RU2674027C2 - Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение - Google Patents
Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674027C2 RU2674027C2 RU2016147508A RU2016147508A RU2674027C2 RU 2674027 C2 RU2674027 C2 RU 2674027C2 RU 2016147508 A RU2016147508 A RU 2016147508A RU 2016147508 A RU2016147508 A RU 2016147508A RU 2674027 C2 RU2674027 C2 RU 2674027C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azd5363
- salt
- pyrimidin
- pyrrolo
- base
- Prior art date
Links
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N (3s)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- MCVJPGUKMSRBRG-UHFFFAOYSA-N 8-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-oxa-1,8-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2(CCN(CC2)C2=NC=NC3=C2C=CN3)C(=O)O1 MCVJPGUKMSRBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical group [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1C=CN2 BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCNCC1 RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methylsulfinylmethane Chemical compound CC#N.CS(C)=O WBDLSXCAFVEULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:
Description
Настоящее изобретение относится к химическим способам, применяемым для получения определенного фармацевтического соединения, известного как AZD5363. Изобретение также относится к промежуточному соединению, которое применяли как часть вышеуказанных химических способов для усовершенствованного получения AZD5363.
Фармацевтическое соединение «AZD5363» еще известно как (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамид, структурная формула которого приведена ниже:
В международной патентной заявке PCT/GB2008/050925 (опубликована как WO 2009/047563) AZD5363 упоминается как «Пример 9» и на стр. 39-42 вводятся несколько способов его получения. Опубликованные способы получения AZD5363 были удовлетворительными для получения относительно небольших количеств. Однако с момента отправки WO 2009/047563 начались клинические испытания AZD5363 и поэтому необходимы все большие количества AZD5363. По опыту авторов настоящего изобретения, проблемы с существующими способами получения AZD5363 включают низкий выход реакции, образование примесей и необходимость стадий очистки, которые не очень хорошо поддаются применению в большом масштабе, применение химических реагентов и растворителей, которые не благоприятны с точки зрения окружающей среды, и/или безопасности, и/или стоимости, и/или пригодности к использованию, относительно длительная продолжительность всего синтеза, относительно большие количества химических отходов на грамм выделенного AZD5363, относительно высокая стоимость на грамм полученного AZD5363 и проблемы с обеспечением того, что уровни примесей в конечном продукте AZD5363 надежно поддерживаются на уровнях, приемлемых для применения субъектами-людьми. Следовательно, существует необходимость в альтернативных схемах получения AZD5363 и/или усовершенствованных способах обработки. Одна или более из вышеуказанных нужд/проблем были преодолены с помощью аспектов настоящего изобретения, как описано далее.
Хотя WO 2009/047563 раскрывает несколько способов получения AZD5363, предпринятые нами попытки получить AZD5363 для применения в клинических исследованиях касались схемы, включающей снятие защиты ВОС (трет-бутоксикарбонил), как показано ниже:
На практике в большом масштабе этот способ страдает от низкой производительности и низких выходов и работает при высоком разбавлении и низкой массовой нагрузке способа. В частности, стадия снятия ВОС-защиты характеризуется трудоемкой обработкой, включающей многочисленную смену растворителей, небольшой производительностью и образованием примесей, несмотря на то, что исследования по развитию способа фокусировались на этих проблемах. Остается проблема получения AZD5363 таким способом, что указанные выше проблемы решаются или минимизируются. Согласно первому аспекту настоящего изобретения было найдено решение указанных проблем. Это решение включает не только изменение условий реакции, реагентов и/или растворителей, но также включает применение промежуточного соединения.
Соответственно, в первом аспекте изобретения предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:
или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания
и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
Специалисту в области химии будет понятно, что каждый из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона, (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)-пропан-1-ола и AZD5363 имеет по меньшей мере один атом азота, который, как можно ожидать, будет достаточно основным для обеспечения образования солевых форм трех вышеуказанных соединений. Каждое из этих трех соединений можно применять, получать и/или выделять либо в форме «свободного основания», либо в форме соли, но специалист заметит, что может потребоваться применение большего количеств основания в указанном выше способе в том случае, когда одно или оба исходных вещества применяют в форме соли.
