例1.2制备。
反应物在50℃搅拌过夜。
产率：299mg
ESI质谱：m/z=419(M+H)+
保留时间HPLC：2.65分钟
HPLC方法：A_4。
31.54-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501011
使用4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(60mg)和含氨的THF(0.5M；600μl)，类似于实施例1.3制备。
产率：25mg
ESI质谱：m/z=418(M+H)+
保留时间HPLC：1.41分钟
HPLC方法：A_9。
31的其它类似物：
使用相应胺和4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，类似于实施例32.5制备。
Figure BDA00002310733501012
Figure BDA00002310733501021
化合物32
4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
32.14-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501022
使用2-(5-氟-2-(6-(甲氧羰基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯氧基)丙酸(200mg)和2-二甲基氨基乙胺(70μl)，类似于实施例32.3制备。
产率：136mg
ESI质谱：m/z=476(M+H)+
保留时间HPLC：2.17分钟
HPLC方法：A_4。
化合物32.2-32.35：
步骤1
将4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(667mg)和相应醇(例如乙二醇，3当量=372mg)溶解于THF(30ml)中。在氮气氛围下，添加三苯基膦(1.1g)和偶氮二甲酸二异丙酯(844μl)且在室温搅拌反应物3天。再添加一等份的醇、偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦且反应物搅拌过夜。接着过滤反应混合物并用二氯甲烷：甲醇9:1洗涤。真空浓缩滤液且残余物通过色谱纯化，得到中间体酯
Figure BDA00002310733501031
步骤2：
将中间体酯(步骤1)溶解于甲醇(10ml)/THF(5ml)的混合物中且添加NaOH(1M；5ml)。在室温搅拌反应物3天。真空浓缩溶剂且残余物用HC1(1M；5ml)中和且通过过滤收集沉淀物。干燥残余物滤饼，悬浮于乙腈中，用HCl酸化并真空浓缩，得到中间体酸(a-1)
Figure BDA00002310733501032
Figure BDA00002310733501033
步骤3
将酸a和Hünig碱(25μl)溶解于DMF(3ml)中。在数分钟之后，添加HATU(42mg)。向此混合物中添加N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(19μl)。反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过色谱纯化，得到化合物35
Figure BDA00002310733501051
以下化合物以类似方式合成：
Figure BDA00002310733501052
Figure BDA00002310733501061
将酸f和Hünig碱(15μl)溶解于DMF(2ml)中。在数分钟之后，添加TBTU(21.2mg)。向此混合物中添加胺(0.07mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。混合物通过色谱纯化。
Figure BDA00002310733501072
以下化合物以类似方式合成：
Figure BDA00002310733501073
化合物33
4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
33.14-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501081
使用2-(1-((3-氨基吡啶-2-基氧基)甲基)环丙基)乙腈(264mg)和氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(152mg)，类似于实施例32.1制备。
保留时间HPLC：2.13分钟
HPLC方法：007_CC_ZQ5。
33.24-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501082
使用4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，类似于实施例32制备。
产率：85mg
保留时间HPLC：2.23分钟
HPLC方法：003_CC_ZQ6。
33.34-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00002310733501091
使用4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(42.5mg)和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(17mg)，类似于实施例32.3制备。
产率：42.7mg
ESI质谱：m/z=480(M+H)+
保留时间HPLC：1.69分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
化合物33.4：
使用4-(2-((1-(氰基甲基)环丙基)-甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和氨，类似于实施例32.3制备。
化合物34
4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
34.14-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501101
使用2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-胺(200mg)和氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(194mg)，类似于实施例32.1制备。
产率：57mg
保留时间HPLC：2.49分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
34.24-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501102
使用4-(2-((2,2-二氟-环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(56mg)，类似于实施例32步骤2制备。
产率：110mg
保留时间HPLC：2.37分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
34.34-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺盐酸盐
使用4-(2-((2,2-二氟环丙基)-甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(27mg)和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(11mg)，类似于实施例32.3制备。
产率：8.6mg
ESI质谱：m/z=477(M+H)+
保留时间HPLC：1.83分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
化合物34.4：
使用4-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，类似于实施例32.3制备。
Figure BDA00002310733501121
化合物35
4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
35.14-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501122
添加2-异丙氧基吡啶-3-胺(1.3g)至4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.3g)、Xantphos(995.2mg)和碳酸铯(3.9g)于脱气的二
Figure BDA00002310733501123
烷(40ml)中的溶液中。混合物在超声处理器中再脱气15分钟，随后添加Pd2(dba)3。反应混合物接着在氮气氛围下加热至90℃维持3小时。冷却混合物，过滤且固体用二
Figure BDA00002310733501124
烷洗涤。合并残余物并倾至氢氧化铵溶液中。滤出固体以产生所要产物。
产率：2.05g。
35.24-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501131
将4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.04g)溶解于甲醇(24.0ml)中，添加NaOH(2M：6.0ml)且在60℃搅拌混合物1小时。接着冷却反应物并用二氯甲烷洗涤。用浓HC1酸化水层至pH 5且过滤沉淀物并用水洗涤。
产率：1.5g
ESI质谱：m/z=345(M+H)+。
35.34-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501132
添加HATU(182.0mg)至150mg 4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和DIPEA(83.0μl)于DMF(3.0ml)中的冰冷却溶液中。在0℃搅拌混合物20分钟，接着添加氨/MeOH(7M：1.5ml)且将其升温至室温过夜。混合物用EtOAC稀释且用水、2M NaOH洗涤并真空浓缩。残余物用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物。
