CN102307869B - 氨基吡嗪衍生物和药物 - Google Patents

氨基吡嗪衍生物和药物 Download PDF

Info

Publication number
CN102307869B
CN102307869B CN201080007190.XA CN201080007190A CN102307869B CN 102307869 B CN102307869 B CN 102307869B CN 201080007190 A CN201080007190 A CN 201080007190A CN 102307869 B CN102307869 B CN 102307869B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluorophenyl
pyrazine
pyrimidine
ethylamino
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080007190.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102307869A (zh
Inventor
藤原秀豪
浅木哲夫
堀勝俊
内藤榛名
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Publication of CN102307869A publication Critical patent/CN102307869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102307869B publication Critical patent/CN102307869B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

由通式[1]代表、满足以下(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中(I)X是CH或N；R1是卤素原子；R2是H，卤素原子，CN，[2]，[3]，[8]，[9]，-O-烷基，-O-(饱和环)等。[2]：-C(RC)(RD)(RE){RC到RE各自是H，烷基等}[3]：-N(RF)(RG){RF和RG各自是H，OH，氨基，(杂)芳基等}[8]：-C(＝O)RL{RL是烷基，OH，烷氧基，氨基等}[9]：(取代的)苯基；(II)X是＞C-C(＝O)RB{RB是(取代的)氨基，烷氧基，OH等}；R1是卤素原子；R2是H；R3是H或OH；R3和R4各自是H或烷基。

Description

氨基吡嗪衍生物和药物
发明领域
本发明涉及新颖的氨基吡嗪衍生物和含有所述氨基吡嗪衍生物作为活性组分的药物组合物。
背景技术
骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）是一类主要涉及血细胞异常生长的疾病，由畸变的造血干细胞所引起。具体说，已知这类疾病例如有真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化病（参加，如非专利文献1）。目前，对于骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）尚没有治疗方法，因此，急需这些疾病的治疗剂。
2005年，据报道，在骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）患者中发现了JAK家族酪氨酸激酶JAK2的活化突变（JAK2V617F突变（参见，例如非专利文献2）。在后续研究中，证实这种活化突变在真性红细胞增多症病人中大约占95％，在特发性血小板增多症病人中约占50%和在特发性骨髓纤维化病人中约占50%（参见，例如非专利文献3）。此外，在一些真性红细胞增多症病人中发现了另一种JAK2活化突变（JAK2D620E突变）（参见，例如非专利文献4）。此外，在约10％特发性骨髓纤维化病人（其JAK2V617F为阴性）中发现血小板生成素受体中的c-Mp1活化突变(MPLW515L突变和MPL W515K突变)。
由于JAk2位于c-Mp1细胞内信号转导的下游，预期具有JAK2酪氨酸激酶抑制活性的化合物是治疗不仅由JAK2-活化突变而且由c-Mp1突变所引起的疾病，例如，骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）的活性组分（参见，如非专利文献5和6）。
在非骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）中也发现JAK2-活化突变。例如，据报道，在属于脊髓增生异常综合征（RARS-T）的病人中发现JAK2V617F突变率很高（参见，例如非专利文献7）。业已在187个婴儿急性淋巴细胞白血病的16例病人（约9%））（参见，例如非专利文献8）和约20%患唐氏综合征的婴儿急性淋巴细胞白血病病人中发现了JAK2-活化突变（JAK2R683S/G突变等）（参见，例如非专利文献9）。
也已报道，JAK2融合基因产生的JAK3酪氨酸激酶活化参与疾病形成。例如，在骨髓增殖性肿瘤（慢性骨髓增殖疾病）和急性骨髓性白血病的病人中发现TEL-JAK2融合蛋白，在慢性骨髓性白血病样血癌病人中发现BCR-JAK2融合蛋白和PCM1-JAK2融合蛋白（参见，例如非专利文献10）。JAK2信号转导途径参与Bcr-Ab1-阳性慢性骨髓性白血病细胞的生长，提示具有JAK2酪氨酸激酶抑制活性的化合物对于伊马替尼（imatinib）耐药慢性骨髓性白血病有效（参见，例如非专利文献11）。一般来说，JAK2信号转导途径是血癌细胞生长的重要途径之一，因此，预期具有JAK2酪氨酸激酶抑制活性的化合物对各种血癌有治疗作用（参见，例如非专利文献10）。
JAK2酪氨酸激酶也参与细胞因子受体和激素受体的细胞内信号转导。白介素-6(IL-6)是一种炎性细胞因子，在炎症、免疫应答和癌症发生中起重要作用（参见，例如非专利文献12、13和14），IL-6信号通过JAK2酪氨酸激酶转导（参见，例如非专利文献15）。IL-6参与的疾病包括炎症疾病（如，类风湿关节炎、炎性肠道疾病、骨质疏松症、多发性硬化症），血癌（如多发性骨髓瘤），实体癌（如***癌）和血管病（如肺高血压、动脉硬化、动脉瘤、静脉曲张）（参见，例如非专利文献16、17和18）。此外，已知JAK2酪氨酸激酶有助于泌乳刺激素受体的细胞内信号传导，泌乳刺激素受体表达量在乳腺癌中增加，导致加速泌乳刺激素引起的癌细胞增殖（例如，非专利文献19）。
因此，由于JAK2酪氨酸激酶参与细胞外刺激的传导，预期具有JAK2酪氨酸激酶抑制活性的化合物对于各种疾病，如炎性疾病、血癌、实体癌和血管病具有治疗作用。
JAK3是一类在细胞因子信号传导中起重要作用的酪氨酸激酶，近10多年来作为免疫抑制剂的靶分子而吸引了相当大的关注。事实上，具有JAK3酪氨酸激酶抑制活性的化合物作为器官移植和类风湿关节炎的治疗剂已进行了临床试验（参见，例如非专利文献20）。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:Van Etten等,2004,癌细胞（Cancer Cell）,6,547-552
非专利文献2:Robert Kralovics等,2005,新英格兰医学杂志（New England Journalof Medicine）,352,1779-1790
非专利文献3:Peter J.Campbell等,2006,新英格兰医学杂志（New England Journalof Medicine）,355,2452-2466
非专利文献4:L.Richeldi等,2006,白血病（Leukemia）,20,2210-2211
非专利文献5:Yana Pikman等,2006,PLoS Medicine,3,1140-1151
非专利文献6:Animesh D等,2006,血液（Blood）,108,3472-3476
非专利文献7:MM Ceesay等,2006,白血病（Leukemia）,20,2060-2061
非专利文献8:C.Mullighan等,2009,美国国家科学院论文集（Proceedings of theNational Academy of Science U.S.A）,106,9414-9418
非专利文献9:A.Gaikwad等,2008,英国血液学杂志（British Journal ofHaematology）,144,930-932
非专利文献10:Lyne Valentino等,2006,生化药理学（Biochemical Pharmacology）,71,713-721
非专利文献11:Ajoy K.Samanta等,2006,癌症研究（Cancer Research）,66,6468-6472
非专利文献12:H.Yu等,2009,自然综述癌症（Nature Reviews Cancer）,9,798-809
非专利文献13:H.Ogura等,2008,免疫（Immunity）,29,628-636
非专利文献14:R.Catlett-Falcone等,1999,免疫（Immunity）,10,105-115
非专利文献15:M.Narazaki等,1994,美国国家科学院论文集（Proceedings of theNational Academy of Science U.S.A）,91,2285-2289
非专利文献16:P.Heinrich等,2003,生化杂志（Biochemical Journal）,374,1-20
非专利文献17:M.Steiner等,2009,循环研究（Circulation Research）,104,236-244
非专利文献18:H.Alexander等,2009,生化药理学（Biochemical Pharmacology）,78,539-552
非专利文献19:L.Neilson等,2007,分子内分泌学（Molecular Endocrinology）,21,2218-2232
非专利文献20:Paul S.Changelian等,2003,科学（Science）,302,875-878。
发明概述
本发明需要解决的问题
本发明的主要目的是提供一种新颖的氨基吡嗪衍生物。本发明的另一个目的是提供含有这类氨基吡嗪衍生物作为活性组分的药物组合物。
解决问题的方式
本发明中例举了由以下通式〔1〕代表的化合物（下面称为“本发明化合物”）或其药学上可接受的盐，其中该化合物由以下通式（I）或（II）所限定。
[化学式1]
(I):
X代表CH或N;
R1代表卤素;
R2代表:
(1)H,
(2)卤素,
(3)氰基,
(4)由以下通式[2]代表的基团:
[化学式2]
(其中*表示结合位点;RC,RD和RE相同或不同，各自代表(a)H,或(b)任选地由羟基或烷氧基取代的烷基,或者RC,RD和RE中的两个与相邻的C共同代表含N的饱和杂环基团,另一个是H,所述的饱和杂环基团任选被烷基磺酰基取代),
(5)由以下通式[3]代表的基团:
[化学式3]
(其中*的定义与上述的相同;RF和RG相同或不同，各自代表(a)H,(b)被一个或两个选自以下基团任选取代的烷基：羟基、氨基、二烷基氨基、饱和环氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基、任选被烷基取代的杂芳基、四氢呋喃基和氨基甲酰基，(c)烷基羰基,(d)烷基磺酰基,(e)氨甲酰基,或(f)任选被烷基取代的杂芳基,或者RF和RG与相邻的N共同代表饱和环氨基,可任选被一个或两个选自以下的基团所取代：(a)卤素,(b)氰基,(c)羟基,(d)被一个或两个选自羟基,烷氧基,氨基,烷氧基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,和烷基羰基氨基所任选取代的烷基,(e)环烷基,(f)卤代烷基,(g)烷氧基,(h)氧基,(i)由以下通式[4]代表的基团:
[化学式4]
(其中*的含义同上;RH代表烷基或芳基),(j)由以下通式[5]代表的基团:
[化学式5]
(其中*的含义同上;RI和RJ相同或不同，各自代表H,烷基,氨甲酰基,烷基羰基,或烷基磺酰基),(k)由以下通式[6]代表的基团:
[化学式6]
(其中*的含义同上;RK代表烷基,羟基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,环烷基氨基,(环烷基)烷基氨基,(羟基烷基)氨基,(烷氧基烷基)氨基,烷氧基,烷基磺酰基氨基,或饱和环氨基.),以及(l)任选被羟基取代的饱和环氨基；通过组合RF,RG和相邻的N形成的饱和环氨基可形成由以下通式[7A]或[7B]代表的基团的螺环连接:
[化学式7]
(其中*的含义同上)，
(6)由以下通式[8]代表的基团:
[化学式8]
(其中*的含义同上;RL代表(a)烷基,(b)羟基,(c)烷氧基,(d)任选被烷基或烷基磺酰基取代的饱和环氨基,或(e)任选被一个或两个选自下组取代基所取代的氨基：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基和羟基烷基),
(7)由以下通式[9]代表的基团:
[化学式9]
(其中*的含义同上;RM,RN和RO相同或不同，各自代表H,卤素,氰基,烷氧基,氨甲酰基,氨磺酰基,单烷基氨基磺酰基,或烷基磺酰基,或者RM,RN和RO中的两个共同代表亚甲二氧基),
(8)-ORP(RP代表被选自羟基,二烷基氨基,烷氧基,四氢呋喃基和环烷基任选取代的烷基,或被羟基任选取代的含O的饱和环基),或者
(9)任选被一个或两个选自氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基基团取代的杂芳基;
R3代表H或羟基;
R4代表H或烷基;以及
R5代表H或烷基;
(II):
X代表-CRA;
RA代表由通式[10]代表的基团:
[化学式10]
(其中*的含义同上;RB代表(a)任选被一个或两个选自烷基,环烷基,(环烷基)烷基和烷氧基烷基的基团取代的氨基,(b)烷氧基,(c)羟基,或者(d)饱和环氨基);
R1代表卤素;
R2代表H;
R3代表H或羟基;
R4代表H或烷基;以及
R5代表H或烷基。
在本发明化合物中，优选的化合物是由通式[1]代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由通式[1]代表的化合物由以下[i]或[ii]所限定:
[i]:X是CH或N;以及
R2是:
(1)由以下通式[11]代表的基团:
[化学式11]
(其中*表示结合位点;RF1和RG1相同或不同，各自代表(a)H,(b)被一个或两个选自下组基团任选取代的烷基：羟基,氨基,二烷基氨基,饱和环氨基,烷基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,芳基,任选被烷基取代的杂芳基,四氢呋喃和氨甲酰基,(c)烷基羰基,(d)烷基磺酰基,(e)氨甲酰基,或(f)任选被烷基取代的杂芳基,或者RF1和RG1与相邻的N共同代表饱和环氨基,它被一个或两个选自以下的基团任选取代(a)卤素,(b)氰基,(c)羟基,(d)被一个或两个选自以下的基团任选取代的烷基：羟基,烷氧基,氨基,烷氧基羰基氨基,烷基磺酰基氨基和烷基羰基氨基,(e)环烷基,(f)卤代烷基,(g)烷氧基,(h)氧基,(i)由以下通式[4]代表的基团:
[化学式12]
(其中*和RH的含义同上),(j)由以下通式[5]代表的基团:
[化学式13]
(其中*，RI和RJ的含义同上),(k)由以下通式[6]代表的基团:
[化学式14]
(其中*和的含义同上),（1）被羟基任选取代的饱和的环氨基。
(2)由以下通式[8]代表的基团:
[化学式15]
(其中*和RL的含义同上),
(3)由以下通式[9]代表的基团:
[化学式16]
(其中*，RM,RN和RO的含义同上),
(4)-ORP1(其中RP1代表被选自羟基,二烷基氨基,烷氧基,四氢呋喃基和环烷基任选取代的烷基),或
(5)被一个或两个选自以下的基团任选取代的杂芳基：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基;
[ii]:
X是-CRA;
RA是以下通式[10]代表基团:
[化学式17]
(其中*和RB的含义同上);以及
R2是H。
本发明化合物中，最为优选的是如下所述的化合物或其药学上可接受的盐：
X是CH;
R2是：
(1)由以下通式[11]代表的基团:
[化学式18]
(其中*，RF1和RG1的含义同上)，
（2）由以下通式[8]代表的基团:
[化学式19]
(其中*和RL的含义同上),
(3)由以下通式[9]代表的基团:
[化学式20]
(其中*,RM,RN和RO的含义同上),
(4)-ORP1(其中RP1的含义同上),或
(5)被一个或多个选自下组基团任选取代的杂芳基：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基。
在本发明化合物中，优选以下具体化合物或其药学上可接受的盐。
(1)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-酮,
(2)N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺,
(3)(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(4)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(5)(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6’-(吡嗪-2-基)-3,4’-联吡啶-2’,6’-二胺,
(6)(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基-N6’-(吡嗪-2-基)-3,4’-联吡啶-2’,6’-二胺,
(7)(S)-2’-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6’-(吡嗪-2-基氨基)-3,4’-联吡啶-6-醇,