Применение основания ускоряет указанный выше способ. С одной стороны, такое основание легко можно обеспечить путем присутствия одного или более из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона в форме свободного основания, (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ола в форме свободного основания и/или AZD5363 в форме свободного основания - которое уже может присутствовать в реакционной смеси, хотя эти соединения относительно дороги, а добавление более дешевого основания обеспечивает более эффективный и/или более эффективный с точки зрения стоимости способ. Органические основания включают третичные аминные основания, пиридин и основания на основе замещенного пиридина, такие как 2,6-лутидин. Примеры более дешевых оснований, которые применили для ускорения образования AZD5363 в указанном способе, включают третичные аминные основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и диизопропилэтиламин. Авторы изобретения показали, что неорганические основания тоже можно применять в данном способе. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды (НО-), карбонаты (СО3 2-) и бикарбонаты (НСО3 -) щелочного металла или щелочноземельного металла (т.е. металлов из групп 1 и 2 Периодической таблицы), особенно гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты Li, Na, К, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr и Ba.
В одном воплощении основание представляет собой органическое основание или неорганическое основание.
В одном воплощении основание выбрано из третичного аминного основания, пиридина, основания на основе замещенного пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.
В одном воплощении основание выбрано из третичного аминного основания, пиридина, основания на основе замещенного пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.
В одном воплощении основание выбрано из (С1-6алкил)3N, N-(C1-6алкил)морфолина, N,N-(С1-6алкил)2пиперазина, N-(С1-6алкил)пиперидина, N-(С1-6алкил)пирролидина, пиридина, 2,6-лутидина, 4-(диметиламино)пиридина и гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли щелочного металла или щелочноземельного металла.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из гидроксида, карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr или Ba.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из карбонатной или бикарбонатной соли Li, Na или K.
В одном воплощении основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из бикарбонатной соли Li, Na или K.
В одном воплощении основание представляет собой бикарбонат калия.
В данном описании термин "С1-6алкил" обозначает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где единственным видом атомов другого типа в этой группе являются атомы водорода и где группа не содержит двойных или тройных углерод-углеродных связей. "С1-6алкил" включает алкильные группы с неразветвленной цепью, а для C3-6алкильных групп он включает алкильные группы с разветвленной цепью и алкильные группы, которые состоят из или включают циклоалкильную группу. Примеры "C1-6алкил" включают метил, этил, изопропил, н-бутил и циклогексил.
В данном описании термин "(С1-6алкил)3N" обозначает третичный амин, в котором каждый из 3 заместителей представляет собой C1-6алкильную группу, определение которой приведено в данном описании. Во избежание неясности, каждая из С1-6алкильных групп может быть такой же или отличающейся, если более одной такой группы указано в составе молекулы, такой как "(С1-6алкил)3N". Примеры "(С1-6алкил)3N" включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и трициклогексиламин.
Обычно, когда 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион выделяют в качестве свободного основания, реакцию с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии от 1 до 2 молярных эквивалентов основания. В одном воплощении реакцию свободного основания 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии 1,5 молярных эквивалентов основания. В такой реакции можно использовать 1,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 20%. В других воплощениях в такой реакции можно использовать 1,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 10%.
Если 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]-декан-2,4-дион выделяют в виде соли кислоты или получают in situ с помощью кислотных реагентов, реакцию с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии от 2 до 3 молярных эквивалентов основания. В одном воплощении реакцию кислотной соли 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом можно проводить в присутствии 2,5 молярных эквивалентов основания. В такой реакции можно использовать 2,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 20%. В других воплощениях в такой реакции можно использовать 2,5 молярных эквивалента основания плюс или минус 10%.