产率：90.0mg
ESI质谱：m/z=344(M+H)+。
化合物36
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501141
使用4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(I.2中所述)和3-二甲基氨基丙胺，类似于实施例1.3制备。所得产物通过色谱纯化。
产率：68mg
ESI质谱：m/z=427(M-H)。
36的其它类似物
列于下表中的化合物使用4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例1.3进行合成。
表1：
Figure BDA00002310733501142
Figure BDA00002310733501151
Figure BDA00002310733501161
Figure BDA00002310733501171
化合物37
4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
37.14-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501181
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(112mg)、4-氟-2-异丙氧基苯胺(77.9mg)和对甲苯磺酸单水合物(15mg)溶解于二
Figure BDA00002310733501182
烷(3.0ml)中。在微波辐射下在110℃加热反应物。接着真空浓缩反应混合物且将残余物溶解于二氯甲烷中并用水萃取。干燥有机相并真空浓缩。残余物用二异丙醚研磨并过滤。
产率：106mg
ESI质谱：m/z=376(M+H)+
保留时间HPLC：4.22分钟
HPLC方法：AC_1。
37.24-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(451mg)和氢氧化锂(865mg)溶解于THF：甲醇：水的混合物(1:1:1；100ml)中且在室温搅拌过夜。接着用浓HC1酸化混合物，过滤所得沉淀物，干燥且用二异丙醚研磨，得到标题化合物。
产率：378mg
ESI质谱：m/z=362(M+H)+
保留时间：HPLC：2.72分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物38
4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501191
使用4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(37.2中所述)和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，类似于实施例35.3制备。
产率：355mg
ESI质谱：m/z=446(M+H)+
保留时间HPLC：2.72分钟
HPLC方法：W001_001。
化合物39
4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501192
向中间体XVIII(0.36g)在THF：甲醇1:1(20ml)中的溶液中添加1M氢氧化钠(2.00ml)且在50℃搅拌过夜。混合物接着通过添加盐酸加以酸化且浓缩。残余物用水稀释，过滤且固体用***洗涤。
产率：0.30g
ESI质谱：m/z=419(M+H)+
保留时间HPLC：2.65分钟
HPLC方法：A_4。
化合物40
4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501201
使用4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(60mg)和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(24μl)，类似于实施例5制备。
产率：0.32g
ESI质谱：m/z=503(M+H)+
保留时间HPLC：1.97分钟
HPLC方法：A_4。
化合物41
列于下表中的化合物使用4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物39)和乙醇胺，类似于实施例40进行合成。
Figure BDA00002310733501211
化合物42
4-[2-(3-氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501212
42.14-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501213
向来自16.1的产物(0.20g)在DMF(5ml)中的溶液中添加CDI(75mg)且在70℃搅拌2小时。接着添加2-氨基-乙醇(28.8μl)且在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过色谱纯化。
产率：0.16g
ESI质谱：m/z=417(M+H)+
保留时间HPLC：2.18分钟
HPLC方法：A_10。
化合物43
4-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501221
添加甲磺酰氯(19μl)至实施例42的产物(0.11g)、DCM(5ml)和DBU(75μl)的混合物中。混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物且接着通过色谱纯化。
产率：9.8mg
ESI质谱：m/z=495(M+H)+
保留时间HPLC：2.38分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物44
4-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501231
44.14-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501232
使用15.2的产物，类似于实施例43制备。
产率：330.0mg
ESI质谱：m/z=466(M+H)+。
44.24-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
添加1M氢氧化钠(3ml)至实施例44.1的产物(0.27g)与MeOH(5ml)的混合物中。在50℃搅拌混合物1小时。接着用1M盐酸(3ml)中和反应混合物并浓缩。残余物用水稀释并用DCM萃取。有机层用氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。
产率：210.0mg
ESI质谱：m/z=452(M+H)+
保留时间HPLC：1.62分钟
HPLC方法：A_10。
化合物45
4-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将实施例44.2(50mg)、TBTU(36mg)、DIPEA(39μl)、含0.5M氨的THF(222μl)、THF(3ml)的反应混合物在室温搅拌1小时。接着浓缩混合物且接着通过色谱纯化。
产率：18.0mg
ESI质谱：m/z=451(M+H)+
保留时间HPLC：1.46分钟
HPLC方法：A_10。
化合物46
4-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501251
使用44.2的产物，类似于实施例45制备。
产率：62.0mg
ESI质谱：m/z=536(M+H)+
保留时间HPLC：1.14分钟
HPLC方法：A_10。
化合物47
4-[2-(3-甲磺酰基氨基-1-甲基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501261
4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.2g)、4-氨基-3-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯甲腈(0.17g)、对甲苯磺酸单水合物(0.16g)和异丙醇(3.0ml)在90℃搅拌2小时。混合物接着倾至水中并过滤。固体用水洗涤且在烘箱中在70℃干燥。
产率：160.0mg
ESI质谱：m/z=419(M+H)+
保留时间HPLC：2.05分钟
HPLC方法：AC_1。
化合物48
4-[4-氰基-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501262
48.14-[4-氰基-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
将实施例47的产物(1.4g)溶解于THF(200ml)中。添加10ml水和LiOH(0.48g)。在室温搅拌混合物4天。接着用10%柠檬酸酸化混合物且浓缩。在烘箱中在70℃干燥残余物。
产率：950.0mg。
48.24-[4-氰基-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺
将4-[4-氰基-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(100mg)、HATU(114mg)和TEA(52μl)溶解于DMF(4ml)中。添加N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(31μl)。在室温搅拌混合物1小时。混合物接着倾至水中并过滤。固体用水洗涤且在烘箱中在70℃干燥。
产率：75.0mg
ESI质谱：m/z=515(M+H)+
保留时间HPLC：1.95分钟
HPLC方法：AC_1。
以下化合物使用4-[4-氰基-2-(2-氟-1-氟甲基-乙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸和相应胺，类似于实施例48.2进行制备。
Figure BDA00002310733501281
Figure BDA00002310733501291
化合物54
4-[2-氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501292
