CN115124448A - 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法 - Google Patents

一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115124448A
CN115124448A CN202210860298.8A CN202210860298A CN115124448A CN 115124448 A CN115124448 A CN 115124448A CN 202210860298 A CN202210860298 A CN 202210860298A CN 115124448 A CN115124448 A CN 115124448A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyroglutamic acid
derivative
acid derivative
dmap
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210860298.8A
Other languages
English (en)
Inventor
赵章启
张文灵
钱刚
王鹏
刘国杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Guorui Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Guorui Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Guorui Biotechnology Co ltd filed Critical Hangzhou Guorui Biotechnology Co ltd
Priority to CN202210860298.8A priority Critical patent/CN115124448A/zh
Publication of CN115124448A publication Critical patent/CN115124448A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种一锅法合成D‑焦谷氨酸衍生物的方法，涉及药物化学合成技术领域，包括步骤：采用D‑焦谷氨酸衍生物为原料，与氯化亚砜和醇反应，得到相应的D‑焦谷氨酸酯后与保护基在DMAP催化下反应得到D‑焦谷氨酸衍生物溶液，重结晶得到纯度98％以上的焦谷氨酸衍生物。本发明提供了D‑焦谷氨酸衍生物的析晶工艺，简化操作步骤，工艺条件简单，原料廉价易得，合成路线短，产物纯度和得率高，为产业化生产奠定基础。

Description

一种一锅法合成D-焦谷氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成D-焦谷氨酸衍生物的方法。
背景技术
D-焦谷氨酸(Pyruglutamic acid)的结构式如下述式所示：
Figure BDA0003755082610000011
D-焦谷氨酸化学名为2-吡咯烷酮-5-羧酸，由谷氨酸的α-氨基和γ-羟基之间脱水形成分子内酰胺键而成，亦可由谷氨酰胺分子内失去酰氨基而成。D-焦谷氨酸及其衍生物广泛应用于药物中间体的合成，如专利CN109180683A公开了一种利用D-焦谷氨酸制备靶向抗癌药依鲁替尼的合成方法，专利CN108727243A公开了一种利用D-焦谷氨酸制备2-吡咯烷酮的制备方法，专利CN101128446B公开了一种利用焦谷氨酸盐合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中间体的方法。
在D-焦谷氨酸及其衍生物的合成过程中往往需要对其氨基和羧基进行保护，但是D-焦谷氨酸及其衍生物上酰胺键位阻较大，在上保护基时需要催化剂DMAP催化反应，但同时羧基酯化时所用的醇与保护基也会在DMAP的催化下发生反应，产生较大杂质。目前国内外行业内均采用两步法制备该类焦谷氨酸衍生物，先将中间体D-焦谷氨酸酯分离提纯，再投入下一步保护氨基，工艺繁琐，整体收率不高。
专利CN101454309B公开了一种合成(2R)-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯的方法，其中间产物无须纯化可直接用于下一步，但是该合成方法中其产物通过需要使用制备色谱进行纯化D-焦谷氨酸乙酯以得到终产物(2R)-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，成本高昂且仅适合实验室研究工作，不具备工业化前提，产业化生产可行性不高。
Figure BDA0003755082610000021
目前常采用两步法合成焦谷氨酸衍生物，中间体D-焦谷氨酸乙酯需过柱纯化，其处理操作复杂，成本较高。
因此基于上述的不足与缺陷，本申请旨在公开一种高效合成D-焦谷氨酸衍生物的方法，使其在D-焦谷氨酸衍生物的合成具有重要的产业化应用价值，本申请公开的合成方法路线短，操作简单，产品收率和纯度较高，具备实现工业化生产的可能。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种一锅法合成D-焦谷氨酸衍生物的方法，高效便捷地保护了D-焦谷氨酸的氨基和羧基，并提供了D-焦谷氨酸衍生物的析晶工艺，反应中间体不需分离提纯操作，简化了合成步骤，取得了较好的纯度和收率，解决了制备过程中路线复杂、反应条件苛刻的问题，工艺条件简单，三废少，适合工业化生产，具有市场竞争力。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种一锅法合成D-焦谷氨酸衍生物的工艺，总反应路线如下式所示：
Figure BDA0003755082610000022
所述的方法主要包括以下步骤：
(1)D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ与醇混合，加入氯化亚砜，反应得到D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ，反应式如下：
Figure BDA0003755082610000031
(2)D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ溶液加入氨基保护基与催化剂得到油状物，反应式如下：
Figure BDA0003755082610000032
(3)向步骤(2)所得油状物中滴加反溶剂，产物析出，降温养晶，过滤烘干，得到白色至淡黄色粉末为D-焦谷氨酸衍生物Ⅲ。
其中，所述的D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ的R1取代基为氮原子上具有较高位阻的一类基团。
优选地，R1取代基包括但不限于氢，甲基，二甲基，乙基，丙基，异丙基中的任意一种。
所述的D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ的R2取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的任意一种。