(8)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(噁唑-5-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(9)(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(10)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(11)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺,
(12)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氧基}乙醇,
(13)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(14)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(15)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺,
(16)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮,
(17)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2,6-二酮,
(18)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}四氢嘧啶-2(1H)-酮,
(19)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺,
(20)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉代-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(21)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}咪唑啉-2-酮,
(22)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噁唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(23)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(24)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(25)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇,
(26)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇,
(27)N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺,
(28)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,
(29)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺,
(30)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(31)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(32)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(33)N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺,
(34)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-吗啉代-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(35)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-硫代吗啉代吡啶-2,6-二胺,
(36)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙-1-醇,
(37)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺,
(38)(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(39)(S)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)-乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(40)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2-酮,
(41)(S)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟-苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(42)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(43)(S)-4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(44)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺,
(45)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇,
(46)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(47)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4,5’-联嘧啶-2,6-二胺,
(48)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-甲氧基噻唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(49)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(50)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}2-氰基吡啶（picolinonitrile）,
(51)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酰胺,
(52)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶酰胺,
(53)4-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-甲酰胺,
(54)6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(55)N-(1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺,
(56)(S)-2-({2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}(2-羟基乙基)氨基)乙-1-醇,
(57)(S)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(58)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-甲酰胺,
(59)(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-甲酰胺,
(60)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(61)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(62)(R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-羟基吡咯烷-2-酮,
(63)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[(四氢呋喃-2-基)甲基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(64)((S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇,
(65)((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇,
(66)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-醇,
(67)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(68)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-醇,
(69)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰腈,
(70)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺,
(71)(S)-N4-(2-氨基乙基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(72)(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)甲磺酰胺,
(73)(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺,
(74)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙酰胺,
(75)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺,
(76)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苄腈,
(77)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(呋喃-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(78)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯,
(79)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰胺,
(80)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸,
(81)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-2-苯基乙醇,
(82)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-苯基丙-1-醇,
(83)(R)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-4-甲基戊-1-醇,
(84)(S)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(85)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸,
(86)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺,
(87)(S)-6-(苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯-5-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(88)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-氟吡啶-4-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(89)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]嘧啶-2,4-二胺,
(90)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}乙醇,
(91)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(92)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰胺,
(93)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰腈,
(94)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇,
(95)(S)-N2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(96)(1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}环己醇,
(97)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(98)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(呋喃-2-基-甲基)-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(99)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[1-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(100)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇,
(101)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(102)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(103)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-4-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(104)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-羟基丙酰胺,
(105)(3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3,4-二醇,
(106)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-2,4-二胺,
(107)(S)-8-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1,3-二氧基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮,
(108)(S)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟-苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(109)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(110)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯甲酰胺,
(111)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-2,6-二胺,
(112)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-吡啶-2,6-二胺,
(113)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(114)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(115)(S)-4-(4-氟苯基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(116)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(117)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺,
(118)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(呋喃-3-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(119)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(120)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇,
(121)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯磺酰胺,