54.14-(4-氟-2-羟基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501293
4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(中间体III)(1.0g)、1M氢氧化钠(10ml)、甲醇(20ml)和THF(20ml)在室温搅拌过夜。浓缩混合物且用EE和水稀释。水层用盐酸酸化且过滤。
产率：800mg
ESI质谱：m/z=320(M+H)+
保留时间HPLC：2.22分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
54.24-(4-氟-2-羟基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501301
使用66.1的产物，类似于实施例21.3制备。
产率：30mg
ESI质谱：m/z=319(M+H)+
保留时间HPLC：1.9分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
54.34-[2-氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501302
将54.2的产物(30mg)、2-溴丙腈(13mg)、碳酸铯(40mg)在DMF(1ml)中在室温搅拌过夜。过滤混合物且用DMF洗涤固体。添加水至滤液中。通过过滤分离固体。冷冻干燥合并的固体。
产率：14mg
ESI质谱：m/z=372(M+H)+
保留时间HPLC：1.92分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
化合物55
4-[2-(1-羧基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501311
55.14-[2-(1-叔丁氧基羰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501312
添加2-溴丙酸叔丁酯(1.4g)至含有4-(4-氟-2-羟基苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(中间体III)(2.00g)和碳酸铯(4.8g)的ACN(50ml)中且在60℃搅拌2小时。混合物用水稀释，滤液并用水洗涤。
产率：2.1g
ESI质谱：m/z=462(M+H)+
保留时间HPLC：2.12分钟
HPLC方法：A_9。
55.24-[2-(1-羧基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501321
将55.1的产物(2.1g)与含有50%三氟乙酸的DCM的混合物在室温搅拌过夜。接着浓缩混合物且残余物用***研磨。
产率：1.9g
ESI质谱：m/z=406(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：A_9。
化合物56
4-{2-[1-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501322
56.14-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501331
将55的产物(170mg)和TBTU(150mg)溶解于ACN(5ml)中。添加TEA(150μl)至混合物中。在室温搅拌混合物15分钟。接着添加N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)。在50℃搅拌混合物2天。此后，混合物用水稀释且过滤。固体用水洗涤并在烘箱中干燥。
产率：176mg
ESI质谱：m/z=562(M+H)+
保留时间HPLC：2.21分钟
HPLC方法：A_9。
56.24-{2-[1-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501332
将56.1的产物(30mg)与含25%三氟乙酸的DCM(2ml)的混合物在室温搅拌4小时。浓缩混合物。
产率：25mg
ESI质谱：m/z=462(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：A_9。
化合物57
4-{2-[1-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501341
57.14-{2-[1-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
向55的产物(130mg)在THF:MeOH(1:1，5ml)中的溶液中添加1M氢氧化钠溶液(580μl)且在40℃搅拌过夜。冷却混合物至室温且添加1M盐酸(580ml)。接着浓缩甲醇且残余物用DCM稀释。通过柱分离有机层且浓缩。残余物用***研磨。
产率：113mg。
57.24-{2-[1-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501351
将57.1的产物(115mg)和TBTU(70mg)溶解于DMF(1.5ml)中。添加TEA(75μl)且在室温搅拌混合物5分钟。添加乙醇胺(20μl)且混合物在室温搅拌过夜。此后，用甲醇稀释混合物。通过色谱纯化。浓缩合并的级分。添加DCM:TFA=50:50的混合物至残余物中且在室温搅拌混合物1小时。接着浓缩混合物。添加氢氯酸的甲醇溶液且浓缩混合物。
产率：70mg
ESI质谱：m/z=491(M+H)+
保留时间HPLC：1.92分钟
HPLC方法：A_9。
化合物58
4-{2-[1-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501361
58.14-{2-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501362
使用55的产物(170mg)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(90μl)，类似于实施例56.1制备。
产率：135mg
ESI质谱：m/z=548(M+H)+。
58.24-{2-[1-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501371
使用57.3的产物(170mg)，类似于实施例56.2制备。
产率：28mg
ESI质谱：m/z=448(M+H)+
保留时间HPLC：1.83分钟
HPLC方法：A_9。
化合物59
4-{2-[1-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
Figure BDA00002310733501372
59.14-{2-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501381
使用58的产物(90mg)，类似于实施例57.1制备。
产率：73mg
ESI质谱：m/z=534(M+H)+。
59.2[2-(2-{5-氟-2-[6-(-羟基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丙酰氨基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002310733501382
将59.1的产物(73mg)和TBTU(48mg)溶解于DMF(1ml)中。添加TEA(48μl)且在室温搅拌混合物5分钟，随后添加乙醇胺(11μl)。混合物在室温搅拌过夜。接着用甲醇稀释混合物。通过色谱纯化。
产率：40mg
ESI质谱：m/z=577(M+H)+
保留时间HPLC：1.56分钟
HPLC方法：A_9。
59.34-{2-[1-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-4-氟-苯基氨基}-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-羟基-乙基)酰胺
Figure BDA00002310733501391
将59.2的产物(40mg)与含25%三氟乙酸的DCM(5ml)的混合物在室温搅拌4小时。添加甲醇和氯化氢的甲醇溶液。接着浓缩混合物。
产率：7mg
ESI质谱：m/z=462(M+H)+
保留时间HPLC：1.96分钟
HPLC方法：A_9。
化合物60
4-[4-氟-2-(2-羟基-1,2-二甲基-丙氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA00002310733501392
将4-氯-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺(中间体XXIV)(100mg)、中间体XXVI(120mg)和对甲苯磺酸(5mg)在二
Figure BDA00002310733501401
烷(2ml)中的溶液在100℃搅拌6小时。接着过滤混合物。固体用甲醇洗涤。
产率：145mg
ESI质谱：m/z=405(M+H)+
保留时间HPLC：1.245分钟
HPLC方法：M2-SB-C18。
化合物61
4-[2-(1-乙基氨基甲酰基-乙氧基)-4-氟-苯基氨基}-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA00002310733501402
将55的产物(500mg)和TBTU(400mg)溶解于ACN(10ml)中。添加TEA(430μl)且在室温搅拌混合物20分钟，随后添加乙胺(1.5ml)。混合物在室温搅拌过夜。接着用甲醇稀释混合物。通过色谱纯化。
产率：360mg
ESI质谱：m/z=433(M+H)+
保留时间HPLC：1.89分钟
HPLC方法：A_9。
以下化合物使用55的产物和相应胺，类似于实施例61进行制备。
Figure BDA00002310733501411
化合物63
4-[2-氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501412
63.14-(4-氟-2-羟基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA00002310733501413
将中间体III(333mg)、1M氢氧化钠溶液(5ml)在10ml甲醇和10mlTHF中的溶液在室温搅拌过夜。接着用盐酸酸化混合物且过滤。
