CN102695698A - 3,4-二取代吡咯烷衍生物的生产方法及其生产中间体 - Google Patents

3,4-二取代吡咯烷衍生物的生产方法及其生产中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种低成本且工业上有利的制备(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体的方法，该物质可用作生产药物的中间体。本发明涉及一种方法，其制备(3R,4S)-3-(N-取代环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物或其对映异构体或它们的盐，包括使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的步骤，[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基）。

Description

3,4-二取代吡咯烷衍生物的生产方法及其生产中间体
技术领域
本发明涉及旋光形式的3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的新型制备方法，该吡咯烷是用于制备7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物的中间体，所述喹诺酮羧酸衍生物是安全的、显示出强力的抗菌活性，并且对常规抗菌剂难以生效的抗药细菌(resistant bacteria)也有效。
背景技术
专利文献1和2公开了作为抗菌剂的10-(3-环丙基氨基甲基-4-取代1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-环丙基氨基甲基-4-取代1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，其对抗药细菌显示出优异的抗菌活性并且具有高度安全性。
这些专利文献公开了用于制备有用的中间体，(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷，的方法，其中所述中间体的合成路线需要9个步骤，自作为原料的N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺起始，包括3-叠氮甲基-4-羟基吡咯烷基的氟化，并达到(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成。
专利文献3和4也公开了制备(3R,4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的改进方法。这些改进的方法相比常规方法以短的步骤实施。然而，在专利文献3中，所有中间体是油状产物，并且难以提纯。在专利文献4中，由于在氟化反应之前必须保护氨基，因此需要大量的时间来实施保护和脱保护步骤，这会导致收率下降。
同时，与由氨基醇制备氟代胺的方法相关的现有文献和现有技术包括保护氨基、然后氟化并对所述氨基脱保护的合成方法(专利文献5和6，非专利文献1和2)，但是不是所期望的，因为步骤数目增加。
作为在氨基未受保护的情况下直接氟化氨基醇的现有技术，已经报导了使用氟化氢吡啶络合物(非专利文献3)的方法，使用四氟化硫衍生物(专利文献7)的方法，和使用四氟化硫和液态氟化氢的方法(非专利文献4和5)。
非专利文献3的方法存在尽管收率相对较高但是需要若干天来完成反应的问题。此外，在专利文献7中，使用四氟化硫衍生物，(二乙氨基)三氟化硫(DAST)，来将苄基2-羟基乙胺衍生物转化为苄基2-氟乙胺衍生物，但是收率低至17%。
非专利文献4和5公开了通过在-78℃下使四氟化硫在液态氟化氢中反应来得到氟化胺的方法。然而，由于3-羟基哌啶通过在氟化位置位的重排产生了4-氟哌啶，因此当使用旋光的原料时，产物的光学纯度降低。
专利文献1：WO03/078439
专利文献2：WO05/026147
专利文献3：JP-A-2005-239617
专利文献4：WO07/102567
专利文献5：WO05/075426
专利文献6：JP-A-2008-222578
专利文献7：WO06/13048
非专利文献1：Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals，(2000)，43(10)，1047-1058.
非专利文献2：Tetrahedron Letters，(1996)，37(43)，7743-7744.
非专利文献3：J. Chem. Res.，246，1983.
非专利文献4：Journal of Organic Chemistry，(1979)，44(5)，771-777.
非专利文献5：Journal of Organic Chemistry，(1975)，44(25)，3808-3809。
发明内容
提供了一种低成本且工业上有利的制备高纯度(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体或它们的盐的方法，该物质可用作生产药物的中间体。
为了解决上述问题，本发明的发明人对(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体的新合成方法的工艺进行了大量研究。
结果，通过使用四氟化硫衍生物，氟化在1-位具有保护基团的(3S,4R)-4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷，成功地以高收率获得了高纯度的(3S,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。
然后，通过除去所获得的(3S,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物的1-位的保护基团，得到了低成本且工业上有利的用于制备(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的方法，从而完成了本发明。
此外，使用作为在1-位具有保护基团的(3S,4R)-4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷的对映异构体的在1-位具有保护基团的(3R,4S)-4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷，以相同的方式进行反应。
即，本发明包括以下发明。
1. 以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括：
使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的氟化步骤
[化1]
Figure 696670DEST_PATH_IMAGE001
[在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
[化2]
[在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
2. 上述1中所述的生产方法，在所述氟化步骤之后，还包括：
加入酸以得到通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐，以及
进一步纯化所述盐，
其中通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐以98%或更高的HPLC相对纯度生产。
3. 以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括步骤1和步骤2：
(步骤1) 氟化步骤，通过使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；以及
