JP2016523266A - ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬合成の分野、特に、ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製法に関する。本発明は、以下の技術的解決策を採用する。式(E)の構造を有する化合物を提供する工程であって、ここでRは、R1もしくはR2であり、R1は、C1−C6アルキル、ベンジル、p−メトキシベンジル、もしくはp−ニトロベンジル基であり、R2は、水素であり、R3は、カルボキシル基の保護基であり、そしてP1は、窒素上の保護基である工程。
Description
本出願は、2013年6月26日、2013年11月19日および2014年6月10日に連続して中国国家知識産権局に出願された、「ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製方法」と題する中国特許出願第201310261857.4号、201310580894.1号および201410255311.2号の優先権を主張する。これらの中国特許出願の内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
発明の分野
本発明は、医薬合成の分野、特に、ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製法に関する。
本発明は、医薬合成の分野、特に、ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製法に関する。
発明の背景
以下の化合物Zは、医薬合成の分野で使用される最も一般的な中間体であり、
ここでYは、水素原子もしくはC1〜C6アルキルである。
Mは、水素原子もしくは窒素に対する保護基である。
Xは、水素原子もしくはカルボキシルの保護基である。
以下の化合物Zは、医薬合成の分野で使用される最も一般的な中間体であり、
Mは、水素原子もしくは窒素に対する保護基である。
Xは、水素原子もしくはカルボキシルの保護基である。
現在、上述の化合物を調製するための経路は数が制限されており、その収率は、大部分は低く、出発物質は生成するのが困難である。
PCT特許出願番号WO2009118759は、化合物Z−1を調製するための方法を開示した。上記方法は、以下のようにまとめられ得る。
ここで9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの略語であり、収率は第1の工程で46%であり、それは第2の工程では56%である。
上述の化合物を調製するための同じ経路が、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771−3773,2011およびPCT特許出願番号WO2004039367の両方で開示された。これらは、以下のようにまとめられ得る。
その収率は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, (12), 3771−3773, 2011では41%であり、WO2004039367では27%である。
Yがメチルである場合、Mは、t−ブチルオキシカルボニルであり、Xは、メチルであり、上記化合物は、式Z−3によって表され得る。Yがメチルである場合、Mは、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)であり、Xは、水素原子であり、上記化合物は、式Z−4の構造を有する。
上述の方法は、高い毒性の化合物(例えば、9−BBN、ボランおよびシアン化ナトリウムなど)の使用および難しい操作プロセスに起因して、商業的生成を実現することが困難である。従って、式Zの化合物を調製する新規方法を提供することが必要である。
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,(12),3771−3773,2011
好ましくは、化合物Eは、以下の配置を有し、
Rは、R1もしくはR2であり、R1は、C1〜C6アルキル、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジルであり、R2は、水素原子であり、
R3は、カルボキシルの保護基であり、
P1は、窒素の保護基である。
R3は、カルボキシルの保護基であり、
P1は、窒素の保護基である。
具体的には、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−アミルもしくはn−ヘキシルであり、
R3は、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−アミル、n−ヘキシル、ベンジル、トリフェニルメチル、p−メトキシベンジルもしくはp−ニトロベンジルである。
R3は、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−アミル、n−ヘキシル、ベンジル、トリフェニルメチル、p−メトキシベンジルもしくはp−ニトロベンジルである。
P1は、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、ベンゾイル、トリフェニルメチル、p−メトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、p−ニトロベンジル、m−ニトロベンジル、p−クロロベンジル、m−クロロベンジル、p−ブロモベンジル、m−ブロモベンジルもしくはベンジルである。
好ましくは、R1は、C1〜C6アルキルであり、R3は、tert−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジルもしくはp−ニトロベンジルであり、P1は、t−ブチルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルもしくはカルボキシベンジルである。
より好ましくは、R1は、メチルであり、R3は、tert−ブチルもしくはベンジルであり、P1は、t−ブチルオキシカルボニルである。
上記環化反応は、a−Hを除去する能力を有する強塩基の存在下で行われた。
さらに、上記反応収率は、酸を添加することによって改善され得る。
上記ギ酸混合無水物は、ギ酸無水物、酢酸ギ酸無水物、ギ酸ピバル酸無水物およびギ酸安息香酸無水物から選択され得る。
上記ギ酸アルキルは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピルおよびギ酸イソプロピルから選択され得る。
上記強塩基は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラートおよびカリウムアルコラートから選択され得る。好ましいナトリウムアルコラートは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムイソプロピラートから選択され得、好ましいカリウムアルコラートは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシドであり得る。
上記酸は、トリフルオロ酢酸もしくは酢酸であり得る。
化合物gは、式hの化合物と(R3CO)2もしくはR3Xとを塩基の存在下で反応させることによって得られた。
ここでR1、R3およびP1は、上で定義されるとおりであり、Xは、ハロゲン原子、好ましくは、BrもしくはClである。
上記塩基は、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸リチウムであり得る。
使用される好ましい溶媒としては、R3OH、DMF、THFもしくはアセトニトリルが挙げられ得る。