产率：256mg
ESI质谱：m/z=320(M+H)+
保留时间HPLC：2.22分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
63.24-(4-氟-2-羟基-苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501421
使用63.1的产物(150mg)和N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(90μl)，类似于实施例21.1制备。
产率：157mg
ESI质谱：m/z=404(M+H)+
保留时间HPLC：1.62分钟
HPLC方法：004_CC_ZQ6。
63.34-[2-氰基-甲基-甲氧基)-4-氟-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸(2-二甲基氨基-丙基)-酰胺
Figure BDA00002310733501422
向63.2的产物(157mg)在DMF(4ml)中的溶液中添加碳酸铯(165mg)。5分钟之后，添加2-溴丙腈(37μl)且混合物在室温搅拌过夜。接着浓缩混合物并用DCM和水稀释。分离有机层，干燥并浓缩。
产率：130mg
ESI质谱：m/z=457(M+H)+。
MNK2抑制
激酶荧光偏振分析
分析原理：使用基于那些本领域技术人员所熟知方式的分析以间接(竞争性)荧光偏振来评估化合物对Mnk1、Mnk2a和其它激酶的抑制效能。分析检测***包含与磷酸特异性抗体结合的小的荧光团标记的磷酸肽(称为配体)。激酶反应所产生的产物与配体竞争与抗体的结合。由于结合配体分子的体积较大，导致在溶液中的旋转速率较低，其发射光较游离配体的发射光具有较高的偏振程度。
特异性同质激酶分析的说明
实施例2a.Mnk1和Mnk2a体外激酶分析
作为酶来源，人类Mnk1和人类Mnk2a在大肠杆菌中以GST融合蛋白形式表达，通过谷胱甘肽亲和色谱纯化至大于80%同质性(homogeneity)，并用预激活的ERK2在体外激活。简言之，分别使用以下正向/反向引物对(所用限制酶切位点加下划线)自cDNA扩增人类Mnk1和Mnk2a的开放读码框：
SEQ ID NO:15'TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/
SEQ ID NO:25'CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG和
SEQ ID NO:35'ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/
SEQ ID NO:45'GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC
并克隆至载体pGEX-4T1(Amersham，Sweden，目录号27-4580-01)的BamHI和SalI位点中。这些构建体使得Mnk1或Mnk2a以带有N末端谷胱甘肽S转移酶(GST)标签的融合蛋白(称为GST-Mnk1或GST-Mnk2a)形式原核表达。若不区分该两种同工型(isoforms)，则GST-Mnk1和GST-Mnk2a (统称为GST-Mnk)的以下表达和纯化程序相同。GST-Mnk在大肠杆菌BL21(MerckBiosciences，Germany，目录号69449)中表达。使细胞在37℃于补充有100μg/ml氨苄西林(Sigma，Germany，目录号A9518)的LB-肉汤(Merck，Germany，目录号1.10285)中生长。当培养物达到对应于0.8的A600密度后，添加等体积冰冷的LB/氨苄西林，将培养物转移至25℃并用1mM异丙基硫代半乳糖苷(IPTG，Roth，Germany，目录号2316.4)诱导4小时。将通过离心收集的细胞再悬浮于10ml裂解缓冲液(50mM三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris/HCl，Sigma，Germany，目录号T5941)pH 7.5、300mM氯化钠(NaCl，Sigma，Germany，目录号S7653)、5%(w/v)甘油(Sigma，Germany，目录号G5516)、3mM DTT二硫苏糖醇(DTT，Sigma，Germany，目录号D9779))/克湿重细胞沉淀物中。通过用超声破碎细胞且随后通过在38000g下于4℃离心45分钟清理制备裂解物。
将裂解物施加至用裂解缓冲液平衡的GSTPrep FF 16/10柱(Amersham，Sweden，目录号17-5234-01)中。用3柱体积(CV)裂解缓冲液移除未结合的物质。用2CV洗脱缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5、300mM NaCl、5%(w/v)甘油、20mM谷胱甘肽(Sigma，Germany，目录号G4251))洗脱。收集峰值级分，并通过在PD10脱盐柱(Amersham，Sweden，目录号17-0851-01)上实施凝胶过滤将蛋白转移至储存缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5、200mM NaCl、0.1m甲二醇-双(2-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA，Aldrich，Germany，目录号23，453-2)、1mM DTT、10%(w/v)甘油、0.5M蔗糖(Sigma，Genmany，目录号S0389))中。将等分液在液氮中快速冷冻并在-80℃储存。
以2.5μM浓度纯化的GST-Mnk1或GST-Mnk2a通过与150nM预激活的NHis-ERK2(其制备请参见ERK2分析)和50μM三磷酸腺苷(ATP，Sigma，目录号A2699)在包含20mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)(HEPES，Fluka，Germany，目录号54459)/氢氧化钾(KOH，Roth，Germany，目录号6751.1)pH 7.4、10mM氯化镁(MgCl2，Sigma，Germany，目录号M2670)、0.25mM DTT、0.05%(w/v)聚氧乙烯20硬脂酰基醚(Brij 78，Sigma，Germany，目录号P4019)(HMDB缓冲液)的缓冲液中于30℃一起培育45分钟来实施Mnk1和Mnk2a的激活。培育后，将制品等分至单次使用的样品中，在液氮中快速冷冻，在-80℃储存并用于下文详述的Mnk1或Mnk2a激酶分析。已测试证明激活激酶的存在不干扰Mnk活性分析。
底物：已合成羧基末端酰胺化的具有12个单体的肽，序列为：
SEQ ID NO:5TATKSGSTTKNR，其衍生自真核翻译起始因子4E(eIF4E)的丝氨酸209周围的氨基酸序列，并通过高效液相色谱(HPLC)纯化至大于95%(Thermo,Germany)。经Mnk激酶磷酸化的丝氨酸残基加下划线。
配体：已合成含有酰胺化的羧基末端并在氨基末端与衍生自下文所示荧光团的
Figure BDA00002310733501451
嗪结合的肽TATKSG-pS-TTKNR，且用作配体。
抗体：按照标准方案，用偶合至钥孔戚血蓝素(KLH)的肽NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2使SPF新西兰白兔(New Zealand WhiteRabbit)免疫。免疫球蛋白G(IgG)级分通过本领域技术人员所熟知的技术自加强免疫动物的血清纯化。简言之，对血清实施蛋白质A亲和色谱。洗脱出的物质于50%冷饱和硫酸铵中沉淀，将沉淀物溶解并脱盐。所得物质适用于下文所述分析，而未进行进一步抗原特异性纯化。
分析设置：使用相同分析***分别使用预激活的GST-Mnk1或GST-Mnk2a来评估Mnk1和Mnk2a激酶活性的抑制。激酶反应含有30μM底物肽、20μM ATP、60nM配体，以及25nM预激活的Mnk1或2.5nM预激活的Mnk2a中的一者。反应缓冲液条件是16mM HEPES/KOH pH 7.4、8mM MgCl2、0.4mM DTT、0.08%(w/v)牛血清白蛋白(BSA，Sigma，Germany，目录号A3059)、0.008%(w/v)Pluronic F127(Sigma，GerTmany，目录号P2443)、3%(v/v)DMSO(Applichem，Germany，目录号A3006)。激酶反应在30℃进行40分钟。通过添加0.67反应体积的在20mM HEPES/KOH pH 7.4、50m甲二胺四乙酸二钠盐(EDTA，Sigma，Germany，目录号E5134)、0.5mM DTT、0.05%(w/v)聚氧乙烯-山梨醇酐单月桂酸酯(Tween 20，Sigma，Germany，目录号P7949)中的1μM抗体来终止激酶反应。在室温下平衡1小时后，对样品进行荧光偏振测量。在Analyst AD多模式读取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)上得到荧光偏振读数，该读取器装备有DLRP650分色镜(Omega Opticals,Brattleboro,VT，USA,目录号XF2035)、激发侧上的630AF50带通滤波器(Omega Opticals,Brattleboro,VT,USA,目录号XF1069)和发射侧上的695AF55带通滤波器(Omega Opticals,Brattleboro,VT,USA,目录号XF3076)。
还可通过其它体外激酶分析方式进行分析Mnk蛋白的活性。例如，适宜激酶分析已公开于以下文献中：Knauf等人，Mol Cell Biol.2001年8月；21(16):5500-11或Scheper等人，Mol Cell Biol.2001年2月；21(3):743-54。通常，可实施Mnk激酶分析以使得可包括或不包括下文进一步公开的修饰的Mnk底物(例如蛋白质或肽等)或其它底物在体外经具有酶活性的Mnk蛋白磷酸化。可随后通过其降低Mnk蛋白的酶活性的能力来确定候选试剂的活性。可通过磷酸化引起的底物的化学、物理或免疫特性的变化来检测激酶活性。
在一个实施例中，激酶底物可具有有利于其结合或检测的经设计或内源性特征，以产生适于分析底物磷酸化状态的信号。这些特征可为(但不限于)生物素分子或其衍生物、谷胱甘肽-S转移酶部分、具有6个或更多个连续组氨酸残基的部分、氨基酸序列或半抗原以用作表位标签、荧光染料、酶或酶片段。激酶底物可被分子间隔臂与这些或其它特征连接，以避免空间位阻。