Хорошо известно, что химические способы часто работают более эффективно, если компоненты реакции частично или полностью растворены в подходящем растворителе. С одной стороны, такой растворитель, используемый в вышеуказанном способе, можно легко обеспечить путем присутствия основания, которое уже введено в реакционную смесь, при условии, что основание в условиях реакции представляет собой жидкость. Специалисту известен спектр растворителей, которые часто считают подходящими для различных типов реакций органической химии. Типичные растворители, которые можно применять для смешиваемых с водой полярных растворителей, таких как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпироллидон, диметилсульфоксид, сульфолан, тетра гидрофуран, ацетонитрил и нитрилы с большей молекулярной массой. Примером подходящего растворителя является ацетонитрил. Можно использовать смеси растворителей, например, в одном воплощении используют смесь ацетонитрила и воды. Смесь растворителей, включающих воду, может быть предпочтительной, если в качестве основания используют неорганическое основание, поскольку оно может помочь обеспечить или стимулировать растворение неорганического основания.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:
или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
Способы, описанные в настоящей заявке, могут обеспечить AZD5363 в виде свободного основания или, если необходимо, в виде соли. Способы получения такой соли хорошо известны и предпочтительно могут включать смесь аминного соединения (например, AZD5363) с подходящим количеством (например, молярным соотношением 1:1) органической или неорганической кислоты в подходящем растворителе. Полученную соль можно иногда высадить или кристаллизовать из раствора и выделить ее в таких случаях путем фильтрования. Альтернативно, полученную соль можно выделить путем упаривания растворителя.
На практике, способ получения AZD5363 из 8-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона иногда может протекать не совсем чисто и/или не совсем полно, чем хотелось бы, в зависимости от применяемых условий. Можно предположить, что ангидридная функциональная группа в молекуле 8-(7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона может вступать в побочные реакции, например, реакции с нуклеофилами, такими как, например, гидроксид. Можно ожидать, что любая такая реакция будет приводить к примесям и более низким выходам AZD5363 и может подталкивать к применению абсолютно безводных растворителей и соответствующих условий. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, однако, что применение воды в качестве со-растворителя в комбинации с неорганическим основанием в действительности является преимущественным для достижения низкого уровня примесей, ускоряет скорость реакции и способствует доведению реакции до конца.
Соответственно, в этом аспекте изобретения предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,
при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 5% до 30% об./об. от общего объема растворителя.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363, включающий реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 7,5% до 22,5% об./об. от общего объема растворителя.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и растворителя и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,
при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическим растворителем, где содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.
8-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион можно получить и выделить перед применением в реакции с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом. Альтернативно, 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион можно получить in situ и применять напрямую без выделения.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(а) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и
(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) взаимодействие 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и затем
(c) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) при необходимости выделение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и
(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
В одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(а) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(c) реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и
(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,
при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а второй растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическими растворителями, где содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию соединения 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) при необходимости выделение 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(c) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и второго растворителя и
(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,
при этом основание представляет собой одно или более неорганических оснований, а второй растворитель представляет собой смесь воды с одним или более органическими растворителями, где содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.
В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил)пипepидин-4-кapбoнoвaя кислота представляет собой 4-(C1-6-алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.
В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4- карбоксильная кислота представляет собой 4-(С4-алкилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.
В одном воплощении 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4- карбоновая кислота представляет собой 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту.
Первый и второй растворители могут быть одинаковыми или разными и выбраны из растворителей, перечисленных выше.
В одном воплощении первый и второй растворители являются одинаковыми.
В одном воплощении, где второй растворитель представляет собой смесь из более одного растворителя, первый растворитель содержит по меньшей мере один из растворителей, присутствующих в смеси растворителей.
В одном воплощении первый растворитель представляет собой ацетонитрил.
В одном воплощении второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду.
В одном воплощении первый растворитель представляет собой ацетонитрил, а второй растворитель - ацетонитрил и вода.
Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в одном воплощении содержание воды составляет от 5% до 50% об./об. от общего объема растворителя.
Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в другом воплощении содержание воды составляет от 5% до 30% об./об. от общего объема растворителя.
Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в еще одном воплощении содержание воды составляет от 7,5% до 22,5% об./об. от общего объема растворителя.
Когда второй растворитель представляет собой ацетонитрил и воду, в еще одном воплощении содержание воды составляет от 10% до 20% об./об. от общего объема растворителя.
Циклизующие агенты, которые можно использовать в реакции 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, включают хлорангидриды кислот, ангидриды кислот, аналоги фосгена, карбодиимиды и галогентриазины.
Хлорангидриды кислот включают тионил хлорид, оксалил хлорид, пивалоил хлорид, трихлорацетил хлорид, трифторацетил хлорид.
Ангидриды кислот включают ангидрид трихлоруксусной кислоты, ангидрид трифторуксусной кислоты.
Аналоги фосгена включают фосген, дифосген и трифосген.
Карбодиимиды и галогентриазины включают N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, обычно в виде соли гидрохлорида (EDC.HCl) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (CDMT).
В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты или ангидрид трихлоуксусной кислоты.
В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты.
В одном воплощении циклизующим агентом является ангидрид трихлоруксусной кислоты.
В одном воплощении применяют от 1,0 до 1,5 молярных эквивалентов циклизующего агента (по отношению к субстрату, который циклизуют, например, 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоте). В еще одном воплощении применяют 1,3 молярных эквивалента плюс или минус 10% циклизующего агента.
В еще одном воплощении предложен способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию соединения 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с циклизующим агентом в присутствии первого растворителя с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона, в которой циклизующим агентом является ангидрид трифторуксусной кислоты, а первым растворителем - ацетонитрил,
(b) при необходимости выделение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона и затем
(c) взаимодействие 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом в присутствии основания и второго растворителя и
(d) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли,
при этом основание представляет собой бикарбонат калия, а второй растворитель - смесь ацетонитрила и воды, в которой содержание воды составляет от 10% и 20% об./об. от общего объема растворителя.
В еще одном аспекте изобретения предложен 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-дион или его соль.
В еще одном аспекте изобретения предложено AZD5363 или его соль, получаемые любым из способов, описанных в данной заявке.
В еще одном аспекте изобретения предложено AZD5363 или его соль, полученные любым из способов, описанных в данной заявке.
С точки зрения применения на практике, новые способы, описанные для получения AZD5363, сокращают схему синтеза до 3 стадий, когда в качестве исходного соединения берут 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоновую кислоту. Новые способы предлагают усовершенствованную методику выделения AZD5363. Новые способы предлагают возможность исключения растворителей, на которые распространяется действие ограничительных мер. Новые способы имеют улучшенные в отношении окружающей среды характеристики, в частности, новые способ уменьшают количество и число используемых растворителей. Новые способ увеличивают общие выходы. Кроме того, совместное действие указанных факторов приводит к преимуществу за счет уменьшения издержек.
Следует понимать, что AZD5363, полученный согласно способам, описанным в данной заявке, можно применять для обеспечения лекарственных форм, таких как таблетки, для применения в качестве лекарственных средств для лечения рака. Подходящие лекарственные формы и применение в процессе лечения лекарственных средств, приготовленных таким образом, описаны в WO 2009/047563.
Экспериментальная часть
Настоящее изобретение далее объясняют со ссылкой на прилагаемые в качестве иллюстрации примеры.
В тексте и при описании примеров используют следующие сокращения:
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| ФДМД | Фотодиодный матричный детектор |
| ACN | Ацетонитрил |
| ДМСО | диметисульфоксид |
| ТФУК | трифторуксусная кислота |
Химические названия были генерированы с помощью программного обеспечения производства ACD labs Версия 12.0.
Если не указано иное, исходные материалы были коммерчески доступны. Все растворители и коммерческие реагенты имели приемлемую для использования в лабораторных целях степень чистоты и применялись без дополнительной очистки.
Схема
Стадия 1: вода, Ацетонитрил, NaOH, 2-метилтетрагидрофуран.