この場合、上記式e1の化合物は、式e2の化合物を生成するために加水分解される。加水分解に対して好ましい反応試薬は、アルカリ塩基(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)であり得る。
別の局面において、式Eの化合物は、接触水素化に供されて、式Dの化合物が得られ、
ここでR5は、水素原子もしくはC1〜C6アルキルであり、その具体例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
R6は、水素原子、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルもしくはn−ヘキシルである。
P2は、水素原子、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)もしくはベンゾイルである。
R6は、水素原子、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルもしくはn−ヘキシルである。
P2は、水素原子、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)もしくはベンゾイルである。
接触水素化の触媒は、炭素上のパラジウム、酸化白金、ラネーNiならびにキラル触媒から選択され得る。
上記プロセスで使用される還元剤は、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシリカン、トリクロロシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリ−sec−ブチルヒドリドボレート、トリ−sec−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)もしくは水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムであり得る。好ましくは、化合物DのR5が水素原子である場合、上記カルボキシル基は、クロロギ酸アルキル(例えば、ClCOOEt、ClCOOMeなど)の添加での活性化による不純物の形成を減少させて、混合酸無水物をまず生成させながら、温和な反応条件下でヒドロキシ基に還元され得る。
ラセミ化は、式Eの化合物がキラル化合物の単一のエナンチオマーであり、式c1の化合物のシス異性体のみが得られる場合、上記の還元工程に従って式Eの化合物からの式c1の化合物の調製の間には起こらない。
上記カルボキシル基を除去するプロセスにおいて使用される試薬は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸およびp−トルエンスルホン酸などから選択され得る。
アルキル化試薬は、ヨードメタン、ブロモエタン、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、メタンスルホン酸メチル、p−トルエンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、シュウ酸ジメチルエステルおよびカルボン酸メチルなどから選択され得る。
化合物b1もしくはb2のヒドロキシ基の求核性を改善するために、上記ヒドロキシル基は、強塩基(例えば、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウムなど)で活性化されて、対応するナトリウムアルコキシドもしくはリチウムアルコキシドを形成し得、これは、相間移動触媒(例えば、第四級アンモニウム塩、ポリエチレングリコールなど)の存在下でアルキル化試薬と反応する。
式c1の化合物は、これがキラル化合物の単一のエナンチオマーである場合、カルボキシル基の保護基の除去工程およびアルキル化工程の後にラセミ化なく、式A1の化合物に変換される。
あるいは、式c1の化合物は、アルキル化プロセスによって直接式A1の化合物に変換され得る。
化合物c1は、直接アルキル化されて、化合物A1を与える。これは、化合物c1の2位のカルボキシル基が単一のキラルである場合にラセミ化する。
本発明は、ピロリジン−2−カルボン酸誘導体の調製法を提供し、化合物Eがキラル化合物の単一のエナンチオマーである場合に、式Eの化合物中の二重結合の接触水素化によってシス異性体として式Dの化合物が得られるという利点を有する。しかし一般には、当業者は、アルケンの二重結合が接触水素化に供される場合に、上記生成物がラセミ混合物であることをわかっている。例えば、本発明によって提供される化合物と類似の構造を有する式Nの化合物は、接触水素化を受けて、4位においてラセミ化している生成物を生じる(比較実施例1を参照のこと)。これは、技術常識には明らかに示されていない。従って、本発明によって提供される化合物Eは、予測外の技術的効果を達成した。
上記方法はまた、安価な原材料、単純な操作、温和な条件という利点を有し、生成コストを効率的に低減する。
詳細な実施形態
実施例1: 1−tert−ブチル−5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの調製
100ml一つ口フラスコに、5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)−ペンタンジオエート(7.8g,24.6mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.9g,27mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.9g,7.38mmol)および30mlの第三級ブタノールを添加した。この混合物を25℃で一晩撹拌した後、その溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、7.17gの1−tert−ブチル−5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートを白色固体として収率91.9%で得た。
実施例1: 1−tert−ブチル−5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの調製
実施例2: 1−ベンジル−5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの調製
100ml一つ口フラスコに、5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)−ペンタンジオエート(7.8g,24.6mmol)、ジ−ベンジルジカーボネート(6.86g,27mmol)、トリエチルアミン(0.75g,7.4mmol)および30mlのメタノールを添加した。この混合物を30℃で一晩撹拌した後、その溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、7.1gの1−ベンジル−5−メチル−2−((tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートを白色固体として収率82.3%で得た。
実施例3: 1−tert−ブチル−5−メチル−2−アセトアミノペンタンジオエートの調製
実施例1の手順を、5gの5−メチル−2−アセトアミノペンタンジオエートを出発物質として使用することによって反復して、5.5gの1−tert−ブチル−5−メチル−2−アセトアミノペンタンジオエートを収率86.6%で得た。
実施例4: (S)−1−tert−ブチル−5−メチル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタンジオエートの調製
実施例1の手順を、2.95gの5−メチル−2−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタンジオエートを出発物質として使用することによって反復して、3.5gを収率99%で得た。