在另一实施例中，激酶底物可用荧光团标记。可通过文献中所述的荧光偏振技术来监测试剂与经标记底物在溶液中的结合。在该实施例的一个变体中，荧光追踪剂分子可与底物竞争分析物，以通过那些本领域技术人员所熟知的间接萤光偏振技术来检测激酶活性。
在另一实施例中，在激酶反应中使用放射性γ-ATP，且测定相对于对照条件测试试剂对在测试底物中掺入放射性磷酸盐的影响。
已经显示，本发明的化合物在如实施例2a中所述的体外生物筛选分析中对于Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的抑制显示出低IC50值。下表含有示例性化合物的测试结果。
Figure BDA00002310733501471
Figure BDA00002310733501481
实施例 MNK2IC50[nM]
59 29
60 37
61 77
62 267
63 17
HPLC方法：
方法A_10
Waters ZQ 2000；Waters 1515泵；Waters PDA 996检测器：Waters 2747进样器
DAD 200-420nm
流动相：
A：含0.10%甲酸的水
B：含0.10%甲酸的乙腈
Figure BDA00002310733501492
固定相：X-terra MS C18；4.6×30mm*2.5μm
方法AC 1
Waters ZQ 2000：Waters 1515泵；Waters PDA 996检测器；Waters 2747进样器
DAD 210-420nm
流动相：
A：含0.10%甲酸的水
B：含0.10%甲酸的乙腈
Figure BDA00002310733501501
固定相：X-terra MS C18；4.6×30mm*2.5μm
方法A_9
(正/负转换法)
Waters ZQ 2000：Waters 1515泵；Waters PDA 996检测器：Waters 2747进样器
DAD 200-420nm
流动相：
A：含0.10%甲酸的水
B：含0.10%甲酸的乙腈
Figure BDA00002310733501502
固定相：X-terra MS C18；4.6×30mm*2.5μm
方法C_SF_TFA_MeOH_P30V#004_CC_ZQ1
已在Waters ZQ2000质谱仪(HP1100HPLC+DAD(波长范围(nm)：210至500)和Gilson 215自动取样器)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
固定相：Waters，Sunfire，C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：60℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法A_4
Waters ZQ 2000：Waters 1515泵：Waters PDA 996检测器；Waters 2747进样器
DAD 200-420nm
流动相：
A：含0.10%甲酸的水
B：含0.10%甲酸的乙腈
固定相：X-terra MS C18；4.6×30mm*2.5μm
方法amslstandard：
ZQ 2000MS：Waters 2996PDA(210-600nm)：Waters 2525泵：Waters 515补给泵：Waters 2767进样器/级分收集器，Waters柱和流控处理器(CFO)
流动相：
A：含0.20%三氟乙酸的水
B：甲醇
Figure BDA00002310733501512
固定相：X-terra MS C18；30×100mm*5μm
温度25℃
方法amslunpolar1：
ZQ 2000MS；Waters 2996PDA(210-600nm)；Waters 2525泵；Waters 515补给泵：Waters 2767进样器/级分收集器，Waters柱和流控处理器(CFO)
流动相：
A：含0.20%三氟乙酸的水
B：甲醇
Figure BDA00002310733501521
固定相：X-terra MS C18：30×100mm*5μm
温度25℃
方法002_CC_ZQ4
己在Waters ZQ2000质谱仪(HP 1100HPLC+DAD(波长范围(nm)：210至500)和Gilson 215自动取样器)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
Figure BDA00002310733501522
固定相：Waters，Sunfire，C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：恒定在40℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法003_CC_ZQ6
已在Waters ZQ2000质谱仪(Alliance 2695，PDA2996，HP 1100HPLC+DAD(波长(nm)：210至500)和As 2700)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
固定相：Waters，Sunfire，C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：恒定在40℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法004_CC_ZQ6
已在Waters ZQ2000质谱仪(Alliance 2695，PDA2996，DAD(波长范围(nm)：210至500)和2700AS)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
固定相：Waters，Sunfire，C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：60℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法004_CC_ZQ7
已在Waters ZQ2000质谱仪(DAD(波长范围(nm)：210至500)和2700AS)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.15%TFA的水
B：MeOH
Figure BDA00002310733501541
固定相：Xbridge C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：40℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法003_CC_ZQ7
已在Waters ZQ2000质谱仪(DAD(波长范围(nm)：210至500)和2700AS)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.032%NH4OH的水
B：MeOH
Figure BDA00002310733501542
固定相：Xbridge C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：40℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法007_CC_ZQ5
已在Waters ZQ2000质谱仪(Alliance 2790，DAD(波长范围(nm)：210至500)和2700AS)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
Figure BDA00002310733501543
固定相：Waters，Sunfire C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：60℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法007_CC_ZQ7
已在Waters ZQ2000质谱仪(Alliance 2790，DAD(波长范围(nm)：210至500)和2700AS)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
R:MeOH
Figure BDA00002310733501551
固定相：Waters，Sunfire C18，3.5μm，4.6×50mm。
柱温：60℃。
二极管阵列检测波长范围为210-500nm。
方法M2-SB-C18
已在Agilent 1200(MS G6140A，二元泵(bin
Figure BDA00002310733501552
e Pumpe)，DAD(190-400nm)上进行RP-HPLC MS分析。
流动相：
A：含0.1%TFA的水
B：MeOH
Figure BDA00002310733501553
固定相：Agilent，Stable Bond SB-C18，1.8μm，4.6×30mm。
二极管阵列检测波长范围为190-400nm。
方法W001001
Figure BDA00002310733501561
Figure IDA00002310733800011
Figure IDA00002310733800021

Claims (21)

1.以下通式的化合物，
Figure FDA00002310733400011
其中
X为CH或N，
R1为氢或卤素原子或CN或C1-3烷基或CONH2基团，
R2为直链或支链C1-6烷基，其独立地被一或两个氟原子、或一或两个三氟甲基、四氢吡喃基、环丙基、H2N-CO-、R5NHCO-或(R5)2N-CO-基团取代，
其中以上提及的环丙基可被一或两个F或-CH2-CN取代，
且其中两个R5基团连同其所连接的N原子一起可形成4至8元环，
其中碳原子可被O、S、SO、SO2置换和/或其可被OH、NH2、N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)、CF3或C1-3烷基取代，
或直链或支链C2-6烷基，其在2至6位上独立地被一或两个羟基、C1-3烷氧基、氨基、CN、R5NH-、(R5)2N-、R5OCONH-、R5CONH-、R5SO2NH-、R5NHCONH-基团取代，
其中R5为C1-5烷基，优选为C1-4烷基，更优选为Me、i-Pr或t-Bu，各自任选地被一个CF3、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2或MeO-基团取代，
