CN117050095A - 作为hpk1抑制剂的三环类化合物及其应用 - Google Patents
作为hpk1抑制剂的三环类化合物及其应用 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为HPK1抑制剂的用途。
Description
本发明要求2022年5月13日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210521969.8，发明名称为“作为HPK1抑制剂的三环类化合物及其应用”、2022年9月15日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211122792.0，发明名称为“作为HPK1抑制剂的三环类化合物及其应用”，以及2022年12月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211733180.5，发明名称为“作为HPK1抑制剂的三环类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明涉及一种新型的三环类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为HPK1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
癌症的一个主要特征是具有免疫逃避能力。肿瘤细胞通过多种复杂机制抑制机体免疫***对其识别和攻击。为解除这种免疫抑制设计了多项肿瘤免疫治疗的策略，包括干扰负调控效应T细胞功能的机制，例如PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1和PDL1相互作用，在高表达PDL1的癌症细胞中解除对T淋巴细胞的免疫抑制，针对PD1或PDL1抑制剂抗体开发，在多种癌症类型中临床获益亦已得到证实。另外，阻断CD80/CD86同T细胞共抑制受体(CTLA-4)间相互作用的治疗性抗体，能够促进各级淋巴组织内T细胞扩增。除了这些细胞表面相关蛋白，研究发现细胞内信号也参与免疫负调控，其中造血细胞内特异表达的HPK1(造血祖细胞激酶1，又称MAP4K1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞内免疫负调控。
研究发现人和小鼠细胞内HPK1失活常常伴随自身免疫疾病的发生，表明HPK1调控机体免疫耐受。比如，银屑病关节炎患者的外周单个核细胞(PBMC)以及***性红斑狼疮患者的T细胞均发现HPK1表达下调(J Autoimmun 2011,37(3),180-9)；小鼠模型实验发现HPK1缺失的小鼠更易发生自体免疫性脑膜炎(Nat Immunol 2007,8(1),84-91)。体外研究证实，以抗原刺激来源于HPK1缺失的T和B淋巴细胞，有更强的激活效果(CancerImmunol.Immunother.2010,59(3),419-429)，表明HPK1负调控T和B淋巴细胞功能。此外，HPK1缺失的树突状细胞(DC细胞)表现出更有效的抗原递呈和T细胞激活特性，表明HPK1同样参与DC细胞的免疫调控。
T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)活化后，胞质HPK1被募集到细胞膜附近被激活,活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76或LAT，以此激活SLP76作为负调节蛋白14-3-3π的停靠位点，介导SLP76泛素化降解，最终导致TCR信号复合物的不稳定，从而下调TCR信号(J.Cell Biol.2011,195(5),839-853)。研究还发现，HPK1可以被PGE2(***素E2)以PKA依赖的方式激活，甚至也可能由肿瘤细胞表达的免疫抑制因子激活(Blood 2003,101(9),3687-3689)。
同野生型相比，HPK1-/-小鼠对接种的同基因型肺癌肿瘤生长表现出较强的抑制生长作用。通过对T细胞移植小鼠模型的抗肿瘤免疫反应研究证实HPK-/-敲除的强抗肿瘤效应至少部分是T细胞依赖性的。而树突细胞在抗肿瘤活性上的贡献也通过来源于HPK1-/-缺陷的小鼠骨髓的DC细胞移植实验得以证实(J.Immunol.2009,182(10),6187-61)。近来，研究发现同野生型HPK转基因小鼠相比，催化酶失活的HPK1转基因小鼠同样能有效抑制胶质母细胞瘤GL261生长，以及能够增强抗-PD1治疗MC38肿瘤的药效。因此，HPK1是一个潜在的抗肿瘤治疗靶点，开发针对HPK1激酶的小分子抑制剂无论作为单药还是联合其它免疫调控治疗策略在抗肿瘤治疗上的效果值得期待。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环Q选自10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被R1取代；
R1选自卤素、CN、＝O、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选被R1a取代；
R2选自7-12元双环杂环基或8-10元双环杂芳基，所述7-12元双环杂环基或8-10元双环杂芳基任选被R2a取代；
Y、Z独立地选自CH或N；
X选自NH或O；
每一个R1a、R2a独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C(O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rb取代；
每一个Rb独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rc取代；
每一个Rc独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
在一些实施方案中，每一个R1a、R2a独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个R1a、R2a独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rc取代。
在一些实施方案中，环Q选自12-15元三环杂环基，所述12-15元三环杂环基任选被R1取代。
在一些实施方案中，环Q选自任选被R1取代的以下基团： 所述X1选自CH2、NH、O或S，n选自0、1、2、3或4，m选自0、1或2，p选自1、2、3、4或5，n+m+p≤7，优选地，n+m+p≤6。
在一些实施方案中，环Q选自任选被R1取代的以下基团：
在一些实施方案中，环Q选自任选被R1取代的以下基团：
在一些实施方案中，环Q选自任选被R1取代的所述X1选自CH2、NH、O或S，n选自0、1、2、3或4，m选自0、1或2，p选自1、2、3、4或5，n+m+p≤7，优选地，n+m+p≤6。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，p为1。
在一些实施方案中，R1选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自＝O、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自＝O、CH3、乙基、异丙基、异丁基、环丁基、环己基、 所述CH3、乙基、异丙基、异丁基、环丁基、环己基、/>任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自＝O、CH3、乙基、异丁基、环丁基、环己基、 所述CH3、乙基、异丁基、环丁基、环己基、 任选被R1a取代。
在一些实施方案中，R1选自＝O、CH3、环丁基、环己基、所述CH3、环丁基、环己基、/>任选被R1a取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自F、OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自OH、NH2或C1-C6烷基，所述OH、NH2或C1-C6烷基任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自F、NH2或CH3，所述NH2或CH3任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自D、F、＝O、NH2或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自D、F、C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自D、F、＝O、NH2、CH3或乙基。
在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自D、F、CH3。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自F、OH、N(CH3)2、甲氧基或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自OH、N(CH3)2、甲氧基或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，每一个R1a独立地选自F、N(CH3)2或CH3。
在一些实施方案中，R1选自甲基、异丙基、CH2CF3、＝O、
在一些实施方案中，R1选自甲基、＝O、
在一些实施方案中，R1选自甲基、＝O、
在一些实施方案中，R1选自甲基、＝O、
在一些实施方案中，R1选自甲基、＝O、在一些实施方案中，环Q选自/>
在一些实施方案中，环Q选自
在一些实施方案中，环Q选自
在一些实施方案中，环Q选自
在一些实施方案中，R2选自9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基，所述9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R2选自9元双环杂环基或9元双环杂芳基，所述9元双环杂环基或9元双环杂芳基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R2中所述双环杂环基或双环杂芳基的环原子中含有至少一个N原子或至少一个O原子。
在一些实施方案中，R2中所述双环杂环基或双环杂芳基的环原子中含有至少一个N原子。
在一些实施方案中，R2选自9元双环杂芳基，所述9元双环杂芳基的环原子中含有至少一个N原子，所述9元双环杂芳基任选被R2a取代。
在一些实施方案中，R2选自任选被R2a取代的
在一些实施方案中，R2选自所述 任选被R2a取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C(O)NH2、C1-C3烷基或C2-C4炔基，所述OH、NH2、C1-C3烷基或C2-C4炔基任选被Rb取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C(O)NH2、C1-C3烷基或C2-C4炔基，所述OH、NH2、C1-C3烷基或C2-C4炔基任选被D、F、Cl、Br、I或C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-C3烷基或C2-C4炔基，所述OH、C1-C3烷基或C2-C4炔基任选被D、F、Cl、Br、I或C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、Br、I、CN或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被D、F、Cl、Br、I取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、Br、I、CN或C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选被F、Cl、Br、I取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、CN、OH、NH2、C(O)NH2、CH3或乙炔基，所述OH、NH2、CH3或乙炔基任选被D、F、CH3、CH2CH3、＝O或NH2取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、CN、OH、CH3或乙炔基，所述OH、CH3或乙炔基任选被D、F或CH3取代。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、CN、OCH3、CH3、CD3、CF3、乙炔基、NHCH3、N(CH3)2、OCH2CF3、C(O)NH2或NH2。
在一些实施方案中，每一个R2a选自F、Cl、CN、OCH3、CH3、CD3、CF3或乙炔基。
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在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ia)或式(Ib)所示化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，环Q、Y、Z如上文定义。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ic)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述式(Ic)的任选被R1取代，R1、R2、X1、n、m和p如上文定义。
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
/>
/>
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/>
/>
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗HPK1相关疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者***的药物中的用途。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗HPK1相关疾病中的用途。
进一步地，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者***中的用途。
进一步地，本发明涉及预防或者治疗HPK1相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
进一步地，本发明涉及预防或者***的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗HPK1相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明还涉及***的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，HPK1相关疾病选自肿瘤。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明中所用的术语具有下列含义，本发明中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键，因此本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。特定的几何或立体异构体形式可以是顺式和反式异构体、E型和Z型几何异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，以及其外消旋混合物或其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，以上所有这些异构体以及它们的混合物都属于本发明化合物的定义范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子，所有取代基中涉及到的这些异构体以及它们的混合物，也均包括在本发明化合物的定义范围之内。本发明的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来，光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，是指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(CH2CH2F、CH2CH2Cl等)、多取代的(CHFCH2F、CH2CHF2、CHFCH2Cl、CH2CHCl2等)或完全被取代的(CF2CF3、CF2CCl3、CCl2CCl3等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如Ra、Rb)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个Rb所取代，则每个Rb都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示R5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的Cm-Cn是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C10烷基”可理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和烃基。所述烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；术语“C1-C6烷基”可理解为表示具有1至6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等。术语“C1-C3烷基”可理解为表示具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烷基。所述“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”等范围，所述“C1-C6烷基”可以进一步包含“C1-C3烷基”。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。术语“C2-C6炔基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子。“C2-C6炔基”可以包含“C2-C4炔基”，“C2-C4炔基”实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。
术语“环烷基”是指完全饱和的且以单环、稠环、桥环或螺环等形式存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至12元环。术语“C3-C10环烷基”可理解为表示饱和的单环、稠环、螺环或桥环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷基等。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，术语“C3-C6环烷基”可理解为表示饱和的单环或双环烃环，其具有3、4、5或6个碳原子，具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。术语“C3-C7单环环烷基”是指含有3至7个环碳原子，以单环形式存在的环烷基，具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。术语“C7-C12双环环烷基”是指含有7、8、9、10、11或12个环碳原子，以双环形式存在的环烷基，其中，双环以稠环、螺环或桥环的形式存在。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、稠环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1、2、3、4或5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-P(＝O)2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-7元杂环基”是指环原子数目为4、5、6或7的杂环基，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团。其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环杂环基和三环杂环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。术语“7-12元双环杂环基”是指环原子数目为7、8、9、10、11或12，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团的双环杂环基，其中，双环以稠环、螺环或桥环的形式存在。“7-12元双环杂环基”可以包含“9-10元双环杂环基”。术语“10-16元三环杂环基”是指环原子数目为10、11、12、13、14、15或16，且其环原子中含有1、2、3、4或5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团的三环杂环基，其中，三环以稠环、螺环、桥环或其组合的形式存在。“10-16元三环杂环基”可以包含“12-15元三环杂环基”。本发明中的“杂环基”可以包含“杂环烷基”，例如“4-7元杂环基”可以包含4-7元杂环烷基”。本发明中尽管有些双环或三环杂环基部分地含有苯环或杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基，其通常具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个环原子，且其包含1-8个，优选1-5个独立选自N、O和S的杂原子。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基或噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基或异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基或异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基等。术语“8-10元双环杂芳基”是指具有8、9、10个环原子的芳香性稠合双环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。术语“8-10元双环杂芳基”可以包含“9-10元双环杂芳基”。术语“11-14元三环杂芳基”是指具有11、12、13或14个环原子的芳香性稠合三环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C的芳香环基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising可理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H(即D)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用3H及14C标记)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01mg/kg到200mg/kg体重，优选为0.05mg/kg到50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明采用下述缩略词：
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具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本发明所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指重量百分比wt％。
化合物经手工命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
洗脱剂或流动相可由两种或两种以上溶剂组成的混合洗脱剂或流动相，其比值为各溶剂的体积比，如“0～10％甲醇/二氯甲烷”表示混合洗脱剂或流动相中的甲醇与二氯甲烷的体积用量比为0:100～10:100。
实施例1：化合物001的合成
中间体INT-001的合成
将起始物料INT-001-1(5.00g)溶于浓硫酸(10mL)中，降温至0℃，向其中滴加HNO3(2.4g,65％的水溶液)，自然升温至室温过夜。将反应液倒入冰水中，搅拌10min，抽滤，滤饼水洗，干燥，得6.00g中间体INT-001-2。
将中间体INT-001-2(5.00g)溶于THF(100mL)中，向其中加入DMAP(237.65mg)和(Boc)2O(10.61g)，25℃反应6h。TLC监测反应完毕后，反应液直接浓缩后经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1～10:1)得5.00g中间体INT-001-3。
将中间体INT-001-3(5.00g)溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入联硼酸频那醇酯(10.67g)、Pd(dppf)Cl2(1.02g)和AcOK(4.12g)，氮气保护下80℃反应16h。LCMS检测反应完毕，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～5:1)得5.46g中间体INT-001-4。
中间体INT-001-4(5.46g)溶于MeOH(50mL)，加入Pd/C(0.30g)，常压通氢气25℃反应16h，TLC检测反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩后得3.70g中间体INT-001-5。
LC-MS(ESI):m/z＝375.24[M+H]+。
将中间体INT-001-5(1.24g)溶于1,4-二氧六环(10mL)和H2O(1mL)中，加入起始物料INT-001-6(0.51g)、Pd(dppf)Cl2(0.17g)和K2CO3(0.98g)，氮气保护下80℃反应16h。LCMS检测反应完毕，反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1～0:1)得0.35g中间体INT-001。
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将起始物料1-2(241.96mg)溶于THF(5mL)，氮气保护下，加入NaH(41.95mg,60％纯度)，反应液在25℃反应0.5h，滴加含起始物料1-1(180.0mg)的THF(5mL)溶液。25℃反应30min后，反应液在40℃继续反应3h，TLC检测反应完毕。反应液直接旋干，柱层析纯化(洗脱剂：EA)得0.3g中间体1-3。
将中间体1-3(320.00mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入Pd2dba3(64.59mg)，Xantphos(81.62mg,)和Cs2CO3(689.41mg)，反应液在氮气保护下80℃反应4h，LCMS检测反应完毕，反应液直接柱层析(PE:EA＝10:1～5:1)得230.0mg中间体1-4。
LC-MS(ESI):m/z＝326.79[M+H]+。
将中间体1-4(230.0mg)溶于DCM(5mL)，加入TFA(1mL)，25℃反应4h，LCMS检测反应完毕。反应液旋干，残留物饱和碳酸钠溶液调pH至9-10，用DCM(50mL*5)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得160.0mg中间体1-5。
LC-MS(ESI):m/z＝226.67[M+H]+。
将中间体1-5(160.0mg)溶于甲醇(5mL)，加入HCHO水溶液(60.37mg,40％纯度)和AcOH(0.1mL)，25℃反应0.5h后加入NaBH3CN(111.38mg)，25℃下继续反应4h，LCMS检测反应完毕。反应液浓缩后柱层析纯化(DCM:CH3OH＝10:1)得136.0mg中间体1-6。LC-MS(ESI):m/z＝240.70[M+H]+。
将中间体1-6(30.0mg)、中间体INT-001(47.86mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入Cs2CO3(122.34mg)，Xantphos(14.48mg)，Pd2dba3(11.46mg)，氮气保护下100℃反应16h，LCMS检测反应完毕，反应液浓缩后柱层析(DCM:CH3OH＝10:1)得34.0mg中间体1-7。
LC-MS(ESI):m/z＝586.63[M+H]+。
中间体1-7(34.0mg)溶于DCM(4mL)，加入TFA(0.5mL)，25℃反应1h，LCMS检测反应完毕。反应液饱和碳酸钠溶液调pH至9-10，用DCM(50mL*5)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，采用Prep-HPLC(柱子:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈；B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得7.50mg化合物001。
LC-MS(ESI):m/z＝486.51[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.73(s,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),6.96(td,J＝7.5,2.7Hz,1H),6.42(s,1H),4.38–4.30(m,3H),4.03–3.96(m,1H),3.70(d,J＝11.5Hz,1H),3.05-2.97(m,1H),2.89(d,J＝11.3Hz,1H),2.82(d,J＝10.6Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.17–2.09(m,1H),1.72(t,J＝10.6Hz,1H).