実施例5: N−t−ブチルオキシカルボニル−2−t−ブチルオキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
60mlのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.6g,45.4mmol)を、250ml三つ口フラスコの中に窒素の保護下で入れ、−78℃へと冷却した。20mlのTHF中の1−t−ブチル−5−メチル−2−((t−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(8.0g,25.2mmol)の溶液を滴下した。添加後、この混合物を−78℃で1時間維持した。20mlのTHF中の酢酸ギ酸無水物(2M,40mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。内部温度を−70℃より低く維持した。添加後、この混合物を−78℃で3時間維持し、次いで、5℃へと加熱した。得られた混合物を、4.0mlの酢酸および30mlの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)を添加した後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、6.8gのN−t−ブチルオキシカルボニル−2−t−ブチルオキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを白色固体として収率82.9%で得た。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.48−1.49(m,18H),δ=2.80−2.87(m,1H),δ=3.15−3.28(m,1H),δ=4.56−4.67(m,1H),δ=7.42−7.58(d,1H)。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.48−1.49(m,18H),δ=2.80−2.87(m,1H),δ=3.15−3.28(m,1H),δ=4.56−4.67(m,1H),δ=7.42−7.58(d,1H)。
実施例6: N−ベンジルオキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、60mlのLHMDS(7.6g,45.4mmol)を窒素で保護しながら添加し、次いで、−78℃へと冷却し、20mlのTHF中の1−tert−ブチル5−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(8.8g,27.8mmol)の溶液を添加した後、この混合物をさらに1時間、−78℃で撹拌した。次いで、20mlのTHF中の酢酸ギ酸無水物の溶液を滴下して、内部温度を−70℃より低く維持した。添加後、この混合物をさらに3時間、−78℃で撹拌し、この反応溶液を5℃へと加温し、次いで、4.0mlの酢酸および30mlの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その有機相を合わせ、その後MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)の添加後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、40mlの水の添加後、その後濃縮し、DCM(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥するまでエバポレートして、8.7gのN−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率95.7%で得た。
実施例7: (S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、ヘキサン中のnBuLiの溶液25ml(1.6M,40mmol)を窒素の保護下で添加し、次いで、−78℃へと冷却し、20mlのTHF中の(S)−1−tert−ブチル−5−メチル−2−アセトアミノペンタンジオエート(6.5g,25.1mmol)の溶液の添加後に、この混合物をさらに1時間、−78℃で撹拌し、次いで、20mlのTHF中のギ酸ピバル酸無水物の溶液(2M,40mmol)をゆっくりと滴下して、内部温度を−70℃より低く維持し、添加後、−78℃で3時間撹拌し、5℃へと加温し、次いで、4.0mlの酢酸および30mlの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を、塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)の添加後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、次いで濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、5.7gの(S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率84.4%で得た。
実施例7−2: (S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、ヘキサン中のnBuLiの溶液25ml(1.6M,40mmol)を窒素の保護下で添加し、次いで、−78℃へと冷却し、20mlのTHF中の(S)−1−tert−ブチル−5−メチル−2−アセトアミノペンタンジオエート(6.5g,25.1mmol)の溶液を添加した後、この混合物をさらに1時間、−78℃で撹拌し、次いで、20mlのTHF中のギ酸ピバル酸無水物の溶液(2M,40mmol)をゆっくりと滴下して、内部温度を−70℃より低く維持し、添加後、−78℃で3時間撹拌し、5℃に加温し、次いで、4.0mlの酢酸および30mlの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)を添加した後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、次いで濃縮し、水40mlを添加した後、DCMで抽出し(3×50ml)、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、6.1gの(S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率90.5%で得た。
実施例8: (R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−イソプロポキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、LDA(3.0g,28mmol)を窒素の保護下で添加し、次いで、−78℃へと冷却し、15mlのTHF中の(R)−1−tert−ブチル−5−イソプロピル 2−((トリメチルシリル)アミノ)ペンタンジオエート(4.8g,15.1mmol)(実施例1に従って調製)を添加した後、この混合物をさらに1.5時間、−78℃で撹拌し、次いで、12mlのTHF中のギ酸酢酸無水物の溶液(2M,24mmol)をゆっくりと滴下して、内部温度を−70℃より低く維持し、添加後、さらに4時間、−78℃で撹拌し、この反応溶液を5℃へと加温し、次いで、3.0mlの酢酸および20mlの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮をして、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)の添加後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、3.74gの(R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−イソプロポキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率75.6%で得た。
