CN108358845A - R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法，本发明所述R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法制得的R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的收率较高，后处理简单，其立体选择性高，消旋几率小。反应中除了起始原料，所用试剂(甲醇、二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、氨水等)均为常用试剂，简单易得，价格便宜，符合经济效益；反应中每一步均只需低温或者室温反应，条件温和，减少高温对其立体构型的影响；反应中每一步收率均较高，后处理均能用重结晶方式进行，大大提高了其纯化的效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法。
背景技术
贝西沙星(Besifloxacin)是一种新型治疗细菌性结膜炎的氟喹诺酮类药物，其化学名7-[(3R)-3-aminoazepan-1-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid，结构式为：
分子式为C19H2lClFN3O3，相对分子质量为393.85。它对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。它主要以盐酸盐的形式存在于药物浓度为0.6％的滴眼液中，以用于治疗敏感菌所致的结膜炎。其在临床中显示出优越的杀菌效果。
贝西沙星的主要构型部分为R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷，是贝西沙星重要的中间体，其结构为：
作为贝西沙星重要一部分，该中间体关于合成的具体文献并不多。因此R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷及其保护物的合成对合成贝西沙星有重要作用。
有关侧链R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷及其保护物合成，有如下路线：
CN104379575A经过两步反应得到该侧链，首先经过内缩合关环，然后经过还原得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷。CN101006051A、CN103073498A对第一步内缩合进行了方法改进，此方法步骤较短。缺点是：该路线方法中第一步环合需要高温，加上内缩合本身的反应机理，容易造成该中间体的异构体产生，因此其立体纯度并不高，对贝西沙星合成分离造成了极大的阻碍。
CN103012264A报道了关于侧链3-氨基-六氢氮杂环庚烷的拆分，但是立体拆分试剂较为昂贵，而且立体优化效果也有待商榷。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，包含以下步骤：
(1)、将式Ⅰ所示化合物进行甲酯化反应，然后将甲酯化反应产物与氯甲酸苄酯接触，得式Ⅱ所示化合物；
(2)、将式Ⅱ所示化合物进行还原反应，得式Ⅲ所示化合物；
(3)、将式Ⅲ所示化合物与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应，得式Ⅳ所示化合物；
(4)、将式Ⅳ所示化合物进行环化反应，得式Ⅴ所示化合物；
(5)、将式Ⅴ所示化合物进行脱除苄氧羰基反应，得氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐；
其中，Cbz表示苄氧羰基，Ts表示对甲苯磺酰基。
本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法为R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的制备方法，该方法制得的R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的收率较高，后处理简单，其立体选择性高，消旋几率小。反应中除了起始原料，所用试剂(甲醇、二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、氨水等)均为常用试剂，简单易得，价格便宜，符合经济效益。反应中每一步均只需低温或者室温反应，条件温和，减少高温对其立体构型的影响。反应中每一步收率均较高，后处理均能用重结晶方式进行，大大提高了其纯化的效率。
将本发明得到的R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐用有机溶剂溶解，有机溶剂比如甲醇，然后加入碳酸钠，在常温下反应2小时，过滤掉无机盐，滤液旋蒸干溶剂即可得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷。
优选地，步骤(1)中，甲酯化反应中，第一有机溶剂为甲醇，使式Ⅰ所示化合物、甲醇和浓硫酸加热回流，加热回流的温度为44～46℃，时间为1.5～2.5h。
优选地，步骤(1)中，甲酯化反应中，加热回流的温度为45℃，时间为2h。
优选地，所述式Ⅰ所示化合物、甲醇和浓硫酸的体积比为：式Ⅰ所示化合物：甲醇：浓硫酸＝1:10:1。
优选地，步骤(1)中，甲酯化反应后减压旋蒸干甲醇，得甲酯化反应产物，然后加入第二有机溶剂，冷却至-2～1℃，然后加入无水碳酸钠和氯甲酸苄酯，搅拌条件下加入水，在-2～1℃条件下反应1.5～2.5h。
更优选地，步骤(1)中，甲酯化反应产物与氯甲酸苄酯反应的温度为0℃，时间为2h。
优选地，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述甲酯化反应产物、二氯甲烷和水的体积比为：甲酯化反应产物：二氯甲烷：水＝1:10:10。