实施例2：化合物002的合成
将起始物料2-1(250mg)溶于DMF(3mL)中，依次将碳酸钾(450mg)以及3-溴环丁烷酮(320mg)加入到反应体系，升温至50℃搅拌过夜。TLC检测反应完全。反应液倒入100mL水，用EA(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(PE/EA＝3:1为洗脱剂)得180mg中间体2-2。
将中间体2-2(180mg)溶于DCM(5mL)中，加入二甲胺(1.0mL)，反应液保持在室温下搅拌1小时。醋酸硼氢化钠(210mg)分批加入到反应瓶中，保持搅拌过夜。LCMS显示反应完全。向反应体系中加入DCM/MeOH(10:1,50ml)和水(20ml)，萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(PE/EA＝1:1为洗脱剂)得150mg中间体2-3。LC-MS(ESI):m/z＝379.1[M+H]+。
将中间体2-3(130mg)和中间体INT-001(150mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入Pd2dba3(30mg)，Xantphos(20mg)和Cs2CO3(340mg)，氮气保护下80℃反应6h，LCMS检测反应完毕，反应液冷却至室温，反应液浓缩后经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝20:1)得150mg中间体2-5。LC-MS(ESI):m/z＝681.3[M+H]+。
将中间体2-5(150mg)溶解在DCM(5mL)中，向反应体系加入三氟乙酸(5mL)，反应液保持室温下搅拌1小时。LCMS检测反应完毕全。反应液直接旋干得到黄色粗品。制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备纯化，得40mg化合物002。
LC-MS(ESI):m/z＝581.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.73(s,1H),8.38–8.33(m,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),4.52–4.42(m,1H),4.36(s,2H),4.09–4.01(m,2H),3.86–3.79(m,2H),3.34–3.32(m,1H),2.50–2.44(m,4H),2.07(s,6H),1.73(t,J＝5.4Hz,4H).
实施例3:化合物003的合成
将起始物料3-1(3.0g)溶于DMF(20mL)中，依次将碳酸钾(5.4g)和氯乙酸叔丁酯(3.0g)以及碘化钠(200mg)加入到反应体系，室温下搅拌过夜。TLC检测反应完全。向反应液中倒入100mL水，用EA(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(PE/EA＝3:1为洗脱剂)纯化得3g中间体3-2。
将中间体3-2(2.5g)溶于TFA(20mL)中，反应液升温至80℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩至干。向反应浓缩物中滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝5，大量白色固体析出。将混悬液过滤，滤饼烘干得到1.8g中间体3-3。
LC-MS(ESI):m/z＝282.9[M+H]+。
将中间体3-3(1.8g)，N-烯丙基甲胺(1.5g)，DIPEA(4g)，DMF(10mL)依次加入到反应瓶。0℃下将HATU(4.8g)分批加入到反应液中，室温下搅拌过夜。LCMS检测反应完全。向反应体系中加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩后经硅胶柱(PE/EA＝2:1)分离得到2.1g中间体3-4。
LC-MS(ESI):m/z＝335.9[M+H]+。
将中间体3-4(2.1g)、醋酸钯(70mg)、三苯基磷(160mg)、醋酸钾(1.8g)、TBAB(2.0g)和DMF(20mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次，升温至80℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应体系中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱(PE/EA＝1:1)分离得到1.2g化合物3-5。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0[M+H]+。
将碘化三甲氧硫鎓盐(3g)，叔丁醇钾(1.5g)依次加入到DMSO(20mL)，室温下搅拌30分钟。然后再将中间体3-5(1.2g)的DMSO(10mL)溶液滴加到反应液，保持在50℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，水洗(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱(PE/EA＝1:2)分离得到化合物150mg中间体3-6。
LC-MS(ESI):m/z＝270.0[M+H]+。
将中间体3-6(120mg)，中间体INT-001(180mg)，Brettphos Pd G3(100mg),碳酸钾(180mg)以及二氧六环(5mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次，升温至100℃反应3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接过滤旋干得中间体3-7的粗品，粗品直接用下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝572.2[M+H]+。
将中间体3-7溶解在DCM(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，反应液室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完全。反应液直接旋干。粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得到7.04mg化合物003。
LC-MS(ESI):m/z＝472.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.40–8.34(m,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.84–7.76(m,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.10–7.02(m,1H),5.64(s,1H),5.13(s,2H),4.34(s,2H),3.77(s,2H),3.12(s,3H),1.26–1.19(m,2H),1.12–1.06(m,2H).
实施例4：化合物004的合成
将中间体3-6(50mg)溶解在无水THF(5mL)中，将硼烷四氢呋喃络合物(0.37mL)在冰浴条件下滴加到反应体系中，室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中滴加甲醇(5mL)淬灭反应，反应液直接旋干得中间体4-1的粗品，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0[M+H]+。
将中间体4-1(50mg)，Brettphos Pd G3(20mg)，中间体INT-001(50mg)，碳酸钾(70mg)，二氧六环(5mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次，升温至100℃反应3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液过滤，滤液直接旋干得中间体4-2的粗品，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝558.3[M+H]+。
将中间体4-2(50mg)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL),反应液室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完全。反应液直接旋干得到粗品。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得5.39mg化合物004.
LC-MS(ESI):m/z＝458.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31–8.24(m,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.74–7.65(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),6.99–6.92(m,1H),5.96(s,1H),4.63-4.57(m,2H),4.34(s,2H),3.65–3.53(m,2H),3.42–3.30(m,2H),2.95(s,3H),1.33–1.15(m,4H).
实施例5：化合物005的合成
中间体INT-002的合成
将起始原料INT-002-1(5g)溶于无水四氢呋喃(80mL)中，降温至0℃，氮气保护下，分批加入氢化钠(1.52g，60％分散在矿物油中)到反应体系，保温反应30min。滴加氘代碘甲烷(4.05g)到反应体系，升温至25℃反应16小时。LCMS监测原料反应完毕。反应体系中加入水(150mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相依次用饱和氯化钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体INT-002-2(5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝214.1,216.1[M+H]+。
将中间体INT-002-2(286mg)和中间体INT-001-5(500mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，依次加入Pd(dppf)Cl2(98mg)和碳酸钾(554mg)，反应体系升温至80℃反应6h。LCMS监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，经硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体INT-002(410mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝382.2[M+H]+。
将起始原料3-1(5g)，氯甲酸甲酯(3.6g)，碘化钠(330mg)，碳酸钾(10g)，DMF(50mL)依次加入到反应瓶里，反应液保持室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(200mL)，用EA萃取(100mL*3)，有机相经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体5-2(6.0g)。
LC-MS(ESI):m/z＝296.9,298.9,300.9[M+H]+。
将中间体5-2(3.0g)溶解在无水甲醇(30mL)里，冰浴下，将硼氢化钠(800mg)分批加入到反应液里，保持室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液里滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体5-3(3.0g)。
LC-MS(ESI):m/z＝268.9,270.9,272.9[M+H]+。
将化合物5-3(3.0g)溶解在无水四氢呋喃(50mL)里，冰浴下，将钠氢(800mg)分批加入到反应液里，0℃下搅拌30分钟。然后0℃下将3-溴丙烯(1.5g)缓慢滴加到反应液里，移除冰浴，缓慢升至室温并保持室温下搅拌反应2小时。LCMS检测原料反应完全。向反应液里加入饱和氯化铵(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体5-4(2.9g)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.9,310.9,312.9[M+H]+。
将中间体5-4(2.9g)，醋酸钯(110mg)，三苯基磷(260mg)，醋酸钾(3.0g)，四丁基溴化铵(3.0g)，DMF(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换三次，反应液保持在90℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，水洗三次(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干然后经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到中间体5-5(1.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝229.0,231.0[M+H]+。
将三甲基碘化亚砜(1.4g)和叔丁醇钾(750mg)溶解在干燥DMSO(10mL)里，保持在室温下搅拌30分钟。将化合物5-5(500mg)的DMSO(5.0mL)溶液滴加至以上反应液中，保持在50℃下反应过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液里加入乙酸乙酯(100mL)，水洗三次(100mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到中间体5-6(50mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝243.0,245[M+H]+。
将中间体5-6(50mg)，INT-002(100mg)，brettphos Pd G3(30mg)，brettphos(20mg)，碳酸铯(200mg)，二氧六环(5mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换三次，升温至100℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。将反应液旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到中间体5-7(30mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.3[M+H]+。
将中间体5-7(30mg)溶解在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)混合溶剂里，保持室温下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。反应液旋干。粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得5mg化合物005。
LC-MS(ESI):m/z＝444.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.68(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),6.45(d,J＝3.5Hz,1H),5.92(s,1H),4.44(s,2H),4.35–4.31(m,2H),3.89–3.83(m,2H),3.55(s,2H),1.03–0.98(m,2H),0.95–0.90(m,2H).
实施例6：化合物006的合成
将中间体INT-001(78.65mg)和中间体5-6(50.00mg)溶解于1mL的1,4-二氧六环中，随后加入BrettPhos Pd G3(18.64mg),BrettPhos(22.08mg)和碳酸铯(134.03mg)，体系于氩气保护下，升温至100℃反应6h，然后将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释后过滤，滤液浓缩后经柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得90.4mg中间体6-1。
将中间体6-1(90.00mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，随后向其中加入0.5mL三氟乙酸(0.5mL)，并于室温下继续反应1h后，反应液浓缩，剩余物用甲醇(0.5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH＝8后，浓缩，剩余物经柱层析(DCM:MeOH＝10:1)分离得11.0mg化合物006。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.43–8.37(m,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.02-6.95(m,1H),5.91(s,1H),4.37–4.30(m,4H),3.89–3.82(m,2H),3.55(s,2H),1.02–0.90(m,4H).