実施例9: (S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3.2g,10mmol)(実施例5の方法によって調製)、LiOH(0.63g,15mmol)、15mlの水および15mlのTHFを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出して、その有機性不純物を除去し、その水相をPH=3へと調節し、次いで、酢酸エチルで抽出し(3×15ml)、MgSO4で乾燥させ、濾過およびエバポレートして、3.1gの(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率100%で得た。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.49−1.53(m,18H),δ=2.83−2.86(m,1H),δ=3.16−3.29(m,1H),δ=4.59−4.70(m,1H),δ=7.54−7.72(d,1H)。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.49−1.53(m,18H),δ=2.83−2.86(m,1H),δ=3.16−3.29(m,1H),δ=4.59−4.70(m,1H),δ=7.54−7.72(d,1H)。
実施例10: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3.27g,10mmol)(実施例5の方法によって調製)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、3.3gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンを、収率100%、ee99%で得た。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.42−1.45(m,18H),δ=2.26−2.34(m,1H),δ=2.46−2.51(m,1H),δ=3.00−3.07(m,1H),δ=3.69(s,3H),δ=3.69 −3.86(m,1H),δ=4.12−4.20(m,1H)。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.42−1.45(m,18H),δ=2.26−2.34(m,1H),δ=2.46−2.51(m,1H),δ=3.00−3.07(m,1H),δ=3.69(s,3H),δ=3.69 −3.86(m,1H),δ=4.12−4.20(m,1H)。
実施例11: (2S,4S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(2.7g,10mmol)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、2.7gの(2S,4S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンを収率100%、ee97.5%で得た。
実施例11−2: (2S,4S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(2.7g,10mmol)、0.3gのラネーニッケル、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、2.7gの(2S,4S)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率100%、ee97.6%で得た。
実施例12: (2R,4R)−N−(トリメチルシリル)−2,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(R)−N−(トリメチルシリル)−2,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3.4g,10mmol)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、3.4gの(2R,4R)−N−(トリメチルシリル)−2,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジンを無色油状物として収率99%、ee98%で得た。
実施例13: (2S,4S)−2−カルボキシル−4−(エトキシカルボニル)ピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニル−4−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(4.0g,10mmol)(実施例5に従って得た)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、4gの(2S,4S)−2−カルボキシル−4−(エトキシカルボニル)ピロリジンを収率100%、ee98.7%で得た。
実施例14: (S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニル−4−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、tBuONa(3.8g,40mmol)を窒素で保護しながら添加し、次いで、−70℃へと冷却し、20mlのTHF中の(S)−1−ベンジル−5−エチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(9.2g,25.1mmol)の溶液を添加した後、この混合物をさらに3時間、−70℃で撹拌し、次いで、20mlのTHF中のギ酸プロピルの溶液(2M,40mmol)をゆっくりと滴下して、内部温度を−70℃より低く維持し、添加後、−70℃でさらに5時間維持した。この反応溶液を5℃へと加温し、次いで、4.0mlの酢酸および30mlの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、5℃へと冷却し、TFA(3.16g,27.7mmol)の添加後、この混合物を4時間撹拌しながら25℃へと加温し、次いで濃縮し、40mlの水を添加した後、DCMで抽出(50ml×3)して、9gのN−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニル−4−エトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率95.7%、ee98.3%で得た。
実施例15: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3.13g,10mmol)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、3.15gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシルピロリジンを収率100%、ee98.8%で得た。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.45−1.47(m,18H),δ=2.32−2.39(m,1H),δ=2.49−2.55(m,1H),δ=3.06−3.13(m,1H),δ=3.72−3.89(m,2H),δ=4.16−4.25(m,1H)。
