KR20030047466A - 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법 - Google Patents

라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종래 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 광학분할에 사용되는 주석산 대신 (L)-만델산으로 대체하여 작업성 및 작업시간 뿐만 아니라 수율을 월등히 향상시킬 수 있는 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법에 관한 것이다.

Description

라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법{OPTICAL RESOLUTION OF RACEMIC PIPERIDINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항혈전증치료제로 유용하고 광학적 활성을 갖는 약제용 중간체로 유용한 신규한 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법에 관한 것이다.
아르가트로반을 제조하기 위해서는 반드시 하기 화학식 1의 피페리딘카르복시산 유도체의 입체적 순도가 100%를 만족해야 한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R은 저급 알킬기 또는 벤질기이다.
상기 화학식 1의 피페리딘카르복시산 유도체는 라세미 피페리딘카르복시산 유도체를 광학분할하여 얻을 수 있다. 일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 항혈전증에 유용한 아르가트로반을 합성하기 위한 중간체로 사용되고 있다.
일반적으로 라세미 형태의 아민, 피페리딘 유도체로부터 입체적으로 순수한 아민, 피페리딘 유도체를 유도해내기 위해서는 아민과 결합될 수 있는 카르복시산 형태의 광학적 활성 유도체를 많이 사용하게 되며, 이러한 일반적인 산으로 주석산이 주로 사용되고 있다.
일본특허공보 평 2-212473호는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 이미 제조된 라세미형태의 피페리딘 유도체 화합물을 주석산을 이용하여 5 내지 6차례의 재결정을 통하여 2가지의 입체이성질체로부터 입체적으로 순수한 하기 화학식 1의 구조를 갖는 입체적으로 순수한 피페리딘카르복시산 유도체를 분리해낸다고 기술하고 있다.
[반응식 1]
그러나, 상기 방법은 광학분할단계를 여러 번 해야하는 번거로움이 있고, 생성물의 수율이 낮아 조작이 방해되는 문제가 있다. 또한, 입체적으로 순수한 피페리딘카르복시산 유도체를 얻기 위한 공정 수행 시간이 약 15일 이상이 소요되며, 일반적 반응기에서 상기 반응을 수행할 경우 토출 및 교반이 불가능하다. 즉, 상기 피페리딘카르복시산 유도체는 광학분할 용매로 사용되는 아세톤에 강한 흡착성을 띠고 있어 반응기전체에 용매가 보이지 않는 완전 고체상으로 굳어버리는 현상이 발생하기 때문에 일반적 상업생산을 위한 반응 설비에서는 상기 반응의 수행이 거의 불가능하다. 또한, 생성물의 순도에 따라 광학분할법이 제대로 수행되지 않고 결정화에 실패하는 경우가 빈번하며, 이러한 경우 공정성은 더욱더 낮아져 조작이 방해되는 결과를 가져온다. 또한, 상기 화학식 1의 피페리딘 카르복시산 유도체의 경우 분자량이 작으며, 방향족 고리화합물을 포함하는 부분이 존재하지 않아 주석산과의 결합후에도 결정화에 많은 시간이 소요됨과 동시에 이로 인해 광학분할이 1회 수행될 때의 입체적 순도의 향상이 매우 낮아진다.
본 발명은 상기와 같은 종래 문제점을 해결하기 위하여, 작업성 및 작업시간을 줄여 경제적이고 수율이 월등히 우수한 라세미 피페리딘카르복시산 유도체로부터 입체적으로 순수한 상기 화학식 1의 피페리딘카르복시산 유도체를 광학분할하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기용매하에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르를 하기 화학식 2의 (L)-만델산과 반응시켜 광학활성 염을 제조하고, 클로로포름으로 추출하여 입체적으로 순수한 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 피페리딘카르복시산 유도체의 광학분할 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서, R은 저급 알킬기 또는 벤질기이다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자는 종래 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 광학분할시의 문제점을 해결하고자, 광학분할에 이용하는 집중적인 연구를 한 결과, 종래 광학분할에 산으로 사용되는 주석산을 대체하는 신규카르복시산으로 하기 화학식 2로 표시되는 (L)-만델산을 도입하면, 기존에 비해 작업성 및 작업시간, 수율이 월등히 향상됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 항혈전증치료제의 중간체인 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르를 상기 화학식 2의 (L)-만델산을 이용해 광학분할하는 신규한 방법을 제공한다.