Стадия 2: Ацетонитрил, ангидрид трифторуксусной кислоты, вода, KHCO3, NaOH, изопропанол
Стадия 3: этанол
Пример 1. Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (ангидрид Лейкса не выделяли).
К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 1,0 мол. экв., 46,0 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,3 мол. экв., 23,26 мл) при температуре в интервале от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Смесь перемешивали в течение 90 минут при 25°C. Затем добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 31,86 г) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 161,0 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 5-10 мин при 25°C. Затем добавляли (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 31,47 г) и воду (1,5 отн. об., 69,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8-10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 230,0 мл) и затем смесь перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до достижения остаточного объема 5-6 отн. об., 230,0 мл. К концентрированной реакционной массе добавляли изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 184,0 мл) и регулируют величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия (0,7 отн. об., 32,2 мл) при 25°C. Содержимое реакционной смеси затем нагревали до 55-60°C и повторно регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% водного раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 27,6 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) при 55-60°C. Затем смесь медленно охлаждали до 35°C в течение периода 60-90 мин. Аликвоту очищенного AZD5363 (0,005 мол. экв., 0,27 г) добавляли при 35°C для того, чтобы инициировать кристаллизацию, а содержимое реакционной смеси перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (15 отн. об.) и продолжали перемешивание в течение 16-18 часов при 22-25°С. Затем смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества белого цвета или имеющего белый оттенок с выходом 84,19% и чистотой 99% по данным ВЭЖХ.
Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение осуществляли на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.
1Н ЯМР - (400,13 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).
Пример 2: Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (без выделения ангидрида Лейкса).
К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 46,0 г, 127.2 ммоль) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид 2,2,2-трихлоруксусной кислоты (1,5 мол. экв., 21,42 мл) при температуре в интервале от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Содержимое реакционной смеси перемешивали в течение 90 минут при 25°C. К содержимому реакционной смеси добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 31,86 г) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 161,0 мл) и перемешивание в течение 5-10 мин при 25°C, затем добавляли (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 31,47 г), а потом воду (1,5 отн. об., 69,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 230,0 мл) и реакционную массу перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до достижения остаточного объема 5-6 отн. об.. К концентрированной реакционной массе добавляли изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 184,0 мл) и регулировали величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,7 отн. об., 32,2 мл) при 25°C. Содержимое реакционной смеси нагревали до 55-60°C и повторно регулировали величину pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс/об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 27,6 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) при 55-60°C. Реакционную смесь медленно охлаждали до 22-25°C в течение периода 60-90 мин. Добавляли воду (10,0 отн. об., 460,0 мл) и продолжали перемешивание в течение 18-20 часов при 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества белого оттенка, 49,0 г (84,19%), чистота (98,24% методом ВЭЖХ).
Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.
1Н ЯМР - (400,13 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).
Пример 3. Получение 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-пропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-кар6оксамида (3) (из выделенного ангидрида Лейкса)
К перемешиваемой суспензии 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]-декан-1,3-диона в виде свободного основания (2, 3,0 г, 10,45 ммоль) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 30,0 мл) добавляли бикарбонат калия (2,5 мол. экв., 2,64 г, 26,36 ммоль), (3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол (1,2 мол. экв., 2,61 г, 12,67 ммоль), воду (1,5 отн. об., 4,5 мл) и ацетонитрил (3,5 отн. об., 10,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 10 часов. В реакционную смесь вливали воду (5,0 отн. об., 15,0 мл) и реакционную массу перегоняли при 50-55°C при пониженном давлении до тех пор, пока остаточный объем достигнет 5-6 отн. об.. Изопропиловый спирт (4,0 отн. об., 12,0 мл) добавляли к концентрированной реакционной массе и регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 1,8 мл) при 25°C. Реакционную смесь нагревали до 55-60°C и повторно регулировали pH до pH ~12,0-12,5 с помощью 10% масс./об. раствора гидроксида натрия (0,6 отн. об., 1,8 мл) при 55-60°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли воду (10,0 отн. об., 30,0 мл) при 55-60°C. Реакционную смесь медленно охлаждали до 22-25°C в течение периода 60-90 мин. Добавляли воду (10,0 отн. об., 30,0 мл) и перемешивали в течение 18-20 часов при 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество, его сушили при 60°C под вакуумом с получением целевого 4-амино-N-[(1S)-1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида 3 в виде твердого вещества с белым оттенком, 3,8 г (80,0%), чистота (99,0% по данным ВЭЖХ).
Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.
1Н ЯМР-(400,13 MHz, ДМСО-d6) δ, м.д.: 11,68 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 7,37-7,31 (4Н, м), 7,16-7,15 (1Н, м), 6,57 (1Н, м), 4,88 (1Н, д), 4,53 (1Н, т), 4,41-4,34 (2Н, м), 3,59-3,50 (2Н, м), 3,40-3,35 (2Н, м), 2,17 (2Н, с), 2,02-1,80 (4Н, м), 1,47-1,39 (2Н, м).
Получение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро-[4.5]декан-1,3-диона (ангидрид Лейкса в виде свободного основания):
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (1,3 мол. экв., 3,04 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 47,6 мл) добавляли N-метилморфолин (1,3 мол. экв., 1,9 мл) при 22-25°C. Содержимое реакции перемешивали в течение 10 мин при 22-25°C. Добавляли 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (1, 4,76 г, 1,0 мол. экв.) и реакционную смесь нагревали до 45-50°C. Смесь перемешивали в течение 6-8 часов при 45-50°C и затем охлаждали до 22-25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное вещество с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-диона (2) в виде твердого вещества: 4,4 г (84,0%), чистота 96,5% по данным ВЭЖХ.
Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.
1Н ЯМР - (ДМСО-d6) δ, м.д.: 11,79 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,37-4,33 (м, 2Н), 3,70-3,67 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 4Н).
13С ЯМР-(ДМСО-d6): 171,7, 154,9, 150,9, 149,5, 149,4, 120,6, 101,2, 99,5, 59,7, 40,1, 31,4.
Альтернативное получение 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]-декан-1,3-диона (ангидрид Лейкса в виде соли трифторуксусной кислоты) (2):
К перемешиваемой суспензии 4-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1, 1,0 мол. экв., 46,0 г) в ацетонитриле (10,0 отн. об., 460,0 мл) медленно добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,3 мол. экв., 23,26 мл) при температуре от 10 до 15°C в течение периода времени от 15 до 20 минут под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при 25°C. Смесь отфильтровывали и выделяли осажденное твердое вещество с получением 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-окса-4,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-диона в виде соли (2) трифторуксусной кислоты в виде твердого вещества с выходом 80% и чистотой 97% по данным ВЭЖХ.
Условия хроматографирования: Хроматографическое разделение проводили на приборах Agilent ЖХ, снабженных ФДМД детекторами, с помощью колонки Atlantis Т3 и смеси вода: ACN: ТФУК в качестве элюента.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ, м.д.: 12,52 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 2,25-1,93 (м, 4Н)
13С ЯМР-(ДМСО-d6): 172,6, 159,1, 158,8, 158,5, 158,1, 153,6, 150,6, 147,3, 145,6, 123,4, 120,6, 117,7, 114,7, 111,8, 120,6, 102,0, 60,4, 42,3, 32,5.
Claims (14)
1. Способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона:
или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и
(b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
2. Способ получения AZD5363 или соли AZD5363, включающий:
(a) реакцию соединения 4-(алкилоксикарбониламино)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его соли с циклизующим агентом с получением 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона,
(b) взаимодействие 8-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и затем
(c) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором основание представляет собой одно или более неорганических оснований.
4. Способ по п. 3, в котором основанием является бикарбонат калия.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором реакция 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом проходит в присутствии растворителя.
6. Способ по п. 5, в котором растворитель представляет собой смесь ацетонитрила и воды.
7. 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]-декан-2,4-дион или его соль.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462003593P | 2014-05-28 | 2014-05-28 | |
| US62/003,593 | 2014-05-28 | ||
| PCT/GB2015/051525 WO2015181532A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-05-26 | Processes for the preparation of azd5363 and novel intermediate used therein |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016147508A RU2016147508A (ru) | 2018-06-28 |
| RU2016147508A3 RU2016147508A3 (ru) | 2018-10-29 |
| RU2674027C2 true RU2674027C2 (ru) | 2018-12-04 |
Family
ID=53268840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016147508A RU2674027C2 (ru) | 2014-05-28 | 2015-05-26 | Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9879017B2 (ru) |
| EP (1) | EP3148998B1 (ru) |
| JP (1) | JP6538725B2 (ru) |
| KR (1) | KR102518994B1 (ru) |
| CN (1) | CN106661033B (ru) |
| AR (1) | AR100648A1 (ru) |
| AU (1) | AU2015265696B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016026641B1 (ru) |
| CA (1) | CA2948444C (ru) |
| ES (1) | ES2691223T3 (ru) |
| IL (1) | IL248848B (ru) |
| MX (1) | MX2016015613A (ru) |
| MY (1) | MY173661A (ru) |
| RU (1) | RU2674027C2 (ru) |
| TW (1) | TWI687421B (ru) |
| WO (1) | WO2015181532A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201608823B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102456521B1 (ko) * | 2016-04-29 | 2022-10-20 | 아이오메트 파마 엘티디 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제 및/또는 트립토판-2,3-디옥시게나제의 억제제로서의 신규 치환된 이미다조피리딘 화합물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009047563A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors |
| WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| RU2011133825A (ru) * | 2005-05-20 | 2013-02-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| WO2013040044A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Merck Patent Gmbh | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity |
| WO2013156772A1 (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms of (s) -4-amino-n- (1- (4 - chlorophenyl) - 3 - hydroxypropyl) -1- (7h - pyrrolo [2, 3-d] pyrimidi n-4-yl) piperidine-4-carboxamide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179569A (en) * | 1975-03-14 | 1979-12-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-N-phenylamides |
| ZA842658B (en) * | 1983-04-11 | 1985-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl-alpha-amino-carboxamides |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| GB0608184D0 (en) * | 2006-04-25 | 2006-06-07 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2913978B1 (fr) * | 2007-03-21 | 2009-07-03 | Centre Nat Rech Scient | Procede de synthese de peptides sans solvant |
| US8349899B1 (en) * | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
-
2015
- 2015-05-26 BR BR112016026641-2A patent/BR112016026641B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-26 CN CN201580034606.XA patent/CN106661033B/zh active Active
- 2015-05-26 MX MX2016015613A patent/MX2016015613A/es active IP Right Grant
- 2015-05-26 JP JP2016569688A patent/JP6538725B2/ja active Active
- 2015-05-26 EP EP15725113.3A patent/EP3148998B1/en active Active
- 2015-05-26 US US15/313,631 patent/US9879017B2/en active Active
- 2015-05-26 MY MYPI2016704347A patent/MY173661A/en unknown
- 2015-05-26 WO PCT/GB2015/051525 patent/WO2015181532A1/en active Application Filing
- 2015-05-26 KR KR1020167032702A patent/KR102518994B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-26 AU AU2015265696A patent/AU2015265696B2/en active Active
- 2015-05-26 RU RU2016147508A patent/RU2674027C2/ru active
- 2015-05-26 ES ES15725113.3T patent/ES2691223T3/es active Active
- 2015-05-26 CA CA2948444A patent/CA2948444C/en active Active
- 2015-05-27 TW TW104117034A patent/TWI687421B/zh active
- 2015-05-28 AR ARP150101689A patent/AR100648A1/es unknown
-
2016
- 2016-11-09 IL IL248848A patent/IL248848B/en active IP Right Grant