步骤(1)的反应条件温和，收率较高。
优选地，步骤(2)中，所用还原体系为四氢锂铝，采用的第三有机溶剂为四氢呋喃；反应温度为-5～15℃。
步骤(2)具体可以采用以下操作：取式Ⅱ所示化合物加四氢呋喃溶解，冷却至0℃，分批加入四氢锂铝，在0～15℃下搅拌20～40min后升至15℃反应2h。步骤(2)反应结束后的提纯操作为：反应结束后，向产物中加水、20％氢氧化钠溶液和水淬灭，过滤掉无机盐，旋蒸干溶剂得到粗产品，用甲基叔丁基醚打浆，得到白色粉末状固体，即为式Ⅲ所示化合物，纯度大于99％。步骤(2)的反应条件温和，收率较高。
优选地，步骤(3)中，磺酰化反应的第四有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为-2～1℃，反应时间为1.5～2.5h。
更优选地，步骤(3)中，磺酰化反应的反应温度为0℃，反应时间为2h。
步骤(3)具体可以采用如下操作：取式Ⅲ所示化合物加二氯甲烷溶解，加入三乙胺，冷却至-2～1℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯，在-2～1℃下搅拌1.5～2.5h。
步骤(3)反应结束后的提纯操作为：反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭，静置分层得到的有机相经过水洗，用无水硫酸钠干燥后，旋蒸浓缩得到式Ⅳ所示化合物粗产品。采用乙醇重结晶，得到白色粉末状固体，即Ⅳ所示化合物，纯度大于98％。
步骤(3)的反应条件温和，收率较高。
优选地，步骤(4)中，所述环化反应的第五有机溶剂为乙腈。
优选地，步骤(4)中，反应温度为20～28℃，反应时间为45～55h。
更优选地，步骤(4)中，所述环化反应的反应温度为25℃，反应时间为48h。
步骤(4)具体可以采用以下操作：取式Ⅳ所示化合物加第五有机溶剂溶解，20～28℃下加入氨水，在反应温度为20～28℃下反应45～55h。
步骤(4)反应结束后的提纯操作为：旋蒸干第五有机溶剂，剩余的水溶液用二氯甲烷萃取，得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥后，旋蒸浓缩得到式Ⅴ所示化合物粗产品。加入乙醇重结晶，得到淡黄色固体，即为式Ⅴ所示化合物，纯度大于95％。
步骤(4)的环合反应条件温和，立体选择性高，大大降低了其异构体的生成，大大降低其消旋的程度，降低其后续纯化难的风险，得到了立体上较纯的R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐。
步骤(5)中，所用的第六溶剂为二氯甲烷。步骤(5)为对氨基的去除保护反应，脱除苄氧羰基对氨基的保护。
优选地，步骤(5)中，式Ⅴ所示化合物用二氯甲烷溶解，然后在-1～2℃条件下滴加二氯亚砜，转至20～30℃下，反应10～15h。
步骤(5)具体可以采用以下操作：反应结束后，旋蒸干溶剂得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品，将R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品加乙醇重结晶，得到淡黄色晶状固体，即为R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐，其纯度大于97％。
本发明的有益效果在于：本发明提供了R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法，本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法制得的R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的收率较高，后处理简单，其立体选择性高，消旋几率小。反应中除了起始原料，所用试剂(甲醇、二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、氨水等)均为常用试剂，简单易得，价格便宜，符合经济效益；反应中每一步均只需低温或者室温反应，条件温和，减少高温对其立体构型的影响；反应中每一步收率均较高，后处理均能用重结晶方式进行，大大提高了其纯化的效率。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明实施例中R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐采用的合成路线如下：
实施例1
本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法的一种实施例，本实施例所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)、在三口瓶中加入式Ⅰ所示化合物20g(124mmol)，加入200mL甲醇，搅拌下加入20mL浓硫酸，加热至回流，温度为45℃，反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。冷却至室温，减压旋蒸干溶剂，得到无色油状物；将该油状物加入220mL二氯甲烷溶解，冷却至0℃，先后加入无水碳酸钠26.31g和氯甲酸苄酯25.41g，搅拌下加入220mL水，继续在0℃下搅拌2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。结束反应后，静置分层。有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅱ所示化合物粗产品。
(2)、取式Ⅱ所示化合物粗产品加入420mL四氢呋喃溶解，转至三口烧瓶，冷却至-5℃，分批加入四氢锂铝21g，保持温度不超过0℃，在0℃下搅拌半小时后升至15℃反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。然后依次加水40mL、20％氢氧化钠溶液40mL、水120mL淬灭，过滤掉无机盐，旋蒸干溶剂得到式Ⅲ所示化合物粗产品，然后加入甲基叔丁基醚80mL打浆，得到式Ⅲ所示化合物29.3g，白色粉末状固体，纯度大于99％。
(3)、取式Ⅲ所示化合物20g，加入到三口烧瓶中，加入200mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺31mL，25℃搅拌溶解。后冷却至0℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯18.85g，继续在0℃下搅拌2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠40mL淬灭，加入160mL水，后静置分层。得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅳ所示化合物粗产品，加入乙醇40mL重结晶，得到式Ⅳ所示化合物26.5g，白色粉末状固体，纯度大于98％。
(4)、取式Ⅳ所示化合物26.5g至三口烧瓶中，加入乙腈50mL溶解，25℃下加入氨水50mL，25℃下继续反应约48h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸掉大部分乙腈，剩余的水溶液加入二氯甲烷萃取，得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅴ所示化合物粗产品。加入30mL乙醇重结晶，得到氨基保护的氮杂环庚烷(式Ⅴ所示化合物)11.5g，淡黄色固体，纯度大于95％。
(5)、取式Ⅴ所示化合物10g至三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，0℃下滴加二氯亚砜20mL，转至25℃反应约12h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸干溶剂得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品。粗产品加10mL乙醇重结晶，得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐(式Ⅵ所示化合物)5.1g，淡黄色晶状固体，e.e.值>99％。
分析数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.73-2.63(m,2H),2.61-2.49(m,2H),2.43-2.38(m,1H),2.21-2.16(s,2H),2.05-2.02(m,1H),2.0(d,J＝13.1Hz,1H),1.90(d,J＝13.8Hz,1H),1.79-1.71(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.20(q,J＝11.9Hz,1H).
实施例2
本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法的一种实施例，本实施例所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)、在三口瓶中加入式Ⅰ所示化合物20g(124mmol)，加入200mL甲醇，搅拌下加入20mL浓硫酸，加热至回流，温度为45℃，反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。冷却至室温，减压旋蒸干溶剂，得到无色油状物；将该油状物加入220mL二氯甲烷溶解，冷却至0℃，先后加入无水碳酸钠26.31g和氯甲酸苄酯25.41g，搅拌下加入220mL水，继续在0℃搅拌2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。结束反应后，静置分层。有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅱ所示化合物粗产品。
(2)、取式Ⅱ所示化合物粗产品加入400mL四氢呋喃溶解，转至三口烧瓶，冷却至-5℃，分批加入四氢锂铝19.5g，保持温度不超过0℃，在0℃下搅拌半小时后升至15℃反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。然后依次加水40mL、20％氢氧化钠溶液40mL、水120mL淬灭，过滤掉无机盐，旋蒸干溶剂得到式Ⅲ所示化合物粗产品，然后加入甲基叔丁基醚80mL打浆，得到式Ⅲ所示化合物27.8g，白色粉末状固体，纯度大于99％。
(3)、取式Ⅲ所示化合物20g，加入到三口烧瓶中，加入200mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺31mL，25℃搅拌溶解。后冷却至-2℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯18.85g，继续-2℃下搅拌1.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠40mL淬灭，加入160mL水，后静置分层。得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅳ所示化合物粗产品，加入乙醇40mL重结晶，得到式Ⅳ所示化合物23.3g，白色粉末状固体，纯度大于99％。
(4)、取式Ⅳ所示化合物23.3g至三口烧瓶中，加入乙腈50mL溶解，25℃下加入氨水50mL，25℃下继续反应45h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸掉大部分乙腈，剩余的水溶液加入二氯甲烷萃取。得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅴ所示化合物粗产品。加入30mL乙醇重结晶，得到氨基保护的氮杂环庚烷(式Ⅴ所示化合物)10.1g，淡黄色固体，纯度大于97％。
(5)、取式Ⅴ所示化合物10g至三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，0℃下滴加二氯亚砜20mL，转至室温反应约12h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸干溶剂得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品。粗产品加10mL乙醇重结晶，得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐(式Ⅵ所示化合物)4.8g，淡黄色晶状固体，e.e.值>99％。
实施例3
本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法的一种实施例，本实施例所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)、在三口瓶中加入式Ⅰ所示化合物20g(124mmol)，加入200mL甲醇，搅拌下加入20mL浓硫酸，加热至回流，温度为44℃，反应2.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。冷却至室温，减压旋蒸干溶剂，得到无色油状物；将该油状物加入220mL二氯甲烷溶解，冷却至1℃，先后加入无水碳酸钠26.31g和氯甲酸苄酯25.41g，搅拌下加入220mL水，继续在1℃下搅拌1.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。结束反应后，静置分层。有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅱ所示化合物粗产品。
(2)、取式Ⅱ所示化合物粗产品加入420mL四氢呋喃溶解，转至三口烧瓶，冷却至-5℃，分批加入四氢锂铝21g，保持温度不超过0℃，在0℃下搅拌半小时后升至15℃反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。然后依次加水40mL、20％氢氧化钠溶液40mL、水120mL淬灭，过滤掉无机盐，旋蒸干溶剂得到式Ⅲ所示化合物粗产品，然后加入甲基叔丁基醚80mL打浆，得到式Ⅲ所示化合物29.8g，白色粉末状固体，纯度大于99％。
(3)、取式Ⅲ所示化合物20g，加入到三口烧瓶中，加入200mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺31mL，25℃下搅拌溶解。后冷却至0℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯18.85g，继续1℃下搅拌1.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠40mL淬灭，加入160mL水，后静置分层。得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅳ所示化合物粗产品，加入乙醇40mL重结晶，得到式Ⅳ所示化合物25.8g，白色粉末状固体，纯度大于98％。
(4)、取式Ⅳ所示化合物25.8g至三口烧瓶中，加入乙腈50mL溶解，28℃下加入氨水50mL，28℃下继续反应45h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸掉大部分乙腈，剩余的水溶液加入二氯甲烷萃取，得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅴ所示化合物粗产品。加入30mL乙醇重结晶，得到氨基保护的氮杂环庚烷(式Ⅴ所示化合物)12.1g，淡黄色固体，纯度大于95％。
(5)、取式Ⅴ所示化合物10g至三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，在0℃下滴加二氯亚砜20mL，转至28℃反应约10h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸干溶剂得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品。粗产品加10mL乙醇重结晶，得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐(式Ⅵ所示化合物)4.7g，淡黄色晶状固体，e.e.值>99％。
实施例4
本发明所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法的一种实施例，本实施例所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
(1)、在三口瓶中加入式Ⅰ所示化合物20g(124mmol)，加入200mL甲醇，搅拌下加入20mL浓硫酸，加热至回流，温度为46℃，反应1.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。冷却至室温，减压旋蒸干溶剂，得到无色油状物；将该油状物加入220mL二氯甲烷溶解，冷却至-2℃，先后加入无水碳酸钠26.31g和氯甲酸苄酯25.41g，搅拌下加入220mL水，继续在-2℃下搅拌2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。结束反应后，静置分层。有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅱ所示化合物粗产品。
(2)、取式Ⅱ所示化合物粗产品加入420mL四氢呋喃溶解，转至三口烧瓶，冷却至-5℃，分批加入四氢锂铝21g，保持温度不超过0℃，在0℃下搅拌半小时后升至15℃反应2h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。然后依次加水40mL、20％氢氧化钠溶液40mL、水120mL淬灭，过滤掉无机盐，旋蒸干溶剂得到式Ⅲ所示化合物粗产品，然后加入甲基叔丁基醚80mL打浆，得到式Ⅲ所示化合物28.3g，白色粉末状固体，纯度大于99％。
(3)、取式Ⅲ所示化合物20g，加入到三口烧瓶中，加入200mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺31mL，25℃下搅拌溶解。后冷却至0℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯18.85g，继续-2℃下搅拌2.5h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠40mL淬灭，加入160mL水，后静置分层。得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅳ所示化合物粗产品，加入乙醇40mL重结晶，得到式Ⅳ所示化合物25.1g，白色粉末状固体，纯度大于98％。
(4)、取式Ⅳ所示化合物25.1g至三口烧瓶中，加入乙腈50mL溶解，20℃下加入氨水50mL，20℃下继续反应55h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸掉大部分乙腈，剩余的水溶液加入二氯甲烷萃取，得到的有机相经过水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到式Ⅴ所示化合物粗产品。加入30mL乙醇重结晶，得到氨基保护的氮杂环庚烷(式Ⅴ所示化合物)10.4g，淡黄色固体，纯度大于95％。
(5)、取式Ⅴ所示化合物10g至三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解，在0℃下滴加二氯亚砜20mL，转至20℃反应约15h，薄层色谱(TLC)检测反应结束。反应结束后，旋蒸干溶剂得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐粗产品。粗产品加10mL乙醇重结晶，得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐(式Ⅵ所示化合物)4.1g，淡黄色晶状固体，e.e.值>99％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)、将式Ⅰ所示化合物进行甲酯化反应，然后将甲酯化反应产物与氯甲酸苄酯接触，得式Ⅱ所示化合物；
(2)、将式Ⅱ所示化合物进行还原反应，得式Ⅲ所示化合物；
(3)、将式Ⅲ所示化合物与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应，得式Ⅳ所示化合物；
(4)、将式Ⅳ所示化合物进行环化反应，得式Ⅴ所示化合物；
(5)、将式Ⅴ所示化合物进行脱除苄氧羰基反应，得R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐；
其中，Cbz表示苄氧羰基，Ts表示对甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲酯化反应中，第一有机溶剂为甲醇，使式Ⅰ所示化合物、甲醇和浓硫酸加热回流，加热回流的温度为44～46℃，时间为1.5～2.5h；优选地，步骤(1)中，甲酯化反应中，加热回流的温度为45℃，时间为2h。
3.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物、甲醇和浓硫酸的体积比为：式Ⅰ所示化合物：甲醇：浓硫酸＝1:10:1。
4.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲酯化反应后减压旋蒸干甲醇，得甲酯化反应产物，然后加入第二有机溶剂，冷却至-2～1℃，然后加入无水碳酸钠和氯甲酸苄酯，搅拌条件下加入水，在-2～1℃条件下反应1.5～2.5h；优选地，步骤(1)中，甲酯化反应产物与氯甲酸苄酯反应的温度为0℃，时间为2h。
5.如权利要求4所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，所述甲酯化反应产物、二氯甲烷和水的体积比为：甲酯化反应产物：二氯甲烷：水＝1:10:10。
6.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所用还原体系为四氢锂铝，采用的第三有机溶剂为四氢呋喃；反应温度为-5～15℃。
7.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，磺酰化反应的第四有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为-2～1℃，反应时间为1.5～2.5h；优选地，步骤(3)中，磺酰化反应的反应温度为0℃，反应时间为2h。
8.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述环化反应的第五有机溶剂为乙腈。
9.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为20～28℃，反应时间为45～55h；优选地，步骤(4)中，所述环化反应的反应温度为25℃，反应时间为48h。
10.如权利要求1所述R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，式Ⅴ所示化合物用二氯甲烷溶解，然后在-1～2℃条件下滴加二氯亚砜，转至20～30℃下，反应10～15h。
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