1HNMR(400Mz,CDCl3):δ=1.45−1.47(m,18H),δ=2.32−2.39(m,1H),δ=2.49−2.55(m,1H),δ=3.06−3.13(m,1H),δ=3.72−3.89(m,2H),δ=4.16−4.25(m,1H)。
実施例16: (2R,4R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(2.7g,10mmol)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、2.7gの(2R,4R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率100%、ee97.5%で得た。
実施例16−2: (2R,4R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(2.7g,10mmol)、0.3gのラネーニッケル、5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、2.7gの(2R,4R)−N−アセチル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジンを収率100%、ee97.5%で得た。
実施例17: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニル−4−ヒドロキシエチルピロールの調製
20mlのメタノール中の(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニル−4−プロポキシピロリジン(3g,8.26mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(3.55g,25mmol)を添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、2.45gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−(p−メトキシベンジルオキシ)カルボニル−4−ヒドロキシエチルピロールを収率81.2%、ee96.8%で得た。
実施例18: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
20mlのイソプロパノール中の(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジン(2g,6.1mmol)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.74g,20mmol)を添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、1.5gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを油状物として収率81.9%、ee81.9%で得た。
実施例18−2: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
20mlのイソプロパノール中の(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジン(2g,6.1mmol)の混合物に、NaBH4(0.74g,20mmol)を添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を合わせ、濃縮し、これをエタノールによる再結晶によってさらに精製して、1.7gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを白色固体として収率93.2%、ee98.4%で得た。
実施例19: (2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
20mlのTHF中の(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジン(2.5g,7.3mmol)の混合物に、redアルミニウム(4.04g,20mmol)を添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機相を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、1.59gの(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを収率79.9%で得た。
実施例19−2: (2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
20mlのTHF中の(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピロリジン(2.5g,7.3mmol)の混合物に、redアルミニウム(4.04g,20mmol)を添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を合わせ、濃縮し、これをエタノールで再結晶して、1.82gの(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを収率91.1%、ee97.9%で得た。
実施例20: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
100mlの一つ口フラスコに、(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシルピロリジン(0.66g,2.11mmol)、TEA(0.4ml,2.74mmol)および5mlの塩化メチレンを添加し、次いで、クロロギ酸エチル(252mg,2.32mmol)を滴下し、さらに1時間、25℃で撹拌した後、水で洗浄し、有機相を濃縮し、次いで、残渣をTHFおよび水に溶解させ、NaBH4(230mg,6mmol)を添加し、さらに3時間、25℃で撹拌した後、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで、濾過およびエバポレートして、540mgの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを無色油状物として収率85.2%で得た。
実施例20−2: N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
100mlの一つ口フラスコに、(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−カルボキシルピロリジン(0.66g,2.11mmol)、TEA(0.4ml,2.74mmol)および5mlの塩化メチレンを添加し、次いで、クロロギ酸エチル(252mg,2.32mmol)を滴下し、さらに1時間、25℃で撹拌した後、水で洗浄し、有機相を濃縮し、次いで、残渣をTHFおよび水に溶解させ、NaBH4(230mg,6mmol)を添加し、さらに3時間、25℃で撹拌した後、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、エバポレートし、エタノールで再結晶して、566mgのN−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを無色油状物として収率89.2%、ee97.6%で得た。
実施例21: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