(122)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲氧基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(123)4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮,
(124)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}哌啶-4-醇,
(125)(S)-1-(4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1,4-二氮杂庚烷-1-基)乙酮,
(126)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-N4-(嘧啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺,
(127)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-N4-(吡啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺,
(128)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2,6-二胺,
(129)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯,
(130)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰胺,
(131)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(132)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4,N6-二(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺,
(133)(S)-4-(环丙基甲氧基)-N2-[1-(4-氟苯基)-乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(134)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(135)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲醇,
(136)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸,
(137)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(138)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-腈,
(139)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰腈,
(140)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(141)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(142)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(143)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸甲酯,
(144)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(145)(S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(146)(S)-N-叔丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(147)(S)-N-乙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(149)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吡咯烷-1-基)甲酮,
(150)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(151)(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺,
(152)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2,6-二胺,
(153)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(154)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(155)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(156)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吗啉代)甲酮,
(157)(S)-N-苄基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(158)(S)-N-环丙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(159)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮,
(160)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(161)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-正丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(162)(S)-N-环丙基甲基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(163)(S)-N-环丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(164)(S)-正丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(165)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丁基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(166)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-N-(2,2,2,-三氟乙基)异烟酰胺,
(167)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(168)(S)-N-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(169)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(170)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(171)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(172)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺,
(173)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-腈,
(174)2-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2-基氨基]乙醇,
(175)(S)-N-乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(176)(S)-N,N-二乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(177)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酮,
(178)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(179)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,
(180)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(181)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(182)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(183)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基}(吗啉代)甲酮,
(184)(S)-N-(环丙基甲基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(185)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙磺酰胺,
(186)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(187)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇,
(188)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮,
(189)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(190)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(哌啶-1-基)甲酮,
(191)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(吗啉代)甲酮,
(192)(S)-N-(环丙基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(193)(S)-N-(环丙基甲基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(194)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(195)(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基-氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(196)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇,
(197)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(198)(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(199)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇,
(200)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,
(201)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇,
(202)(S)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(203)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酰胺,
(204)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲磺酰胺,
(205)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}脲,
(206)(S)-4-(3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(207)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(208)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(209)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(210)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(211)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙酰胺,
(212)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(213)(S)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(214)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(215)(S)-6-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(216)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(217)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺,
(218)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(219)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(220)(S)-(1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇,
(221)4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮,
(222)(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲,
(223)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲醇,
(224)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯,
(225)(S)-6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(226)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]乙磺酰胺,
(227)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]乙酰胺,
(228)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,以及
(229)(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇.
本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作药物。
下面将详细描述本发明的各个术语。
“卤素”包括，例如氟、氯、溴和碘。
“烷基”表示，例如，1-8个碳的直链或支链烷基,特别包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,正己基,异己基,正庚基,异庚基和正辛基。具体来说，优选1-6个碳，更优选1-3个碳的烷基。
“烷基磺酰基”,“烷基羰基氨基”,“羟基烷基”,“(环烷基)烷基”,“烷氧基烷基”,“烷基氨基”,“(羟基烷基)氨基”,“(烷氧基烷基)氨基”,“二烷基氨基”,二烷基氨基烷基”,“(环烷基)烷基氨基”,“烷基羰基”,“烷基羰基氨基”,“烷基磺酰基”,“烷基磺酰基氨基”,和“单烷基氨基磺酰基”中的烷基部分可与上述例举的“烷基”相同。
“卤代烷基”表示，例如，1-8个碳的直链或支链烷基，其中任何可取代的任选位点可被一个或多个卤素原子取代。“卤代烷基”中的烷基和卤素部分各自与上述例举的“烷基”和“卤素”相同。
“环烷基”表示，例如，3-8个碳的环烷基，具体包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基等。
可例举的“(环烷基)烷基”,“环烷基氨基”和“(环烷基)烷基氨基”中的环烷基部分与上述例举的“环烷基”相同。
“烷氧基”表示，例如，1-8个碳的直链或支链烷氧基，具体包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,正戊氧基,正己氧基,正庚氧基和正辛氧基。
“烷氧基烷基”和“(烷氧基烷基)氨基”中的烷氧基部分与上述例举的“烷氧基”相同。
“芳基”表示6-10个碳的芳基，包括，例如苯基,1-萘基和2-萘基。具体优选苯基。
“芳烷基”表示，例如，6-10碳的芳基在任选可被替代的位点被1-8个碳原子的直链或支链烷基取代的基团，包括，例如，苄基,苯基乙基(如，1-苯基乙基,2-苯基乙基),苯基丙基(1-苯基丙基,2-苯基丙基,3-苯基丙基等)和萘基甲基(如，1-萘基甲基,2-萘基甲基等).