(步骤2) 脱保护步骤，脱去步骤1中所得的以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；
[化3]
Figure 859984DEST_PATH_IMAGE003
[在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
[化4]
Figure 943346DEST_PATH_IMAGE004
[在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
[化5]
[在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
4. 以上1-3中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中添加水或氟化氢源。
5. 以上1-4中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，在添加所述水或氟化氢源之后，添加四氟化硫衍生物。
6. 以上4或5所述的生产方法，其中所述氟化氢源是氟化氢吡啶络合物或三乙胺五氢氟酸(triethylamine pentahydrofluoride)。
7. 以上4-6中任一项所述的生产方法，其中所述氟化氢源是三乙胺五氢氟酸。
8. 以上1-7中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，相对于通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，所述氟化氢源以3当量以上使用。
9. 以上1-8中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，相对于通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，所述氟化氢源以4当量以上使用。
10. 以上1-9中任一项所述的生产方法，其中所述四氟化硫衍生物是双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。
11. 以上1-10中任一项所述的生产方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是烷氧羰基或芳烷氧羰基。
12. 以上11中所述的生产方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基。
13. 以上1-12中任一项所述的生产方法，其中R1是环丙基。
14. 以上1-10中任一项所述的生产方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基，且R1是环丙基。
15. 通式(2)所示化合物的盐酸盐或者其对映异构体的盐酸盐，
[化6]
Figure 617090DEST_PATH_IMAGE006
[在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
16. 纯化通式(2)所示化合物的盐酸盐或其对映异构体的盐酸盐，以提高纯度的方法，
[化7]
Figure 91934DEST_PATH_IMAGE006
[在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。
发明效果
根据本发明，可以在温和的条件下，有效地生产通式(3)所示的化合物或其对映异构体。因此，可以低成本地生产大量通式(3)所示的化合物或其对映异构体。
具体实施方式
以下，将对本发明作具体地描述。
本发明提供了制备以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的方法，包括使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的氟化步骤。
[化8]
在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。在通式(1)所示的化合物中，优选结合到R1的氨基是未保护的，并且是除了盐如盐酸盐之外的化合物。
[化9]
Figure 363832DEST_PATH_IMAGE008
在通式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
此外，本发明提供了以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括步骤1和步骤2：
(步骤1) 氟化步骤，通过使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，由此得到通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；以及
(步骤2) 脱保护步骤，脱去步骤1中所得的通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐。
[化10]
Figure 615822DEST_PATH_IMAGE009
在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
在式(1)和式(2)中，所述“用于氨基的保护基团”没有特别限制，只要该保护基团是通常已知为用于氨基的保护基团即可，且其例子包括芳烷基如苄基和对甲氧基苄基，烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，芳烷氧羰基如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基，1-(烷氧基)烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基，以及酰基如乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基。
其中，特别优选芳烷氧羰基或烷氧羰基，且更优选芳烷氧羰基。特别优选的保护基团的例子包括苄氧基羰基。
在式(1)到式(3)中，所述“可以被取代的C1-C6烷基”指可以具有1至5个取代基的C1-C6烷基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、氨基、单-或二-取代C1-C6烷氨基、可具有1-3个杂原子的C4-C9环状氨基、甲酰氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基和可以被取代的芳基磺酰氨基。
所述“C1-C6烷基”指直链或支链的低级烷基。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基和己基。其中，优选乙基。
“C1-C6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基。
所述“可以被取代的芳氧基”指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。
“芳氧基”的例子包括苯氧基和萘氧基。
“C1-C6烷基羰基”的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和异戊酰基。
“C1-C6烷氧基羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“C1-C6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基。
所述“单-或二-取代C1-C6烷氨基”指可具有1至2个取代基的C1-C6烷氨基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氨基、可具有1-3个杂原子的C4-C9环状氨基、甲酰氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基和可以被取代的芳基磺酰氨基。