20mlのTHF中に溶解させた(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル 2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3g,9.2mmol)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(5.6g,46mmol)を添加し、一晩、25℃で撹拌した後、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、次いで、エタノールで再結晶して、2.52gの(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率91.7%で得た。
実施例22: (2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
20mlのTHF中の(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2,4−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(1.9g,5.9mmol)の混合物に、redアルミニウム(5.7g,28mmol)を添加し、一晩、25℃で撹拌した後、希HClによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、1.08gの(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを油状物として収率67.5%で得た。
実施例23: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−カルボキシル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジン(3g,10mmol)を、20mlのヒドロクロリドエタノール溶液中に溶解させた。3時間、25℃で撹拌した後、上記溶媒をエバポレートし、次いで、15% NaOHおよび(Boc)2O(3.27g,1.5当量)を添加し、3時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、次いで、PH=2へと調節し、再び酢酸エチルで抽出し、濃縮して、2.2gの白色固体を収率89.7%で得た。
実施例24: (2R,4R)−2−カルボキシル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
(2R,4R)−N−トリメチルシリルアミノ−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジン(2.7g,10mmol)を20mlのヒドロクロリドエタノール溶液に溶解させた。3時間、25℃で撹拌した後、その溶媒をエバポレートして、1.2gの(2R,4R)−2−カルボキシル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを収率82.7%で得た。
実施例25: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−カルボキシル−4−メトキシエチルピロリジンの調製
(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−カルボキシル−4−ヒドロキシエチルピロリジン(2.45g,10mmol)を50%のNaOHに溶解させ、次いで、ヨウ化メチル(4.26g,0mmol)を添加し、3時間、2℃で撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、PH=2へと調節し、酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2.5gの白色固体を収率96.5%で得た。
実施例26: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシエチルピロリジンの調製
(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジン(3.0g,10mmol)を50%のNaOHに溶解させ、次いで、ヨウ化メチル(4.26g,0mmol)を添加した。3時間、25℃で撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、PH=2へと調節し、酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2.5gの白色固体を収率96.5%で得た。
実施例26−2: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシエチルピロリジンの調製
酢酸エチル中の(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジン(3.0g,10mmol)の混合物に、Bu4NBr(0.65g,2mmol)および硫酸メチル(2.5g,20mmol)を添加し、完全に溶解させた後、2gのNaOH溶液(40%)を、内部温度を−5℃〜5℃で維持しながら滴下した。添加後、この混合物をこの温度で3時間維持し、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を、希HCl水溶液および希NaOH水溶液でそれぞれ洗浄した。その有機溶媒を濃縮し、次いで、ヘキサンで再結晶して、2.47gの白色固体を収率95.2%で得た。
実施例27: (2S,4S)−2,4−ジカルボキシルピロリジンの調製
キラル触媒M(7.0mg,0.007mmol)、EtONa(38mg,0.71mmol)および(S)−N−p−メトキシベンジル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ベンジルオキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3g,7.1mmol)をN2雰囲気の保護下で秤量して、反応内部チューブ中へ入れ、次いで、15mlのエタノールおよび3mlのDMFを添加した。上記反応チューブをオートクレーブの中に入れた。その元の雰囲気を水素雰囲気で置き換えた。オートクレーブ内部の水素圧を、最終的に1.4〜1.5MPaで維持し、次いで、オイルバス中で50℃へと3時間反応させながら加熱した。出発物質を、その内部圧が連続して減少しなくなるまで完全に消滅させ、次いで、反応を停止し、得られた混合物を濃縮した。30mlの水および30mlの酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで抽出した(2×20ml)。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、1.0gの(2S,4S)−2,4−ジカルボキシルピロリジンを収率88.6%で得た。上記生成物を、キラルHPLCによって分析したところ、そのキラル純度は97.5% eeである。
実施例28: (S)−1−ベンジル−5−メチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−5−メチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート(7.8g,24.6mmol)、塩化ベンジル(3.4g,27mmol)、K2CO3(3.1g,29.5mmol)および30mlのDMFを添加し、この混合物を40〜60℃で6時間維持し、反応が完了した後、その溶媒をエバポレートし、水を添加した後にメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、次いで、その有機相を乾燥するまでエバポレートして、8.45gの(S)−1−ベンジル−5−メチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエートを淡黄色油状物として収率97.9%で得た。