且其中任一以上提及的NH部分的氢原子可被甲基置换，
R3为C1-2烷基且
R4为羧基、C1-3烷氧基-羰基、-CONH2、-CONHR7、-CONH-OR7、-CONH-SO2R7或-CO-NH-L-R6基团，
其中L为-(CH2)n-、-CH2-C≡C-CH2-或
R6为OH、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NH-CO2R7或3至6元环状胺，例如吡咯烷或哌啶，
n为2或3且
R7为C1-4烷基，优选为甲基，
或其盐。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中：
X、R1、R2和R4如权利要求1中所定义且
R3为甲基，
或其盐。
3.如权利要求1或2的式(I)化合物，其中：
R2至R4如权利要求1中所定义且
X为CH且
R1为氟原子，
或其盐。
4.如权利要求1或2的式(I)化合物，其中：
R2至R4如权利要求1中所定义且
X为N且
R1为氢原子，
或其盐。
5.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中：
X、R1、R3和R4如权利要求1至4中任一项中所定义且
R2选自：
(二甲基氨基)-羰基甲基，乙基、2-氨基-乙基、1-(三氟甲基)-乙基；
任选在2位上被乙氧羰基、氨基或叔丁氧羰基氨基取代的异丙基；
2,2'-二氨基-异丙基、2,2'-二氟-异丙基、2,2'-二-(乙氧基)-异丙基、2,2'-双-(叔丁氧羰基氨基)-异丙基、2-[2'-(三氟甲基)-乙基氨基]-异丙基，3-氨基-1-甲基-丙基、3-(二甲基氨基)-1-甲基-丙基，3-羟基-1,3-二甲基-丁基，或
含氟基团，例如1,3-二氟丙-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基或1,1-二氟乙基，
或其盐。
6.如权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中：
X、R 1、R3和R4如权利要求1至4中任一项中所定义且
R2选自：任选在2或3位上被乙氧羰基、氨基、叔丁氧羰基氨基或甲磺酰基氨基取代的异丙基和异丁基，
或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中：
X、R1至R3如权利要求1至6中任一项中所定义且
R4选自：
羧基、C1-3烷氧基-羰基、氨基羰基、N-(C1-3烷基)-氨基羰基或N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基羰基，
其中以上提及的N-(C1-3烷基)-氨基羰基和N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基羰基的烷基部分可任选地在末端被羟基、氨基、N-(C1-3烷基)-氨基或N,N-[二-(C1-3烷基)]-氨基取代，
或其盐。
8.如权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中：
X、R1至R3如权利要求1至6中任一项中所定义且
R4选自：
氨基羰基、N-甲基-氨基羰基；
在乙基部分在末端被羟基或N,N-二甲基氨基取代的N-乙基-氨基羰基；
在正丙基部分在末端被N,N-二甲基氨基取代的N-(正丙基)-氨基羰基；
羧基或甲氧羰基，
或其盐。
9.如权利要求1的式(I)化合物，其选自：
a)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
b)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
c)4-(4-氟-(2-(1-甲基磺酰氨基)丙-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
d)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
e)4-(2-(1-氨基丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
f)4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
g)4-(4-氟-2-(4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，
h)4-(2-(4-氨基丁-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
i)N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(4-羟基-4-甲基戊-2-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
j)5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
k)5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
1)N-甲基-5-甲基-4-(2-(1,1,1-三氟丙-2-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-N-甲基甲酰胺，
m)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
n)N-甲基-4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
o)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
p)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
q)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N-(2-(羟基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
r)4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基-N-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
s)N-((反式)-2-氨基环丙基)-4-(2-(1,3-二氟丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
t)4-(2-(2-氟丙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
u)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸，
v)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
w)4-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
x)4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和
y)4-(2-(1-(乙基氨基)-1-氧代丙-2-基氧基)-4-氟苯基氨基)-N,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
或其盐。
10.如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐以及任选地药学上可接受的载体。
12.如权利要求11的药物组合物，其还包含其它治疗药物。
13.如权利要求12的药物组合物，其中所述其它治疗药物选自抗糖尿病药、降脂药、心血管药物、抗高血压药、利尿剂、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤药或减肥药。
14.如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a、Mnk2b)或其变体的激酶活性。
15.如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗代谢疾病、造血***病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症和疾病。
16.如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗碳水化合物和/或脂质代谢的代谢疾病及其后续并发症和病症。
17.如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于预防或治疗糖尿病。
18.如权利要求14-17中任一项的化合物，其与其它治疗药物组合用于同时或依次给予患者。
19.如权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求10的盐，其用于治疗或预防细胞因子相关病症。
20.如权利要求19的化合物，其与其它治疗药物组合用于同时或依次给予患者。
21.如权利要求20的化合物，其中该其它治疗药物选自组胺拮抗剂、缓激肽拮抗剂、血清素拮抗剂、白三烯、抗哮喘药、NSAID、退热剂、皮质类固醇、抗生素、止痛药、尿酸***剂、化疗药物、抗痛风药、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、类固醇、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白三烯拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤药、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子及细胞因子受体的可溶性部分(片段)的抗体或其片段。
CN2011800209897A 2010-02-26 2011-02-25 用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶 Pending CN102858783A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10154930 2010-02-26