“C1-C6烷氨基”的例子包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、正戊氨基和正己氨基。
所述“C4-C9环状氨基”指在环中包含至少1个氮原子且环中还可以有氧原子和硫原子的环状氨基。C4-C9环状氨基的例子包括吖丙啶基(aziridyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基(morpholyl)、噁唑基、氮杂双环庚基(azabicycloheptyl)和氮杂双环辛基。
“C1-C6烷基羰基氨基”的例子包括乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基。
“C1-C6烷氧基羰基氨基”的例子包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基和己氧基羰基氨基。
“C1-C6烷基磺酰氨基”的例子包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基等。
所述“可以被取代的芳基磺酰氨基”指可以具有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基选自例如卤原子、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。
“芳基磺酰氨基”的例子包括苯基磺酰氨基、4-甲基苯基磺酰氨基和萘基磺酰氨基。
“可以被取代的C3-C8环烷基”的例子包括可以具有1至5个取代基的C3-C8环烷基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、氨基、单-或二-取代C1-C6烷氨基、可具有1-3个杂原子的C4-C9环状氨基、甲酰氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基和可以被取代的芳基磺酰氨基。
所述“C3-C8环烷基”指具有环烷基环的烷基。C3-C8环烷基的例子包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的制备方法如方案1中所示。
[化11]
方案1
在方案1中，式(1)和式(2)中的PG和式(1)到式(3)中的R1具有与上述相同的含义。
I. 步骤1
步骤1是通过使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，以将通式(1)所示化合物或其对映异构体的羟基转换为氟基团的步骤。
在步骤1中，四氟化硫衍生物起到了氟化剂的作用。“四氟化硫衍生物”的例子包括(二甲氨基)三氟化硫(Methyl DAST)、(二乙胺基)三氟化硫(DAST)、吗啉基三氟化硫(Morpho-DAST)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Dexo-Fluor)。
其中，优选吗啉基三氟化硫(Morpho-DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Dexo-Fluor)。
通常，相对于通式(1)所示的化合物，所述四氟化硫衍生物优选以1.0至10倍的等摩尔的量使用。
在所述氟化步骤中，通过添加氟化氢源或水可以减少所述氟化剂的用量。因此，相对于通式(1)所示的化合物，所述氟化剂的用量可降至1.0至1.5当量每摩尔，由此可以降低成本。
在所述氟化步骤中，由于氟化氢源或水的存在，加速了氟化反应，因此在24小时内完成了所述反应的75%或更多，或者在更优选的条件下完成90%或更多。通过在添加水和氟化氢源之后再添加四氟化硫衍生物，增大了所述反应的加速效果。
当对所述氟化步骤采用过量的四氟化硫衍生物时，可向反应体系中加水，或者可以使用含水的溶剂。水的存在加速了反应。
所述“水”包括已经包含在反应溶剂中的水，以及后来添加到反应溶剂中的水。所加入的水量或溶剂的水分含量优选为1,000至8,000ppm。
所述“氟化氢源”指氟化氢，或由有机碱和氟化氢形成的、产生游离氟化氢的盐或络合物。氟化氢源的例子包括三乙胺氢氟酸、氟化氢吡啶络合物和氟化氢-三聚氰胺络合物。
在这些氟化氢源中，从可以加速反应从而减少四氟化硫衍生物的量的角度考虑，优选包含游离氟化氢的三乙胺氢氟酸，并且特别优选三乙胺五氢氟酸。同时，三乙胺三氢氟酸不含相对于三乙胺过量的氟化氢，因此不显示加速所述反应的作用。
通常，从加速所述反应的角度考虑，所用氟化氢源的量优选为通式(1)所示化合物的1至10倍当量每摩尔，且更优选3当量或更多，且进一步优选4当量或更多。
对于所述氟化步骤，可以使用或不使用反应溶剂。当使用反应溶剂时，所述反应溶剂没有特别限制，只要它在反应条件下稳定，并且为惰性的且不干扰所述反应即可。
反应溶剂的例子包括溶剂如乙腈、甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯。其中，优选甲苯和乙腈。
根据引发反应的容易性恰当地选择所述反应溶剂，并且可以使用任一者或者组合使用。此外，如果必要，使用适合的脱水剂或干燥剂作为无水溶剂。所用反应溶剂的量没有特别限制，但是优选为通式(1)所示化合物或其盐的2.5至20倍重量。
反应温度优选为-78℃到所用溶剂的沸点，且更优选-10至30℃。同时，所述氟化步骤中氟化反应并不必须要求低温条件如-78℃，因为不使用液态氟化氢。
在所述氟化反应完成后，通过添加酸可以实现转化为通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐。可使用的酸的例子包括氯化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸和甲苯磺酸。其中，优选氯化氢或盐酸。
可以通过使用常规分离方法(如萃取、重结晶和色谱法)来纯化和分离所得到的盐。在更优选条件下，通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐可以以98%或者更高的HPLC相对纯度得到。
可用于通过重结晶的纯化的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二异丙醚、2-丙醇、乙腈、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮、四氢呋喃和四氢吡喃。
其中，优选醇类、醚和乙酸乙酯，且更优选甲醇、乙醇、二异丙醚和乙酸乙酯。这些溶剂可以使用任一者或者组合使用。
II. 步骤2
步骤2是脱保护步骤，其中，通过脱去步骤1中所得的通式(2)所示化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团(PG)，得到通式(3)所示化合物或其对映异构体或它们的盐。
对于步骤2，通式(2)所示化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团的脱除可以通过恰当地采用文献中所述的方法来实施(Green, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis,” 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley & Sons, New York, 1991, p 309-348.)。
II-1. 保护基团为芳烷氧羰基和芳烷基的情形
例如，当保护基团(PG)为芳烷氧羰基如苄氧基羰基和芳烷基如苄基和对甲氧基苄基时，所述保护基团(PG)可在氢源存在下通过催化氢化脱除。
所用催化剂的例子包括钯催化剂如披钯碳、氧化铝负载的钯、钯黑和氧化钯。其中，优选披钯碳。
氢源的例子包括氢、甲酸/三乙胺体系、甲酸/α-苯乙胺体系、甲酸/三苯胺体系和2-丙醇。其中，优选氢。
通常，反应中的氢压力优选为大气压至100atm，更优选为大气压至10atm，且更优选大气压。