본 발명의 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 광학분할 방법은 하기 반응식 2와 같으며, 이를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[반응식 2]
본 발명은 상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 라세미 피페리딘카르복시산 유도체(화학식 1 및 화학식 1a)와 화학식 2의 (L)-만델산을 상온을 유지하면서, 적정량의 아이소프로필 알코올에 완전히 용해시킨다. 완전용해를 확인한 다음 아세토니트릴을 적정량 넣어 격렬하게 교반한다. 반응액의 온도를 0 ℃ 이하로 냉각한 다음 교반을 멈추고 약 3시간 이상 방치후, 생성된 결정을 여과하여 화학식 3의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 유도체-만델산염을 얻는다. 입체적 순도를 분석한 뒤 완전건조후 입체적 순도가 100%가 될 때까지 (L)-만델산을 첨가하는 과정을 제외한 상기 모든 과정을 반복하여 재결정을 통해 최종적으로 입체적으로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르-만델산염을 얻어낸다. 이때, 상기 재결정을 실시하는 광학 분할 과정은 2 내지 3회 실시하는 것이 바람직하다.
그 다음으로, 100%의 입체적 순도를 가지는 화학식 3의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르-만델산염을 클로로포름 적정량에 넣어준 다음, 같은 양의 증류수를 넣어준다. 이후, 포화된 소다회수용액을 서서히 첨가하여 용액의 pH를 7.0 내지 8.0으로 조절한 뒤 클로로포름층을 분리해내고, 증류하여 최종 생성물인 입체적으로 순수한 상기 화학식 1의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 원료물질인 라세미 피페리딘카르복시산 유도체는 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있으며, 입체적 순도는 (R,R)-형과 (S,S)-폼이 50:50 정도의 비율로 존재하는 라세미 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 아이소프로필 알코올의 함량은 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 무게에 대하여 2 내지 10 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 2.5 내지 4 당량인 것이 좋다. 상기 아이소프로필 알코올의 당량이 2 당량 미만이면 라세미 피페리딘카르복시산 유도체와 (L)-만델산이 완전히 용해되지 않는 문제점이 있고, 10 당량을 초과하면 최종생성물의 수율이 낮아지는 문제가 있다.
또한, 본 발명에서 광학분할 용매로 사용하는 아세토니트릴의 함량은 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 무게에 대하여 5 내지 20 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 10 내지 12 당량인 것이 좋다. 상기 아세토니트릴의 함량이 5 당량 미만이면 생성물의 수율이 낮아지며, 20 당량을 초과하면 최종생성물의 순도가 낮아지는 문제가 있다.
상기 (L)-만델산의 함량은 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 몰당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 0.9 내지 1.1 당량인 것이 좋다. 상기 (L)-만델산의 함량이 0.8 당량 미만이면 생성물의 순도 및 수율이 낮아지며, 1.5 당량을 초과하면 입체적으로 순수한 최종생성물을 얻기 위한 반복 공정 회수가 증가하는 문제가 있다.
상기 방치에 소요되는 시간은 1시간 내지 12시간이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 3 내지 4시간인 것이 좋다. 상기 방치시간이 1시간 미만이면 수율이 떨어질 수 있으며, 12시간을 초과하면 생성물의 입체적 순도가 낮아진다.
이렇게 제조된 피페리딘카르복시산 유도체를 이용하여 광학 분할법을 실시하면, 입체적 순도가 100% 이며, 수율이 40% 이상으로 종래보다 15 내지 20% 이상 높은 수율의 피페리딘 유도체를 얻을 수 있다.
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
하기의 원료물질로 사용한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 입체이성질체 비율의 확인은 HPLC를 분석기로 사용하여 분석하였으며, 측정을 위한 자세한 분석조건은 하기와 같다.