实施例7：化合物007的合成
将中间体INT-001-5(106.39mg)和原料7-3(60.00mg)(合成参照WO 2021/050964Al)溶解于1mL的1,4-二氧六环和0.2mL的水的混合溶剂中，随后向其中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20.63mg)和碳酸钾(78.58mg)，于氩气保护下升温至80℃反应过夜后，反应液用乙酸乙酯稀释，随后过滤，滤液浓缩后经柱层析分离(PE:EA＝1:1)得77.8mg中间体7-1。
将中间体7-1(77.8mg)和中间体5-6(50.00mg)溶解于1mL的1,4-二氧六环中，随后向其中加入BrettPhos Pd G3(18.64mg)和BrettPhos(22.08mg)以及碳酸铯(134.03mg)，氩气保护下升温至100℃反应过夜后，反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经柱层析分离(PE:EA＝1:1)得43.1mg中间体7-2。
将中间体7-2(43.00mg)溶解于5mL的二氯甲烷中，随后向其中加入1mL的三氟乙酸，并于室温下继续反应30min后，反应液浓缩，剩余物用氨甲醇溶液(7M)溶解调节pH＝8后浓缩，经柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得14.0mg化合物007。
LC-MS(ESI):m/z＝441.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.46(s,2H),4.34–4.29(m,2H),3.89–3.83(m,2H),3.54(s,2H),2.32(s,3H),1.02–0.89(m,4H).
实施例8：化合物008的合成
将起始物料8-1(301.12mg)和8-2(301.00mg)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入氢氧化钾(242.08mg),30℃反应3h，升温至60℃继续反应5h。LCMS显示原料反应完全，向体系中加入30mL水，室温搅拌，有固体析出，过滤，将滤饼溶于30mL二氯甲烷，经无水硫酸钠干燥后，过滤，旋干制砂，经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到350.0mg中间体8-3。
LC-MS(ESI):m/z＝336.2[M+H]+。
将中间体8-3(350.00mg)溶于二氯甲烷(10mL)，滴加三氟乙酸(2mL)，室温反应4h，LCMS显示原料反应完全，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH至9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得到340.0mg中间体8-4。
LC-MS(ESI):m/z＝236.1[M+H]+。
将中间体8-4(300.00mg)溶于甲醇(20mL)，依次加入甲醛水溶液(40％)(108.59mg),冰醋酸2滴，室温反应30min,然后加入氰基硼氢化钠(200.35mg)，室温反应3h。LCMS显示原料反应完全，旋干溶剂，制砂经柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到300.0mg中间体8-5。
LC-MS(ESI):m/z＝250.1[M+H]+。
将中间体8-5(250.00mg)溶于甲醇(10mL)，加入钯/碳(50.00mg),氢气下室温反应过夜。LCMS显示原料反应完全，硅藻土过滤，旋干制砂，经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到89.0mg中间体8-6。
LC-MS(ESI):m/z＝220.1[M+H]+。
将中间体INT-001(95.00mg)溶于乙腈(5mL)，0℃下加入对甲苯磺酸(141.77mg)，滴加亚硝酸钠(34.28mg)的水溶液(1mL)，0℃反应1h,滴加碘化钾(103.10mg)的水溶液(1mL)，0℃反应3h。LCMS显示原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干制砂，经硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到67.0mg中间体8-7。
LC-MS(ESI):m/z＝494.0[M+H]+。
将中间体8-7(40.00mg)和中间体8-6(23.34mg)溶于二氧六环(5mL)中，依次加入Xantphos(9.38mg)、碳酸铯(79.26g)和Pd2dba3(7.43mg),氮气保护下60℃反应5h。LCMS显示原料反应完全，过滤，旋干制砂，经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到47.0mg中间体8-8。
LC-MS(ESI):m/z＝585.3[M+H]+。
将中间体8-8(47.00mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL),室温反应1h。LCMS显示原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂,得到的粗品(44.0mg)采用高效液相色谱分离(柱子:YMC C18；流动相:A为0.05％氨水溶液，B为乙腈；B％:50％-60％,流速40mL/min)制备得到11.0mg化合物008。
LC-MS(ESI):m/z＝485.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.36–8.30(m,1H),7.73(s,1H),7.53–7.45(m,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.96–6.89(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.78–6.73(m,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),4.30(s,2H),4.26–4.20(m,1H),3.94–3.87(m,1H),3.70–3.63(m,1H),3.06–2.97(m,1H),2.89 -2.75(m,2H),2.67–2.57(m,1H),2.21(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.68(t,J＝10.7Hz,1H).
实施例9：化合物009的合成
将中间体7-1(120.00mg)和中间体1-6(152.02mg)溶于无水二氧六环(1mL)，氮气保护下，依次加入Pd2dba3(29.04mg)，Xantphos(36.70mg)和碳酸铯(309.96mg)，反应体系升温至100℃反应6h。LCMS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到中间体9-1(57.70mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝582.3[M+H]+。
将中间体9-1(57.70mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:GeminiNX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得到化合物009(0.7mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝482.1[M+H]+。
实施例10：化合物010的合成
将中间体4-1(100.0mg)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)，加入氯甲酸-1-氯乙酯(1mL)，升温至80℃反应5h。TLC显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，浓缩，残留物加入甲醇(5mL)溶解，升温至80℃反应1h。反应体系降温至25℃，浓缩，得到中间体10-1(94.0mg)，直接进行下一步反应。
将中间体10-1(94.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入4-二甲氨基吡啶(10.1mg)，N,N-二异丙基乙胺(0.20mL)和二碳酸二叔丁酯(135.0mg)，25℃反应3h。TLC显示原料反应完全。反应体系用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用饱和氯化铵水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％梯度洗脱)纯化，得到中间体10-2(50mg)。
将中间体10-2(50.0mg)与中间体INT-001(55.0mg)溶于无水二氧六环(5mL)，氮气保护下，依次加入BrettPhos-Pd-G3(13.0mg)，Brett-Phos(7.7mg)和碳酸铯(140.0mg)，升温至100℃反应3h。TLC显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体10-3(58mg)。
将中间体10-3(58.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应3h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；A为0.1％氨水；B％:25％-55％，B为乙腈，流速28mL/min)制备，得到化合物010(3.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.69(s,1H),8.40-8.37(m,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.88(s,1H),4.35(s,2H),4.30-4.25(m,2H),3.04-2.98(m,2H),2.78-2.72(m,2H),0.97-0.87(m,4H).
实施例11：化合物011的合成
将起始原料11-1(500.0mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，降温至0℃，氮气保护下，加入氢化钠(173.85mg)，保温反应15min。加入碘甲烷(925.38mg)，升温至25℃反应5h。TLC显示原料反应完全。反应体系加入水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体11-2(508.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝244.0,246.0[M+H]+。
向反应瓶中加入无水四氢呋喃(5mL)，降温至-78℃，氮气保护下，滴加乙基溴化镁(1M,3.94mL)。钛酸四异丙酯(470.72mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，滴加入反应体系。将中间体11-2(385.0mg)溶于无水四氢呋喃(5mL)，滴加入反应体系，升温至25℃反应16h。LCMS显示有产物生成。反应体系加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体11-3(350.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0,258.0[M+H]+。
将中间体11-3(302.18mg)和中间体INT-002(450.00mg)溶于无水二氧六环(5mL)，氮气保护下，依次加入BrettPhos-Pd-G3(213.89mg)，BrettPhos(253.30mg)和碳酸铯(1.15g)，反应体系升温至110℃反应6h。LCMS显示原料反应完全。反应体系冷却至25℃，浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化，得到中间体11-4(50.00mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.3[M+H]+。
将中间体11-4(24.00mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.1mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得到化合物011(3.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.47(d,J＝3.5Hz,1H),6.01(s,1H),4.47(s,2H),4.25-4.20(m,2H),3.17-3.11(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.69(s,3H),0.82-0.71(m,4H).
实施例12：化合物012的合成
将起始原料3-3(5.0g)、1-叔丁氧羰基-3-氨基环丁胺(3.6g)、DIPEA(6.1mL)溶于DMF(50mL)中。冰水浴下，加入HATU(9.3g)，随后于室温下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。向反应液中加水(200mL)淬灭,乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相先用水(200mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化，得到中间体12-1(6.6g)。
LC-MS(ESI):m/z＝458.9,460.9,462.9[M+Na]+。
在氩气保护，冰水浴下向中间体12-1(6.0g)的DMF(60mL)溶液中，分批加入氢化钠(602.0mg)。加料完毕，将反应移至室温下搅拌30min。冰水浴下，向上述反应也中滴加烯丙基溴(1.8g)，滴加完毕，室温下反应2h。LC-MS显示原料反应完全。加入乙酸乙酯(600mL)稀释，水(250mL*2)洗涤，饱和食盐水(250mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化，得到中间体12-2(4.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.9,478.9,480.9[M+H]+。
将中间体12-2(4.5g)、乙酸钯(105.0mg)、三苯基膦(246.0mg)、四丁基溴化铵(472.0mg)和乙酸钾(2.7g)溶于DMF(90mL)，氩气保护下，90℃搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(900mL)稀释，用水(400mL*2)和饱和食盐水(400mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体12-3(2.0g)。
LC-MS(ESI):m/z＝397.0,399.0[M+H]+。
在氩气保护下，将三甲基碘化亚砜(1.6g)、叔丁醇钾(847.0mg)溶于DMSO(30mL)，于25℃下搅拌30分钟，加入中间体12-3(1.0g)，于50℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系降温至25℃，加入乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(150mL*2)洗涤，再用饱和食盐水(150mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化，得中间体12-4(254.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝411.1,413.1[M+H]+。
在氩气保护下，将中间体12-4(230.0mg)、中间体INT-001(214.0mg)、Brettphos-Pd-G3(50.0mg)、Brettphos(30.0mg)和碳酸铯(364.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)，于100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应冷却至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体12-5(114.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝713.3[M+H]+。
向中间体12-5(114.0mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于25℃下搅拌1h。LC-MS显示原料反应完全，将反应液减压浓缩，得中间体12-6(82.0mg)，无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝513.2[M+H]+。
将中间体12-6(82.0mg)、乙酸钠(64.0mg)、甲醛水溶液(24uL,36％wt)以及氰基硼氢化钠(20.0mg)依次加到甲醇(5mL)中。反应液于25℃下搅拌2h。LC-MS显示原料反应完成。将反应液减压浓缩至干，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物012(24.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝527.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.71(s,1H),8.43-8.37(m,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.73(s,1H),5.07(s,2H),4.46-4.56(m,1H),4.35(s,2H),3.80(s,2H),3.52-3.46(m,2H),2.99-2.93(m,2H),2.23(s,3H),1.21-1.17(m,2H),1.10-1.05(m,2H).
实施例13：化合物013的合成
将中间体INT-001-5(200mg)、起始原料13-3(106mg)、Pd(dppf)Cl2(39mg)和碳酸钾(221mg)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，于氮气保护下80℃反应6h。LCMS监测反应完全。反应液用硅藻土抽滤，滤液旋干，浓缩后的残余物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1得中间体13-1(170mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝366.1[M+H]+。
将中间体13-1(120mg)、中间体3-6(60mg)、Brettphos Pd G3(119mg)、Brettphos(88mg)和碳酸铯(321mg)加入到甲苯(2mL)中，氮气保护70℃反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液旋干，浓缩后的粗品通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1-5:1)得中间体13-2(120mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝541.3[M+H]+。
将中间体13-2(120mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL*2)洗涤，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL*2)，组合的有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，浓缩后的残余物通过高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:A为0.1％氨水；B为乙腈，B％:45％-65％，流速40mL/min)纯化，得化合物013(13mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),8.02(s,1H),7.99-7.94(m,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),5.89(s,1H),4.35(s,2H),4.31-4.23(m,2H),2.70–2.66(m,2H),2.39(s,2H),2.30(s,3H),0.98-0.86(m,4H).
实施例14：化合物014的合成
将氯化锌的四氢呋喃溶液(0.5M,16mL)分散于二氧六环(20mL)中，降温至0℃，氮气保护下，依次加入氘代甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M,16mL)、Pd(dtbpf)Cl2(98mg)和起始物料14-1(1g)，反应体系升温至80℃反应16h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到中间体14-2(650mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝194.1[M+H]+。
将中间体14-2(650mg)分散于甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(152mg)，反应体系升温至80℃反应2h。LCMS监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，反应体系中加入稀盐酸水溶液调节pH值到6～7，析出白色固体，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体14-3(590mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝180.1[M+H]+。
将中间体14-3(590mg)溶于无水DMF(10mL)，依次加入碳酸氢钠(330mg)和N-溴代丁二酰亚胺(3.6g)，25℃反应12h。LCMS显示原料反应完全。加入水(80mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。依次用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到中间体14-4(650mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝214.0,216.0[M+H]+。
将INT-001-5(150mg)和中间体14-4(85mg)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氩气保护下,依次加入Pd(dppf)Cl2(30mg)和碳酸铯(390mg)，反应体系升温至80℃反应7h。TLC显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体14-5(140mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝382.2[M+H]+。
将中间体14-5(120mg)和中间体5-6(77mg)溶于无水二氧六环(5mL)，氩气保护下，依次加入BrettPhos Pd G3(28mg)，BrettPhos(33mg)和碳酸铯(307mg)，反应体系升温至100℃反应4h。TLC显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体14-6(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.3[M+H]+。
将中间体14-6(150mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:GeminiNX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化，得到化合物014(45mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),5.86(s,1H),4.47(s,2H),4.35-4.28(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.54(s,2H)，1.03-0.89(m,4H).
