CN108373491B - 一种奈拉滨的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奈拉滨的制备方法，以盐酸环胞苷和2‑氨基‑6‑氯嘌呤为原料，盐酸环胞苷水解后用乙酰基保护氨基和羟基，形成四乙酰阿糖胞苷，再与硅烷化的2‑氨基‑6‑甲氧基嘌呤在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生碱基转换反应，得到目标产物奈拉滨。本发明采用的原料价格较廉价易采购，反应路线较短，条件温和，设备要求低，生产成本低，反应安全易于控制，为降低奈拉滨的生产制造成本提供了可能。

Description

一种奈拉滨的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及奈拉滨的化学制备方法，属于医药化工领域。
(二)背景技术
奈拉滨是鸟苷类似物9-β-D-***糖呋喃糖鸟嘌呤(Ara-G)的前体药。化学名为：9-β-D-***呋喃糖-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺。作为治疗血液***肿瘤和T淋巴细胞性白血病的治疗药物有显著疗效。
其结构式如下：
Figure GDA0002390320930000011
在本发明做出之前，文献上报道奈拉滨的合成路线主要有：
1、生物酶催化法
欧洲专利EP0294114；Tetrahedron Letters，2005,46,2961-2964报道了以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶的***糖苷为原料，在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下，经过长时间的发酵得到奈拉滨。该方法中所用的转化酶不易制得，价格昂贵，反应时间长，纯化困难，产能难以放大。
2、呋喃核糖构型转换法
中国专利CN101092441A公开了以6-氯鸟苷为原料，经过六步化学合成将呋喃核糖转化为***糖，从而制得奈拉滨。该法合成路线较长，总收率较低，反应过程中需经选择性保护，构型转换等难度很高的操作，产物化学纯度及光学纯度均难以控制。
3、阿糖腺苷法
中国专利CN104892709公开了一种以阿糖腺苷为原料，经乙酰化，甲氧基化，硝基化和还原等四步反应制备奈拉滨的方法。该方法的最大优点原料是阿糖β构型，无需转换。
4、化学偶联合成法
J.Heterocyclic Chem.1988,25,1899-1903报道了以D-***糖为原料，经过多步上保护基的反应制备化合物建立起糖苷键，得到奈拉滨。该方法的主要特点是合成路线较长，反应条件苛刻，收率较低，操作繁琐。
中国专利CN101469012A是基于前一种方法的改进方法。此方法步骤较前一种方法已有所缩短，但是仍然较多，总收率依然较低。
现有技术主要存在的问题是：路线长，原料价格高，总收率低。
(三)发明内容
本发明提供的工艺路线与以往报道的路线有所不同。以盐酸环胞苷和6氯鸟嘌呤为原料，环胞苷水解后用乙酰基保护氨基和羟基，形成四乙酰阿糖胞苷，再与硅烷化的鸟嘌呤在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作用下发生碱基转换反应，从而获得奈拉滨。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种奈拉滨的制备方法，所述的方法按照如下步骤进行制备：
(1)将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中反应完全，所得反应液A经后处理得到式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；
(2)将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤溶于有机溶剂A中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，反应完全后所得反应液B经后处理制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；
(3)将式4所示的盐酸环胞苷在碱性物质的水溶液中反应完全，所得反应液C经后处理制得式5所示的阿糖胞苷；
(4)将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应完全，所得反应液D经后处理得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；
(5)将式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物溶于有机溶剂B中得到混合液A，式6所示的乙酰化阿糖胞苷溶于有机溶剂C中得到混合液B，然后将所述的混合液A和混合液B混合并加入催化剂TMSOTf，在60～84℃下反应，反应完全后，所得反应液E经后处理制得式7所示的化合物7；同一反应中，所述的有机溶剂B与所述的有机溶剂C保持一致；所述式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物与所述式6所示的乙酰化阿糖胞苷、TMSOTf的物质的量之比为1:1～1.2：0.05～0.2；
(6)将式7所示的化合物7在甲醇氨溶液或甲醇钠甲醇溶液中，反应完全后，所得反应液F经后处理得到式8所示的奈拉滨；