“饱和环氨基”表示，例如，4-7元饱和环氨基，可含有O或S之一，与一个或两个环组成原子N。具体包括1-氮杂环丁烷基,1-吡咯烷基,1-咪唑烷基,哌啶子基,1-哌嗪基,1-四氢嘧啶基,吗啉代,硫代吗啉代,和1-高哌嗪基。
“含N的饱和杂环”表示，例如，含有1个环组成原子N的5-或6-元饱和杂环基团，具体包括，例如2-吡咯烷基,3-吡咯烷基,2-哌啶基,3-哌啶基和4-哌啶基。
“任选含O的饱和环基团”表示，例如，5-或6-元饱和环基团，可含有一个环组成原子O，具体包括，例如，环戊基,环己基,四氢呋喃基和四氢吡喃基。
“杂芳基”表示，例如，含1-4个环组成原子N、O和S的5-或6-元杂芳基,具体包括，例如，呋喃基(如，2-呋喃基,3-呋喃基),噻吩基(如，2-噻吩基,3-噻吩基),吡咯基(如，1-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基),咪唑基(如，1-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基),吡唑基(如，1-吡唑基,3-吡唑基,4-吡唑基),***基(如，1,2,4-***-1-基,1,2,4-***-3-基,1,2,4-***基-4-基),四唑基(如，1-四唑基,2-四唑基,5-四唑基),噁唑基(如，2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基),异噁唑基(如，3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基),噁二唑基(如，1,3,4-噁二唑-2-基),噻唑基(如，2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基),噻二唑基,异噻唑基(如，3-异噻唑基,4-异噻唑基,5-异噻唑基),吡啶基(如，2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基),哒嗪基(如，3-哒嗪基,4-哒嗪基),嘧啶基(如，2-嘧啶基,4-嘧啶基,5-嘧啶基),和吡嗪基(如，2-吡嗪基)。
“四氢呋喃基”包括，例如2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基。
“四氢吡喃基”包括，例如2-四氢吡喃基,3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基。
实施本发明的模式
本发明的化合物，例如可按照以下方法，从已知化合物或从易于合成的中间体制备。制备本发明化合物的原材料当含有影响反应的取代基时，通常按照已知方法用合适的保护基团初步保护原材料后才进行反应。在反应完成后可按照已知方法除去这种保护基团。
方法1:以R 2 是卤素的化合物为例
[化学式21]
(其中R1和R5的含义同上；X1代表CH或N;Hal1和Hal2相同或不同,各自代表卤素。)
该反应是化合物[12]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，因此本身可按照已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类例如甲苯、二甲苯；醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,NN-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮；或它们的混合物，无具体限制，只要它们对反应没有影响。在20℃到200℃存在碱时进行反应。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配体包括，例如，1,1’-双-(二苯基膦基)二茂铁,4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基甲氧杂蒽,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二萘基,2-(二-叔丁基膦基)二苯,双[2-(二苯基膦基)苯基]醚和三-叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
可按照已知方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,14,2004,4249-4252;Org.Lett.,6,2004,3671-3674)制备作为原材料的化合物[12]。
方法2:以R 2 是-OR P (其中RP的含义同上)为例
方法2-1
[化学式22]
(其中X1,R1,R5和Hal2的含义同上；R6代表被选自羟基、二烷基氨基、烷氧基、四氢呋喃基和环烷基任选取代的烷基,或是任选含O的饱和环基团。)
进行该反应，缩合醇化合物[14]与化合物[1a]，使用钯催化剂。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物，无具体限制，只要它们对反应没有影响。在20℃到200℃存在碱时进行反应。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配体包括，例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯，(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基,2-(二-叔丁基膦基)联苯基和双[2-(二苯基膦基)苯基]醚。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠和磷酸三钾。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
方法2-2
[化学式23]
(其中X1,R1,R5,R6和Hal1的含义同上)
该反应是化合物[15]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，因此可用与上述方法1相同的方法进行。
按照以下方法制备作为起始化合物的化合物[15]。
[化学式24]
(其中X1,R1,R6,Hal1和Hal2的含义同上。)
步骤1
在碱存在时，于-20℃到100℃的温度，在合适的溶剂中，使化合物[16]与醇化合物[17]反应制备化合物[18]。所用的碱包括，例如，氢化钠,氢氧化钠等。所用的溶剂包括，例如烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;水;或它们的混合物，无具体限制，只要它们对反应没有影响。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为30分钟到24小时。
步骤2
该反应是化合物[18]与化合物[19]的缩合反应，使用钯催化剂，因此可已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。该反应在20℃到200℃碱存在时进行。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配体包括，例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基,2-(二-叔丁基膦基)联苯，双[2-(二苯基膦基)苯基]醚和三叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠、磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
方法3:以R 2 是以下通式[9]代表的基团为例:
[化学式25]
(其中R M ，R N ，R O 和*的含义同上)，或对于R 2 为被一个或两个选自下组的基团 任选取代的杂芳基：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基, (环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基(但结合位点限于C。)
方法3-1
[化学式26]
(其中X1,R1,R5和Hal2的含义同上；R7和R8各自代表羟基,或者R7和R8共同，代表-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-,-O-(CH2)3-O-,或-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-;以及
R9代表以下通式[9]代表的基团:
[化学式27]
(其中RM,RN,RO和*的含义同上),
或是被选自以下：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基(但结合位点仅限于C)的一个或两个基团任选取代的杂芳基。
该反应是利用化合物[1a]和有机硼烷化合物[20]的交叉-偶联反应,本身可已知方法进行。例如，在钯催化剂存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，四(三苯基膦)钯,二氯双(三苯基膦)钯和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷;醇类如甲醇,乙醇;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;水;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。所用的碱包括，例如，氢氧化钠,碳酸钾和碳酸钠。反应时间取决于所用原材料种类和反应温度，常为30分钟到24小时。
方法3-2
[化学式28]
(其中X1,R1,R5,R9和Hal1的含义同上。)
该反应是化合物[21]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，因此，本身可按照已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。在碱存在下，于20-200℃进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配体包括，例如，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁,4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基甲氧杂蒽,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-二萘基,2-(二-叔丁基膦基)二苯基,双[2-(二苯基膦基)苯基]醚和三-叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
作为起始化合物的化合物[21]可用，例如以下3种方法制备。
方法A
[化学式29]
(其中X1,R1,R7,R8,R9,Hal1和Hal2的含义同上;Hal3代表卤素。)
步骤1
该反应是利用化合物[22]与有机硼烷[20]的的交叉-偶联反应,因此本身可按照已知方法进行。在钯催化剂存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，四(三苯基膦)钯,二氯双(三苯基膦)钯,和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（ii）-二氯甲烷络合物。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷;醇类如甲醇,乙醇;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;水;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。所用的碱包括，例如，氢氧化钠,碳酸钾和碳酸钠.反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为30分钟到24小时。
步骤2
该反应是化合物[23]与化合物[19]的缩合反应，使用钯催化剂，因此本身可按照已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。在碱存在下，于20-200℃进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配对物包括，例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基吨,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基,2-(二-叔丁基膦基)联苯，双[2-(二苯基膦基)苯基]醚和三-叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
方法B
[化学式30]
(其中X1,R1,R9,Hal1和Hal2的含义同上;R10,R11和R12相同或不同各自代表烷基。)
该反应是利用化合物[12]与有机锡化合物[24]的交叉－偶合反应，因此本身可按照已知方法进行。在钯催化剂存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，四(三苯基膦)钯,二氯双(三苯基膦)钯,1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物和乙酸钯。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。也可以加入添加剂如氧化铜或氧化银。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为1到24小时.