通常，反应优选用溶剂来进行。所述溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇和二乙二醇、水，醚如四氢呋喃、环戊基甲基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚，芳族化合物如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯，烃如己烷、庚烷和环己烷，以及它们的混合物。其中，优选醇类，且更优选乙醇。
通常，反应温度优选为0℃到所用溶剂的沸点，且更优选为室温到所用溶剂的沸点。
为了防止产物分解，还可以添加酸如硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸和三氟乙酸，和碱如氨、吡啶、三乙胺、氢氧化钠和氢氧化钾。优选添加酸，且更优选盐酸。
II-2. 保护基团为芳烷氧基羰基和烷氧羰基的情形
此外，例如，当保护基团(PG)为芳烷氧基羰基如苄氧基羰基和烷氧羰基如叔丁氧基羰基，所述保护基团(PG)可以通过有机酸或无机酸来脱除。
可使用的酸的例子包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟甲烷磺酸和氢碘酸，和有机酸如乙酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸和对甲苯磺酸。其中，优选盐酸。
通常，所述反应优选用溶剂来进行。所述溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、甲乙酮、四氢吡喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、甲乙酮、四氢吡喃以及它们的混合物。其中，优选水。
通常，反应温度优选为0℃到所用溶剂的沸点，且更优选为室温到所用溶剂的沸点。
在步骤2的反应完成之后，如果需要，可以采用常规分离方法(如萃取、重结晶和色谱法等)来进行纯化和分离。
可用于通过重结晶的纯化的溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、2-丙醇、二异丙醚、乙腈、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲乙酮、四氢呋喃和四氢吡喃。
其中，优选醇、水和乙酸乙酯，且更优选乙醇、水和乙酸乙酯。这些溶剂可以使用任一者或者组合使用。
本发明是制备(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体或它们的盐的方法。根据本发明的制备方法，由于可以在未保护氨基(结合到通式(1)所示化合物中的R1的氨基)的情况下氟化，不需要保护和脱保护步骤，因此相比常规方法(WO2003/078439 (专利文献1)和WO2007/102567 (专利文献4))减少了步骤数。
相比所有中间体均为油状产物的日本专利公开No.2005-239617 (专利文献3)中公开的合成方法，在本发明的制备方法中，通式(2)所示的化合物和通式(3)所示的化合物均可结晶并很容易地纯化。
直接氟化具有未保护氨基的氨基醇的现有技术包括使用氟化氢吡啶络合物的方法(J. Chem. Res., 246, 1983.(非专利文献3))，使用四氟化硫衍生物的方法(WO2006/13048(专利文献7))，和使用四氟化硫和液态氟化氢的方法(Journal of Organic Chemistry, (1979), 44(5), 771-777 (非专利文献4)和Journal of Organic Chemistry, (1975), 44(25), 3808-3809 (非专利文献5))。
J. Chem. Res., 246, 1983 (非专利文献3)公开的方法的问题在于，虽然氟化反应的收率相对优异，但是需要几天来完成反应。在本发明的制备方法，所述反应可以在水或氟化氢反应源存在下被加速，从而可将反应时间缩短到24小时以下。此外，添加水或氟化氢源可减少所用的氟化剂的量，从而节约成本。
WO2006/13048 (专利文献7)公开了使用四氟化硫衍生物DAST来将苄基-(2-羟基)-乙胺衍生物转化为苄基2-氟乙胺衍生物，但是收率低至17%。另一方面，在本发明制备方法的情况下，氟化以良好的收率进行。
在Journal of Organic Chemistry, (1979), 44(5), 771-777 (非专利文献4)和Journal of Organic Chemistry, (1975), 44(25), 3808-3809 (非专利文献5)所述的方法中，需要低温反应，因此由于氟化位置的重排和外消旋作用使得光学纯度降低。在本发明制备方法的情况下，不需要低温条件，且不发生重排或外消旋作用，使得能够得到所需的空间立体化合物(2)或其立体异构体或它们的盐。
实施例
参照实施例对本发明进行说明，但是本发明不限于这些实施例。(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐或(3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐在参考实施例和实施例中用作起始原料，也可以根据WO2007/102567 (专利文献4)所述的方法生产。
(参考实施例)
(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
[化12]
Figure 144072DEST_PATH_IMAGE011
将490g (1.50mol) (3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐溶解在1.47 L水中，加入245g氯化钠，并且在冰水冷却条件下，在2.7至10℃的内部温度下在搅拌的同时添加1.13L 2mol/L的氢氧化钠溶液。混合物用2.45L乙酸乙酯萃取，有机层用2.45L饱和盐水洗涤，并添加245g无水硫酸钠，随后搅拌0.5小时。通过过滤分离无水硫酸钠，然后用0.49L乙酸乙酯洗涤固体，并将滤液和洗涤液合并，然后在减压下浓缩得到454g无色油状产物形式的标题化合物。
Figure 508057DEST_PATH_IMAGE012
HPLC相对纯度：98.2% (RT：2.74min)测量波长：210nm，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈(溶液B)，0至10min；溶液A：溶液B的线性梯度=70:30至60:40，10至20min；溶液A：溶液B的线性梯度=60:40至5:95，20至30min；溶液A：溶液B=5:95，柱温度：30℃，流速：1.0mL/min。
同时，在实施例和对照实施例中，氟化剂和添加剂的“当量”是在假定参考实施例中在所述的条件下(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐转化为(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的基础上，基于(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的摩尔数计算的。
此外，在实施例和对照实施例中，所述“倍数”指相对于作为(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的起始原料的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐的重量(g)，所用溶剂的体积(mL)，并且根据以下公式计算。
倍数(v/w)=(溶剂体积)(mL)/(用于反应的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐)(g)
(实施例1)