- Column: SUMICHIRAL OA-4500 (5 ㎛, 4.6 ㎜ × 250 ㎜, 3개를 연결하여 사용)
- UV 검출 파장(Detecting wavelength) : 230 nm
- 이동상 : n-헥산/ 이소프로필 알코올/ 메탄올/ CF3COOH = 1000/ 50 / 50/ 0.5
- 용매 : 클로로포름/ 메탄올 = 1/ 1
- 농도 : 5 ㎕ (피페리딘 유도체 40 mg을 용매 2 ml에 녹임)
- 유상속도 : 1 ml/min
- 컬럼 온도: 실온
상기 광학활성 (L)-만델산은 일본 야마까와사의 99.9 % 이상의 제품을 사용하였다. 반응에 사용하는 모든 용매 및 물질은 알드리치사에서 제조, 판매하는 시약급을 별도의 정제 없이 사용하였다.
실시예 1
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 하이드로클로라이드의 합성)
[반응식 3]
(R,R),(S,S)-2-시아노-4-메틸피페리딘 100 g을 순수 600 ml에 용해한 다음 반응액을 20 ℃ 이하로 냉각하였다. 같은 온도를 유지하며 염산 원액을 600 ml에 서서히 적가하였다. 반응액의 온도를 100 ℃ 이상으로 승온하여 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 감압증류하여 약 800 ml의 물을 증류하였다. 증류가 종결되면, 300 ml의 아세톤을 넣어준 다음 10 ℃ 이하를 유지하면서 12 시간 이상 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후 100 ml의 아세톤을 이용하여 생성된 결정을 씻어준 다음 50 ℃ 이하에서 진공 건조하여 NH4Cl 함유하는 표제 화합물 130 g(수율 90%)을 얻었다.
입체적 순도: (R,R)/(S,S) = 1/1
실시예 2
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 합성)
[반응식 4]
5L의 둥근바닥 플라스크에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 250 g(NH4Cl 포함량 제외)과 에탄올 3L를 첨가하였다. 반응액을 30 ℃ 이하로 낮춘 다음 염화티오닐(SOCl2) 500 ml을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음 4시간 동안 더 환류 교반하였다. 감압증류로 에탄올을 제거한 다음 메틸렌클로라이드 700 ml와 순수 300 ml을 넣어준 다음 5 ℃ 이하로 냉각하였다. 냉각이 완료된 후 포화 탄산칼륨 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 9.2-9.6으로 맞추어 준 다음 유기층을 분리하였다. 물층을 적정량의 메틸렌클로라이드로 재추출하여 이전 유기층과 합하였다. 유기층을 500 ml의 순수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하여 30 ℃ 이하로 용매를 감압증류하여 연노랑 액체의 최종 생성물인 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 200 g(수율: 84%)를 얻었다.
입체적 순도: (R,R)/(S,S) = 1/1
실시예 3
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 아이소프로필 에스테르의 합성)
[반응식 5]
5L의 둥근바닥 플라스크에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 250 g(NH4Cl 포함량 제외)과 아이소프로필 알코올 3L를 첨가하였다. 반응액을 30 ℃ 이하로 낮춘 다음 염화티오닐(SOCl2) 500 ml을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음 4시간 동안 더 환류 교반하였다. 감압증류로 아이소프로필 알코올을 제거한 다음 메틸렌클로라이드 700 ml와 순수 300 ml을 넣어준 다음 5 ℃ 이하로 냉각하였다. 냉각이 완료된 후 포화 탄산칼륨 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 9.2-9.6으로 맞추어 준 다음 유기층을 분리하였다. 물층을 적정량의 메틸렌클로라이드로 재추출하여 이전 유기층과 합하였다. 유기층을 500 ml의 순수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하여 30 ℃ 이하로 용매를 감압증류하여 연노랑 액체의 최종 생성물인 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 아이소프로필 에스테르 180 g(수율: 70%)를 얻었다.