方法C
[化学式31]
(其中X1,R1,R7,R8,R9,Hal1和Hal2的含义同上。)
该反应是利用化合物[12]与有机硼烷[20]进行的交叉-偶合反应,因此本身可按照已知方法进行。例如在钯催化剂和碱存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃的温度进行该反应。所用的钯催化剂包括，例如，四(三苯基膦)钯,二氯双(三苯基膦)钯和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物.优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。所用的反应溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷;醇类如甲醇,乙醇;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;水;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。所用的碱包括，例如，氢氧化钠,碳酸钾,和碳酸钠。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为30分钟到24小时。
方法4:以R 2 是由以下通式[3]代表为例:
[化学式32]
(其中R F 和R G 各自的含义同上)
方法4-1
[化学式33]
(其中X1,R1,R5和Hal2各自的含义同上;R13是以下通式[3]代表的基团:
[化学式34]
(其中RF和RG各自的含义同上)
该反应利用化合物[1a]与化合物[25]的交叉-偶合反应,因此本身可按照已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。反应可在，例如钯催化剂和碱存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃的温度进行。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配体包括，例如，1,1’-二-(二苯基膦基)二茂铁,4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,2-(二-叔丁基膦基)联苯,双[2-(二苯基膦基)苯基]醚,和三-叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为30分钟到24小时。
方法4-2
[化学式35]
(其中X1,R1,R5,R13和Hal1各自的含义同上。)
该反应是化合物[26]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，因此本身可按照已知方法进行。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。该反应在碱存在下，于20-200℃下进行。所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),和乙酸钯（II）。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配对物包括，例如，1,1’-二-(二苯基膦基)二茂铁,4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯,(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,2-(二-叔丁基膦基)联苯,双[2-(二苯基膦基)苯基]醚和三-叔丁基膦.所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
作为起始化合物的化合物[26]，例如，可按照以下2种方法制备。
[化学式36]
(其中X1,R1,R13,Hal1和Hal2各自的含义同上。)
方法a
制备化合物[26]：使化合物[12]与化合物[25]在合适的溶剂中碱存在下，于20℃到200℃反应。所用的碱包括，例如，吡啶,三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,碳酸钾和碳酸氢钠。所用的溶剂包括：醇类如1-丁醇,2-甲氧基乙醇;醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;乙腈;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，优选1-24小时。
方法b
按照已知的方法，使化合物[12]与化合物[25]缩合产生化合物[26]，使用钯催化剂。所用的溶剂包括，例如，烃类如甲苯、二甲苯;醚类如1,4-二噁烷,四氢呋喃;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。在碱存在下，于20-200℃的温度进行反应.所用的钯催化剂包括，例如，三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯(0),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),和乙酸钯（II）.优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。钯催化剂所用的配对物包括，例如，1,1’-二-(二苯基膦基)二茂铁,4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯，(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基,2-(二-叔丁基膦基)联苯，双[2-(二苯基膦基)苯基]醚,和三-叔丁基膦。所用的碱包括，例如，叔丁醇钠,磷酸三钾和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，常为10分钟到24小时。
方法5:以R 2 被选自以下：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷 基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基(但其结合位点限于N.) 的一个或两个基团任选取代的杂芳基为例，
[化学式37]
(其中X1,R1,R5和Hal1各自的含义同上;R14是被选自以下：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基(但其结合位点限于N)的一个或两个基团任选取代的杂芳基。
该反应是化合物[27]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法4-2相同的方法进行。
作为起始化合物的化合物[27]按照以下方法制备。
[化学式38]
(其中X1,R1,R14,Hal1和Hal2各自的含义同上。)
该反应是利用化合物[12]与化合物[28]的交叉-偶合反应,本身可按照已知的方法进行。反应在例如铜催化剂存在下，在合适的溶剂中，于20-200℃温度下进行。所用的铜催化剂包括，例如，碘化铜和乙酸铜。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔铜催化剂。可用的铜配体，例如有：反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺,反式-1,2-环己烷二胺,1,10-菲咯啉等。所用的反应溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷;醇类如甲醇,乙醇;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。所用的碱包括，例如，磷酸三钾,碳酸钾,碳酸钠和碳酸铯。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，优选30分钟到24小时。
方法6:以R 2 为烷氧基羰基为例
[化学式39]
(其中X1,R1,R5和Hal1各自的含义同上;R15代表烷基。)
该反应是化合物[29]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂,用与上述方法4-2相同的方法进行。
作为起始化合物的化合物[29]按照以下方法制备。
[化学式40]
(其中X1,R1,R15和Hal1和Hal3各自的含义同上。)
该反应是化合物[30]与化合物[19]的缩合反应，使用钯催化剂，采用与上述制备作为起始化合物的化合物[15]的步骤2相同的方式制备。
方法7:以R 2 是羟基羰基为例
[化学式41]
(其中X1,R1,R5和R15各自的含义同上。)
该反应是化合物[1f]的水解反应，本身可按照已知的方法进行。一般来说，可通过存在的酸或碱使化合物[1f]水解，得到化合物[1g]。反应所用的酸包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸的;碱包括无机氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾。反应所用溶剂包括，例如，醇类如甲醇,乙醇;醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷;水;或它们的混合物。在0℃到100℃温度,通常进行反应30分钟到24小时。
方法8:以R 2 是(a)任选被烷基或烷基磺酰基取代的饱和环氨基;或(b)被选自 以下：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基 和羟基烷基的一个或多个基团任选取代的氨基羰基为例，
[化学式42]
(其中X1,R1和R5各自的含义同上;R16和R17相同或不同，各自代表H,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基,或羟基烷基,或它们与相邻的N共同形成饱和环氨基;所述饱和的环氨基可任选被烷基或烷基磺酰基取代。)
该反应是化合物[1g]与化合物[31]的缩合反应,本身可按照已知的方法进行。合成化合物[1h]的方法是：使作为羧酸或其反应活性衍生物的化合物[1g]与化合物[31]反应。化合物[1g]的反应活性衍生物包括酰胺缩合反应中常规使用的这些，例如，酰卤(如，酰基氯,酰基溴),混合酸酐,咪唑化物（imidazolides）,活化酰胺等。以利用化合物[1g]为例,该反应用缩合剂，在碱存在或不存在下，于-20到100℃温度下进行反应。所用的缩合剂包括，例如，1,1’-草酰二咪唑,1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺,二环己基碳二亚胺,氰基磷酸二乙酯,O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐,和1H-苯并***-1-基氧基三吡咯烷　六氟磷酸盐。该反应所用的碱包括有机碱，例如三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基苯胺,吡啶,和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷,二***;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;腈类如乙腈、丙腈;烃类如苯、甲苯;卤代烃如氯仿,二氯甲烷;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。需要时，可使用添加剂。所用的添加剂包括，例如，1-羟基苯并***和1-羟基-7-氮杂苯并***。反应时间取决于原材料种类和反应温度，一般优选10分钟到24小时。化合物[31]和缩合剂的优选用量范围，例如，1摩尔化合物[1g]1-3等克分子量。
方法9:对于R 2 为H,烷基羰基,任选地被下列基团取代的含N饱和杂环基团： 烷基磺酰基或被羟基或烷氧基任选取代的烷基
[化学式43]
(其中X1,R1,R5和Hal1各自的含义同上;R18代表H或任选被烷氧基取代的烷基。)
该反应是化合物[32]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法1相同的方法进行。
方法10:以R 2 是氰基为例
[化学式44]
(其中X1,R1,R5和Hal2各自的含义同上。)
该反应是化合物[1a]的氰化反应，本身可按照已知方法进行。可用氰基化合物，例如在有或没有钯催化剂存在下，20到200℃温度进行该反应，需要时在微波下进行。所用的钯催化剂包括，例如，四(三苯基膦)钯,1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（II）-二氯甲烷络合物,和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选的用量范围是1摩尔芳基卤0.001-0.1摩尔钯催化剂。需要时，可使用例如4,5-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基　吨,2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基,2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯等钯配体。所用的氰基化合物包括氰化铜（I）,氰化锌（II）,***和***。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷;醇类如甲醇,乙醇;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基-2-吡咯烷酮;烃类如苯、甲苯;二甲亚砜;水;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。反应时间取决于所用的原材料种类和反应温度，优选30分钟到24小时。
方法11:以X为-CR A ,R A 为烷氧基羰基为例
[化学式45]
(其中R1,R5和Hal1各自的含义同上;R19代表烷基。)
该反应是化合物[33]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法4-2相同的方法进行。
作为起始化合物的化合物[33]按照如下方法制备。
[化学式46]
(其中R1,R19,Hal1和Hal3各自的含义同上。)
该反应是化合物[34]与化合物[19]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法A步骤2，方法3-2相同的方法进行。
方法12:以X是-CR A ,R A 是羟基羰基为例
[化学式47]
(其中R1,R5,和R19各自的含义同上。)
该反应是化合物[1k]的水解反应，可用与上述方法7相同的方法进行。
方法13:以X为-CR A ;R A 为通式[35]代表的基团为例:
[化学式48]
(其中*的含义同上;R 20 和R 21 相同或不同，各自代表H,烷基,环烷基,(环烷基) 烷基,或烷氧基烷基,或者它们与相邻的N共同代表饱和环氨基。)
[化学式49]
(其中R1,R5,R20和R21各自的含义同上。)
该反应是化合物[1j]与化合物[36]的缩合反应，可用与上述方法8相同的方法进行。
方法14:以R 4 是烷基为例
[化学式50]
(其中X,R1,R2,R3,R5和Hal1各自的含义同上;和R22代表烷基。)
该反应是化合物[37]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法4-2相同的方法进行。
作为起始化合物的化合物[37]按照以下方法制备。
[化学式51]
(其中X,R1,R2,R22和Hal1各自的含义同上;Hal4代表卤素.)