优选地，R2取代基为乙基。
步骤(1)所述的反应，具体工艺为：D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ和醇混合搅拌后，滴加氯化亚砜，控温0-50℃。
优选地，步骤(1)所述的反应，具体工艺为：D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ和醇混合搅拌后，滴加氯化亚砜，控温10-30℃。
所述的步骤(1)产物D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ的处理工艺为：将多余的氯化亚砜用碱溶液中和后，减压浓缩，蒸干相应的醇。
步骤(2)所述的反应，具体工艺为：向D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ溶液中，加入催化剂和DCM，10-25℃滴加氨基保护基，保持该温度；反应结束后，水洗一次，分液，控温减压浓缩DCM层至DCM残留，得到油状物。
步骤(2)所述催化剂为DMAP，DMAP摩尔比为0.005eq-0.1eq。
进一步优选地，步骤(2)所述催化剂DMAP摩尔比为0.05eq。
步骤(2)所述氨基保护基包括但不限于Boc、Cbz、Fmoc、Alloc中的任意一种。
步骤(3)所述的反应，具体工艺为：向步骤(2)的油状物中滴加反溶剂，产物逐渐析出，降温至0-10℃养晶1h，过滤，烘干，得到白色至淡黄色粉末为D-焦谷氨酸衍生物Ⅲ。
优选地，步骤(3)所述的反溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷。
进一步优选地，步骤(3)所述的反溶剂为正庚烷。
优选地，步骤(3)滴加的反溶剂用量与D-焦谷氨酸衍生物I的质量比为2-5:1。
本发明中，术语“Boc”为基团“叔丁氧羰基”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000041
本发明中，术语“Cbz”为基团“苄氧羰基”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000042
本发明中，术语“Fmoc”为基团“9-芴甲氧羰基”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000043
本发明中，术语“Alloc”为基团“烯丙氧羰基”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000044
本发明中，术语“DMAP”为基团“4-二甲氨基吡啶”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000051
本发明中，术语“DCM”为基团“二氯甲烷”的简称，其结构式为
Figure BDA0003755082610000052
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1.本发明所采用的合成D-焦谷氨酸衍生物的方法，所得产物纯度达98％以上，两步收率达90％以上，相比传统工艺提高了20％的收率。
2.相对于传统的两步合成法，本发明的D-焦谷氨酸衍生物合成方法不需将中间体分离提纯，简化了合成工艺，减少生产设备，缩短生产时间，适合工业化生产。
3.本发明采用结晶法去除去除反应产生的杂质，高效率地实现合成高纯度的D-焦谷氨酸衍生物。
附图说明
图1是本发明实施例1中Boc-D-焦谷氨酸乙酯的HPLC图谱。
图2是本发明实施例1中Boc-D-焦谷氨酸乙酯的LC-MS图谱。
图3是本发明实施例2中的Boc-D-焦谷氨酸甲酯的HPLC图谱。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下文中所述含量均为质量含量。
下述实施例中，所述D-焦谷氨酸购自阿达玛斯贝塔(上海)化学试剂有限公司(批号：C01297769)；所述乙醇购自杭州天动力化学品有限公司(批号：QC20220504)；所述氯化亚砜购自上海泰坦科技股份有限公司(批号：P2106196)；所述碳酸氢钠购自上海泰坦科技股份有限公司(批号：P1795903)；所述DMAP购自上海泰坦科技股份有限公司(批号：P1389431)；所述DCM购自杭州天动力化学品有限公司(批号：20220404)；所述二碳酸二叔丁酯购自宁夏金象医药化工有限公司(批号：202108016)；所述柠檬酸购自上海麦克林生化科技有限公司(批号：C12227925)；所述正庚烷购自杭州天动力化学品有限公司(批号：20211205)；所述甲醇购自杭州天动力化学品有限公司(批号：20220311)；所述碳酸钠购自上海泰坦科技股份有限公司(批号：P1678912)。
纯度(HPLC)测定方法：选用Agilent1260色谱仪配备紫外检测器；色谱柱型号：Agilent Eclipse XDB-C18 150×4.6mm，3.5um；柱温：40℃；检测波长：210nm；进样量：5微升；流动相：流动相A：0.1％磷酸溶液，流动相B：乙腈。
实施例1Boc-D-焦谷氨酸乙酯的制备
反应瓶中加入50gD-焦谷氨酸Ⅰ，50g乙醇搅拌，降温至0℃，控温0-30℃滴加48.4g氯化亚砜，滴毕。在20-30℃下反应2h，反应完毕向反应液中滴加330g饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝7，减压浓缩，蒸干乙醇，得到D-焦谷氨酸乙酯Ⅱ，向反应体系中加入2.33gDMAP，150gDCM，控温10-25℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕。在10-25℃反应1h，反应完毕，分液，有机相用10％柠檬酸水洗涤一次，浓缩有机相至油状物，向所得油状物滴加150g正庚烷，析出白色晶体，0-10℃养晶1h，过滤，烘干，得白色固体Boc-D-焦谷氨酸乙酯Ⅲ90.7g(理论产量：99.7g)，收率91.0％，HPLC：98.9％。
实施例2Boc-D-焦谷氨酸甲酯的制备
反应瓶中加入50g D-焦谷氨酸Ⅰ，50g甲醇搅拌，降温至0℃，控温0-30℃滴加48.4g氯化亚砜，滴毕。在20-30℃下反应2h。反应完毕，向反应液中滴加200g饱和碳酸钠溶液，调节体系pH＝8，减压浓缩，蒸干甲醇，得到D-焦谷氨酸甲酯Ⅱ，向反应体系中加入2.33gDMAP，150gDCM，控温10-25℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕。在10-25℃反应1h，反应完毕，分液，有机相用10％柠檬酸水洗涤一次，浓缩有机相至油状物，向所得油状物滴加200g正庚烷，析出白色晶体，0-10℃养晶1h，过滤，烘干，得白色固体Boc-D-焦谷氨酸甲酯Ⅲ86.7g(理论产量：94.2g)，收率92.0％，HPLC：99.0％。
对比例1Boc-D-焦谷氨酸乙酯的制备
