CN103709092B - 米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度米格列奈钙的制备方法,该方法包括下述步骤:(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的合成;(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯的合成;(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯的水解;米格列奈钙的合成。本方法简化了合成路线,且操作方便、原料成本低、设备要求低,具有经济环保、工艺简单的特点。本方法可将液体(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸成酯后结晶出来,便于提纯和保存,使之便于实现工业化生产。经试验证实本发明后处理简便、反应区域选择性好、产品的纯度高并且成本相对较低,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种米格列奈钙的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌疾病,是由于体内胰岛素不足所引起的血糖升高、尿中有糖的病症。糖尿病患者可分为胰岛素依赖型(1型,即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型,即NIDDM),2型糖尿病占比已达到93.7%以上,是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。近20年来我国糖尿病患病人群增长了3~6倍,已是糖尿病的重灾区,患者人数仅次于印度,居世界第二位,全国现有4000万糖尿病患者,每天还以3000人的速度递增,糖尿病所引起的心血管疾病、肾病等疾病是导致糖尿病患者残疾乃至死亡的主要原因。米格列奈钙(化学名:(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物,式(Ⅰ)所示),是一种由日本橘生药品工业株式会研究开发的新型抗2型糖尿病药物,于2004年5月11日在日本首次上市用于治疗2型糖尿病。
目前,文献记载的关于(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物的合成工艺存在着试剂价格高、对设备要求高、工艺复杂,收率低等缺点。美国专利(US6133454A)介绍了一条工业合成米格列奈钙的合成途径(也见中国专利公开号CN1261879A),但在其中用到了不对称催化剂----配合物铑,价格昂贵,不易制备,使得这条合成路线成本较高,且事实上在酸酐和全氢异吲哚反应时,容易产生异构体,整个工艺不具备区域选择性。中国专利公开号为CN101492411A报道了米格列奈的合成方法,但其中用到了氯化亚砜、氯甲酸乙酯等试剂,不是对环境污染严重,就是试剂毒性较大,均不适用于工业生产。另外顺式全氢异吲哚不易保存,产生的分解产物和其有相似化学性质,在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质。另外米格列奈酸是液体不易提纯和保存,若要得到纯度较高的产品且便于实现工业化必须解决上述问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种简单方便,易于操作,经济的米格列奈钙的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明式(Ⅰ)所示米格列奈钙采取的技术方案是:
a)将式(Ⅱ)化合物S-苄基丁二酸与式(Ⅲ)化合物在非质子溶剂中反应,生成式(Ⅳ)化合物;
b)上述步骤a)反应液不经处理,直接与式(Ⅴ)化合物反应,得到式(Ⅵ)化合物;
c)在酸性条件下式(Ⅵ)化合物水解,生成式(Ⅶ)化合物;
d)式(Ⅶ)化合物在非质子溶剂中与卤化苄、碳酸钾和KI生成式(Ⅸ)化合物;
e)式(Ⅸ)化合物在苯甲醚、三氯化铝作用下脱除苄基保护,在氨水中和氯化钙反应,即可得到式(Ⅰ)所示米格列奈钙。
合成路线表示如下:
本发明所述步骤a)和步骤d)中的非质子溶剂选自二氯甲烷或乙酸乙酯。优选非质子溶剂为二氯甲烷。
本发明所述步骤a)和步骤b)中的反应温度均为-15~15℃。优选反应温度均为-10~10℃。
本发明所述步骤d)中的卤化苄为氯化苄。
本发明所述步骤e)中还包括用95%乙醇精制过程。
本发明所述步骤d)生成的式(Ⅸ)化合物经结晶、提纯后用于后续工艺。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于:本发明简化了合成路线,且操作方便、原料成本低、设备要求低,具有经济环保、工艺简单的特点。经试验证实本发明后处理简便、反应区域选择性好、产品的纯度高并且成本相对较低,有利于工业化生产。本发明在制备式(Ⅵ)化合物使用顺式全氢异吲哚盐酸盐时,解决了顺式全氢异吲哚不易保存,产生的分解产物和其有相似化学性质,在合成米格列奈过程中常引入带有分解产物的杂质的缺点,从而能有效地提高产品的纯度。