将通过参考实施例中所述方法得到的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂中(乙腈，6倍数)。在-5至5℃的内部温度下添加氟化剂(Deoxo-Fluor，4当量)，随后在-5至5℃的内部温度下搅拌1小时，升高温度，然后在10至20℃的内部温度下搅拌7小时，并在室温下静置过夜(表1)。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表7中。
(实施例2)
将通过参考实施例中所述方法得到的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在溶剂中(乙腈，6倍数)。然后，在-5至10℃的内部温度下添加添加剂(三乙胺五氢氟酸，2当量)，随后在-5至5℃的内部温度下搅拌0.5小时。然后，在-5至5℃的内部温度下添加氟化剂(Deoxo-Fluor)，随后在-5至5℃的内部温度下搅拌1小时，然后升高温度，随后在10至20℃的内部温度下搅拌7小时，然后在室温下静置过夜(表1)。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表7中。
(实施例3-7)
以与实施例2中相同的方式，使用表1所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表7中。
[表1]
(实施例8)
将通过参考实施例中所述方法得到的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在乙腈中(6倍数)。将适量的纯水添加到所述溶液中(纯水添加前的水分含量：426ppm)，以将样品溶液的水分含量调节为1,194ppm。同时，采用Karl Fischer方法检测水分值。以与实施例1中相同的方式使所述含水分样品溶液反应(表2)。结果列在表8中。
(实施例9)
将通过参考实施例中所述方法得到的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在乙腈中(6倍数)。将适量的纯水添加到所述溶液中(纯水添加前的水分含量：426ppm)，以将样品溶液的水分含量调节为7,358ppm。同时，采用Karl Fischer方法检测水分值。以与实施例1中相同的方式使所述含水分样品溶液反应(表2)。结果列在表8中。
(实施例10-11)
以与实施例2中相同的方式，使用表2所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表8中。
[表2]
Figure 114805DEST_PATH_IMAGE014
(实施例12-21)
以与实施例2中相同的方式，使用表3所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表9中。
[表3]
Figure 750186DEST_PATH_IMAGE015
(实施例22-25)
以与实施例1中相同的方式，使用表4所列的氟化剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表10中。
(实施例26-29，31)
以与实施例2中相同的方式，使用表4所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表10中。
(实施例30)
以与实施例2中相同的方式，使用表4所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。然而，溶剂以12倍数使用。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表10中。
[表4]
Figure 703098DEST_PATH_IMAGE016
(实施例32)
在冰水冷却条件下，在剧烈搅拌下将三乙胺五氢氟酸(4当量)滴加到通过参考实施例中所述方法得到的(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷中。然后，添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor) (1.2当量)，然后在-5至5℃的内部温度下搅拌1小时，然后升高温度，随后在10至20℃的内部温度下搅拌7小时，然后在室温下静置过夜(表4)。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表10中。
(实施例33)
以与实施例2中相同的方式，使用表5所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。然而，溶剂以12倍数使用。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表11中。
(实施例34和35)
以与实施例2中相同的方式，使用表5所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。然而，溶剂以20倍数使用。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表11中。
[表5]
Figure 500153DEST_PATH_IMAGE017
(对照实施例1-4)
以与实施例1中相同的方式，使用表6所列的氟化剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表7中。
(对照实施例5-10)
以与实施例2中相同的方式，使用表6所列的氟化剂、添加剂和溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表7中。
[表6]
(对照实施例11)
以与实施例2中相同的方式，使用Deoxo-Fluor (1.2当量)作为氟化剂、三乙胺三氢氟酸(4.0当量)作为添加剂和甲苯作为溶剂进行该反应。反应溶液用HPLC进行检测。结果列在表8中。
实施例1-35和对照实施例1-11的结果列在表7到表11中。
在表7到表11中，Conv.(%)指反应转化率，且根据以下公式计算由HPLC检测得到的起始原料和产物的面积百分比(%)。
反应转化率(%)=(所需产物的产量)/(反应消耗的起始原料的量)×100 (%)
在表7到表11中，HPCL(%)指反应完成时所需产物的面积百分比(%)，且根据以下公式计算。
所需产物的面积百分比(%)=(所需产物的产量)/(通过HPLC观察到的总峰值中除溶剂峰之外的峰值)×100
所得分离收率列在结果栏中。在此情况下，以与实施例36中相同的方式实施纯化方法。此外，所用HPLC条件如下。
(HPLC检测条件)
柱：GL Sciences Inc. Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm
前置柱：GL Sciences Inc. Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm
流动相：稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈(溶液B)
0至10min；溶液A：溶液B的线性梯度=80:20至65:35
10至20min；溶液A：溶液B的线性梯度=65:35至5:95
20至30min；溶液A：溶液B=5:95
检测波长：210nm
柱温度：30℃
流速：1.0mL/min
所需产物；约11min
在此，稀释的磷酸(1→1000)指1mL磷酸溶解在用于HPLC的纯水中，并调节至1000mL。
[表7]
如表7中的对照实施例1-10中所述，测试了多种氟化剂。结果，发现当使用除四氟化硫衍生物之外的氟化剂时，未得到所需产物，且变为复杂的反应混合物。另一方面，如实施例1-7中所示，发现当使用四氟化硫衍生物时所述氟化反应得以进行。
[表8]
Figure 480113DEST_PATH_IMAGE020