实施例15：化合物015的合成
将中间体7-3(1g)、B2Pin2(1.71g)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，加入醋酸钯(106.4mg)、三环己基膦(265.7mg)和碳酸钾(1.31g)，升温至80℃反应3h。LCMS监测原料反应完全。将反应体系冷却至25℃，经硅藻土抽滤，收集滤液并浓缩，残留物用硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化，得到中间体15-6(1.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H]+。
将原料15-1(500.0mg)和二苯甲酮亚胺(228.0mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入Pd2(dba)3(115.0mg)、XantPhos(145.0mg)和碳酸铯(819.0mg)，于氩气保护下升温至80℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体15-2(150.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝498.1[M+H]+。
将中间体15-2(290.0mg)和中间体15-6(180.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入X-Phos Pd G3(49.0mg)和碳酸钾(161.0mg),于氩气保护下升温至100℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释,过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体15-3(216.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝594.2[M+H]+。
将中间体15-3溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸钠(72.0mg)和羟胺盐酸盐(46.0mg),于室温下搅拌6h。LC-MS检测显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，用1M的氢氧化钠溶液洗涤(20mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体15-4(130.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
将中间体15-4(130.0mg)和中间体5-6(110.0.mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，随后加入BrettPhos Pd G3(27.0mg)、BrettPhos(33.0mg)和碳酸铯(197.0mg),于氩气保护下升温至100℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释,过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体15-5(130.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
将中间体15-5(130.0mg)溶于三氟乙酸(5mL)，升温至60℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，残余物用甲醇(5mL)溶解,加入氨甲醇溶液(7M)调节pH至8，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得粗品(200mg)，粗品通过制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备纯化得化合物015(30.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.61(s,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.32-7.11(m,1H),5.93(s,1H),4.73(s,2H),4.49-4.18(m,2H),3.99-3.77(m,2H),3.56(s,2H),2.35(s,3H),1.09-0.88(m,4H).
实施例16：化合物016的合成
将中间体3-3(3.0g)、3-氧杂环丁胺(1.5g)、DIPEA(3.6ml)溶于DMF(30ml)。冰浴下，向上述反应液中加入HATU(5.9g)，25℃反应16h。LC-MS显示原料反应完成。将反应液倒入水(300ml)中，析出固体，过滤，固体用水(10mL)洗涤，收集滤饼，干燥后得到中间体16-1(2.6g)。
LC-MS(ESI):m/z＝337.8,339.9,341.9[M+H]+。
在氮气气氛下，将中间体16-1(2.5g)溶于DMF(25ml)中，冰水浴下，分批加入NaH(324.0mg,60％wt)，加料完成，于25℃下搅拌30min。在冰水浴下，向上述反应液中滴加烯丙基溴(981.0mg)，滴加完成，于25℃下继续搅拌2h。LC-MS显示原料反应完成。向反应液中加入乙酸乙酯(300ml)稀释，先用水(150ml*2)洗涤，再用饱和食盐水(150ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化，得到中间体16-2(1.8g)。
LC-MS(ESI):m/z＝377.9,379.9,381.9[M+H]+。
在氩气气氛下，将中间体16-2(1.8g)、乙酸钯(106.0mg)、三苯基膦(249.0mg)、四丁基溴化铵(1.5g)和乙酸钾(1.4g)溶于DMF(18ml)，反应液于90℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完成。将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，先用水(100ml*2)洗涤，再用饱和食盐水(100ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体16-3(1.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.0,300.0[M+H]+。
在氩气气氛下，将三甲基碘化亚砜(2.5g)和叔丁醇钾(1.2g)溶于二甲基亚砜(37ml)，室温下搅拌30分钟。向上述反应液中加入中间体16-3(1.1g)，于50℃下继续搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(400ml)稀释，混合液先用水(200ml*2)洗涤，再用饱和食盐水(200ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体16-4(219.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝312.0,314.0[M+H]+。
在氩气气氛下，将中间体16-4(219.0mg)、INT-001(201.0mg)、Brettphos-Pd-G3(63.0mg)、Brettphos(37.0mg)和碳酸铯(457.0mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，于100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系降冷却至室温，加入二氯甲烷(50ml)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体16-5(95.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝614.2[M+H]+。
将中间体16-5(45.0mg)和碳酸铯(48.0mg)溶于甲醇(3ml)，于25℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物016(18.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝514.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35-9.29(m,1H),8.72-8.64(m,,1H),8.42-8.34(m,1H),8.07-7.92(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.53-7.45(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.77-5.65(m,1H),5.11-5.01(m,3H),4.73-4.53(m,4H),4.36-4.30(m,2H),3.81-3.73(m,2H),1.18-1.02(m,4H).
实施例17：化合物017的合成
在氩气气氛下，将INT-001-5(140.0mg)和起始原料17-3(104.0mg)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，向溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2(15.16mg)和碳酸钾(103.0mg)，升温至100℃下搅拌4h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体17-1(132.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝399.0[M+H]+。
在氩气气氛下下，将中间体17-1(100.0mg)和中间体5-6(61.0mg)溶于无水二氧六环(3mL)中，依次向上述溶液中加入BrettPhos-Pd-G3(45.4mg)、BrettPhos(26.9mg)和碳酸铯(163.3mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到中间体17-2(15.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝561.1[M+H]+。
将中间体17-2(15.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.4mL)的混合溶剂中，室温下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物017(3.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),5.90(s,1H),4.35(s,2H),4.34-4.30(m,2H),3.92-3.81(m,2H),3.55(s,2H),1.05-0.90(m,4H).
实施例18：化合物018的合成
将中间体INT-001-5(177.0mg)和原料18-3(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2(34.0mg)和碳酸钾(131.0mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％)得中间体18-1(129.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.1[M+H]+。
将中间体18-1(129.0mg)和中间体5-6(91.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(31.0mg)、BrettPhos(37.0.mg)和碳酸铯(222.0mg),于氩气保护下升温至100℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％)得中间体18-2(140.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝541.2[M+H]+。
将中间体18-2(140.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌30min。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩后，剩余物用甲醇(5mL)溶解，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备纯化得化合物018(35.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.67(s,1H),8.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.81-6.71(m,1H),5.90(s,1H),4.41-4.20(m,4H),3.99-3.80(m,2H),3.55(s,2H),2.37(s,3H),1.06-0.87(m,4H).实施例19：化合物019的合成
将起始物料19-1(500.0mg)溶于DMF(5mL)，加入NBS(453.0mg)和碳酸氢钠(641.0mg)，于室温下搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水洗涤(15mL*3)，干燥有机相，浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～10％梯度洗脱)得中间体19-2(500mg)。
将中间体19-2(100.0mg)和中间体INT-001-5(162.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl2(31.0mg)和碳酸钾(119.0mg)，于氩气保护下升温至80℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体19-3(124.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝399.1[M+H]+。
将中间体19-3(100.0mg)和中间体5-6(122.0mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入BrettPhos Pd G3(23.0mg)、BrettPhos(27.0mg)和碳酸铯(163.0mg)，于氩气保护下升温至100℃搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体19-4(42.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H-Boc]+。
将中间体19-4(42.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌1h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得粗品(34mg)，再经制备高效液相色谱制备(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物019(13mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),5.87(s,1H),4.47(s,2H),4.34-4.29(m,2H),3.88-3.80(m,2H),3.54(s,2H),1.03-0.88(m,4H).
实施例20：化合物020的合成
将起始物料20-1(1.0g)溶于DMF(10ml)，加入NIS(1.6g)，于25℃下搅拌2h。LC-MS显示原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(200ml)稀释，稀释后的有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml*2)洗涤，再用水(50ml)洗涤，最后用饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得中间体20-2(1.8g)，无需纯化直接用于下步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝269.9[M+H]+。
将中间体20-2(140mg)、中间体INT-001-5(130mg)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中。在氩气保护下,向上述反应液中依次加入Pd(dppf)Cl2(14.0mg)和碳酸钾(96.0mg)，升温至80℃下搅拌4h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化得中间体20-3(99.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.1[M+H]+。
将中间体20-3(104.0mg)和中间体5-6(77.9mg)溶于无水二氧六环(5mL)。在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(36.3mg)、BrettPhos(21.5mg)和碳酸铯(174.0mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化得中间体20-4(105.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝552.2[M+H]+。
将中间体20-4(115.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.4mL)的混合溶剂中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物020(45.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝452.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.71(s,1H),8.51-8.47(m,1H),8.44-8.42(m,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),5.92(s,1H),4.37(s,2H),4.35-4.30(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.55(s,2H),1.03-0.90(m,4H).
实施例21：化合物021的合成
将中间体INT-001-5(150.0mg)和原料21-3(127.0mg)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，在氩气保护下,依次向上述溶液中加入Pd(dppf)Cl2(16.2mg)和碳酸钾(110.7mg)，升温至100℃下搅拌4h。LC-MS显示原料反应完全。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体21-1(92.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝433.1[M+H]+。
将中间体21-1(92.0mg)和中间体5-6(62.0mg)溶于无水二氧六环(4mL)，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(38.5mg)、BrettPhos(22.8mg)和碳酸铯(207.9mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体21-2(95.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝595.1[M+H]+。
将中间体21-2(95.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.4mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物021(40.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝495.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.71(s,1H),8.53(d,J＝7.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),5.91(s,1H),4.37(s,2H),4.36-4.30(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.55(s,2H),1.06-0.88(m,4H).
实施例22：化合物022的合成
将起始原料22-1(4.2g)、对甲苯磺酰氯(3.2g)、三乙胺(3.2ml)和4-二甲胺基吡啶(95.0mg)溶于二氯甲烷(42ml)，于25℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。向反应中加入水(50ml)淬灭，用二氯甲烷(50ml*3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体22-2(5.9g)。
LC-MS(ESI):m/z＝422.8,424.8,426.8[M+H]+。
将中间体22-2(6.6g)、3-氧杂环丁胺(3.4g)和DIEA(2.7ml)溶于乙腈(60ml)中，升温至90℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体22-3(4.6g)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.9,325.9,327.9[M+H]+。
在氩气气氛下下，将中间体22-3(4.6g)、烯丙基溴(1.8g)和DIEA(2.4ml)溶于乙腈(40ml)，升温至60℃搅拌16h。LC-MS监控显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体22-4(4.9g)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.9,365.9,367.9[M+H]+。
在氩气气氛下，将中间体22-4(4.9g)、乙酸钯(301.0mg)、三苯基膦(704.0mg)、四丁基溴化铵(4.3g)和乙酸钾(3.9g)溶于DMF(50ml)中，升温至90℃下搅拌24h。LC-MS监测显示原料反应完全。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(500ml)稀释，稀释后的有机层先用水(250ml*2)洗涤，再用饱和食盐水(250ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体22-5(2.7g)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.0,286.0[M+H]+。
将中间体22-5(1.0g)、三甲基碘化亚砜(862.0mg)溶于DMSO(10ml)。在氩气保护下，向上述反应液中加入叔丁醇钾(8.8ml,1M in THF)，于25℃下搅拌2h。LC-MS显示原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)稀释，稀释后的有机相先用水(50ml*2)洗涤，再用饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体22-6(250.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.0,300.0[M+H]+。
在氩气气氛下，将中间体22-6(46.7mg)、中间体INT-001(60.0mg)、Brettphos-Pd-G3(28.4mg)、Brettphos(16.8mg)和碳酸铯(153.3mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，于100℃下搅拌24h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30ml)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化得中间体22-7(87.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+。
将中间体22-7(87.0mg)和碳酸铯(200.0mg)溶于甲醇(3ml)和四氢呋喃(1ml)的混合溶剂，升温至50℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，减压蒸出溶剂，残留物采用制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物022(5.7mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝500.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34-9.24(m,1H),8.70-8.62(m,1H),8.45-8.33(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.00-6.92(m,1H),5.90-5.83(m,1H),4.59-4.49(m,2H),4.45-4.20(m,6H),3.70-3.59(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.02-0.86(m,4H).
实施例23：化合物023的合成
将中间体INT-001-5(100.0mg)和原料23-3(174.0mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，向其中加入Pd(dppf)Cl2(34.0mg)和碳酸钾(129.0mg)，于氩气保护下升温至100℃反应8h。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体23-1(106.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝383.1[M+H]+。
将中间体23-1(106.0mg)和中间体5-6(135.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(25.0mg)、BrettPhos(30.0mg)和碳酸铯(181.0mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体23-2(76.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H-Boc]+。
将中间体23-2(76.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌30min。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备纯化后得化合物023(35.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.08-9.00(m,1H),8.67(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),5.86(s,1H),4.46(s,2H),4.35-4.23(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.54(s,2H),1.03-0.88(m,4H).
