CN104497048A - 米诺膦酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米诺膦酸的制备方法，所述方法，步骤如下：先将化合物I经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、水解得到化合物III，化合物III最后再磷酸化成化合物IV。本发明避免了使用***或者溴等剧毒化学试剂，反应条件温和可控，反应步骤较短，收率较高，成本较低，适合工业化生产。

Description

米诺膦酸的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。

背景技术

米诺膦酸(Minodronate)，化学名为1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在己确定为有效的抗骨质疏松的新药物，预防骨折。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。

米诺膦酸的制各方法分别在EP0354806(公开日：1990-02-14)中有报道，其化学名为1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸，结构式如下：

EP0354806(公开日：1990-02-14)

EP0354806(公开日：1990-02-14)公开的制各方法：

EP0354806(公开日：1990-02-14)公开的制各方法未给出原料来源，且收率较低。

文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)97-102公开的制各方法如下：

2-氨基吡啶为起始原料，经过闭环，醛基化，醛基还原，氯化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共7步反应，合成路线较长，收率较低得到使用了剧毒物***，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。合成路线中使用氯化亚砜氯化，对反应设备造成较大损害。并且使用了三氯氧磷剧毒品，放大生产时三氯氧磷后处理存在能量累积，不适合工业生产。

专利公开的路线如下：

以2-咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经过闭环，氨基化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共6步反应，合成路线较长，起始原料不容易得到，且使用了剧毒物***，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。另外2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸水溶性好，***反应在水溶液中进行，难以得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。

考虑到米诺膦酸良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，本发明开发出一种能够安全且容易控制的化合物IV的制备方法。

发明内容

日本发明的目的是针对现有方法难以实现规模化生产的缺点，在通过大量实验的基础上，提供一种能有效的避免使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、成本较低、环境污染小、适合工业化生产的制备米诺膦酸的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种制备式(IV)化合物1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸的方法：先将化合物I经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、水解得到化合物III，化合物III最后再磷酸化成化合物IV，其反应路线如下：

化合物I和化合物II的反应体系丙酮/水、温度为40-50℃。

化合物II与2-氨基吡啶闭环反应，反应溶剂为甲醇、乙醇或两者混合极性溶剂；其中优选乙醇为反应溶剂。反应催化剂选用盐酸、硫酸和对甲基苯磺酸等强酸中的一种或几种为催化剂；其中优选对甲基苯磺酸为催化剂。反应催化剂与化合物I的质量比为1：8-12，优选为1：9-11。化合物II为2-氨基吡啶的质量的1-3倍，优选为1.5-2.5倍。化合物II与2-氨基吡啶的闭环反应温度为60-70℃。

化合物II水解反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中等无机强碱中的一种或两种混合碱。化合物II水解反应温度为40-50℃。

化合物III磷酸化反应中，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种；优选氯苯或甲苯中的一种或两种混合溶剂为反应溶剂。化合物III磷酸化反应试剂选自亚磷酸、三氯化磷中的一种或两种；化合物VI与磷酸化反应试剂的质量比为1：2-6，优选为1：3-5；磷酸化反应温度为80-90℃。

本发明的合成路线如下式所示：

以下通过对比优化进一步说明本发明的有益效果：

一、合成路线一对比

文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)97-102报道的合成路

线如下：

以2‐氨基吡啶为起始原料，经过闭环、醛基化、醛基还原、氯化、氰化、氰基水解、磷酸化得到一水米诺膦酸，该方法共7步反应，合成路线较长，收率较低，使用了剧毒物***，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。合成路线中氯化亚砜氯化，对反应设备造成较大损害。并且使用了三氯氧磷剧毒品，放大生产时三氯氧磷后处理存在能量累积，不适合工业生产。

本发明中合成路线优势如下：反应步骤为3步，路线较短；避免使用剧毒物***；氯化亚砜不适合药品企业生产使用，本发明巧妙避免使用氯化亚砜；经过工艺优化将毒性很大的三氯氧磷更换为三氯化磷。