如表8中的实施例8-11所述，发现当水(实施例8和9)或者三乙胺五氢氟酸(实施例10)或氟化氢吡啶络合物(实施例11)作为氟化氢源加入到反应体系中时，相比未添加水或氟化氢源的实施例1，加速了氟化反应。
另一方面，如对照实施例12中所述，三乙胺三氢氟酸未显示出加速氟化反应的效果。与三乙胺五氢氟酸不同，三乙胺三氢氟酸不含相对于三乙胺过量的氟化氢，因此认为不显示加速氟化反应的效果。
[表9]
Figure 448069DEST_PATH_IMAGE021
如表9中的实施例12-21中所述，测试了作为氟化氢源所添加的三乙胺五氢氟酸的当量。结果，发现通过添加2当量或更多的三乙胺五氢氟酸可以把氟化剂的当量减少至1至1.5当量。
如实施例17-21中所述，还发现通过使用3当量或更多的三乙胺五氢氟酸，当氟化反应完成时，提高了产物的HPLC相对纯度。
[表10]
如表10中的实施例1、7、18和22-31所述，发现氟化反应可在多种溶剂中进行，如乙腈，四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、氯仿、甲苯和乙酸乙酯。
如实施例32中所述，发现氟化反应可在没有溶剂的条件下进行。
[表11]
如表11中的实施例33-35所述，发现氟化反应能够甚至在所用溶剂为6倍数或更多的时候进行。
(实施例36)
(3S,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐
[化13]
Figure 245627DEST_PATH_IMAGE024
将454g (相当于1.50mol，包括溶剂) (3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯溶解在0.98L乙腈中，减压下浓缩，并再次溶解在1.47L乙腈中。在-25至-5℃的内部温度下滴加1.11L (6.02mol)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)，随后在-10至-5℃的内部温度下搅拌1小时，升高温度，然后在10至25℃的内部温度下搅拌2小时，然后在室温下静置过夜。
将反应溶液添加到12.3L冰水中，然后在0至10℃的内部温度下通过添加5mol/L氢氧化钠溶液调节至pH 9.5。混合物用12.3L乙酸乙酯萃取，用4.90L饱和盐水洗涤，然后添加1.23kg无水硫酸钠，随后搅拌0.5小时。通过过滤分离无水硫酸镁，用0.98L乙酸乙酯洗涤，将滤液和洗涤液合并，然后在减压下浓缩。
将所得残余物(607g，HPLC相对纯度：58%)溶解在0.98L甲苯中，装入用甲苯填充的3.43kg NH硅胶中，然后用甲苯洗脱，收集包含所需产物的级分，然后在减压下浓缩。残余物(370g，HPLC相对纯度：77%)溶解在2.45L乙酸乙酯中，并添加1.0L氯化氢/甲醇，随后在室温下搅拌。
结晶后，混合物在室温下搅拌0.5小时，并添加5.88L二异丙醚，随后在室温下搅拌0.5小时，然后在1至10℃的内部温度下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，并用1.96L二异丙醚:乙酸乙酯(3:1)混合物的混合溶液洗涤。固体在60℃下干燥，得到275g白色粉末状的标题化合物(收率：56%)。
mp (热板法(hot plate method))：159-162℃ (分解)
ESI-MS (正) m/z：293[M+H-HCl]+
Figure 243539DEST_PATH_IMAGE025
Figure 826967DEST_PATH_IMAGE026
HPLC相对纯度：98.4% (RT：11.39min)测量波长：210nm，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈(溶液B)，0至10min；溶液A：溶液B的线性梯度=80:20至65:35，10至20min；溶液A：溶液B的线性梯度=65:35至5:95，20至30min；溶液A：溶液B=5:95，柱温度：30℃，流速：1.0mL/min。
(实施例37)
(3S,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐
[化14]
Figure 389852DEST_PATH_IMAGE028
将266g (814mmol) (3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐溶解在0.80L水中，在-5至10℃的内部温度下添加0.61L 2mol/L的氢氧化钠溶液，随后搅拌并用2.66L和1.33L甲苯萃取两次。将有机层合并，并用0.80L 10%的硫酸钠溶液洗涤，并添加266g无水硫酸镁，然后搅拌1小时。通过过滤分离无水硫酸镁，并将固体用0.80L甲苯洗涤。滤液和洗涤液合并，然后在减压下浓缩得到245g (3S,4R)-3-((环丙基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油状产物。
所得化合物溶解在3.19L甲苯中，并在-5至10℃的内部温度下添加655g (3.26mol)的三乙胺五氢氟酸，然后在-5至5℃的内部温度下搅拌0.5小时。在-5至5℃的内部温度下向混合物中添加210mL (1.14mol)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)，随后在-5至5℃的内部温度下搅拌1小时，然后升高温度，随后在10至20℃的内部温度下搅拌7小时，并在室温下静置过夜。
将反应溶液添加到6.65L冰水中，然后通过添加0.53L 6mol/L的盐酸调节至pH 2.5。混合物用2.13L甲苯洗涤，并在0至10℃的内部温度下通过向水层中添加5mol/L氢氧化钾溶液调节至pH 9.8。混合物用7.98L和3.99L甲苯萃取两次，将有机层合并，然后用2.66L饱和盐水洗涤，并添加266g无水硫酸镁，随后搅拌0.5小时。通过过滤分离无水硫酸镁，用1.25L甲苯洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后在减压下浓缩。
将所得残余物(265g，HPLC相对纯度：91%)溶解在0.53L甲苯中，装入用甲苯填充的798g NH硅胶中，并用约8L甲苯洗脱，洗脱物在减压下浓缩。残余物(HPLC相对纯度：95%)溶解在1.33L乙酸乙酯中，在室温下添加0.71L氯化氢/甲醇溶液，随后加热，并在35至45℃的内部温度下添加5.32L二异丙醚以形成晶体，然后在接近结晶温度的温度下搅拌15分钟。添加2.66L二异丙醚，搅拌0.5小时，冷却，然后在1至10℃的内部温度下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体，并用2.66L二异丙醚洗涤。固体在50℃下减压干燥，得到214g白色粉末状的标题化合物(收率：80%)。
mp (热板法)：160-162℃ (分解)
ESI-MS (正) m/z：293[M+H-HCl]+
Figure 699611DEST_PATH_IMAGE029
Figure 832652DEST_PATH_IMAGE030
HPLC相对纯度：99.3% (RT：11.11min)测量波长：210nm，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈(溶液B)，0至10min；溶液A：溶液B的线性梯度=80:20至65:35，10至20min；溶液A：溶液B的线性梯度=65:35至5:95，20至30min；溶液A：溶液B=5:95，柱温度：30℃，流速：1.0mL/min。
(实施例38)
(3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷二盐酸盐
[化15]
Figure 886059DEST_PATH_IMAGE031