实施例24：化合物024的合成
将起始物料5-6(200.0mg)和氨基甲酸叔丁酯(192.8mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(74.6mg)、BrettPhos(88.3mg)和碳酸铯(536.1mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体24-1(126.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝280.1[M+H]+。
将中间体24-1(126.3mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，并于室温下反应4h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体24-2(76.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝180.1[M+H]+。
将原料24-5(100.0mg)和中间体24-2(61.4mg)溶解于甲苯(1mL)中，加入Pd2(dba)3(20.9mg)、XantPhos(26.4mg)和碳酸铯(148.8mg)并于氩气保护下升温至60℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～40％)得中间体24-3(101.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝389.0,391.0[M+H-Boc]+。
将中间体24-3(100.0mg)和联硼酸频那醇酯(57.1mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(14.8mg)和乙酸钾(40.1mg)并于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，得中间体24-4粗品。
LC-MS(ESI):m/z＝437.2[M+H-Boc]+。
将原料24-6(1g)溶于无水1,4-二氧六环(20mL)，氮气保护下，依次加入碘化亚铜(106.4mg)、三异丙基硅基乙炔(106.4mg)、Pd(dppf)Cl2(30mg)DCM复合物(265.7mg)和三乙胺(1.31g)，升温至85℃反应12h。LCMS监测原料反应完全。反应体系冷却至25℃，经硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体24-7(1.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M+H]+。
将中间体24-7(1.1g)溶于无水DMSO(8mL)，加入NBS(520mg)，25℃反应12h。LCMS显示原料反应完全。加入水(80mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。依次用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，减压蒸出溶剂，得到中间体24-8(650mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝377.1,379.1[M+H]+。
将中间体24-8(70.4mg)加入到前述中间体24-4的粗品溶液中，加入X-Phos Pd G3(15.8mg)、碳酸钾(51.5mg)和水(0.2mL)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体24-9(100.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝607.2[M+H-Boc]+。
将中间体24-9(100.3mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.2mL)，于室温下反应4h。LC-MS检测显示反应完全，反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，随后用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，干燥有机相，浓缩后得中间体24-10粗品(31.3mg)，直接进行下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝551.2[M+H]+。
将中间体24-10粗品(31.3mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，随后加入三氟乙酸(1mL)，并于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物024(1.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.2[M+H]+
实施例25：化合物025的合成
将起始物料25-1(2.0g)、氰化锌(2.38g)溶于无水DMF(20mL)中，氮气保护下，加入四三苯基膦钯(938.3mg)，升温至100℃搅拌16h。LCMS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释后过滤，有机相依次用水(100ml*2)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体25-2(1.36g)。
LC-MS(ESI):m/z＝144.0[M+H]+。
将中间体25-2(1.38g)溶于二氯甲烷(30mL)中，分批次加入NBS(1.8g)，于室温搅拌2h。LCMS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～50％梯度洗脱)纯化，得到中间体25-3(2.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝221.9,223.9[M+H]+。
将中间体25-3(600mg)、联硼酸频哪醇酯(823.4mg)溶于无水1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，加入醋酸钯(30.3mg)、三环己基膦(75.7mg)和碳酸钾(560.2mg)，升温至80℃反应3h。LCMS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝0～5％梯度洗脱)纯化，得到中间体25-4(143mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝270.1[M+H]+。
将起始物料25-5(3.0g)和中间体24-2(1.6g)溶解于甲苯(50mL)中，加入Pd2(dba)3(790.3mg)，dppf(926.6mg)和碳酸铯(5.62g)，于氩气保护下升温至60℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)得中间体25-6(1.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝446.0[M+H]+。
将中间体25-6(100.0mg)和中间体25-4(72.4mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入X-Phos Pd G3(18.9mg)和碳酸钾(61.9mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体25-7(102.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.1[M+H-Boc]+。
向中间体25-7(100.0mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌30min。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，残余物用甲醇(5mL)溶解后，加入氨甲醇溶液(7M)调节溶液pH至8。将上述溶液浓缩，残余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物025(4.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝453.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.33(s,1H),9.16(s,1H),8.83(s,1H),8.67(d,J＝9.3Hz,1H),8.63(s,1H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),5.94(s,1H),4.77(s,2H),4.40-4.28(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.55(s,2H),1.05-0.91(m,4H).
实施例26：化合物026的合成
将原料14-4(200mg)，联硼酸频哪醇酯(356mg)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护下，加入醋酸钯(11mg)，三环己基膦(27mg)和碳酸钾(194mg)，升温至80℃反应4h。LCMS监测原料反应完全。反应体系冷却至25℃，经硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体26-1(100mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝262.1[M+H]+。
将中间体25-6(42.0mg)和中间体26-1(36.9mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入X-Phos Pd G3(7.9mg)和碳酸钾(26.4mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体26-2(38.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H-Boc]+。
将中间体26-2(38.3mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物026(6.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.61(s,1H),8.52(d,J＝9.1Hz,1H),8.29(s,1H),7.31-7.23(m,1H),5.93(s,1H),4.73(s,2H),4.44-4.28(m,2H),3.96-3.82(m,2H),3.56(s,2H),1.08-0.90(m,4H).
实施例27：化合物027的合成
将中间体5-9(500mg)，B2Pin2(712mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入乙酸钾(458mg)，Pd(dppf)Cl2(171mg)，氮气置换3次后，升温至90℃反应4h。LCMS检测原料反应完全。反应体系冷却至25℃，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体27-1(423mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝262.3[M+H]+。
将中间体25-6(100.0mg)和中间体27-1(70.3mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入X-Phos Pd G3(18.9mg)和碳酸钾(61.9mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体27-2(68.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝545.2[M+H]+。
将中间体27-2(68.2mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物027(6.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝445.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.02(s,1H),8.95(s,1H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.48(d,J＝3.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(d,J＝3.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.63(s,2H),4.34–4.27(m,2H),3.85–3.77(m,2H),3.49(s,2H),0.98–0.84(m,4H).
实施例28：化合物028的合成
将起始物料28-1分散于三氯甲烷(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(1.4g)，25℃反应12h。LCMS显示原料反应完全。反应体系用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相依次用水(40mL)和饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体28-2(330mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝147.0[M+H]+。
将中间体28-2(330mg)溶于乙醇(10mL)中，依次加入氯乙醛(40％的水溶液，890mg)和碳酸氢钠(152mg)，反应体系升温至60℃反应4h。LCMS监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，反应体系加入水(30mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。有机相依次用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体28-3(300mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝170.9[M+H]+。
将中间体28-3(220mg)溶于三氯甲烷(10mL)，加入NIS(320mg)，25℃反应12h。LCMS显示原料反应完全。加入水(30mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×3)萃取。依次用水(40mL)和饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到中间体28-4(350mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝296.9[M+H]+。
将中间体28-4(55mg)和中间体24-4(100mg)分散于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氩气保护下，依次加入Pd(dppf)Cl2(15mg)和碳酸钾(77mg)，反应体系升温至70℃反应4h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体28-5(60mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝579.2[M+H]+。
将中间体28-5(50mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-90％,流速18mL/min)制备，得到化合物028(15mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝479.0[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),5.91(s,1H),4.38-4.30(m,4H),3.90-3.83(m,2H),3.55(s,2H),1.03-0.89(m,4H).
实施例29：化合物029的合成
将中间体25-6(100.0mg)和原料29-2(70.5mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入X-Phos Pd G3(18.9mg)和碳酸钾(61.9mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～10％梯度洗脱)得中间体29-1(102.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝546.1[M+H]+。
将中间体29-1(102.3mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物029(15.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝446.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),9.14(s,1H),9.10-9.06(m,1H),8.79(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.39(s,1H),7.56-7.46(m,1H),5.93(s,1H),4.74(s,2H),4.42-4.34(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.55(s,2H),1.04-0.91(m,4H).
实施例30：化合物030的合成
将中间体INT-001-5(150.0mg)和中间体30-3(106.8mg)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，在氩气保护下,依次向上述溶液中加入Pd(dppf)Cl2(16.2mg)和碳酸钾(110.7mg)，升温至100℃下搅拌4h。LC-MS显示原料反应完全。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体30-1(140.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝334.0[M-t-Bu+H]+。
将中间体30-1(140.0mg)和中间体5-6(104.8mg)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(32.5mg)、BrettPhos(19.3mg)和碳酸铯(234.2mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体30-2(100.0mg)。
将中间体30-2(100.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物030(28.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝452.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),5.87(s,1H),4.47(s,2H),4.34-4.30(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.54(s,2H),1.02-0.88(m,4H).
实施例31：化合物031的合成
将化合物25-1(1.5g)和甲醇(487.87mg)分散于甲苯(15mL)中，依次加入碳酸铯(4.96g)、醋酸钯(85.46mg)和t-BuBrettPhos(368.99mg)，氮气保护，反应体系升温至90℃反应3h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)淋洗，合并滤液，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体31-1(1.13g)。
LC-MS(ESI):m/z＝149.1[M+H]+。
将化合物31-1(0.83g)分散于乙腈(10mL)中，0℃下搅拌10min，加入NBS(1.1g)，反应体系升温至25℃反应2h。LCMS监测原料反应完毕。向反应体体系中加入乙酸乙酯(30mL)和饱和食盐水(20mL)稀释，搅拌10min，分液，有机层用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，分液，有机层干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体31-2(0.7g)。
LC-MS(ESI):m/z＝226.9,228.9[M+H]+。
将化合物31-2(150mg)和化合物INT-001-5(247.23mg)分散于二氧六环(10mL)和水(1mL)混合溶液中，依次加入碳酸钾(182.6mg)和Pd(dppf)Cl2(48.87mg)。在氮气保护下，将反应体系升温至90℃反应2h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，合并滤液，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体31-3(160mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.1[M+H]+。
将化合物31-3(30mg)和化合物5-6(79.72mg)分散于二氧六环(10mL)中，依次加入BrettPhos Pd G3(29.73mg)、BrettPhos(35.20mg)和碳酸铯(319.72mg)。在氮气保护下，将反应体系升温至100℃反应16h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，将反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL*1)淋洗，合并滤液，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体31-4(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.1[M-Boc+H]+。
将中间体31-4(60mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得到化合物031(20mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),5.86(s,1H),4.46(s,2H),4.39–4.20(m,2H),3.86-3.84(m,5H),3.54(s,2H),1.09–0.90(m,4H).
实施例32：化合物032的合成
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将化合物32-1(1.0g)分散于二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(0.997g)，0℃下搅拌10min，随后加入三氟甲磺酸酐(1.1g)，将反应体系升温至25℃反应2h。TLC(展开剂乙酸乙酯/石油醚＝1：8，紫外254nm)监测原料反应完毕。向反应体体系中加入二氯甲烷(40mL)和饱和食盐水(25mL)，搅拌10min，分液，有机层用饱和食盐水(20mL)洗一次，分液，有机层干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体32-2(1.78g)。
将化合物32-2(200mg)和化合物INT-001-5(248.96mg)分散于二氧六环(10mL)和水(1mL)混合溶液中，依次加入碳酸钾(183.88mg)和Pd(dppf)Cl2(49.21mg)。在氮气保护，将反应体系升温至90℃反应2h。LCMS监测原料反应完毕。将反应体系降温至25℃后过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，合并滤液与洗液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体32-3(225mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.0[M+H-t-Bu]+。
将化合物32-3(100mg)和化合物5-6(60.95mg)分散于二氧六环(6mL)中，依次加入BrettPhos Pd G3(22.73mg)、BrettPhos(26.92mg)和碳酸铯(244.46mg)，在氮气保护下，将反应体系升温至100℃反应16h。LCMS监测原料反应完毕。将反应体系降温至25℃，过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，合并滤液与洗液，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体32-4(90mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H-Boc]+。
将中间体32-4(80mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-60％,流速18mL/min)制备，得到化合物032(20mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),5.89(s,1H),4.49(s,2H),4.40–4.29(m,2H),3.92–3.82(m,2H),3.55(s,2H),1.08–0.90(m,4H).
实施例33：化合物033的合成
将起始原料33-1(1.0g)和二苯甲酮亚胺(573.5mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入Pd2(dba)3(163.6mg)、XantPhos(166.4mg)和碳酸钾(795.2mg)，升温至80℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％梯度洗脱)纯化得中间体33-2(420.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝448.1[M+H]+。
将中间体33-2(100.0mg)和中间体15-6(57.6mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入X-Phos Pd G3(18.9mg)和碳酸钾(61.7mg)，升温至90℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％梯度洗脱)纯化得中间体33-3(74.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+H]+。
将中间体33-3(74.0mg)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸钠(26.8mg)和羟胺盐酸盐(17.0mg)，于室温下搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，用1M的氢氧化钠溶液洗涤(20mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体33-4(36.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.1[M+H]+。
将中间体33-4(36.0mg)和中间体4-1(29.1mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入BrettPhos Pd G3(8.6mg)、BrettPhos(5.0mg)和碳酸铯(61.8mg)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体33-5(52.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝555.2[M+H]+。
将中间体33-5(52.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化得化合物033的三氟乙酸盐(39.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝455.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.32(s,1H),9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.62(s,1H),8.50(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.30-7.26(m,1H),6.07(s,1H),4.74(s,2H),4.72-4.65(m,1H),4.53-4.45(m,1H),3.80-3.61(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H),1.50-1.44(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.91-0.83(m,1H).