입체적 순도: (R,R)/(S,S) = 1/1
실시예 4
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 벤질 에스테르의 합성)
[반응식 6]
5L의 둥근바닥 플라스크에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 250 g(NH4Cl 포함량 제외)과 피리딘 1L를 첨가하였다. 반응액을 0 ℃ 이하로 낮춘 다음 벤질브로마이드 100 ml을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 상온에서 8 시간 동안 교반한 다음 감압증류로 피리딘을 제거하고 메틸렌클로라이드 700 ml와 순수 300 ml을 넣어준 다음 5 ℃ 이하로 냉각하였다. 냉각이 완료된 후 포화 탄산칼륨 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 9.2-9.6으로 맞추어 준 다음 유기층을 분리하였다. 물층을 적정량의 메틸렌클로라이드로 재추출하여 이전 유기층과 합하였다. 유기층을 500 ml의 순수로 세정한 후 황산마그네슘으로 건조하여 30 ℃ 이하로 용매를 감압증류하여 n-헥산을 1L 첨가하여 0 ℃ 이하에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 옅은 노란색의 고체인 최종 생성물 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 벤질 에스테르 150 g(수율: 50%)를 얻었다.
입체적 순도: (R,R)/(S,S) = 1/1
실시예 5
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 광학분할)
[반응식 7]
반응전 반응기를 완전 건조하고 질소유입을 통해 공기가 들어가지 않게 잘 차단하였다. 이후, 반응기에 실시예 2에서 제조된 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 50 g과 (L)-만델산 35 g을 넣고 상온을 유지하며 100 ml의 아이소프로필 알코올에 완전히 용해시켰다. 10분 이상 교반하여 완전 용해를 확인한 다음 아세토니트릴 1.5L를 투입하여 격렬하게 교반하였다. 반응액의 온도를 0 ℃ 이하로 냉각한 다음 교반을 멈추고 약 3시간 이상 방치하였다. 방치 후 생성된 결정을 여과하여 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르-만델산염을 얻었다. 완전 건조후 상기의 과정 중 만델산을 첨가하는 과정을 제외한 과정을 한번 더 반복하여 최종적으로 입체적으로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르-만델산염을 얻었다.
HPLC를 이용하여 입체적 순도를 분석한 뒤, 입체적 순도 100%를 가지는 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르-만델산염을 클로로포름 500ml에 넣어준 다음, 같은 양의 증류수를 넣었다. 포화된 소다회수용액을 서서히 첨가하여 용액의 pH를 7.0-8.0으로 조절한 뒤, 클로로포름층을 분리한 후 증류하여 최종 생성물인 입체적 순도가 100%로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 22 g(수율: 44%)를 얻었다.
실시예 6 및 7
상기 실시예 5와 동일한 방법으로, 공정을 2번 더 반복 수행하여 각각 실시예 6 및 7의 입체적으로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. 이때, 실시예 6의 경우 재결정회수가 3회 실시되었으며, 실시예 7의 경우 재결정회수가 2회 실시되었다.
실시예 8
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 아이소프로필 에스테르의 광학분할)
[반응식 8]
실시예 5와 동일한 방법으로 실시하되, 실시예 3에서 제조된 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 아이소프로필 에스테르 10 g을 사용하여 최종 생성물인 입체적 순도가 100%로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 아이소프로필 에스테르 4.2 g(수율: 42%)를 얻었다.
실시예 9
(라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 벤질 에스테르의 광학분할)
[반응식 9]
실시예 5와 동일한 방법으로 실시하되, 실시예 4에서 제조된 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 벤질 에스테르 100 g을 사용하여 최종 생성물인 입체적 순도가 100%로 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 벤질 에스테르 41 g(수율: 41%)를 얻었다.