二、合成路线二对比

中国医药工业杂志35(4)，2004,193-194公开的路线如下：

以2-咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经过闭环，氨基化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共6步反应，合成路线较长，起始原料不容易得到，且使用了剧毒物***，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。另外2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸水溶性好，***反应在水溶液中进行，难以得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。

本发明中合成路线优势如下：反应步骤为3步，路线较短；文献中的起始原料很难得到，不宜指定为生产原料，本发明选用了易得、廉价的起始物料

总之，本发明避免了使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、成本较低、环境污染小、适合工业化生产。

具体实施方式：

通过以下实施例形式的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明，对本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。

实施例1

1、4-氧代丁烯酸乙酯的制备

在250ml三口瓶中加入25.2g(E)-4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯、40mL丙酮、20mL纯化水和2.14g对甲基苯磺酸；搅拌，加热至40-50℃，保温反应1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮30mL,加热至50～60℃，继续搅拌1～2h,GC监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应液，得黄色油状液体。

称取1.05g碳酸氢钠，用12mL纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入30mL乙酸乙酯，降温至5～15℃，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～15min，静置10～15min,分层，分出有机层(上层)；水相用30mL乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得17g黄色液体4-氧代丁烯酸乙酯16.6g，收率：95％。

2、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备

在250mL三口瓶中，加入56mL乙醇和8.0g2-氨基吡啶，搅拌、加热溶解；温度升高至65-70℃，滴加4-氧代丁烯酸乙酯，约30min左右滴完，滴完后，保温反应2-3h，向上述反应液中加入3.75g氢氧化钠，温度保持在40-50℃，反应3h左右，停止反应；降温至10～15℃，滴加约8.7g浓盐酸，调节pH为4-7，10～15℃下，搅拌3～5h，抽滤，得19.6g2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，真空干燥，得16.1g，收率：77％。

3、1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸的制备

在250mL三口瓶中，加入72mL甲苯、32g亚磷酸和2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，搅拌升温至80℃时，滴加62g三氯化磷，滴完，保持温度在90-110℃反应6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入96g浓盐酸稀释到约6mol/L，搅拌，升温至40-50℃反应6～8h，趁热过滤，用20mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用150mL*2纯化水带酸。将浓缩好的母液降至10～15℃，用20％氢氧化钠溶液调节pH≈4，搅拌析晶2～6h；抽滤，用约20mL纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸15.4g，收率：52％。

实施例2

1、4-氧代丁烯酸乙酯的制备

在500ml三口瓶中加入50.4g(E)-4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯、80mL丙酮、40mL纯化水和4.28g对甲基苯磺酸；搅拌，加热至40-50℃，保温反应1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮30mL,加热至50～60℃，继续搅拌1～2h,GC监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应液，得黄色油状液体。

称取2.1g碳酸氢钠，用24mL纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入60mL乙酸乙酯，降温至5～15℃，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～15min，静置10～15min,分层，分出有机层(上层)；水相用60mL乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得33g黄色液体4-氧代丁烯酸乙酯，收率：94％。

2、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备

在500mL三口瓶中，加入112mL乙醇和16g2-氨基吡啶，搅拌、加热溶解；温度升高至65-70℃，滴加4-氧代丁烯酸乙酯，约30min左右滴完，滴完后，保温反应2-3h，向上述反应液中加入7.5g氢氧化钠，温度保持在40-50℃，反应3h左右，停止反应；降温至10～15℃，滴加约17.4g浓盐酸，调节pH为4-7，10～15℃下，搅拌3～5h，抽滤，得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，真空干燥，得32g，收率：76％。