将213g (0.648mol) (3S,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐添加到533mL纯水和533mL 35%的盐酸的混合溶液中，随后在80至90℃的内部温度下搅拌2小时。反应溶液用852mL乙酸乙酯洗涤两次，并添加10.7g活性炭，然后搅拌1.5小时。通过过滤分离活性炭，并用852mL纯水洗涤。滤液和洗涤液合并，并在减压下浓缩。
向残余物中添加639mL乙醇，随后在减压下浓缩，并再次添加639mL乙醇，随后在减压下浓缩。向残余物中添加639mL乙醇并加热，并在65至75℃的内部温度下添加63.9mL纯水，然后溶解。冷却残余物，随后在35至45℃的内部温度下搅拌30分钟，然后添加639mL乙酸乙酯，随后在35至45℃的内部温度下搅拌30分钟。冷却残余物，随后在20℃或更低的内部温度下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的固体，并用639mL乙酸乙酯-乙醇混合物溶液(1:1)洗涤。固体在50℃下减压干燥，得到137g白色粉末状的粗晶体(91%)。
将137g所得粗晶体添加到410mL乙醇中，并加热，并添加48mL纯水，然后溶解(内部温度78℃)。冷却粗晶体，随后在35至45℃的内部温度下搅拌30分钟，然后添加410mL乙酸乙酯，随后在35至45℃的内部温度下搅拌30分钟。冷却粗晶体，随后在10℃或更低的内部温度下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀的晶体，并用410mL乙酸乙酯-乙醇混合物溶液(1:1)洗涤。晶体在50℃下减压干燥，得到130g白色粉末状的标题化合物(87%)。
mp (热板法)：206-208℃ (分解)
[α]D 22-19.7 (c 0.3，H2O)
CI-MS (正) m/z：159[M+H]+
Figure 788155DEST_PATH_IMAGE032
Figure 268815DEST_PATH_IMAGE033
GC相对纯度：96.1% (RT：9.91min)，柱：HP-1 Methyl Siloxane，0.53mm×30m，前入口温度：210℃，分流比：10:1，初始柱箱温度：100℃，加热速率：10℃/min，终止温度：240℃，终止时间：6min，前检测器温度：250℃，氢气流速：40.0mL/min，空气流速：400.0mL/min，补充流速：25.0mL/min。
(实施例39)
(3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷二盐酸盐
[化16]
Figure 623573DEST_PATH_IMAGE034
将2mL盐酸和132mg 10%披钯碳载体(含50%水分)添加到1.32g (4.00mmol) (3S,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐在9.2mL乙醇中的悬浮溶液，随后在氢气氛下在室温搅拌3小时。通过过滤分离催化剂，并用9.2mL乙醇洗涤，将滤液和洗涤液合并，随后在室温下搅拌以沉淀晶体。结晶后，滴加18.4mL乙酸乙酯，随后在室温下搅拌5小时。通过过滤收集沉淀的晶体，用4.6mL乙醇洗涤，然后在减压下于60℃干燥，得到764mg所需标题产物(83%)。
mp (热板法)：204-206℃ (分解)。
Figure 480671DEST_PATH_IMAGE035
(实施例40)
(3R,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐
[化17]
将40.0g (122mmol) (3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐溶解在120mL冰水中，添加20.0g氯化钠，并添加氢氧化钠溶液(使用通过将7.34g氢氧化钠溶解在80mL纯水中得到的总量)，随后在冰水冷却条件下搅拌。
混合物用200mL乙酸乙酯萃取，有机层用200mL 10%盐水和200mL饱和盐水依次洗涤，并添加30.0g无水硫酸钠，然后搅拌1.5小时。通过过滤分离无水硫酸钠，固体用0.49L乙酸乙酯洗涤，然后将滤液和洗涤液合并，并在减压下浓缩，得到36.8g (3R,4S)-3-((环丙基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯，为无色油状产物。
将油状产物溶解在80.0mL乙腈中，减压下浓缩，然后溶解在120mL脱水乙腈中。将混合物冷却，并在-27至-4℃的内部温度下滴加87mL (492mmol)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)，随后在-15至-5℃的内部温度下搅拌1小时，并缓慢升高温度，随后在20至25℃的内部温度下搅拌2天。将反应溶液添加到1.0L冰水中，并在18℃或更低的内部温度下通过添加423g 5mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH 9.5。
混合物用1.0L乙酸乙酯萃取，并用500mL饱和盐水洗涤，并添加100g无水硫酸钠和10.0g活性炭，然后在室温下搅拌2小时。通过过滤分离固体，并用120mL乙酸乙酯洗涤，然后将滤液和洗涤液合并，并在减压下浓缩。将所得残余物(47.9g)溶解在甲苯中，装入用甲苯填充的280g硅胶柱(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.,生产，NH)中，并用甲苯洗脱以收集含所需产物的级分，随后在减压下浓缩。
将残余物(25.6g)溶解在200mL乙酸乙酯中，并添加89mL 5%的氯化氢/甲醇溶液和320mL二异丙醚，随后在室温下搅拌。结晶后，将混合物在室温搅拌0.5小时，并添加480mL二异丙醚，室温搅拌0.5小时，然后在1至10℃的内部温度下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用160mL二异丙醚:乙酸乙酯(3:1)混合物溶液洗涤。晶体在60℃下干燥，得到21.4g部分纯化的标题化合物。
将214mL乙醇添加到21.4g部分纯化的产物中，随后加热并溶解。向混合物中添加320mL二异丙醚，结晶，然后在约50℃的内部温度下搅拌0.25小时。向混合物中添加107mL二异丙醚，在约50℃的内部温度下搅拌0.5小时，冷却，然后在2至10℃的内部温度下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用85mL二异丙醚:乙酸乙酯(9:1)混合物溶液洗涤。湿晶体在50℃下干燥，得到17.7g浅桔红色粉末状的标题化合物(50%)。
mp (热板法)：161-163℃ (分解)
ESI-MS (正) m/z：293[M+H-HCl]+
Figure 888836DEST_PATH_IMAGE037
HPLC相对纯度：98.7% (RT：16.2min)测量波长：210nm，柱：Inertsil ODS-3，4.6mm×150mm，前置柱：Inertsil ODS-3，4.0mm×10mm，流动相：稀释的磷酸(1→1000) (溶液A)，乙腈(溶液B)，0至10min；溶液A：溶液B=85:15，10至40min；溶液A：溶液B的线性梯度=85:15至10:90，柱温度：30℃，流速：1.0mL/min。
(实施例41)
(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷二盐酸盐
[化18]
Figure 855523DEST_PATH_IMAGE038
将13.0g (39.5mmol) (3R,4R)-3-(环丙基氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯添加到32.5mL纯水和32.5mL 35%的盐酸的混合溶液中，随后在75至85℃的内部温度下搅拌2小时。反应溶液冷却，然后用65mL乙酸乙酯洗涤，并添加0.65g活性炭，然后在室温下搅拌0.5小时。通过过滤分离活性炭，并用52mL纯水洗涤。滤液和洗涤液合并，并在减压下浓缩。
