CN108997229B - 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法 - Google Patents

1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法 Download PDF

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    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明公开了一种1,2,3,4‑四氢喹喔啉‑6‑羧酸甲酯及其制备方法，所述1,2,3,4‑四氢喹喔啉‑6‑羧酸甲酯的结构式为

Description

1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法。
背景技术
四氢喹喔啉类化合物具有非常多样的药理活性，如有较好的抗癌活性以及抗肿瘤活性，许多的药物分子和天然产物中都含有四氢喹喔啉结构或片段，因而四氢喹喔啉类衍生物是重要的药物中间体。但是四氢喹喔啉类化合物的合成如果通过成环制备，则步骤较长，收率偏低，副产物多，且原料昂贵，不易批量制备，这极大限制了四氢喹喔啉化合物的廉价制备和应用需要。尤其对羧酸类四氢喹喔啉的种类及合成方法报道甚少，检索发现四氢喹喔啉的合成方法报道甚少（Journal of the Chemical Society, 1963, p. 4763-4766），但所用方法为催化加氢，需要较高的压力，不易操作。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备办法，制得的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯是良好的药物研究中间体，且反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯，所述1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的结构式为
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
。
所述的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法，步骤如下：
（1）将3,4-二氨基苯甲酸悬浮于无水甲醇中，然后加浓硫酸，将反应液置于80~90℃油浴中加热10~12小时，待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯；
（2）将3,4-二氨基苯甲酸甲酯溶于DMF，然后加[1,4]二噁烷-2,3-二醇，然后加热到80~90℃反应6~8小时，然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯；
（3）将喹喔啉-6-羧酸甲酯再溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，在80~90℃的条件下反应1~2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯；
具体反应方程式如下：
Figure 350537DEST_PATH_IMAGE002
。
所述步骤（1）中酯化采用的催化剂为浓硫酸，3,4-二氨基苯甲酸与浓硫酸的摩尔比为1:5~1:10。
所述步骤（2）中3,4-二氨基苯甲酸甲酯与[1,4]二噁烷-2,3-二醇的摩尔比为1:1~1:1.5。
所述步骤（3）中，所用的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钠与喹喔啉-6-羧酸甲酯的摩尔比为2:1~4:1。
本发明的有益效果：1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯是一类具有潜在生物活性的药物研究中间体，目前文献报道的合成制备方法极少（Journal of the ChemicalSociety, 1963, p. 4763-4766），且不易操作。本发明提供的制备方法，反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备，因此发明的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法有着重要应用价值。本发明所公开的合成路线简短，共3步。所用的制备方法简单，易于操作，是一种适合批量制备的廉价方法。由于此类物质是有价值的药物中间体，因此本发明公开的内容具有重要的医药研究价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
本发明的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法，步骤如下：
（1）将3,4-二氨基苯甲酸（1）悬浮于无水甲醇中，然后加浓硫酸，将反应液置于80~90℃油浴中加热10~12小时，待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）；
（2）将3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）溶于DMF，然后加[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a），然后加热到80~90℃反应6~8小时，然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）；
（3）将喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）再溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，在80~90℃的条件下反应1~2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）；
具体反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
所述步骤（1）中酯化采用的催化剂为浓硫酸，3,4-二氨基苯甲酸（1）与浓硫酸的摩尔比为1:5~1:10。
所述步骤（2）中3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）与[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）的摩尔比为1:1~1:1.5。
所述步骤（3）中，所用的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钠与喹喔啉-6-羧酸甲酯的摩尔比为2:1~4:1。
实施例1
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸（1）3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸19.6g（0.2mol），90℃下搅拌12小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.26g，收率98.1％。
ESI-MS：m/z: [M+1]:167。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H)，7.38 (d, 1H), 6.64 (d, 1H),3.82 (s, 3H),3.52 (s, 4H)。
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 51.62, 114.86, 118.31, 121.03, 123.22,133.08, 140.39, 167.33。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.32g（0.02mol），并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）3.6g（0.03mol）。90℃下搅拌8小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.64g，收率96.7％。
ESI-MS：m/z: [M+1]:189。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.01 (s, 2H), 8.54 (d, J=1.6, 1H), 8.23(dd, J=8.6, 1H), 8.14 (dd, J=8. 6, 1H), 3.35 (s, 3H)。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠3.02g（0.08mol）。90℃下反应2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.34g，收率87％。