実施例29: (S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールの調製
250mlの三つ口ボトルに、60mlのLHMDS(7.6g,45.4mmol)を窒素の保護下で添加し、次いで、−70℃〜−78℃へと冷却し、40mlのTHF中の(S)1−tert−ブチル−5−メチル−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノペンタンジオエート(8.0g,25.2mmol)の添加後、この混合物をこの温度で1時間維持し、次いで、ギ酸エチル(4.4g,60mmol)をゆっくりと滴下し、内部温度を−70℃より低く維持した。添加後、この混合物をこの温度で8時間維持した。上記反応の完了後、この反応溶液を約−40℃へと加温し、3.5mlの酢酸を添加し、次いで、30mlの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレンに溶解させた。TFA(3.16g,27.7mmol)の添加後、この混合物を4時間、25℃で撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、8.8gの(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロールを収率96.7%で得た。
実施例30: (2S,4S)−2−カルボキシル−4−メトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−ベンジルオキシカルボニル−4−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(3.0g,8.3mmol)(実施例5の方法によって調製)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を、25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、2.27gの(2S,4S)−2−カルボキシル−4−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率100%、ee98.8%で得た。
実施例31: (2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
実施例15の手順を反復して、(2S,4R)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを含む(2S,4S)−N−tert−ブトキシカルボニル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを得た。ee61.1%。
実施例32: (2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
実施例15の手順を反復して、(2R,4S)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを含む(2R,4R)−N−トリメチルシリル−2−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシエチルピロリジンを得た。ee55.4%。
比較実施例1:(2S)−2,4−ジメトキシカルボニルピロリジンの調製
100mlの一つ口ボトルに、(S)−2,4−ジメトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール(1.85g,10mmol)、10%湿式Pd/C(0.7g,30%)、1滴の酢酸および5mlのメタノールを添加し、次いで、この混合物を25℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、1.80gの(2S)−2,4−ジメトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率96.2%で得た。
従って、生成物(2S)−2,4−ジメトキシカルボニルピロリジンが4位においてラセミ化合物であることは、比較実施例から認められ得る。
Claims (16)
- R1は、C1〜C6アルキルであり、R3は、tert−ブチル、ベンジル、p−メトキシベンジルもしくはp−ニトロベンジルであり、P1は、t−ブチルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、メチルであり、R3は、tert−ブチルもしくはベンジルであり、P1は、t−ブチルオキシカルボニルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記環化反応のプロセスにおいて使用される試薬は、塩基/ギ酸混合無水物もしくはギ酸アルキル/酸であり、該塩基は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、n−ブチルリチウム、ナトリウムアルコラートおよびカリウムアルコラートから選択され、該ギ酸混合無水物は、酢酸ギ酸無水物、ギ酸ピバル酸無水物およびギ酸安息香酸無水物から選択され、該酸は、トリフルオロ酢酸および酢酸から選択され、該ギ酸アルキルは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ピロピルから選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記塩基は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項5に記載の方法。
- 前記ギ酸混合無水物は、酢酸ギ酸無水物であり、前記ギ酸アルキルは、ギ酸エチルである、請求項5に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物(E)の使用であって、式(E)の化合物は、接触水素化に供して、式(D)の化合物を得る工程を包含し、
R5は、水素原子もしくはC1〜C6アルキルであり、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルであり、
R6は、水素原子、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルもしくはn−ヘキシルであり、
P2は、水素原子、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルもしくはベンゾイルである、
使用。 - 接触水素化用の前記触媒は、炭素上のパラジウム、酸化白金もしくはラネーNiから選択され得る、請求項10に記載の使用。
- 使用される前記還元試薬は、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシリカン、トリクロロシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリ−sec−ブチルヒドリドボレート、トリ−sec−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)および水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムから選択される、請求項12に記載の使用。
- R5が水素原子である場合、化合物(D)のカルボキシル基を還元反応に供する工程の前に、クロロギ酸アルキルを添加する工程をさらに包含する、請求項10に記載の使用。
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