向残余物中添加39mL乙醇，随后在减压下浓缩，并再次添加39mL乙醇，随后在减压下浓缩。向残余物中滴加39mL二异丙醚和26mL乙醇，随后在55℃的内部温度下搅拌0.5小时。冷却残余物，随后在20℃或更低的内部温度下搅拌1.5小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用39mL二异丙醚-乙醇混合溶液(2:1)洗涤。湿晶体在50℃下干燥，得到8.40g浅褐色棱柱状的粗晶体。
将42mL乙醇添加到8.40g所得粗晶体中并加热，并在约70℃的内部温度下通过添加4.2mL纯水来溶解粗晶体。冷却并结晶后(在43℃的内部温度开始结晶)，混合物在接近结晶温度的温度下搅拌10分钟，然后在38至45℃的内部温度下搅拌30分钟，并添加42mL乙酸乙酯，随后在45至50℃的内部温度下搅拌0.5小时。冷却所述晶体，随后在20℃或更低的内部温度下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的晶体，并用26mL乙酸乙酯-乙醇混合溶液(1:1)洗涤。湿晶体在50℃下干燥，得到7.85g浅褐色棱柱状的标题化合物(86%)。
mp (热板法)：206-207℃ (分解)
[α]D 23+21.7 (c 0.3，H2O)。
Figure 250733DEST_PATH_IMAGE039
Figure 65105DEST_PATH_IMAGE040
GC相对纯度：94.6% (RT：10.09min)，柱：HP-1 Methyl Siloxane，0.53mm×30m，前入口温度：210℃，分流比：10:1，初始柱箱温度：100℃，加热速率：10℃/min，终止温度：240℃，终止时间：6min，前检测器温度：250℃，氢气流速：40.0mL/min，空气流速：400.0mL/min，补充流速：25.0mL/min。
虽然，参照某些实施方式对本发明进行了具体描述，对本领域技术人员而言显而易见地，可以在不偏离本发明主旨和范围的前提下作出各种变更和改变。同时，本申请基于2010年1月8日提交的日本专利申请(专利申请No.2010-002665)，通过引用方式将其公开内容全文引入本文。
产业实用性
本发明是一种低成本且工业上有利的制备(3R,4S)-3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体或它们的盐方法，该物质可用作生产药物的中间体。本发明的用途在于它可以以工业上有利的方式生产7-(3-(环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，该衍生物是安全的，显示出强力的抗菌活性，并且对常规抗菌剂难以生效的抗药细菌也有效。

Claims (16)

1. 以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括：
使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的氟化步骤，
[化1]
Figure 2011800055329100001DEST_PATH_IMAGE001
在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基；
[化2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
2. 权利要求1中所述的制备方法，在氟化步骤之后，还包括：
加入酸以得到通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐，以及
进一步纯化所述盐，
其中通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐以98%或更高的HPLC相对纯度生产。
3. 以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括步骤1和步骤2：
(步骤1) 氟化步骤，通过使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；以及
(步骤2) 脱保护步骤，脱去步骤1中所得的以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或其盐的氨基上的保护基团，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；
[化3]
Figure 2011800055329100001DEST_PATH_IMAGE003
在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基；
[化4]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基；
[化5]
在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
4. 权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中添加水或氟化氢源。
5. 权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中，在添加水或氟化氢源之后，添加四氟化硫衍生物。
6. 权利要求4或5所述的制备方法，其中氟化氢源是氟化氢吡啶络合物或三乙胺五氢氟酸。
7. 权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其中氟化氢源是三乙胺五氢氟酸。
8. 权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中，相对于通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，氟化氢源以3当量或更多的量使用。
9. 权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中，相对于通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，氟化氢源以4当量或更多的量使用。
10. 权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其中四氟化硫衍生物是双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。
11. 权利要求1-10中任一项所述的制备方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是烷氧羰基或芳烷氧羰基。
12. 权利要求11所述的制备方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基。
13. 权利要求1-12中任一项所述的制备方法，其中R1是环丙基。
14. 权利要求1-10中任一项所述的制备方法，其中PG所表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基，且R1是环丙基。
15. 通式(2)所示化合物的盐酸盐或者其对映异构体的盐酸盐，
[化6]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
16. 纯化通式(2)所示化合物的盐酸盐或其对映异构体的盐酸盐以提高纯度的方法，
[化7]
Figure 824658DEST_PATH_IMAGE006
在式(2)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基。
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