反应瓶中加入10gD-焦谷氨酸Ⅰ，10g乙醇搅拌，降温至0℃，控温0-30℃滴加9.7g氯化亚砜，滴毕。在20-30℃下反应2h，反应完毕向反应液中滴加66g饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝7，减压浓缩，蒸干乙醇，得到D-焦谷氨酸乙酯Ⅱ，向反应体系中加入0.47gDMAP，30gDCM，控温10-25℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕。在10-25℃反应1h，反应完毕，分液，有机相用10％柠檬酸水洗涤一次，浓缩有机相至油状物，向油状物中加入50g饮用水，降为至0℃，搅拌固化，得到白色晶体，过滤，烘干，得白色固体Boc-D-焦谷氨酸乙酯Ⅲ18.1g(理论产量：19.9g)，收率91.0％，HPLC：93.8％。
与实施例1相比，对比例1在产物纯化时选择饮用水作为反溶剂进行结晶处理，产品纯度只达到93.8％，明显降低。
对比例2Boc-D-焦谷氨酸乙酯的制备
反应瓶中加入10gD-焦谷氨酸Ⅰ，10g乙醇搅拌，降温至0℃，控温0-30℃滴加9.7g氯化亚砜，滴毕。在20-30℃下反应2h，反应完毕向反应液中滴加66g饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH＝7，减压浓缩，蒸馏出部分乙醇，降温到0～5℃，搅拌结晶2小时，过滤干燥得到D-焦谷氨酸乙酯Ⅱ9.7g(理论产量：12.2g)，收率79.7％。
将D-焦谷氨酸乙酯Ⅱ10g，0.40gDMAP，30gDCM，控温10-25℃滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕。在10-25℃反应1h，反应完毕，分液，有机相用10％柠檬酸水洗涤一次，浓缩有机相至油状物，向所得油状物滴加30g正庚烷，析出白色晶体，0-10℃养晶1h，过滤，烘干，得白色固体Boc-D-焦谷氨酸乙酯Ⅲ15.8g(理论产量：16.4g)，收率96.5％，HPLC：98.6％。两步总收率为76.9％。
与实施例1相比，对比例2采用两步法合成了Boc-D-焦谷氨酸乙酯，总收率明显降低，同时工艺更加复杂，操作更多，产品质量无明显提升。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种一锅法合成D-焦谷氨酸衍生物的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ与醇混合，加入氯化亚砜，反应得到D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ，反应式如下：
Figure FDA0003755082600000011
(2)D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ溶液加入氨基保护基与催化剂得到油状物，反应式如下：
Figure FDA0003755082600000012
(3)向步骤(2)所得油状物中滴加反溶剂，产物析出，降温养晶，过滤烘干，得到白色至淡黄色粉末为D-焦谷氨酸衍生物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的D-焦谷氨酸衍生物Ⅰ的R1取代基选自氮原子上具有较高位阻的一类基团，所述的R1取代基为氢，甲基，二甲基，乙基，丙基或异丙基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ的R2取代基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苄基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(1)产物D-焦谷氨酸酯衍生物Ⅱ的处理工艺为：用无机碱的水溶液中和多余氯化亚砜再将醇蒸干。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述的催化剂为DMAP，DMAP摩尔比为0.005eq-0.1eq。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的DMAP摩尔比为0.05eq。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述的氨基保护基为Boc、Cbz、Fmoc或Alloc中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的反溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷中的任意一种或几种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的反溶剂为正庚烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)所述的反溶剂用量与D-焦谷氨酸衍生物I的质量比为2-5：1。
CN202210860298.8A 2022-07-20 2022-07-20 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法 Pending CN115124448A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210860298.8A CN115124448A (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210860298.8A CN115124448A (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115124448A true CN115124448A (zh) 2022-09-30

Family

ID=83384798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210860298.8A Pending CN115124448A (zh) 2022-07-20 2022-07-20 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115124448A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435535A (zh) * 2013-09-09 2013-12-11 嘉兴学院 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法
CN106336371A (zh) * 2016-08-16 2017-01-18 成都百事兴科技实业有限公司 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法
WO2017156074A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and methods of production and use thereof