在该步骤中，让化合物[38]与化合物[39]在合适的溶剂中，碱存在下，20℃到200℃温度,需要时在微波下进行反应。所用的碱包括，例如，氢化钠,二异丙酰胺锂和正丁基锂。所用的溶剂包括，例如，醚类如四氢呋喃,1,4-二噁烷的、;酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺;烃类如苯、甲苯;乙腈;或它们的混合物，但无具体限制，只要它们对反应没有影响。反应时间取决于原材料的种类和反应温度，一般优选10分钟到24小时范围。
方法15:以R 3 是羟基为例
[化学式52]
(其中X1,R1,R2,R5和Hal1各自的含义同上。)
该反应是化合物[40]与化合物[13]的缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法1相同的方法进行。该反应所用的碱，叔丁醇钠合适。
作为起始化合物的化合物[40]按照以下方法制备。
[化学式53]
(其中X1,R1,R2,Hal1和Hal3各自的含义同上。)
步骤1
按照已知方法(J.Org.Chem.,65,2000,9059-9068)制备化合物[42]。
步骤2
在该步骤中，使化合物[42]与化合物[43]进行缩合反应，使用钯催化剂，可用与上述方法1相同的方法进行。
虽然本发明化合物可用作，例如药物，但也可按照已知方法采用其药学上可接受的盐形式。这类合适的盐包括与无机酸，如盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸所形成的盐，或与有机酸，如乙酸,柠檬酸,酒石酸,马来酸,琥珀酸,富马酸,对-甲苯磺酸,苯磺酸,甲磺酸等形成的盐。
例如，制备本发明化合物的盐酸盐如下：将本发明的化合物溶于盐酸在醇或乙酸乙酯或二***溶液中。
由于本发明的一些化合物含不对称性碳，其所有的光学异构体和它们的混合物包括在本发明范畴内。光学异构体，可按照已知方法，利用它们的碱性，通过用光可活化的酸(酒石酸,二苯基甲酰酒石酸,扁桃酸,10-樟脑磺酸等)对上述制备的外消旋体进行光学拆分而获得，或者，光学异构体可从光可活化的起始化合物制备获得。另外，可通过光学拆分手性柱或通过不对称合成来产生光学异构体。
当本发明化合物存在几何异构体或互变异构体形式时，不仅这些异构体而且它们的混合物都属于本发明范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作药物。含有作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受盐的药物组合物可用于预防或治疗癌症，(如血癌(如，真性红细胞增多症,特发性血小板增多症,骨髓增殖性肿瘤，例如特发性骨髓纤维化(慢性骨髓增殖疾病),脊髓发育不良综合征,急性淋巴细胞白血病,急性骨髓性白血病,慢性骨髓性白血病,骨髓瘤),实体癌(如，***癌,乳腺癌)),炎性疾病(如，类风湿关节炎,炎性肠道疾病,骨质疏松症,多发性硬化症),和血管病(如，肺高血压,动脉硬化,动脉瘤,静脉曲张).
当本发明化合物或其药学上可接受的盐作为药物给予哺乳动物（包括人）时，可以例如药物组合物形式给药，例如在药学上可接受的无毒性、惰性载体中包含0.001%到99.5%,优选0.1%到90%的活性组分。
对于载体，可使用固体、半固体或液体赋形剂、填充剂和药物制剂所使用的其它辅料。本发明的药物组合物可按需以单位剂型给药。该药物组合物可通过组织、口服、静脉内、局部（经皮、滴眼等)或直肠给药。该组合物可以适合这些给药方法的剂型给予。药物剂量取决于病人的状态，如年龄、体重、疾病的种类和病情以及给药途径,成人可口服给予本发明化合物或其药学上可接受的盐，一般合适的给药剂量范围为0.1mg-5g/天,优选1mg-500mg/天。某些病例，剂量可低于上述范围，或者需要时可高于上述范围。一般来说，可给予单剂量或分剂量或1-24小时连续静脉内给药。
实施例
本发明现通过参考实施例、实施例、测试实施例和配制实施例，更详细地说明本发明的化合物，但是，本发明不限于实施例。
参考实施例1
(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺
将2.4g2,4,6-三氯嘧啶溶于24ml四氢呋喃中,室温加入2.0ml三乙胺，滴加含2.0g(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺的12mL四氢呋喃溶液，然后室温搅拌混合物9.5小时。过滤反应混合物除去沉淀，然后减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱纯化得到1.77g目标化合物。
MS(ESI)m/z286(M+H)+
参考实施例2
(S)-4-氯-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
步骤1.
(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺
将7.2g2,4,6-三氯吡啶和2.74g(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺溶于25ml1-丁醇中,加入13.7ml N,N-二异丙基乙胺,120℃搅拌混合物42小时。将反应混合物冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释。溶液用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到2.57g目标化合物黄色油。
MS(ESI)m/z285(M+H)+
步骤2
(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
在734mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺,343mg2-氨基吡嗪,1.39g磷酸三钾,190mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨和170mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入17ml1,4-二噁烷,除去混合物的气体用氩气替代,100℃搅拌19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物然后经硅胶柱层析纯化得到654mg褐色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z344(M+H)+
实施例1
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-酮
步骤1
(S)-4-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-2-酮
在150mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺和58mg哌嗪-2-酮的1.5ml1-丁醇溶液中加入183μl N,N-二异丙基乙胺,60℃搅拌混合物20小时。使反应混合物空气冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到196mg白色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z355(M+H)+
步骤2.
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-酮
将196mg(S)-4-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}哌啶-2-酮,55mg2-氨基吡嗪,50mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯,101mg叔丁醇钠和27mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到6毫升除气甲苯中，在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到196mg淡褐色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例2
N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3- 基}乙酰胺氢氯化物
采用与实施例1相同的方法，用(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺代替哌嗪-2-酮，得到N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。将所得的化合物溶于甲醇,加入等当量1N盐酸然后除去溶剂得到白色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例3
(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺氢氯化物
采用与实施例1相同的方法，用3,3-二氟氮杂环丁烷氢氯化物代替哌嗪-2-酮，获得(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基氨基)嘧啶 -2,4-二胺。将所得的化合物溶于甲醇,加入等当量1N盐酸，然后除去溶剂得到白色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z402(M+H)+
实施例4
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺 氢氯化物
步骤1.