实施例34：化合物034的合成
将起始物料4-1(250.0mg)和氨基甲酸叔丁酯(171.5mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入BrettPhos Pd G3(88.4mg)、BrettPhos(52.3mg)和碳酸铯(636.0mg)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体34-1(245.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝293.2[M+H]+。
将中间体34-1(245.0mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，于室温下反应4h。LC-MS显示反应完全，将反应液减压浓缩至干，残留物用甲醇(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，溶液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化得中间体34-2(126.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝193.2[M+H]+。
将中间体34-2(273.3mg)和原料33-1(126.0g)溶于甲苯(8mL)中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入Pd2(dba)3(37.2mg)，dppf(36.3mg)和碳酸铯(427.0mg)，升温至60℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体34-3(207.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝459.2[M+H]+。
将中间体34-3(60.0mg)和原料30-3(60.3mg)溶解于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入X-Phos Pd G3(11.0mg)和碳酸钾(36.1mg)，升温至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化得中间体34-4(58.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
将中间体34-4(58.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化得化合物034的三氟乙酸盐(42.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝466.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(br,s,1H),9.68(s,1H),9.36(s,1H),9.20(s,1H),8.90(s,1H),8.70-8.61(m,2H),7.63-7.60(m,1H),6.09(s,1H),4.78(s,2H),4.73-4.65(m,1H),4.54-4.44(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.18-3.05(m,1H),2.87(s,3H),1.50-1.43(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.10-1.04(m,1H),0.90-0.84(m,1H).
实施例35：化合物035的合成
将起始物料35-1(2g)溶于超干乙腈(30mL)中，氮气保护下，依次加入(三异丙基甲硅烷基)乙炔(1.63g)、碳酸钾4.83g)和Pd(AmPhos)Cl2(526mg)，反应体系升温至80℃反应3h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系中加入乙酸乙酯(80mL)稀释，有机相依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体35-2(2.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝371.3[M+H]+。
将中间体35-2(2g)分散于乙醇(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(443mg)，反应体系升温至50℃反应6h。LCMS监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，反应体系中加入稀盐酸水溶液(1N)调节pH值到6～7，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体35-3(1.8g)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.2[M+H]+。
将中间体35-3(1.5g)溶于无水DMF(15mL)，依次加入碳酸氢钠(1.1g)和NBS(780mg)，25℃反应12h。LCMS显示原料反应完全。加入水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到中间体35-4(1.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝377.1,379.1[M+H]+。
将INT-001-5(150mg)和中间体35-4(152mg)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氩气保护下,依次加入Pd(dppf)Cl2(30mg)和碳酸钾(138mg)，反应体系升温至80℃反应4h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱纯化，得到中间体35-5(160mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝545.3[M+H]+。
将中间体35-5(120mg)和中间体5-6(64mg)溶于无水二氧六环(5mL)，氩气保护下，依次加入BrettPhos Pd G3(20mg)、BrettPhos(24mg)和碳酸铯(215mg)，反应体系升温至100℃反应4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.6)显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体35-6(100mg)。
将中间体35-6(100mg)溶于四氢呋喃(4mL)，加入四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.5mL)，25℃反应2h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(10×3mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到化合物35-7(60mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝551.3[M+H]+。
将中间体35--7(50mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应液浓缩，残留物用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-70％,流速18mL/min)制备，得到化合物035(16mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),5.87(s,1H),4.47(s,2H),4.33(s,1H),4.33-4.31(m,2H),3.98-3.76(m,2H),3.54(s,2H),1.06-0.85(m,4H).
实施例36：化合物036的合成
在氮气气氛下，将起始原料36-1(300mg)和中间体INT-001-5(161.18mg)分散于二氧六环(10mL)和水(1mL)混合溶液中，依次加入碳酸钾(221.58mg)和Pd(dppf)Cl2(59.30mg)，将反应液升温至90℃反应18h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系过滤，滤饼用二氯甲烷(5mL)淋洗，合并滤液，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体36-2(200mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.2[M+H]+。
将化合物36-2(70mg)和化合物5-6(46.19mg)分散于二氧六环(5mL)中，依次加入BrettPhos Pd G3(17.22mg)，BrettPhos(20.40mg)和碳酸铯(185.25mg)。在氮气保护，将反应体系升温至100℃反应16h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系过滤，滤饼用5mL二氯甲烷淋洗，合并滤液与洗液，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体36-3(80mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝531.3[M+H]+。
将中间体36-3(75mg)溶于DCM(4mL)，加入TFA(2mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)制备，得到化合物036(12mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝431.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.62(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),5.87(s,1H),4.42–4.25(m,4H),3.92–3.75(m,4H),3.54(s,2H),2.87–2.74(m,2H),1.87-1.85(m,4H),0.98-0.93(m,4H).
实施例37：化合物037的合成
将中间体INT-002(90mg)、中间体4-1(60mg)、Brettphos Pd G3(85mg)、Brettphos(63mg)和碳酸铯(229mg)加入到甲苯中，氮气保护60℃反应3h。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩至干，粗品通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1-10：1)得中间体37-1(30mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.3[M+H]+。
将中间体37-1(30mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(20mL*2)，分液，水相二氯甲烷萃取(20mL*2)，组合的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，粗品采用高效液相色谱(柱子:YMC C18；流动相：A为0.1％氨水，B为乙腈，B％:45％-65％，流速40mL/min)纯化，得化合物037(6mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.09(s,1H),8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.41(d,J＝3.5Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.45(d,J＝3.5Hz,1H),5.85(s,1H),4.44(s,2H),4.41-4.34(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.55(s,2H),2.43(s,3H),1.06-0.99(m,4H).
实施例38：化合物038的合成
将中间体35-4(300mg)溶于超干1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，依次加入三环己膦(23mg)、醋酸钯(8mg)、联硼酸频哪醇酯(56mg)和碳酸钾(165mg)，反应体系升温至100℃反应12h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10:1,Rf＝0.65)监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，体系中加入乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体38-1(220mg)。
将中间体38-1(142mg)分散于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，依次加入中间体25-6(150mg)、XPhos Pd G3(29mg)和碳酸钾(140mg)，反应体系升温至90℃反应4h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1,Rf＝0.7)监测原料反应完全。反应体系降温至25℃，体系中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体38-2(140mg)。
将中间体38-2(120mg)溶于无水二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2g)，25℃反应2h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.4)显示原料反应完全。反应体系经减压蒸出溶剂，得到中间体38-3(90mg)。
将中间体38-3(80mg)溶于四氢呋喃(4mL)，加入四丁基碘化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.5mL)，25℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系浓缩，残留物采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液，B为乙腈；B％:0％-70％,流速18mL/min)制备，得到化合物038(8mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝452.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.15(s,1H),9.07(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝9.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.39(m,1H),5.94(s,1H),4.76(s,2H),4.49-4.25(m,3H),3.89-3.74(m,2H),3.56(s,2H),1.05-0.88(m,4H).
实施例39：化合物039的合成
将中间体19-3(102.2mg)和中间体16-4(89.7mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(25.1mg)，BrettPhos(26.9mg)和碳酸铯(163.4mg)，于氩气保护下升温至80℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)得化合物39-1(123.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.1[M+H-Boc]+。
将中间体39-1(100.3mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩后，剩余物用二氯甲烷(5mL)溶解后，用氨甲醇溶液(7M)调节pH至8后，浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物039(25.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),9.08(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),5.83(s,1H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.47(s,2H),4.40(t,J＝6.1Hz,2H),4.29-4.26(m,2H),3.71-3.58(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.24(s,2H),1.04-0.86(m,4H).
实施例40：化合物040的合成
将中间体7-1(114.0mg)和中间体16-4(98.8mg)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(27.3mg)，BrettPhos(16.1mg)和碳酸铯(196.3mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体40-1(128.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝496.1[M-Boc+H]+。
将中间体40-1(58.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.2mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物040(17.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝496.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝9.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),5.83(s,1H),4.56-4.52(m,2H),4.47(s,2H),4.42-4.38(m,2H),4.32-4.21(m,2H),3.66-3.61(m,1H),2.60-2.56(m,2H),2.33(s,3H),2.24(s,2H),0.99-0.96(m,2H),0.92-0.89(m,2H).
实施例41：化合物041的合成
将中间体5-6(1.0g))分散于二氯甲烷(20mL)中，于0℃降温搅拌10min，缓慢滴加BBr3(4.11mL)，反应体系0℃反应1h。LCMS监测原料反应完毕。向反应体系中加入5mL甲醇和50mL二氯甲烷，冰浴下缓慢加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液，有机层用20mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得到中间体41-1a或41-1b(1.5g，结构未确定)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.9/324.9/326.9[M+H]+。
将中间体41-1a或41-1b(1.33g)分散于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.07g)，0℃下搅拌10min，缓慢加入MsCl(1.41g)，反应体系慢慢升温至25℃反应搅拌2h。LCMS监测原料反应完毕。向反应体体系中加入30mL二氯甲烷和20mL饱和食盐水，搅拌10min，分液，有机层用20mL饱和食盐水洗一次，分液，有机层干燥，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体41-2a或41-2b(1.24g，结构未确定)。
LC-MS(ESI):m/z＝400.9/402.9/404.9[M+H]+。
将中间体41-2a或41-2b(230mg)和4,4-二氟环己-1-胺(773mg)分散于甲苯(4mL)中，于氮气保护下，微波反应仪中加热至125℃反应5h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体41-3(195mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0/362.0[M+H]+。
将中间体7-1(95mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，依次加入中间体41-3(90mg)、Brettphos-Pd-G3(22.9mg)、Brettphos(26.8mg)和碳酸铯(164.0mg)。于100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系降冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体41-4(85.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝658.2[M+H]+。
将中间体41-4(80.0mg)溶解于DCM(2mL)中，加入TFA(0.5mL)，于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化得化合物041(20.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.18-7.14(m,1H),5.81(s,1H),4.47(s,2H),4.28–4.16(m,2H),2.92–2.81(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.53-2.50(m,2H),2.33(s,3H),2.07–1.80(m,4H),1.74–1.44(m,4H),1.02–0.77(m,4H).
实施例42：化合物042的合成
将中间体41-3(75mg)溶于1,4-二氧六环(5ml)，依次加入化合物INT-001(75mg)、Brettphos-Pd-G3(18.97mg)、Brettphos(22.46mg)、碳酸铯(203.98mg)。于100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系降冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体42-1(75.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝662.2[M+H]+。
将中间体42-1(75.0mg)溶解于DCM(4mL)中，加入TFA(1mL)，于室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化得化合物042(10.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝562.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.68(s,1H),8.39-8.37(m,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.84(s,1H),4.35(s,2H),4.26-4.18(m,2H),2.93-2.79(m,2H),2.70(t,J＝12.0Hz,1H),2.12-1.96(m,2H),1.91-1.65(m,4H),1.56-1.41(m,2H),0.99-0.81(m,4H).
实施例43：化合物043的合成
将化合物30-1(85mg),化合物41-3(80.0mg)，Brettphos-Pd-G3(20.0mg),Brettphos(20.7mg)，碳酸铯(145.0mg)溶于1,4-二氧六环(4ml)，在氮气气氛下，将上述反应液于100℃下搅拌12hr。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，向滤液中加入硅胶拌样，硅胶柱层析(PE/EA＝3:7)纯化得中间体43-1(105.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝669.3[M+H]+。
将中间体43-1(90.0mg)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，于室温下搅拌0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将上述反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物043(25.9mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.22(s,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),5.81(s,1H),4.47(s,2H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.86(d,J＝7.4Hz,2H),2.73–2.65(m,1H),2.50(s,2H),2.09–1.98(m,2H),1.91–1.69(m,4H),1.53–1.40(m,2H),1.03-0.81(m,4H).
实施例44：化合物044的合成
将化合物41-2b(600mg)，异丙胺(735mg)溶于甲苯(10mL)中，于125℃微波下搅拌3hr。LCMS监测原料反应完毕。向反应液中加入硅胶，浓缩拌样，硅胶柱层析(DCM/EA＝9:1)(220nm监控)纯化，得到中间体44-2(240.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.0,286.0[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物33-4(40.0mg),化合物44-2(30.0mg)，Brettphos-Pd-G3(9.6mg),Brettphos(12.6mg)，碳酸铯(68.7mg)溶于1,4-二氧六环(2ml)，于100℃下搅拌12h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，向滤液中加入硅胶拌样，硅胶柱层析(PE/EA＝1:4)纯化得中间体44-6(35.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝583.2[M+H]+。
将中间体44-6(35.0mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温下搅拌0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将上述反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物044(2.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝483.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.10(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.72(s,2H),4.30–4.20(m,2H),2.95–2.88(m,1H),2.85–2.76(m,2H),2.45(s,2H),2.35(s,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H),0.94–0.84(m,4H).