CN109721522A (zh) * 2018-12-29 2019-05-07 常州吉恩药业有限公司 一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435535A (zh) * 2013-09-09 2013-12-11 嘉兴学院 具有环丙烷结构r-脯氨酸的制备方法
WO2017156074A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and methods of production and use thereof
CN106336371A (zh) * 2016-08-16 2017-01-18 成都百事兴科技实业有限公司 叔丁氧羰基‑l‑焦谷氨酸甲酯的合成方法
CN109721522A (zh) * 2018-12-29 2019-05-07 常州吉恩药业有限公司 一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENJAMIN D. A. SHENNAN, ET AL.: "A modular and divergent approach to spirocyclic pyrrolidines", 《CHEM. SCI.》, vol. 11, pages 10354 - 10360 *
JOSEPH R. LENNOX, ET AL.: "Enantiospecific Synthesis of Annulated Nicotine Analogues from D-Glutamic Acid. 7-Azabicyclo[2.2.1]heptano[2.3-c]pyridines", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 66, pages 7078 - 7083 *
LEIYANG BAI, ET AL.: "Total Synthesis of ( − )-Calycanthine via Iron-Catalyzed Stereoselective Oxidative Dimerization", 《J. AM. CHEM. SOC.》, vol. 143, pages 20609 - 20615 *
MINGHAO FENG AND XUEFENG JIANG: "Stereoselective construction of a key hydroindole precursor of epidithiodiketopiperazine (ETP) natural products", 《 CHEM. COMMUN.》, vol. 50, pages 9690 - 9692 *
崔召新: "阿维巴坦关键中间体的合成及结晶工艺", 《万方学术论文全文数据库》, pages 19 - 20 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2407468B1 (en) Improved method for preparing meropenem using zinc powder
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN106459150B (zh) 合成五肽的制造方法
CN113214320A (zh) 一种瑞德西韦化合物的制备方法
JP2022519530A (ja) Ｌ－ピログルタミン酸からｄｏｎプロドラッグを調製する方法
US20090149657A1 (en) Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues
Punniyamurthy et al. Polyaniline supported cobalt (II) salen catalysed synthesis of pyrrolidine containing α-hydroxyamide core structures as inhibitors for HIV proteases
CN110551144B (zh) 一种阿莫西林的制备方法
CN115124448A (zh) 一种一锅法合成d-焦谷氨酸衍生物的方法
Izzo et al. Asymmetric synthesis of N, O-diprotected (2S, 3S)-N-methyl-δ-hydroxyisoleucine, noncoded amino acid of halipeptin A
CN114835654B (zh) 帕拉米韦关键中间体的制备方法
CN115010638A (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
CA2627502A1 (en) Process for production of benzyloxypyrrolidine derivative, and process for production of hydrochloride salt powder of optically active benzyloxypyrrolidine derivative
CN111518110B (zh) 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法
RU2620379C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
EP1817273B1 (en) Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine
EP2058300B1 (en) Succinic acid diester derivative, process for production thereof, and use of the derivative in the production of pharmaceutical preparation
AU8633398A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
EP4144724A1 (en) Brivaracetam and method for preparing intermediate thereof
KR102152445B1 (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
CN113773323B (zh) 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
CN113121413B (zh) 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法
CN114394921A (zh) 一种高纯度布瓦西坦的制备方法
CN113582902A (zh) 布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN114920682A (zh) 一种将脯氨酸还原成脯氨醇的方法及1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination