CN102391128B - 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 - Google Patents

一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法，由硝基苯甲醇、丙二酸环(亚)异丙酯及溶剂等存在的条件下，反应生成丙二酸单对硝基苄酯。本发明工艺简单，易操作，产品收率高，适合于工业化的生产方法。

Description

一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法
技术领域
本发明涉及以对硝基苯甲醇：丙二酸环(亚)异丙酯为原料，高收率，高纯度的获得一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯，合成方法更简单且工艺适合于工业化的生产。
背景技术
丙二酸单对硝基苄酯是制备抗生素药物的重要工业原料。
丙二酸单对硝基苄酯可以由丙二酸及对硝基苄醇经过酯化、碱酸调和精制等步骤制得（参见US5087734）；也可由丙二酸双(4-硝基苯甲基)酯及丙二酸在催化剂存在条件下反应制得（参见US5516934）。
然而，这些文献中公开的方法，收率低（容易生成副产物丙二酸双苄酯），且产品纯度及后处理方法都仍需要改进。因此仍需要一种更好的制备丙二酸单对硝基苄酯的方法。
本发明对生产丙二酸单对硝基苄酯的方法进行了潜心研究，结果发现，采用经由丙二酸环(亚)异丙酯、对硝基苯甲醇及适当的溶剂为原料，并提供一定的工艺条件，可以高收率（副反应少）、纯度且后处理方便地获得丙二酸单对硝基苄酯，并且非常适合工业化生产，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的丙二酸单对硝基苄酯的合成方法，反应收率、产品纯度高且适合于工业化生产的合成方法。
本发明的技术解决方案是：
具体的说，本发明提供 一种以对硝基苯甲醇、丙二酸环(亚)异丙酯及溶剂为原料，最终获得丙二酸单对硝基苄酯的方法，该方法包括如下步骤，反应式：
Figure 226232DEST_PATH_IMAGE001
。
进一步地，所述反应体系中溶剂为乙腈、甲苯、苯、二甲苯。
进一步地，所述反应是在回流温度下反应，反应温度为60-160℃，反应时间为2～20小时。
进一步地，所述对硝基苯甲醇、丙二酸环(亚)异丙酯及溶剂摩尔比为：对硝基苯甲醇：丙二酸环(亚)异丙酯：溶剂＝1：1～2：1～100。
进一步地，本发明方法制备的丙二酸单对硝基苄酯的后处理可以采用常规的方法来进行：洗涤、减压蒸馏、重结晶等。
本发明的优点在于：本发明工艺简单，易操作，产品转化率及收率高。
具体实施方式
下文中，本发明将通过实施例的方式作更详细的非限定性的说明：
实施例1：
在装有搅拌器，温度计和回流冷凝器的1000毫升三口烧瓶中，依次加入96克对硝基苯甲醇0.63mol、96克丙二酸环(亚)异丙酯0.66mol、乙腈400毫升。加料完毕，搅拌升温至回流，温度控制在85～90℃，搅拌回流16小时。溶剂被真空减压浓缩，得到的残渣加入200ml的水并搅拌30mins，再用质量浓度为10%的碳酸氢钾200ml处理，真空过滤后，用10%的盐酸酸化至pH=3。真空状态下过滤，用冷水洗涤，抽干。烘干得产品120.5g，收率80%；熔点99～100℃，含量99%。
实施例2：
在装有搅拌器，温度计和回流冷凝器的1000毫升三口烧瓶中，依次加入96克对硝基苯甲醇0.63mol、96克丙二酸环(亚)异丙酯0.66mol、甲苯400毫升，加料完毕，搅拌升温至回流，温度控制在110～111℃，搅拌回流10小时。降温至室温后直接加200ml的纯化水，反应体系再用10%的碳酸氢钾（200ml）处理，过滤，分层。有机相可回收套用。分得的水相用10%的盐酸酸化至pH=3,有固体析出，真空状态下过滤，用冷水洗涤，抽干。烘干得产品128.1g，收率85%；熔点99～100℃，含量99%。
实施例3：
在装有搅拌器，温度计和回流冷凝器的1000毫升三口烧瓶中，依次加入96克对硝基苯甲醇0.63mol、108.96克丙二酸环(亚)异丙酯0.756mol、二甲苯400毫升。加料完毕，搅拌升温至回流，温度控制在140℃，搅拌回流10小时。降温降至60℃左右，过滤出不溶物，后直接加200ml的纯化水，反应体系再用10%的碳酸氢钾200ml处理，过滤，分层，有机相可回收套用。分得的水相用10%的盐酸酸化至pH=3,有固体析出，真空状态下过滤，用冷水洗涤，抽干。烘干得产品135.6g，收率90%；熔点99～100℃，含量99%。
实施例4：
在装有搅拌器，温度计和回流冷凝器的1000毫升三口烧瓶中，依次加入96克对硝基苯甲醇0.63mol、96克丙二酸环(亚)异丙酯0.66mol、苯400毫升。加料完毕，搅拌升温至回流，温度控制在80℃，搅拌回流15小时。溶剂被真空减压浓缩，得到的残渣加入500ml的二氯甲烷，，减压浓缩至体系液250ml，反应液被冷却到0-5℃，有固体析出。真空过滤，滤饼用冷的二氯甲烷漂洗，抽干，烘干得产品107g，收率71%熔点97-99℃，含量99%。

Claims (3)

1.一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法，其特征是：对硝基苯甲醇、丙二酸环(亚)异丙酯及溶剂乙腈或二甲苯存在的条件下反应以及后处理制得丙二酸单对硝基苄酯，反应式：
Figure 2011102824290100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法，其特征是：反应温度优选在60-160℃之间，反应时间为2～20小时。
3.根据权利要求1所述的一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法，其特征是：对硝基苯甲醇、丙二酸环(亚)异丙酯和溶剂摩尔比为：对硝基苯甲醇：丙二酸环(亚)异丙酯：溶剂＝1：1～2：1～100。
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