实施例45：化合物045的合成
将起始物料20-2(200.0mg)溶于DMSO(2ml)，加入碳酸钾(308.0mg)和双氧水(361.0mg)，于25℃下搅拌2h。LC-MS显示原料反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(20ml)稀释，稀释后的有机层用水(10ml)洗涤两次，然后用饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)得中间体45-1(190.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.9[M+H]+。
将中间体24-3(100.0mg)和联硼酸频那醇酯(54.4mg)溶解于1,4-二氧六环(2mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(14.8mg)和乙酸钾(40.1mg)并于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，得中间体45-2粗品。
LC-MS(ESI):m/z＝437.1[M+H-Boc]+。
将中间体45-1(64.1mg)加入到前述中间体45-2的粗品溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(14.7mg)、碳酸钾(56.1mg)和水(0.4mL)，于氩气保护下升温至90℃反应2h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(20mL)稀释后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(EA：PE＝0～100％梯度洗脱)得中间体45-3(75mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝570.2[M+H]+。
向中间体45-3(75.0mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，缓慢滴加三氟乙酸(0.5mL)，于室温下搅拌30min。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，残余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)纯化得化合物045(23.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.70(s,1H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.01–7.93(m,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.36(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),5.91(s,1H),4.42–4.29(m,4H),3.91–3.80(m,2H),3.55(s,2H),1.05–0.89(m,4H).
实施例46：化合物046的合成
将起始原料18-1(90.0mg)和中间体22-6(78.0mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(21.6mg)，BrettPhos(25.5mg)和碳酸铯(155.0mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)得化合物46-1(70.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+。
将中间体46-1(70.2mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物046(35.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝496.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.68(s,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(s,1H),6.79(d,J＝7.2,1.7Hz,1H),5.86(s,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.34(s,2H),4.31-4.24(m,2H),3.69-3.52(m,1H),2.62-2.53(m,2H),2.38(s,3H),2.24(s,2H),1.02-0.84(m,4H).
实施例47：化合物047的合成
将中间体20-3(76.0mg)和中间体22-6(69.8mg)溶于无水二氧六环(4mL)中，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(17.6mg)、BrettPhos(10.4mg)和碳酸铯(127.1mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体47-1(63.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝607.3[M+H]+。
将中间体47-1(63.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物047(25.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.73(s,1H),8.51–8.47(m,1H),8.45–8.43(m,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),5.88(s,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.43–4.34(m,4H),4.30–4.25(m,2H),3.67–3.58(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.23(s,2H),1.01–0.87(m,4H).
实施例48：化合物048的合成
将起始原料25-6(69.1mg)和中间体48-2(40.0mg)(合成参照WO 2021/050964 A1)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入XPhos Pd G3(13.1mg)和K3PO4·3H2O(123.8mg)，在氩气保护下升温至70℃反应3h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，剩余物经硅胶柱层析分离(MeOH/DCM＝0％～5％梯度洗脱)得化合物48-1(23.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝542.2[M+H]+。
将中间体48-1(23.3mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物048(8.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.11(s,1H),9.03(s,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(d,J＝3.4Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.70(s,2H),4.49-4.26(m,2H),3.95–3.83(m,5H),3.56(s,2H),1.07-0.84(m,4H).
实施例49：化合物049的合成
将起始原料17-1(84.0mg)和中间体22-6(75.4mg)溶解于1,4-二氧六环(1mL)中，加入BrettPhos Pd G3(19.1mg)，BrettPhos(22.6mg)和碳酸铯(137.2mg)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)得化合物49-1(23.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝616.2[M+H]+。
将中间体49-1(23.1mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物049(4.6mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-6.87(m,1H),5.87(s,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.35(s,2H),4.28(d,J＝6.7Hz,2H),3.69-3.57(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.23(s,2H),1.03-0.88(m,4H).
实施例50：化合物050的合成
将化合物50-1(1g)溶于DMF(10mL)中，冰浴下分批加入NaH(305mg)，冰浴下搅拌0.5hr，滴加碘甲烷(792mg)，转至室温搅拌3hr。LCMS监测原料反应完毕。向反应液中加水(50mL)，乙酸乙酯(25mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，拌样硅胶柱层析(PE/EA＝19:1)纯化，得到中间体50-2(950mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝211.0,213.0[M+H]+。
将化合物50-2(150mg)，化合物Int-001-5(231mg)，Xphos-Pd-G3(71.0mg)，K3PO4(568mg)溶于1,4-二氧六环(10ml)，滴加水(1ml)。在氮气气氛下，上述反应液于80℃搅拌2h。将反应液抽滤，滤饼经乙酸乙酯(15mL*3)淋洗，滤液加硅胶，浓缩拌样柱层析(PE/EA＝3:1)纯化，得到中间体50-3(200mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.1[M+H]+。
在氮气气氛下，将化合物50-3(60.0mg)，化合物22-6(47.2mg)，Brettphos-Pd-G3(14.4mg),Brettphos(17.0mg)，碳酸铯(104.3mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，上述反应液于100℃下搅拌12h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得中间体50-4(65.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.3[M+H]+。
将中间体50-4(60.0mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL)，于室温下反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将上述反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物050(18.7mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝496.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.67(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),6.45(d,J＝3.5Hz,1H),5.88(s,1H),4.57–4.50(m,2H),4.44(s,2H),4.41–4.35(m,2H),4.28(d,J＝7.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.66–3.60(m,1H),2.61–2.54(m,2H),2.24(s,2H),1.06–0.86(m,4H).实施例51：化合物051的合成
在氮气气氛下，将化合物50-3(60.0mg),化合物5-6(38.5mg)，Brettphos-Pd-G3(14.4mg),Brettphos(17.0mg)，碳酸铯(104mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，于100℃下搅拌12h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM/MeOH＝19:1)纯化得中间体51-1(80.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝541.3[M+H]+。
将中间体51-1(80.0mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL)，于室温下搅拌0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将上述反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物051(25.9mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝441.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.61(s,1H),8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),6.38(d,J＝3.5Hz,1H),5.85(s,1H),4.37(s,2H),4.30–4.21(m,2H),3.85–3.75(m,5H),3.48(s,2H),0.98–0.82(m,4H).
实施例52：化合物052的合成
将中间体33-2(240.0mg)和中间体48-2(276.6mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，在氩气保护下，依次加入XPhos Pd G3(90.7mg)和碳酸钾(148.1mg)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％)纯化得中间体52-1(117.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+H]+。
将中间体52-1(117.0mg)溶于甲醇(5mL)中，加入乙酸钠(42.4mg)和羟胺盐酸盐(26.9mg)，于室温下搅拌过夜。LC-MS检测显示反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释，用1M的氢氧化钠溶液洗涤(20mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体52-2(62.6mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.1[M+H]+。
将中间体52-2(62.6mg)和中间体22-6(97.5mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，在氩气保护下，依次向上述溶液中加入BrettPhos Pd G3(14.8mg)、BrettPhos(17.5mg)和碳酸铯(106.5mg)，升温至100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释过滤，滤液减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体52-3(46.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝597.2[M+H]+。
将中间体52-3(46.0mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物052(18.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝497.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.10(s,1H),9.01(s,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝3.4Hz,1H),5.97(s,1H),4.70(s,2H),4.54(t,J＝6.4Hz,2H),4.40(t,J＝6.1Hz,2H),4.35–4.29(m,2H),3.86(s,3H),3.69–3.57(m,1H),2.61–2.57(m,2H),2.25(s,2H),0.95(d,J＝28.6Hz,4H).
实施例53：化合物053的合成
将起始物料24-6(800mg)溶于超干二氧六环(20mL)中，氮气保护下，依次加入二苯甲酮亚胺(832mg)、碳酸铯(3.2g)、Xantphos(379mg)和Pd2dba3(300mg)，反应体系升温至80℃反应3h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相依次用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体53-1(760mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝298.2[M+H]+。
将中间体53-1(760mg)溶于DMF(5mL)中，加入NIS(625mg)，25℃反应2h。LCMS监测原料反应完全。加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，依次用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到中间体53-2(1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.1[M+H]+。
将INT-001-5(265mg)和中间体53-2(300mg)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氩气保护下,依次加入Pd(dppf)Cl2(52mg)和碳酸铯(293mg)，反应体系升温至70℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体53-3(280mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.3[M+H]+。
将中间体53-3(280mg)和中间体5-6(120mg)溶于无水二氧六环(6mL)，氩气保护下，依次加入BrettPhos Pd G3(45mg),BrettPhos(53mg)和碳酸铯(484mg)，反应体系升温至100℃反应12h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体53-4(250mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝706.3[M+H]+。
将中间体53-4(250mg)溶于甲醇(5mL)，加入醋酸钾(75mg)和盐酸羟胺(53mg)，25℃反应2h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(10×3mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体53-5(140mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝542.3[M+H]+。
将中间体53-5(140mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LC-MS显示原料反应完全。反应液浓缩，残留物用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％甲酸水溶液；B为乙腈，B％:0％-70％,流速18mL/min)制备，得到化合物053(52mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.70(s,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),6.62–6.56(m,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(s,2H),5.90(s,1H),4.37–4.29(m,4H),3.89–3.82(m,2H),3.54(s,2H),1.03–0.89(m,4H).
实施例54：化合物054的合成
将起始物料54-1(1.0g)溶解于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入氨基甲酸叔丁酯(1.2g),Pd2(dba)3(464.8mg)，XantPhos(587.3mg)和碳酸铯(3.31g)，于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释后过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～20％梯度洗脱)纯化得化合物54-2(640.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝234.1[M+H]+。
将中间体54-2(570mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，于室温分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(456.6mg)并继续搅拌1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～20％梯度洗脱)得化合物54-3(483.7mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝312.0,314.0[M+H]+。
将中间体54-3(55.9mg)和24-4(80.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂，依次加入Pd(dppf)Cl2(10.8mg)和碳酸钾(41.2mg)并于氩气保护下升温至100℃继续反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得化合物54-4(73.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝542.2[M+H-Boc]+。
将中间体54-4(70.0mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物054(4.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.66(s,1H),7.96(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.60-7.55(m,2H),6.94-6.85(m,1H),5.85(s,1H),5.04(d,J＝8.6Hz,2H),4.45(s,2H),4.39-4.31(m,2H),3.93-3.78(m,2H),3.54(s,2H),1.01-0.91(m,4H).
实施例55：化合物055的合成
将起始物料54-3(100.0mg)溶解于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃后，分批次加入氢化钠(60％,19.2mg)并于该温度下继续反应30min后，向其中滴入碘甲烷(90.9mg)移至室温继续反应1h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液滴入10mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～30％梯度洗脱)纯化得化合物55-1(100.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝326.0,328.0[M+H]+。
将中间体55-1(58.4mg)和24-4(80.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂，依次加入Pd(dppf)Cl2(10.8mg)和碳酸钾(41.2mg)并于氩气保护下升温至100℃继续反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得化合物55-2(74.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝556.3[M+H-Boc]+。
将中间体55-2(74.3mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物055(8.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.67(s,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),6.92-6.86(m,1H),5.86(s,1H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.40-4.18(m,2H),3.99-3.78(m,2H),3.54(s,2H),2.69(d,J＝5.1Hz,3H),1.03-0.87(m,4H).
实施例56：化合物056的合成
将中间体54-3(300.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)于室温下继续反应1h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化得化合物56-1(133.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝212.0,214.0[M+H]+。
将中间体56-1(133.1mg)溶于乙腈(5mL)中，依次加入甲醛水溶液(37％,141.2mg)和甲酸(2.0mg)，最后分批次加入氰基硼氢化钠(77.1mg)，在室温下反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液用水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化得化合物56-2(74.4mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.0,242.0[M+H]+。
将中间体56-2(44.8mg)和24-4(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂，依次加入Pd(dppf)Cl2(13.5mg)和碳酸钾(51.5mg)并于氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得化合物56-3(73.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝570.2[M+H]+。
将中间体56-3(73.3mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化化合物056(11.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),5.86(s,1H),4.46(s,2H),4.37-4.26(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.54(s,2H),2.87(s,6H),1.02-0.89(m,4H).
实施例57：化合物057的合成
将中间体10-1(160.0mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入DIEA(230ul)和三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(306.7mg)，升温至70℃反应16h。LCMS监测原料反应完毕。反应体系减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体57-1(170.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝324.0,326.0[M+H]+。
将中间体INT-001(60.0mg)和中间体57-1(55.9mg)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(21.3mg)、BrettPhos(12.6mg)和碳酸铯(102.2mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体57-2(70.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝626.2[M+H]+。
将中间体57-2(80.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物057(46.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝526.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.68(s,1H),8.41–8.35(m,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),6.99–6.92(m,1H),5.86(s,1H),4.41–4.23(m,4H),3.50–3.40(m,2H),3.10–2.99(m,2H),2.77(s,2H),1.02–0.86(m,4H).