本发明可将式(Ⅶ)所示的液体(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸成酯,制成式(Ⅸ)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯后结晶出来,便于提纯和保存,可以此为依据对米格列奈钙中间体进行质量控制,从而能有效地提高产品的纯度,使之便于实现工业化生产,能更有效地提高产品纯度。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明米格列奈钙的检测图谱。
具体实施方式
实施例1:本米格列奈钙的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)制备式(Ⅶ)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸:
于反应瓶内加入N,N-羰基二咪唑81.7g、500mL二氯甲烷溶液降温到-10℃,加入S-苄基丁二酸50.0g(240mmoL),加毕维持低温反应5小时;滴加盐酸顺式全氢异吲哚39.2g(242mmoL)的80mL二氯甲烷溶液,-10℃下反应,TLC点板至反应完全,向反应瓶中滴入6NHCl调节pH至1~2,搅拌1小时,分出有机相,有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。
(2)制备式(Ⅸ)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯:
在上步所得的二氯甲烷溶液中滴入氨水(110mL、25vol%的氨水+100mL水)溶液,加毕搅拌1小时倒入分液漏斗中静置分液,分出的氨水层再次用6NHCl调pH至1~2,加入350mL乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,向乙酸乙酯层中加入K2CO366.3g(480mmoL),加入KI7.9g(48mmoL),滴入氯化苄36.5g(288mmoL),升温至回流,TLC点板至反应完全。降温,反应液倾入到600mL冰水中,分出有机相,有机相用水洗,无水硫酸镁干燥,活性炭脱色。常压蒸出部分乙酸乙酯,至反应瓶中剩余200mL液体,降温。降至室温后滴加正己烷1140mL,搅拌降温,抽滤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯71.2g(收率73.0%)。
(3)式(Ⅸ)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯脱除苄基保护,制成式(Ⅶ)所示的(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸:
将上述(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯和苯甲醚28.4g(263mmoL)混合,用285mL二氯甲烷溶解。反应瓶中加入无水AlCl358.3g(438mmoL),二氯甲烷355mL降温至0℃以下,滴加上述混合溶液,控温小于0℃;加毕移至室温,TLC点板至反应完全。反应液倾入到冰盐酸中(80mL盐酸+800mL冰水),倒入分液漏斗中分液,有机相用氯化钠溶液洗三次,再加入活性炭脱色后得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。
(4)制备式(Ⅰ)所示的米格列奈钙粗品:
向上述(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液中加入100mL蒸馏水,滴入110mL、25vol%的氨水,滴毕搅拌1小时,分出水相,再次用二氯甲烷萃取水相,向水相中滴入100mL的6NHCl,调至pH=1~2,用二氯甲烷萃取水相,分出有机相,加入100mL蒸馏水,滴入110mL、25vol%的氨水,搅拌1小时,分液,水层再次用二氯甲烷萃取。向水层中加入750mL水,75mL乙腈,搅拌下滴入氯化钙溶液(34.6g氯化钙溶于200mL水中)。大量固体析出,剧烈搅拌2小时,抽滤,滤饼用水洗涤,得白色固体62.5g。收率73.8%,粗品含量99.3%。
(5)米格列奈钙的精制:
将上述滤饼中,加入95vol%乙醇1450mL,加热至回流,回流1小时降至常温,搅拌,抽滤,滤饼用95vol%乙醇冲洗,干燥后称重49.7g,收率79.5%。精制后产品含量99.9%;m.p.175-179℃,[α]20 D+5.6°(c1,甲醇)含水量测定结果为5.179%;图1为本米格列奈钙的检测图谱;1H-NMR(500MHz,CDCl3)(ppm)δ:1.23-1.39(8H,m),1.99-2.32(3H,m),2.55-3.00(7H,m),3.20-3.39(3H,m),7.09-7.26(5H,m)。
实施例2:本米格列奈钙的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸:
于反应瓶250mL内加入N,N-羰基二咪唑16.4g,100mL二氯甲烷溶液降温到0℃,加入S-苄基丁二酸10.0g(48mmoL),加毕维持低温反应4.5小时,滴加盐酸顺式全氢异吲哚7.9g(49mmoL)的30mL二氯甲烷溶液,0℃下反应,TLC点板至反应完全,向反应瓶中滴入6NHCl调节pH至1~2,搅拌1小时,分出有机相,有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。