2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
将500mg2,6-二氯-4-碘代吡啶,379mg1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环（氧杂硼戊环）-2-基)-1H-吡唑,753mg碳酸钾和74mg1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（II）-二氯甲烷络合物依次加入7.5ml1,4-二噁烷和2.5ml水的除气混合溶剂中,在氩气90℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到257mg目标化合物。
MS(ESI)m/z228(M+H)+
步骤2
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将步骤1得到的257mg2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶,164mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,66mg2-(二-叔丁基膦基)联苯,271mg叔丁醇钠和25mg乙酸钯依次加入6ml脱气甲苯中。在氩气氛下，85℃搅拌混合物2小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到240mg淡黄色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z331(M+H)+
步骤3
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
将235mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺,74mg2-氨基吡嗪,68mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,95mg叔丁醇钠和37mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释.依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到204mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺的淡黄色粉末。将所得的化合物溶于乙醇,加入等当量N盐酸，然后除去溶剂得到淡黄色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z390(M+H)+
实施例5
(S)-N 2' -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6' -(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺氢氯化物
按照实施例4相同方法，用3-(1,3,2-二氧杂硼环（oxaborinan）-2-基)吡啶代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑，获得(S)-N2'-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6'-(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺。将所得的化合物溶于乙醇,加入等当量的1N盐酸，然后除去溶剂得到黄色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z387(M+H)+
实施例6.
(S)-N 2' -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基-N 6' -(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺
通过使用与实施例4相同的方法，使用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑得到淡黄色粉末的目标化合物。
MS(ESI)m/z417(M+H)+
实施例7
(S)-2'-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6'-(吡嗪-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-6-醇氢氯化物
将108mg(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基-N6'-(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺溶于3ml乙腈,加入116mg碘化钠和99μl三甲基甲硅烷基氯，在氩气下70℃搅拌混合物3.5小时。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节到9。用盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到78mg(S)-2'-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6'-(吡嗪-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-6-醇黄色粉末。将所得的化合物溶于甲醇,加入等当量的1N盐酸，然后除去溶剂得到淡黄色粉末目标化合物。
MS(ESI)m/z403(M+H)+
实施例8
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(噁唑-5-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
步骤1.
5-(2,6-二氯吡啶-4-基)噁唑
将528mg2,6-二氯异烟碱醛(该化合物按照J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1998,1567-1568所述方法制备)溶于10ml甲醇中,加入586mg对-甲苯磺酰基甲基异氰化物和415mg碳酸钾，50℃搅拌混合物30分钟。浓缩反应混合物,然后用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到630mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z215(M+H)+
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(噁唑-5-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
将步骤1得到的630mg5-(2,6-二氯吡啶-4-基)噁唑,408mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,182mg2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基,1.9g碳酸铯和66mg乙酸钯依次加到30ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到600mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(噁唑-5-基)吡啶-2-胺的淡黄色粉末。在10ml脱气甲苯中加入所得的粉末，依次加入180mg2-氨基吡嗪,180mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,254mg叔丁醇钠和98mg三(二亚苄基丙酮)二钯,在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到390mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z377(M+H)+
实施例9.
(S)-6-氯-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
在1.37g(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),460mg2-氨基吡嗪,277mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,2.04g磷酸三钾和248mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入30ml1,4-二噁烷,混合物除气用氩气替代,然后100℃搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释.依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到960mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z345(M+H)+
实施例10.
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢 氯化物
将100mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,145mg4-(甲基磺酰基)苯基硼酸,123mg碳酸钠和17mg四(三苯基膦)钯依次加到3ml1,4-二噁烷和1.2ml水的除气混合溶剂中，在氩气下100℃搅拌混合物3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到124mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺白色粉末。将所得的化合物溶于甲醇,加入等当量1N盐酸，然后除去溶剂得到目标化合物白色粉末.
MS(ESI)m/z465(M+H)+
实施例11.
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化 物
采用实施例10的相同方法，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，获得(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙 基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺。此外，用常规的方法使所得的化合物氢氯化，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z377(M+H)+
实施例12.
(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氧基}乙醇氢氯化物
在150mg(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,187mg磷酸三钾,84mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯和46mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入3ml乙二醇和1.5ml1,4-二噁烷,混合物脱气用氩气替代，然后100℃搅拌混合物13小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。溶液依次用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到62mg(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氧基}乙醇淡褐色粉末。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到52mg目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z370(M+H)+
实施例13
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
将500mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),314mg3-(1,3,2-二氧杂硼烷（oxaborinan）-2-基)吡啶,927mg碳酸钠和202mg四(三苯基膦)钯依次加到15ml甲苯,7ml乙醇和10ml水的脱气混合溶剂中,在氩气110℃搅拌混合物3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到218mg目标化合物白色粉末。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺
在100mg(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺,35mg2-氨基吡嗪,18mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,129mg磷酸三钾和16mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入2ml1,4-二噁烷，然后100℃搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到54mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z388(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-29.60°(c=0.5,甲醇)
实施例14.
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1.
(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
将200mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),0.22ml2-(三丁基甲锡烷基)吡啶,55mg氧化铜和81mg四(三苯基膦)钯依次加到脱气甲苯中，在氩气下，110℃搅拌混合物4小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到63mg目标化合物无色油.
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺
在62mg(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2-二胺,22mg2-氨基吡嗪,22mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,80mg磷酸三钾和20mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入2ml1,4-二噁烷,使混合物脱气用氩气替代，然后100℃搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到25mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z388(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-61.20°(c=0.5,甲醇)
实施例15.
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺
采用实施例14的相同方法，用4-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替2-(三丁基甲锡烷基)吡啶得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z388(M+H)+
实施例16
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮
步骤1
(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮
依次将100mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),33mg2-吡咯烷酮,20mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,149mg磷酸三钾和19mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯加到3ml脱气的1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物3小时。过滤反应溶液除去沉淀,减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到106mg目标化合物黄色油。
步骤2
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮
将104mg(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮,33mg2-氨基吡嗪,18mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,132mg磷酸三钾和17mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到3ml脱气1,4-二噁烷中,然后在氩气下100℃搅拌混合物11小时。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到74mg目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z394(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-19.60°(c=0.5,甲醇)
实施例17
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2,6-二酮
步骤1.
(S)-4-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-2,6-二酮
将182mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1)和80mg哌嗪-2,6-二酮溶于2ml四氢呋喃和2ml N,N-二甲基甲酰胺中,加入122μl N,N-二异丙基乙胺,80℃搅拌混合物32小时。空气冷却混合物至室温，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到136mg目标化合物白色粉末。
步骤2
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2,6-二酮
将119mg(S)-4-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-2,6-二酮,34mg2-氨基吡嗪,19mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,139mg磷酸三钾和17mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯加到2.5ml脱气1,4-二噁烷中,然后在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到26mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例18
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}四氢嘧啶-2(1H)-酮
采用与实施例16相同的方法，用四氢-2-嘧啶酮代替2-吡咯烷酮得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例19
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺
用与实施例1相同的方法，用吡咯烷代替哌嗪-2-酮得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例20
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉代-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
采用与实施例1相同的方法，用吗啉代替哌嗪-2-酮得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-25.19°(c=0.5,甲醇)
实施例21
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}咪唑啉-2-酮氢氯化 物
将150mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9),224mg2-咪唑啉酮,26mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,185mg磷酸三钾和23mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到5ml脱气1,4-二噁烷中,然后在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到80mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}咪唑啉-2-酮白色粉末。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到56mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
元素分析值(C19H19FN8O HCl+0.5H2O+0.1C2H5OH)
计算值(%)C:51.88,H:4.90,N:25.21
测定值(%)C:51.71,H:4.77,N:24.87
实施例22
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噁唑-5-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化物
步骤1.