Figure GDA0002390320930000031
Figure GDA0002390320930000041
进一步，步骤(1)中，所述的方法为：将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中，在回流温度下反应完全，所得反应液A蒸除溶剂，将得到的大量白色固体溶于水中，然后用稀盐酸溶液调节pH值至7.5，析出白色固体，静置后过滤，所得滤饼即为式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；所述的式1所示的2-氨基6-氯嘌呤与甲醇钠的物质的量之比为1:1.2，所述的甲醇的加入量以所述的甲醇钠质量之比计为5～15mL/g。
再进一步，优选反应时间为10h，反应温度为67℃。
进一步，步骤(2)中，所述的方法为：将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤加入有机溶剂A中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，在38～60℃下反应6～20h，反应完全后，所得反应液B过滤出不溶物质，所得滤液旋干制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；所述的6-甲氧基鸟嘌呤与三甲基氯硅烷、三乙胺的物质的量之比为1:1.5～5:1.2～5(优选为1：2：3)。
再进一步，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；所述的有机溶剂A的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的质量计为10～15mL/g。
进一步，步骤(3)中，将式4所示的盐酸环胞苷溶于水中，所述的盐酸环胞苷与水的质量比为：1:2～5，然后加入碱性物质的水溶液，调节pH值至12.0～14.0，在20～60℃(优选为25～40℃)下反应4～10h(优选为6～7h)，反应完全后，将所得反应液C蒸除水分，得白色固体，再用甲醇溶解白色物质，过滤，滤液蒸干，得式5所示的固体阿糖胞苷；所述的碱性物质为氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步，步骤(4)中，所述的将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应，在128℃下反应8～12h(优选10h)，将所得反应液D过滤，所得滤液旋干后得棕黑色糖浆状物质，然后用乙酸乙酯重结晶，加热使其溶解，冷却后析出白色固体物质即得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；所述的醋酐的加入量以所述的式5所示的阿糖胞苷的质量计为3～8mL/g。
进一步，步骤(5)中，所述的有机溶剂B或有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈或1,2-二氯乙烷。
再进一步，步骤(5)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物的质量计为2.5～10.0mL/g，所述的有机溶剂C的加入量以所述的乙酰化阿糖胞苷的质量之比为2.5～10.0mL/g。
更进一步，步骤(5)中，所得反应液E的后处理方法为：反应完全后，将反应液E倒入冰水中，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右，过滤，所得滤液用乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，浓缩后产物经过柱层析，以体积比为2:1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂为洗脱剂，分离纯化得到式7所示的化合物乙酰化奈拉滨7。
进一步，步骤(6)中，所述的方法为：将式7所示的化合物7加入饱和甲醇氨溶液或0.5M甲醇钠的甲醇溶液中，在65～70℃下反应2h，反应完全后，将所得反应液F用醋酸的水溶液调节pH值至7.0左右，浓缩后经柱层析纯化，以体积比为10:1的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂为展开剂，分离纯化得到式8所示的奈拉滨；所述的甲醇的氨溶液或甲醇钠的甲醇溶液的加入量以所述的式7所示的化合物的质量计为2.5～10.0mL/g。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
以廉价易得的盐酸环胞苷构建得到阿糖胞苷，然后与2-氨基-6-甲氧基鸟嘌呤进行碱基转换，避免了昂贵的不易得到的生物转化酶的工艺路线，提供了一种奈拉滨新的化学合成方法。该反应所用原料价格较廉价易采购，反应路线较短，条件温和，设备要求低，生产成本低，反应安全易于控制，为降低奈拉滨的生产制造成本提供了可能。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的具体技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例一
2-氨基-6-甲氧基嘌呤(2)的制备
将51.0g 2-氨基6-氯嘌呤(1)和34.0g甲醇钠加入500ml甲醇中，搅拌溶解，置于67℃油浴中加热，回流反应10h，TLC监测反应进程。反应结束，蒸除溶剂，产生大量白色固体，加入500ml水溶解，然后用稀盐酸溶液调节pH值至7.5，析出大量白色固体，静置30min后过滤，得滤饼44.4g，收率98.0％。