(2)制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯:
在上步所得的二氯甲烷溶液中滴入氨水(22mL、25vol%的氨水+20mL水)溶液,加毕搅拌1小时倒入分液漏斗中静置分液,分出的氨水层再次用6NHCl调pH至1~2,加入80mL二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,向乙酸乙酯层中加入K2CO313.3g(96mmoL),加入KI1.6g(10mmoL),滴入氯化苄7.3g(58mmoL),升温至回流,TLC点板至反应完全。降温,反应液倾入到200mL冰水中,分出有机相,有机相用水洗,无水硫酸镁干燥,活性炭脱色。常压蒸出部分二氯甲烷,至反应瓶中剩余50mL液体,降温。降至室温后滴加正己烷200mL,搅拌降温,抽滤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸苄酯11.5g(收率59.2%)。
步骤(3)脱除苄基保护、步骤(4)制备米格列奈钙粗品和步骤(5)米格列奈钙的精制,采用实施例1所述的原料配比、工艺条件和步骤。
精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙9.4g,收率为68.4%,产品纯度为99.6%,易溶于二氯甲烷等有机溶剂。
实施例3:本米格列奈钙的制备方法如下所述。
(1)制备(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸:
于反应瓶250mL内加入N,N-羰基二咪唑9.8g,60mL乙酸乙酯溶液降温到10℃,加入S-苄基丁二酸6.0g(29mmoL),加毕维持低温反应4小时,滴加盐酸顺式全氢异吲哚4.8g(29mmoL)的40mL乙酸乙酯溶液,10℃下反应,TLC点板至反应完全,向反应瓶中滴入6NHCl调节pH至1~2,搅拌1小时,分出有机相,有机相用蒸馏水洗涤得(2S)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸的二氯甲烷溶液。
步骤(2)‐步骤(5)采用实施例1所述的原料配比、工艺条件和步骤。
精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙5.5g,收率66.1%,精制后产品含量99.1%。
实施例4:本米格列奈钙的制备方法除下述不同之处,其与均与实施例2相同。
步骤(1)中的反应温度为-15℃。
精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙10.1g,收率为73.5%,产品纯度为99.7%。
实施例5:本米格列奈钙的制备方法除下述不同之处,其与均与实施例1相同。
步骤(1)中的溶剂为乙酸乙酯,反应温度为15℃。
精制后得到白色结晶性粉末状的米格列奈钙39.1g,收率61.9%;精制后产品含量99.2%。
Claims (8)
1.一种式(Ⅰ)所示米格列奈钙的制备方法,
其特征在于,其工艺步骤为:a)将式(Ⅱ)化合物S-苄基丁二酸与式(Ⅲ)化合物在非质子溶剂中反应,生成式(Ⅳ)化合物;
b)上述步骤a)反应液不经处理,直接与式(Ⅴ)化合物反应,得到式(Ⅵ)
c)在酸性条件下式(Ⅵ)化合物水解,生成式(Ⅶ)化合物;
d)式(Ⅶ)化合物在非质子溶剂中与卤化苄、碳酸钾和KI,升温至回流,TLC点板至反应完全,经降温、分出有机相,生成式(Ⅸ)化合物;式(Ⅸ)化合物经结晶后,提纯或保存后提纯;
e)式(Ⅸ)化合物在苯甲醚、三氯化铝作用下脱除苄基保护,在氨水中和氯化钙反应,即可得到式(Ⅰ)所示米格列奈钙。
2.根据权利要求1所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述步骤a)和步骤d)中的非质子溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述非质子溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述步骤a)和步骤b)中的反应温度均为-15~15℃。
5.根据权利要求4所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述反应温度均为-10~10℃。
6.根据权利要求1所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述步骤d)中的卤化苄为氯化苄。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述步骤e)中还包括用95vol%乙醇精制过程。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的米格列奈钙的制备方法,其特征在于:所述步骤d)生成的式(Ⅸ)化合物经结晶、提纯后用于后续工艺。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20160706 Termination date: 20191104 |