实施例58：化合物058的合成
将中间体INT-001-5(150.0mg)和中间体58-3(101.5mg)溶于二氧六环(3mL)和水(0.6mL)的混合溶剂中，在氩气保护下,依次向上述溶液中加入Pd(dppf)Cl2(16.2mg)和碳酸钾(110.7mg)，升温至100℃下搅拌4h。LC-MS显示原料反应完全。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化得中间体58-1(110.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝379.2[M+H]+。
将中间体58-1(110.0mg)和中间体57-1(103.6mg)溶于无水二氧六环(5mL)中，在氩气保护下，向上述反应液中依次加入BrettPhos-Pd-G3(39.5mg)、BrettPhos(23.4mg)和碳酸铯(189.4mg)，升温至100℃下搅拌16h。LC-MS显示原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，滤液减压浓缩至干残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％梯度洗脱)纯化得中间体58-2(150.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝622.1[M+H]+。
将中间体58-2(150.0mg)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，于25℃下搅拌30min。LC-MS显示原料反应完全。将反应液减压浓缩至干，残留物采用高效制备液相色谱纯化(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,流速18mL/min)得化合物058(99.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.66(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),6.45(d,J＝3.5Hz,1H),5.87(s,1H),4.43(s,2H),4.34–4.23(m,2H),3.86(s,3H),3.50–3.40(m,2H),3.12–2.98(m,2H),2.77(s,2H),1.02–0.87(m,4H).
实施例59：化合物059的合成
将化合物25-1(3g)溶于甲苯(30mL)，加入t-BuBrettphos(738mg)，三氟乙醇(7.62g)，Pd(OAc)2(171mg)和Cs2CO3(9.93g)，于90℃下反应12h。LCMS监测产物生成。将反应液真空减压抽滤，滤饼经乙酸乙酯(50mL*3)淋洗，浓缩拌样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到中间体59-1(200mg)，回收25-1(2.7g)。
LC-MS(ESI):217.0[M+H]+。
将化合物59-1(200mg)溶于DMSO(5mL),加入NBS(190mg),于室温下反应2h。向反应液中加水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到中间体59-2(48.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝294.9,296.9[M+H]+。
将化合物59-2(48mg),化合物Int-001-5(67.0mg),Xphos-Pd-G3(13.8mg)，K3PO4(103.6mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，加水(0.1ml)，在氮气保护下，于75℃反应2hr。LCMS监测原料反应完毕。将反应液减压抽滤，滤饼经乙酸乙酯(5mL*3)淋洗，滤液浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到中间体59-3(70.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝463.1[M+H]+。
将化合物59-3(60.0mg),化合物5-6(31.5mg)，Brettphos-Pd-G3(11.8mg),Brettphos(14.0mg)，碳酸铯(84.6mg)溶于1,4-二氧六环(3ml)，于100℃下搅拌12h。LC-MS显示原料反应完全。将反应体系冷却至室温，加入二氯甲烷(5ml)稀释，过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得中间体59-4(35.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.2[M+H-Boc]+。
将中间体59-4(35.0mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，于室温下反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化得化合物059(6.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.72–8.61(m,2H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝9.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),5.86(s,1H),4.94–4.80(m,2H),4.46(s,2H),4.36–4.27(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.54(s,2H),1.06–0.88(m,4H).实施例60：化合物060的合成
将中间体24-6(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入tBuBrettPhos PdG3(35.1mg),tBuBrettPhos(39.7mg)和碳酸铯(267.0mg)，氩气保护下升温至100℃反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得化合物60-1(45.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H]+。
将中间体60-1(45.1mg)溶于乙腈(5mL)中，室温下分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(37.1mg)并继续反应1h。LC-MS检测显示反应完全，反应液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(EA/PE＝0～50％梯度洗脱)纯化得化合物60-2(50.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝294.9,296.9[M+H]+。
将中间体60-2(55.0mg)和24-4(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂，依次加入Pd(dppf)Cl2(13.5mg)和碳酸钾(51.5mg)并于氩气保护下升温至100℃继续反应过夜。LC-MS检测显示反应完全，将反应液冷却至室温后，浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析(MeOH/DCM＝0～5％梯度洗脱)纯化得化合物60-3(76.3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝625.2[M+H]+。
将中间体60-3(76.3mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，于室温反应0.5h。LC-MS检测显示反应完全，将反应液浓缩，加入甲醇(5mL)溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相浓缩，剩余物经制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)纯化得化合物060(21.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝525.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.68(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝2.6Hz,1H),6.77-6.69(m,1H),5.90(s,1H),4.90(q,J＝8.8Hz,2H),4.44-4.25(m,4H),3.91-3.80(m,2H),3.54(s,2H),1.05-0.89(m,4H).
实施例61：化合物061的合成
将起始物料61-1(300mg)溶于超干甲苯(5mL)中，氮气保护下，依次加入甲醇(146mg)、碳酸铯(1.5g)和Brettphos Pd G4(70mg),反应体系升温至100℃。LC-MS监测原料反应完毕。反应体系降温至25℃，反应体系中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％梯度洗脱)纯化，得到中间体61-2(200mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝149.1[M+H]+。
将中间体61-2(100mg)分散于无水DMF(5mL)，加入NBS(120mg)，25℃反应3h。LCMS监测原料反应完全。加入水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，依次用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到中间体61-3(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝226.9,228.9[M+H]+。
将INT-001-5(150mg)和中间体61-3(91mg)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，氩气保护下,依次加入Pd(dppf)Cl2(30mg)和碳酸钾(165mg)，反应体系升温至80℃反应4h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体61-4(89mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.1[M+H]+。
将中间体61-4(80mg)和中间体5-6(64mg)溶于无水二氧六环(5mL)，氩气保护下，依次加入BrettPhos Pd G3(20mg)、BrettPhos(12mg)和碳酸铯(200mg)，反应体系升温至100℃反应12h。LC-MS显示原料反应完全。反应体系降温至25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％梯度洗脱)纯化，得到中间体61-5(85mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
将中间体61-5(50mg)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应2h。LC-MS显示原料反应完全。反应液浓缩，残留物用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:A为0.1％甲酸水溶液；B为乙腈，B％:0％-70％,流速18mL/min)制备，得到化合物061(3mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝457.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.85–7.79(m,1H),7.60–7.53(m,2H),6.98(s,1H),6.76–6.69(m,1H),5.84(s,1H),4.46–4.32(m,4H),3.96–3.90(m,5H),3.61(s,2H),1.05–0.99(m,4H).
测试例1：HPK1激酶活性测定1
实验材料:
HPK1(MAP4K1)35948购于Signalchem，#M23-11G
MBP 35951购于Signalchem，#M42-51N
ADP-Glo购于Promega，#V9102
DMSO购于Sigma
384-well assay plate购于Perkin Elmer#6007290
384-well assay plate购于LABCYTE
MgCl2、MnCl2、DTT、Tween-20、HEPES、BSA购于Sigma
实验仪器:
纳升级声波移液***：650LIQUID HANDLERS(LABCYTE,USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
实验方法：
本实验采用Promega公司开发的一种发光法激酶检测方式(ADP-GloTNM)检测所合成的化合物对HPK1激酶的抑制活性。具体方法：化合物用ECHO进行梯度稀释，并以50nL/孔转移至反应板内(384孔白板，Perkin Elmer#6007290)，化合物起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，10个浓度点；HPK1用激酶反应缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5),0.01％ Tween-20,5mMMgCl2,0.01％ BSA和0.05mM DTT)稀释至合适浓度，各反应孔加入3μl酶(终浓度50nM)或激酶反应缓冲液，将反应板置于离心机内，1000转/分钟离心30秒，冰上孵育30分钟。加入2μl/孔2.5X ATP(62.5μM)/MBP底物混合物(250μg/mL)，1000转/分钟离心30秒，室温孵育60分钟。加入5μL/孔ADP-Glo混合均匀，室温反应40分钟。加入ADP-Glo检测底物，10μL/孔，再室温孵育30分钟。置于酶标仪内(Envision，Perkin Elmer)读取化学发光信号。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最大信号值为只含DMSO的酶反应活性最强孔读值；最小信号值为不含酶的反应孔读值。将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC50。
测试结果见表1。
表1、本发明化合物的HPK1酶学抑制活性
| 化合物 | HPK1 IC50(nM) |
| 001 | 2.56 |
| 002 | 6.32 |
| 003 | 2.16 |
| 004 | 2.15 |
| 005 | 11.22 |
| 008 | 34.1 |
| 009 | 2.16 |
| 010 | 1.92 |
| 011 | 8.23 |
测试例2：HPK1激酶活性测定2
实验材料:
HPK1(MAP4K1)35948购于Signalchem，#M23-10G-05
MBP购于Signalchem，#M42-51N
ADP-Glo购于Promega，#V9102
DMSO购于Sigma，#D8418
384-well assay plate购于Greiner，#784075
384-well assay plate购于LABCYTE，P-05525-BC
Kinase Assay Buffer III购于Signalchem，#K03-09
实验仪器:
纳升级声波移液***：550LIQUID HANDLERS(LABCYTE,USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
实验方法：
本实验采用Promega公司开发的一种发光法激酶检测方式(ADP-GloTNM)检测所合成的化合物对HPK1激酶的抑制活性。具体方法：化合物用ECHO进行梯度稀释，并以50nL/孔转移至反应板内(384孔板，Greiner#784075)，化合物起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，10个浓度点；HPK1用1X激酶反应缓冲液稀释至合适浓度，各反应孔加入2.5μl酶或激酶反应缓冲液，将反应板置于离心机内，1000g离心30秒，室温孵育10分钟。加入2.5μl/孔2XATP/MBP底物混合物，1000g离心30秒，室温孵育60分钟。加入4μL/孔ADP-Glo混合均匀，室温反应40分钟。加入ADP-Glo检测底物，8μL/孔，再室温孵育40分钟。置于酶标仪内(Envision，PerkinElmer)读取化学发光信号。
按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最大信号值为只含DMSO的酶反应活性最强孔读值；最小信号值为不含酶的反应孔读值。
将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC50。
测试结果见表2。
表2、本发明化合物的HPK1酶学抑制活性
/>
/>
测试例3：T细胞激活实验
实验材料:
Jurkat T细胞购于ATCC
RPMI1640购于Gibco(ThermoFisher，USA)
PBS购于Gibco(ThermoFisher，USA)
抗CD3单克隆抗体(OKT3)购于BD Biosciences#566685
抗CD28单克隆抗体(CD28.2)购于BD Biosciences#555725
人IL-2ELISA检测试剂盒购于BD Biosciences#555190
96孔细胞培养板购于Corning
实验仪器:
CO2细胞培养箱：ThermoFisher(USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
细胞计数仪：Vi-CELL(Beckman,USA)
实验方法：
96孔细胞培养板以抗CD3抗体包被预处理，抗CD3抗体用PBS稀释至2μg/mL,每孔加入100μL，37℃孵育4小时，然后用PBS洗涤1～2次，甩干待用；收集Jurkat T细胞，采用细胞计数仪计数，调整细胞密度，以每孔1x105细胞数接种于一新细胞培养板内。化合物用DMSO溶解并做梯度稀释，加入已接种细胞的培养板各对应孔，使DMSO终浓度控制在0.1％以下，化合物起始浓度为10μM，3倍梯度稀释，8个浓度点；将该细胞培养板置于37℃培养箱内，预孵育1小时。转移预孵育后的T细胞至CD3抗体包被的细胞培养板，100μL/孔，细胞数1x105；加入抗CD28抗体，终浓度1μg/mL；细胞培养板置于二氧化碳细胞培养箱培养48小时。取细胞培养上清，进行适量稀释，采用ELISA的方法检测其中人IL-2的含量。根据标准品的量进行定量换算。IL-2产生的倍数计数：倍数＝IL-2产生量/最小IL-2产生量，最小IL-2产生量即DMSO空白处理孔的IL-2产生量。最大效应指在药物处理下IL-2产生倍数最高值。
测试结果见表3。
表3、本发明化合物的T细胞激活实验结果
/>
/>
/>
Claims (12)
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环Q选自10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基，所述10-16元三环杂环基或11-14元三环杂芳基任选被R1取代；
R1选自卤素、CN、＝O、OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或4-7元杂环基任选被R1a取代；
R2选自7-12元双环杂环基或8-10元双环杂芳基，所述7-12元双环杂环基或8-10元双环杂芳基任选被R2a取代；
Y、Z独立地选自CH或N；
X选自NH或O；
每一个R1a、R2a独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C(O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rb取代；
每一个Rb独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被Rc取代；
每一个Rc独立地选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、OH、NH2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环Q选自12-15元三环杂环基，所述12-15元三环杂环基任选被R1取代。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环Q选自任选被R1取代的以下基团： 所述X1选自CH2、NH、O或S，n选自0、1、2、3或4，m选自0、1或2，p选自1、2、3、4或5，n+m+p≤7，优选地，n+m+p≤6。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自F、Cl、Br、I、CN、＝O、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基，所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或4-7元杂环基任选被R1a取代。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环Q选自
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基，所述9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基任选被R2a取代。
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自所述/> 任选被R2a取代。
8.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自
9.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(Ic)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述式(Ic)的任选被R1取代，R1、R2、X1、n、m和p如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
/>
11.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
12.权利要求1至10任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求11所述的药物组合物在制备预防或者治疗HPK1相关疾病的药物中的用途。
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