实施例二
2-氨基6-甲氧基嘌呤硅烷化产物(3)的制备
将45.3g 2氨基-6-甲氧基嘌呤(2)加入500ml 1,2-二氯乙烷中，搅拌10min，不溶。然后加入66.0g三甲基氯硅烷和61.0g三乙胺，在60℃温度下搅拌反应6～7h，TLC监测反应进程。反应结束后，过滤出不溶物质，滤液旋干得到红棕色油状物质6-甲氧基-N,9-二(三甲基硅基)-9H-嘌呤-2-胺72.4g，收率78.0％。
将6-甲氧基鸟嘌呤(2)：三甲基氯硅烷：三乙胺的物质的量投料比改为1:5:5，其他条件同实施例二。得到红棕色糖浆物质6-甲氧基-N,9-二(三甲基硅基)-9H-嘌呤-2-胺69.5g，收率71.1％。
将有机溶剂改为二氯甲烷，反应温度改为38℃，反应时间改为20h，其他条件同实施例二。得到红棕色油状物质70.6g，收率76.2％。
实施例三
阿糖胞苷(4)的制备
将52.9g盐酸环胞苷加入500ml水中，搅拌使其溶解，然后用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至12.0-14.0，在25℃下搅拌反应10h，TLC监测反应进程。反应结束后，蒸除水份，得大量白色固体，再用500ml甲醇溶解白色物质，过滤，滤液蒸干，得白色粉末状固体阿糖胞苷43.8g，m.p.：212-214℃。收率90.1％。
将反应温度改为60℃，反应时间改为4h。其他条件同实施例三。得白色粉末状固体阿糖胞苷44.8g，m.p.：213-214℃。收率92.2％。
实施例四
四乙酰阿糖胞苷(6)的制备
将48.6g阿糖胞苷加入250ml醋酐中，加热使其溶解，置于128℃下反应8h，TLC监测反应进程。反应结束后，过滤，滤液旋干后得棕黑色糖浆状物质，然后用200ml乙酸乙酯重结晶，加热使其溶解，冷却后析出白色固体物质73.3g，m.p.：165-167℃。收率89.2％。
实施例五
乙酰化奈拉滨(7)的制备
将3.09g化合物(3)用30ml 1,2-二氯乙烷溶解，9.04g化合物(6)用30ml乙腈溶解，然后同时加入反应器中，最后加入0.22g TMSOTf，在80℃下搅拌反应16h，TLC监测反应进程。反应完全后，将反应液倒入30ml冰水中，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右，过滤，滤液用30ml乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，浓缩后产物经过柱层析(展开剂：乙酸乙酯：石油醚V/V＝2:1)分离纯化后，得到白色粉末固体5.25g，m.p.：181-183℃，收率53.2％。
将催化剂TMSOTf的质量改为0.88g，其他条件同实施例五。得到白色粉末固体6.53g，收率66.0％。
实施例六
奈拉滨(8)的制备
将4.95g化合物(7)和0.54g甲醇钠加入到50ml甲醇中，在67℃下反应2h，TLC监测反应进程。反应完全后，用醋酸的水溶液调节pH值至7.0左右。浓缩后柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯：甲醇V/V＝10:1)，得到2.88g白色泡沫状固体，m.p.：208-210℃。收率为97.0％。[α]25 D＝+55.56(c＝0.27,DMF)；1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:7.92(s,1H),6.44(d,2H),6.11-6.12(d,1H),5.62-5.63(s,1H),5.51-5.52(d,1H),5.07-5.09(t,1H),4.05-4.08(q,2H),3.96(s,3H),3.75-3.76(d,1H),3.60-3.64(m,2H)；MS(ESI):m/z:298(M+H)。
以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改，等同替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种奈拉滨的制备方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行制备：
(1)将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中反应完全，所得反应液A经后处理得到式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；
(2)将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤溶于有机溶剂A中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，反应完全后所得反应液B经后处理制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；
(3)将式4所示的盐酸环胞苷在碱性物质的水溶液中反应完全，所得反应液C经后处理制得式5所示的阿糖胞苷；
(4)将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应完全，所得反应液D经后处理得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；