비교예 1
((2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르의 광학분할)
[반응식 10]
라세미 피페리딘 유도체 100 g을 700 ml의 아세톤에 풀어주었다. 반응액을 잘 교반시키면서 100 ml의 에탄올을 서서히 첨가하였다. 반응액의 온도를 50 내지60 ℃까지 승온하며 계속 교반하였다. 반응액이 완전히 녹았음을 확인한 다음 110 g의 L-주석산을 첨가하였다. 반응액을 1시간 이상 같은 온도를 유지하면서 교반하여 L-주석산이 완전히 녹는 것을 확인한 후, 반응액의 온도를 30분에 걸쳐 서서히 30 ℃ 정도로 낮추었다. 30 ℃를 유지하며 반응액에 씨앗결정인 피페리딘 유도체를 10 g을 넣어준 다음, 10분간 격렬히 교반하였다. 계속 교반하면서 온도를 20 ℃로 낮추었다. 반응액에 결정이 과량 생성될 때까지 교반한 후 많은 결정이 생기면 교반을 멈추고 10 ℃ 이하에서 3일 이상 방치하였다. 방치된 결정을 여과한 후 과량의 아세톤으로 씻어준 후, 생성된 피페리딘 유도체-주석산염을 건조하고, 다시 무게비의 5배의 아세톤과 0.7배의 에탄올을 이용하여 상기 과정을 5회 이상 반복하였다. HPLC 확인 후 입체적 순도가 100%가 될 때까지 진행하였다.
최종적으로 입체적으로 순수한 피페리딘 유도체-주석산 염을 완전히 건조 후 300 ml의 클로로포름과 300 ml의 물 혼합액에 풀어준 다음, 포화 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 8.0 이상으로 상승시키고 클로로포름층을 분리하였다. 이후, 클로로포름층을 물로 씻어준 다음 황산마그네슘으로 탈수하고 증류하여 무색 오일 형태의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르 21 g(수율: 21%)을 얻었다.
비교예 2 내지 4
상기 비교예 1과 동일한 방법으로, 공정을 3번 더 반복 수행하여 각각 비교예 2 내지 4의 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. 이때, 비교예 2 및 3의 경우 재결정회수를 5회 실시하였으며, 비교예 4의 경우 재결정을 6회 실시하였을 때 100% 순수한 (2R,4R)-4-메틸-2-피페리딘카르복시산 에틸 에스테르를 얻을 수 있었다.
상기 실시예 5 내지 9 및 비교예 1 내지 4에 대한 수율 및 재결정회수 결과를 하기 표 1에 비교하여 나타내었다.
수율(%, 최대 50%) 재결정회수 (회) 입체순도 (%)
실시에 5 44 2 100
실시예 6 41 3 100
실시예 7 43 2 100
실시예 8 42 2 100
실시예 9 41 2 100
비교예 1 21 5 100
비교예 2 20 5 100
비교예 3 23 5 100
비교예 4 18 6 100
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 내지 5의 경우 수율이 41 내지 43%로 종래 비교예 1 내지 3의 18 내지 23%보다 두배 이상 향상되었다. 또한, 실시예 1 내지 5는 재결정의 반복 수행 공정에 있어서도 종래 5 내지 6회에서 2 내지 3회로 줄여 생산성 및 경제성을 월등히 향상시켰음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 광학활성염으로 (L)-주석산을 사용하여 종래 기술에 비해 작업성과 작업시간을 크게 단축하면서도 수율이 두배이상 향상되어 항혈전증제로 유용하고 광학적 활성 약제 제조용 중간체로 사용하기에 유용한 입체적으로 순수한 상기 화학식 1의 피페리딘카르복시산 유도체를 제공할 수 있다.

Claims (5)

  1. 유기용매하에 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르를 하기 화학식 2의 (L)-만델산과 반응시켜 광학활성 염을 제조하고, 클로로포름으로 추출하여 입체적으로 순수한 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 라세미 피페리딘카르복시산 유도체의 광학분할 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기 식에서, R은 저급 알킬기 또는 벤질기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (L)-만델산의 함량이 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 몰당량에 대하여 0.8 내지 1.5 당량인 것을 특징으로 하는 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 유기용매가 아이소프로필알코올 및 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 아이소프로필 알코올의 함량이 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르의 무게에 대하여 2 내지 10 당량인 것을 특징으로 하는 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 아세토니트릴의 함량이 라세미 4-메틸-2-피페리딘카르복시산 알킬 에스테르의 무게에 대하여 5 내지 20 당량인 것을 특징으로 하는 라세미 피페리딘 카르복시산 유도체의 광학분할 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110133568A (ko) * 2009-03-26 2011-12-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법
CN103524401A (zh) * 2013-10-31 2014-01-22 江苏宝众宝达药业有限公司 一种（2r,4r)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法
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