EP10154930.1 2010-02-26
PCT/EP2011/052813 WO2011104340A1 (en) 2010-02-26 2011-02-25 Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102858783A true CN102858783A (zh) 2013-01-02

Family

ID=43970925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800209897A Pending CN102858783A (zh) 2010-02-26 2011-02-25 用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8853193B2 (zh)
EP (1) EP2539343B1 (zh)
JP (1) JP5575275B2 (zh)
KR (1) KR20120131171A (zh)
CN (1) CN102858783A (zh)
AR (1) AR080328A1 (zh)
AU (1) AU2011219764A1 (zh)
BR (1) BR112012021453A2 (zh)
CA (1) CA2791114A1 (zh)
CL (1) CL2012002319A1 (zh)
EA (1) EA201201192A1 (zh)
ES (1) ES2562959T3 (zh)
IL (1) IL221164A0 (zh)
MX (1) MX2012009851A (zh)
TW (1) TW201141483A (zh)
UY (1) UY33245A (zh)
WO (1) WO2011104340A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108495855A (zh) * 2015-11-20 2018-09-04 生命弧度公司 作为mnk抑制剂的稠合噻唑并嘧啶衍生物
CN109069865A (zh) * 2016-03-31 2018-12-21 南澳大利亚卫生与医学研究所有限公司 抑制高脂肪饮食相关病症的方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5302883B2 (ja) 2006-04-07 2013-10-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のｍｎｋ１／ｍｎｋ２阻害活性を有するチエノピリミジン
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
UY32072A (es) 2008-08-26 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas para composiciones farmacéuticas
US8853193B2 (en) 2010-02-26 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
SG183484A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
EA201201191A1 (ru) 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
US9540392B2 (en) 2012-05-21 2017-01-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
ES2592404T3 (es) 2012-05-21 2016-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzotienopirimidinas sustituidas
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
JP6306035B2 (ja) 2012-11-09 2018-04-04 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン
EP2951175B1 (en) 2013-02-01 2017-10-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolopyrimidinylamino-indazoles
EP2951187A1 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
CA2903925A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyrimidines
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
AU2014301295C1 (en) * 2013-06-28 2018-03-15 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines and their use as MNK1 and/or MNK2 kinase inhibitors
KR20160030239A (ko) * 2013-07-08 2016-03-16 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 피라졸로-피리딘아민
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
US10093660B2 (en) 2013-12-04 2018-10-09 Evotec Internatonal Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
CA2944103A1 (en) * 2014-05-07 2015-11-12 Evotec International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
GB201520499D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
WO2019023651A2 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Massachusetts Institute Of Technology MODULATORS OF THE SMALL MOLECULE ANDROGEN RECEPTOR
WO2020139701A1 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating androgen receptor activity
JP7453365B2 (ja) 2020-05-29 2024-03-19 富士フイルム富山化学株式会社 高純度のｎ－（５－メトキシ―２－フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド及びその製造方法
KR20230072373A (ko) 2021-11-17 2023-05-24 중앙대학교 산학협력단 티에노피리미딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 lrrk2 억제용 조성물

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042537A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
CN1875023A (zh) * 2003-11-04 2006-12-06 默克专利有限公司 噻吩并嘧啶类化合物的应用
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2007059905A2 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
CN101466716A (zh) * 2006-04-07 2009-06-24 德维洛根股份公司 用于药物组合物的具有mnkl/mnk2抑制活性的噻吩并嘧啶
WO2010023181A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH408945A (de) 1956-02-10 1966-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DD248593A1 (de) 1985-01-11 1987-08-12 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
EP0729758A3 (en) 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CN1280580A (zh) 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
US20030162795A1 (en) 1998-10-22 2003-08-28 Pfizer Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6643277B2 (en) 2000-06-29 2003-11-04 Harris Broadband Wireless Access, Inc. Frequency re-use for point to multipoint applications
JP2002020386A (ja) * 2000-07-07 2002-01-23 Ono Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン誘導体
MXPA03009925A (es) 2001-04-30 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevas tiofeno [2,3-d]pirimidinas 4-amino-5,6-sustituidas.