3、1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸的制备

在500mL三口瓶中，加入144mL甲苯、64g亚磷酸和2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，搅拌升温至80℃时，滴加124g三氯化磷，滴完，保持温度在90-110℃反应6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入192g浓盐酸稀释到约6mol/L，搅拌，升温至40-50℃反应6～8h，趁热过滤，用40mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用300mL*2纯化水带酸。将浓缩好的母液降至10～15℃，用20％氢氧化钠溶液调节pH≈4，搅拌析晶2～6h；抽滤，用约40mL纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸30g，收率：51％。

粗品米诺膦酸的精制方法为：将粗品米诺膦酸，加入5倍重量的1：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱10小时析出结晶，过滤后得到白色结晶，收率：95％

其中，精制方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：

粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量

溶剂	杂质(％)
		乙醇	0.80
二氯甲烷	0.73

乙酸乙酯	0.61
		环己烷	0.57
丙酮	0.51
		丙酮与环己烷(1:1)	0.33
丙酮与环己烷(2:1)	0.49
		丙酮与环己烷(4:1)	0.60
丙酮与环己烷(1:2)	0.57
		丙酮与环己烷(1:4)	0.56
丙酮与环己烷(1:5)	0.60

对本发明和现有技术进行精制后的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：

	现有技术的方法	本发明实施例
			米诺膦酸	99.43	99.57
杂质1	0.14	0.08
			杂质2	0.21	0.09

根据要求，总杂质含量应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于

0.1％，本发明的精制方法，只需要精制一次即可达到该要求。

Claims (9)

1.一种式(IV)化合物米诺膦酸的制备方法，其特征在于，先将化合物I经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、水解得到化合物III，化合物III最后再磷酸化成化合物IV，其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I和化合物II的反应体系丙酮/水、温度为40-50℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与2-氨基吡啶闭环反应，反应溶剂为甲醇、乙醇或两者混合极性溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与2-氨基吡啶闭环反应温度为60-70℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反应温度为40-50℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反应中，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反应试剂选自亚磷酸、三氯化磷中的一种或两种；磷酸化反应温度为80-90℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：

1)、4-氧代丁烯酸乙酯的制备

在250ml三口瓶中加入25.2g(E)-4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯、40mL丙酮、20mL纯化水和2.14g对甲基苯磺酸；搅拌，加热至40-50℃，保温反应1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮30mL,加热至50～60℃，继续搅拌1～2h,GC监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应液，得黄色油状液体；

称取1.05g碳酸氢钠，用12mL纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入30mL乙酸乙酯，降温至5～15℃，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～15min，静置10～15min,分层，分出有机层(上层)；水相用30mL乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得17g黄色液体4-氧代丁烯酸乙酯16.6g，

2)、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备

在250mL三口瓶中，加入56mL乙醇和8.0g2-氨基吡啶，搅拌、加热溶解；温度升高至65-70℃，滴加4-氧代丁烯酸乙酯，约30min左右滴完，滴完后，保温反应2-3h，向上述反应液中加入3.75g氢氧化钠，温度保持在40-50℃，反应3h左右，停止反应；降温至10～15℃，滴加约8.7g浓盐酸，调节pH为4-7，10～15℃下，搅拌3～5h，抽滤，得19.6g2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，真空干燥，得16.1g干品，

3)、1-羟基-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1,1-双膦酸的制备

在250mL三口瓶中，加入72mL甲苯、32g亚磷酸和2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，搅拌升温至80℃时，滴加62g三氯化磷，滴完，保持温度在90-110℃反应6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入96g浓盐酸稀释到约6mol/L，搅拌，升温至40-50℃反应6～8h，趁热过滤，用20mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用150mL*2纯化水带酸。将浓缩好的母液降至10～15℃，用20％氢氧化钠溶液调节pH≈4，搅拌析晶2～6h；抽滤，用约20mL纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸15.4g，

粗品米诺膦酸的精制方法为：将粗品米诺膦酸，加入5倍重量的1：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱10小时析出结晶，过滤后得到白色结晶，即得。