- 2016-12-21 ZA ZA2016/08823A patent/ZA201608823B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2011133825A (ru) * | 2005-05-20 | 2013-02-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| WO2009047563A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Astrazeneca Ab | Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors |
| WO2011013785A1 (ja) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 含窒素スピロ環化合物及びその医薬用途 |
| WO2013040044A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Merck Patent Gmbh | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity |
| WO2013156772A1 (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms of (s) -4-amino-n- (1- (4 - chlorophenyl) - 3 - hydroxypropyl) -1- (7h - pyrrolo [2, 3-d] pyrimidi n-4-yl) piperidine-4-carboxamide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MATT ADDIE ET AL: "Discovery of 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an Orally Bioavailable, Potent Inhibitor of Akt Kinases", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol.56, no.5, 14.03.2013, pp.2059-2073, DOI: 10.1021/jm301762v. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI687421B (zh) | 2020-03-11 |
| MX2016015613A (es) | 2017-04-13 |
| IL248848B (en) | 2020-01-30 |
| CN106661033A (zh) | 2017-05-10 |
| US20170210745A1 (en) | 2017-07-27 |
| CA2948444C (en) | 2022-07-26 |
| ZA201608823B (en) | 2018-11-28 |
| RU2016147508A3 (ru) | 2018-10-29 |
| BR112016026641A2 (pt) | 2017-08-15 |
| BR112016026641B1 (pt) | 2023-03-14 |
| TW201609739A (zh) | 2016-03-16 |
| AR100648A1 (es) | 2016-10-19 |
| RU2016147508A (ru) | 2018-06-28 |
| EP3148998A1 (en) | 2017-04-05 |
| US9879017B2 (en) | 2018-01-30 |
| CN106661033B (zh) | 2018-11-06 |
| CA2948444A1 (en) | 2015-12-03 |
| MY173661A (en) | 2020-02-14 |
| ES2691223T3 (es) | 2018-11-26 |
| AU2015265696A1 (en) | 2016-11-24 |
| IL248848A0 (en) | 2017-01-31 |
| KR20170012250A (ko) | 2017-02-02 |
| JP6538725B2 (ja) | 2019-07-03 |
| KR102518994B1 (ko) | 2023-04-05 |
| AU2015265696B2 (en) | 2018-01-18 |
| JP2017516790A (ja) | 2017-06-22 |
| WO2015181532A1 (en) | 2015-12-03 |
| EP3148998B1 (en) | 2018-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8008479B2 (en) | Organic compounds | |
| JP6787398B2 (ja) | 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法 | |
| WO2015145467A1 (en) | An improved process for preparing vildagliptin | |
| ES2305090T3 (es) | Esteres de acido 4-alcoxi-ciclohexano-1-aminocarboxilico y procedimiento para su preparacion. | |
| WO2022006427A1 (en) | Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat | |
| RU2674027C2 (ru) | Способ получения AZD5363 (варианты) и применяемое в нем новое промежуточное соединение | |
| JP2011006379A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
| JPWO2010032723A1 (ja) | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の精製方法およびその塩 | |
| EP3082801A1 (en) | An advanced and cost-effective process for preparing highly pure vildagliptin | |
| JP5004067B2 (ja) | ベンジルオキシ含窒素環状化合物の製造法 | |
| JP2013010732A (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| CZ2003524A3 (cs) | Katalytický způsob přípravy thiazolových derivátů | |
| KR102134179B1 (ko) | 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법 | |
| KR20130086532A (ko) | 3-치환-4-플루오로피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| WO2021250067A2 (en) | A process for the purification of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| JPH06192207A (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
| KR20140129064A (ko) | 클로로아민의 제조방법 | |
| ES2211317B1 (es) | Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes. | |
| WO2018159028A1 (ja) | Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 | |
| JP2020505336A (ja) | キラルピロリジン−２−イル−メタノール誘導体の製造方法 | |
| JP2006089391A (ja) | Ｎ−（アルコキシカルボニル）−３−ピロリン誘導体の製造方法 | |
| JP2010202650A (ja) | 光学活性なトランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物の製造方法 | |
| JPH07233138A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP2008231022A (ja) | 光学活性カルバモイルピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2010150211A (ja) | １−アラルキル−３−ピロリン化合物の製造法 |