(5)将式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物溶于有机溶剂B中得到混合液A，式6所示的乙酰化阿糖胞苷溶于有机溶剂C中得到混合液B，然后将所述的混合液A和混合液B混合并加入催化剂TMSOTf，在60～84℃下反应，反应完全后，所得反应液E经后处理制得式7所示的化合物7；同一反应中，所述的有机溶剂B与所述的有机溶剂C保持一致；所述式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物与所述式6所示的乙酰化阿糖胞苷、TMSOTf的物质的量之比为1:1～1.2：0.05～0.2；
(6)将式7所示的化合物7在甲醇氨溶液或甲醇钠甲醇溶液中，反应完全后，所得反应液F经后处理得到式8所示的奈拉滨；
Figure FDA0002374236960000021
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的方法为：将式1所示的2-氨基-6-氯嘌呤与甲醇钠在甲醇中，在回流温度下反应完全，所得反应液A蒸除溶剂，将得到的白色固体溶于水中，然后用稀盐酸溶液调节pH值至7.5，析出白色固体，静置后过滤，所得滤饼即为式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤；所述的式1所示的2-氨基6-氯嘌呤与甲醇钠的物质的量之比为1:1.2，所述的甲醇的加入量以所述的甲醇钠质量之比计为5～15mL/g。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的方法为：将式2所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤加入有机溶剂A中，在三甲基氯硅烷与缚酸剂三乙胺作用下，在38～60℃下反应6～20h，反应完全后，所得反应液B过滤出不溶物质，所得滤液旋干制得式3所示的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物；所述的6-甲氧基鸟嘌呤与三甲基氯硅烷、三乙胺的物质的量之比为1:1.5～5:1.2～5。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；所述的有机溶剂A的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的质量计为10～15mL/g。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，将式4所示的盐酸环胞苷溶于水中，然后加入碱性物质的水溶液，调节pH值至12.0～14.0，在20～60℃下反应4～10h，反应完全后，将所得反应液C蒸除水分，得白色固体，再用甲醇溶解白色物质，过滤，滤液蒸干，得式5所示的固体阿糖胞苷；所述的碱性物质为氢氧化钾或氢氧化钠。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的将式5所示的阿糖胞苷在醋酐中反应，在128℃下反应8～12h，将所得反应液D过滤，所得滤液旋干后得棕黑色糖浆状物质，然后用乙酸乙酯重结晶，加热使其溶解，冷却后析出白色固体物质即得式6所示的乙酰化阿糖胞苷；所述的醋酐的加入量以所述的式5所示的阿糖胞苷的质量计为3～8mL/g。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，步骤(5)中，所述的有机溶剂B或有机溶剂C为乙酸乙酯、乙腈或1,2-二氯乙烷。
8.如权利要求1或7所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的2-氨基-6-甲氧基嘌呤的硅烷化产物的质量计为2.5～10.0mL/g，所述的有机溶剂C的加入量以所述的乙酰化阿糖胞苷的质量之比为2.5～10.0mL/g。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所得反应液E的后处理方法为：反应完全后，将反应液E倒入冰水中，再用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7左右，过滤，所得滤液用乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相，浓缩后产物经过柱层析，以体积比为2:1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂为洗脱剂，分离纯化得到式7所示的化合物7。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(6)中，所述的方法为：将式7所示的化合物7加入饱和甲醇氨溶液或0.5M甲醇钠的甲醇溶液中，在65～70℃下反应2h，反应完全后，将所得反应液F用醋酸的水溶液调节pH值至7.0左右，浓缩后经柱层析纯化，以体积比为10:1的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂为展开剂，分离纯化得到式8所示的奈拉滨；所述的甲醇的氨溶液或甲醇钠的甲醇溶液的加入量以所述的式7所示的化合物的质量计为2.5～10.0mL/g。
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