ESI-MS：m/z: [M+1]:193。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.24 (d,1H), 7.03 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H),3.85 (s, 3H)，3.31 (m, 4H)。
实施例2
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸9.8g（0.1mol），90℃下搅拌12小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.17g，收率95.4％。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.32g（0.02mol），并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）2.4g（0.02mol）。90℃下搅拌8小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.4g，收率90.3％。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠3.02g（0.08mol）。90℃下反应1小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.16g，收率82.3％。
实施例3
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸19.6g（0.2mol），80℃下搅拌12小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.15g，收率94.8％。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯3.32g（0.02mol），并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）3.6g（0.03mol）。80℃下搅拌8小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.29g，收率87.4％。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠3.02g（0.08mol）。85℃下反应1.5小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.25g，收率84.6％。
实施例4
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸19.6g（0.2mol），90℃下搅拌10小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.09g，收率93％。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯3.32g(0.02mol)，并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）3.6（0.03mol）。85℃下搅拌8小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.52g，收率93.6％。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠 1.52g（0.04mol）。80℃下反应2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.12g，收率81.3％。
实施例5
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸14.7g（0.15 mol），85℃下搅拌11小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.16g，收率95.2％。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯3.32g(0.02mol)，并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）3g（0.025mol）。85℃下搅拌7.5小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.54g，收率94％。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠1.52g（0.04mol）。90℃下反应1小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.09g，收率80.5％。
实施例6
本实施例的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法如下：
（1）3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）的合成
取一个100ml单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸3.04g（0.02mol），并加入甲醇50mL，搅拌溶解，然后再加入浓硫酸14.7g（0.15 mol），85℃下搅拌12小时。待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤干燥得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯（2）3.19g，收率96.1％。
（2）喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）的合成
取一个100ml的单口瓶，加入3,4-二氨基苯甲酸甲酯3.32g（0.02mol），并加入N,N-二甲基甲酰胺30ml，搅拌溶解，然后再加入[1,4]二噁烷-2,3-二醇（a）3g（0.025mol）。90℃下搅拌7.5小时。之然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.57g，收率94.9％。
（3）1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）的合成
取一个100ml的单口瓶，加喹喔啉-6-羧酸甲酯（3）3.76 g（0.02mol），并加甲醇50ml，搅拌溶解，然后再加缓慢入硼氢化钠2.28g（0.06mol）。90℃下反应2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯（4）3.29g，收率85.7％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1）将3,4-二氨基苯甲酸悬浮于无水甲醇中，然后加浓硫酸，将反应液置于80~90℃油浴中加热10~12小时，待反应完毕，减压蒸除甲醇，残余倒入冰水，抽滤得到3,4-二氨基苯甲酸甲酯；
（2）将3,4-二氨基苯甲酸甲酯溶于DMF，然后加[1,4]二噁烷-2,3-二醇，加热到80~90℃反应6~8小时，然后经萃取、水洗、干燥得到喹喔啉-6-羧酸甲酯；
（3）将喹喔啉-6-羧酸甲酯再溶解于甲醇中，加入硼氢化钠，在80~90℃的条件下反应1~2小时，反应完毕后减压蒸除多余甲醇，然后经萃取、干燥得到1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯；
所述1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
具体反应方程式如下：
Figure 122799DEST_PATH_IMAGE002
；
所述步骤（3）中，所用的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钠与喹喔啉-6-羧酸甲酯的摩尔比为2:1~4:1。
2.根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，酯化的催化剂为浓硫酸，3,4-二氨基苯甲酸与浓硫酸的摩尔比为1:5~1:10。
3.根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中3,4-二氨基苯甲酸甲酯与[1,4]二噁烷-2,3-二醇的摩尔比为1:1~1:1.5。
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