SE0102147D0 (sv) 2001-06-18 2001-06-18 Pharmacia Ab New methods
DE60238929D1 (de) 2001-10-29 2011-02-24 Boehringer Ingelheim Int Mnk-kinase-homologe proteine, die an der regulierung der energiehomöostase und dem organellen metabolismus beteiligt sind
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US20050012622A1 (en) 2003-05-19 2005-01-20 Sutton William R. Monitoring and control of sleep cycles
CA2527496C (en) 2003-05-28 2012-08-14 Francesco Bondavalli 4-substituted derivatives of pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and pyrrolo [2,3-d] pyrimidine and uses thereof
KR20060021905A (ko) 2003-06-20 2006-03-08 셀테크 알앤디 리미티드 키나아제 억제제로서의 티에노피리돈 유도체
WO2005010008A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
EP1703902B1 (en) 2004-01-05 2010-11-03 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Memantine for the treatment of mild-to-moderate alzheimer's disease
WO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
EP1731523A4 (en) * 2004-04-01 2009-08-12 Takeda Pharmaceutical THIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006014325A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
EP1746099A1 (en) 2004-12-23 2007-01-24 DeveloGen Aktiengesellschaft Mnk1 or Mnk2 inhibitors
JP5328342B2 (ja) 2005-03-08 2013-10-30 ベーリンガー インゲルハイム インテルナツィオナール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｎｋ−１タンパク質およびＭｎｋ−２タンパク質の結晶学的構造
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
ES2623221T3 (es) 2005-05-20 2017-07-10 Methylgene Inc Inhibidores de la señalización del receptor de VEGF y del receptor de HGF
US20070213305A1 (en) 2005-11-02 2007-09-13 Cytovia, Inc. N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20070099877A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20080108611A1 (en) 2006-01-19 2008-05-08 Battista Kathleen A Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
ATE456565T1 (de) 2006-06-22 2010-02-15 Biovitrum Ab Publ Pyridin- und pyrazinderivate als mnk- kinaseinhibitoren
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
EP2219649A2 (en) * 2007-11-22 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN104327084B (zh) * 2007-11-28 2017-06-06 达那-法伯癌症研究所 Bcr‑abl的小分子豆蔻酸酯抑制剂及其使用方法
EP2458912B1 (en) 2008-01-25 2014-06-04 Huawei Technologies Co., Ltd. Method and mobile station apparatus transmitting uplink data
US20100015708A1 (en) 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
US8853193B2 (en) 2010-02-26 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
EA201201191A1 (ru) 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
WO2011104338A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Halogen or cyano substituted thieno [2,3-d]pyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
DK2567807T3 (en) 2011-09-07 2016-08-22 Nordex Energy Gmbh A process for producing a rotor blade-construction part for a wind power plant and of a previously prepared headband

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042537A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
CN1875023A (zh) * 2003-11-04 2006-12-06 默克专利有限公司 噻吩并嘧啶类化合物的应用
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2007059905A2 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
CN101466716A (zh) * 2006-04-07 2009-06-24 德维洛根股份公司 用于药物组合物的具有mnkl/mnk2抑制活性的噻吩并嘧啶
WO2010023181A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108495855A (zh) * 2015-11-20 2018-09-04 生命弧度公司 作为mnk抑制剂的稠合噻唑并嘧啶衍生物
CN108495855B (zh) * 2015-11-20 2022-05-31 生命弧度公司 作为mnk抑制剂的稠合噻唑并嘧啶衍生物
CN109069865A (zh) * 2016-03-31 2018-12-21 南澳大利亚卫生与医学研究所有限公司 抑制高脂肪饮食相关病症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CL2012002319A1 (es) 2012-10-12
JP2013520474A (ja) 2013-06-06
KR20120131171A (ko) 2012-12-04
TW201141483A (en) 2011-12-01
UY33245A (es) 2011-09-30
MX2012009851A (es) 2012-09-12
EA201201192A1 (ru) 2013-04-30
US20110212103A1 (en) 2011-09-01
ES2562959T3 (es) 2016-03-09
CA2791114A1 (en) 2011-09-01
BR112012021453A2 (pt) 2017-02-21
EP2539343B1 (en) 2015-12-30
AU2011219764A1 (en) 2012-08-16
EP2539343A1 (en) 2013-01-02
WO2011104340A1 (en) 2011-09-01
JP5575275B2 (ja) 2014-08-20
IL221164A0 (en) 2012-09-24
US8853193B2 (en) 2014-10-07
AR080328A1 (es) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102858783A (zh) 用于药物组合物的含取代的烷基的噻吩并嘧啶
CN102869669A (zh) 用于药物组合物的含杂环烷基的噻吩并嘧啶化合物
US8486953B2 (en) Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
US8754079B2 (en) Cycloalkyl containing thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
EP2539344B1 (en) Halogen or cyano substituted thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
JP6549109B2 (ja) スルホキシイミン置換キナゾリンならびにｍｎｋ１および／またはｍｎｋ２キナーゼ阻害薬としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130102