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺
将150mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9),246mg5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑(按照WO2007/17096所述的方法合成得到)和25mg四(三苯基膦)钯依次加到5ml脱气二甲基甲酰胺中,然后在氩气下100℃搅拌混合物2.5小时。加入246mg5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑,再搅拌混合物4小时。用水稀释反应溶液,然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到153mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺淡橙色油。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噁唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化物
将122mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[2-(三异丙基甲硅烷基)噁唑-5-基]嘧啶-2,4-二胺溶于1.2ml四氢呋喃中,加入0.5ml1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液。室温搅拌反应混合物20分钟，然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到60mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噁唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺白色粉末。所得的化合物用常规方法氢氯化得到45mg目标化合物淡橙色粉末。
MS(ESI)m/z378(M+H)+
元素分析值(C19H16FN7O HCl)
计算值(%)C:55.14,H:4.14,N:23.69
测定值(%)C:54.94,H:3.92,N:23.81
实施例23
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢 氯化物
按实施例10的相同方法，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z418(M+H)+
元素分析值(C22H20FN7O HCl)
计算值(%)C:58.21,H:4.66,N:21.60
测定值(%)C:57.80,H:4.48,N:21.54
比旋光率[α]D 20=-24.80°(c=0.5,甲醇)
实施例24
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化 物
按实施例10所述的相同方法，用1H-吡唑-3-硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z377(M+H)+
元素分析值(C19H17FN8HCl+0.8H2O)
计算值(%)C:53.41,H:4.62,N:26.23
测定值(%)C:53.21,H:4.31,N:26.25
比旋光率[α]D 20=-86.40°(c=0.5,甲醇)
实施例25
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇
步骤1
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-氟吡啶-4-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例10的相同方法，用2-氟吡啶-4-硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸得到目标化合物。
步骤2
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇
将1ml1,2-二甲氧基乙烷和10%盐酸加到80mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-氟吡啶-4-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺中,85℃搅拌混合物2小时。加入0.5ml10%盐酸,再搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。萃取混合物,用硫酸镁干燥所得有机层。减压蒸发掉溶剂,然后用二***洗涤所得的固体和过滤,然后减压干燥得到54mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
实施例26
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇
按实施例7的相同方法，用(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例23)代替(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基-N6’-(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺得到目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-39.60°(c=0.5,甲醇)
实施例27
N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基) 乙酰胺氢氯化物
采用实施例1所述的相同方法，用(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺代替哌嗪-2-酮得到N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
元素分析值(C22H25FN8O HCl)
计算值(%)C:55.87,H:5.54,N:23.69
测定值(%)C:55.49,H:5.21,N:23.59
比旋光率[α]D 20=113.59°(c=0.5,甲醇)
实施例28
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
步骤1
2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶
将188mg2,6-二氯-4-碘代吡啶,201mg-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-氨基甲酸叔丁酯,284mg碳酸钾和56mg1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（II）-二氯甲烷络合物依次加到脱气的3ml1,4-二噁烷和1ml水的混合溶液中,然后在氩气下90℃搅拌混合物5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到90mg目标化合物。
步骤2
2,6-二氯-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶
在氩气下,将90mg2,6-二氯-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶溶于2ml四氢呋喃,0℃加入20mg60%氢化钠,0℃搅拌混合物15分钟。然后在混合物中加入82μl(2-氯甲氧基)乙基三甲基甲硅烷让混合物温热到室温并搅拌2小时。在反应溶液中加水用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到106mg目标化合物.
步骤3
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将步骤2得到的100mg2,6-二氯-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶,44mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,17mg2-(二-叔丁基膦基)联苯,70mg叔丁醇钠和6mg乙酸钯依次加到3ml脱气甲苯中,然后在氩气下85℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到70mg目标化合物无色油.
步骤4
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
依次加入步骤3得到的68mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺,17mg2-氨基吡嗪,15mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,21mg叔丁醇钠和8mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯，在氩气氛100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到70mg目标化合物无色油。
步骤5
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺
在步骤4得到的53mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺中加入1ml三氟乙酸和0.1ml水,室温搅拌混合物3小时。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物用水稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。反应溶液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到15mg目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z376(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-103.59°(c=0.5,甲醇)
实施例29
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺
步骤1
2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
将586mg2,6-二氯异烟酸溶于10ml二甲基甲酰胺中,加入690mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物,490mg1-羟基苯并***,440mg N,O-二甲基羟基胺氢氯化物和1.67ml三乙胺,室温搅拌混合物17小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,混合物用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤混合物,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到500mg目标化合物.
步骤2
1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮
将490mg2,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺溶于四氢呋喃中,0℃滴加2.1ml3M甲基溴化镁的氢呋喃溶液,0℃搅拌混合物1小时。在反应溶液中加入氯化铵水溶液,混合物用乙酸乙酯稀释.用盐水洗涤混合物,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到325mg目标化合物。
步骤3
2,6-二氯-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶
将5ml N,N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛加到325mg1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮中,加热回流混合物30分钟。减压蒸馏N,N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛，得到残留物,加入5ml乙醇和91μl一水合肼,加热回流混合物1小时。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到320mg目标化合物。
步骤4
2,6-二氯-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶
在氩气氛下,将250mg2,6-二氯-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶溶于6ml四氢呋喃中,0℃分批小量加入56mg60%氢化钠,0℃搅拌混合物30分钟。随后在混合物中加入0.25ml(2-氯甲氧基)乙基三甲基硅烷,让混合物温热到室温并搅拌2小时。在反应溶液中加水。溶液用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到440mg目标化合物。
步骤5
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺
将步骤4得到的100mg2,6-二氯-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶,45mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,17mg2-(二-叔丁基膦基)联苯,70mg叔丁醇钠和7mg乙酸钯依次加到3ml脱气甲苯中,然后在氩气下，85℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到130mg目标化合物褐色油。
步骤6
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺
依次加入步骤5得到的130mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺,35mg2-氨基吡嗪,30mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,42mg叔丁醇钠和18mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯，在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到95mg目标化合物褐色油。
步骤7
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺
将3ml三氟乙酸和0.3ml水混合溶剂加到步骤6得到的95mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺,60℃搅拌混合物1小时。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物用水稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。反应溶液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到20mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z376(M+H)+
实施例30
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺 马来酸盐
用实施例4步骤1和2的相同方法合成1.34g(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺,将423mg2-氨基吡嗪,154mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,544mg叔丁醇钠和74mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到13ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到1.26g(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺淡黄色粉末。接着,将所得1.0g(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺溶于1ml甲醇中,加入300mg马来酸。反应混合物中加入6ml乙酸乙酯,室温搅拌2小时。过滤沉淀的固体得到1.1g目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z390(M+H)+
元素分析值(C25H24FN7O4)
计算值(%)C:59.40,H:4.79,N:19.40
测定值(%)C:59.19,H:4.58,N:19.36
比旋光率[α]D 20=68.40°(c=0.5,甲醇)
实施例31
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉代-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺马来酸盐
将实施例20合成的(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉代-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺用实施例30的相同方法转变成马来酸盐。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
元素分析值(C24H26FN7O5)
计算值(%)C:56.35,H:5.12,N:19.17
测定值(%)C:56.42,H:5.07,N:19.41
比旋光率[α]D 20=81.20°(c=0.5,甲醇)
实施例32
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺1/2马来酸 盐
将实施例13合成的(S)-N2-([1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺用实施例30的相同方式转变成马来酸盐。
MS(ESI)m/z388(M+H)+
元素分析值(C23H20FN7O2)
计算值(%)C:62.02,H:4.53,N:22.01
测定值(%)C:61.79,H:4.50,N:22.14
比旋光率[α]D 20=-42.00°(c=0.5,甲醇)
实施例33
N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3- 基}乙酰胺马来酸盐
将实施例2合成的N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺用实施例30的相同方法转变成马来酸盐。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
元素分析值(C26H29FN8O5)
计算值(%)C:56.52,H:5.29,N:20.28
测定值(%)C:56.49,H:5.24,N:20.45
比旋光率[α]D 20=26.39°(c=0.5,甲醇)
实施例34
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺马来酸 盐
将实施例11合成的(S)-N2-([1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺用实施例30的相同方法转变成马来酸盐.
MS(ESI)m/z377(M+H)+
元素分析值(C23H21FN8O4+0.2H2O)
计算值(%)C:55.69,H:4.35,N:22.59
测定值(%)C:55.32,H:4.33,N:22.61
比旋光率[α]D 20=-51.60°(c=0.5,甲醇)
实施例35
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢 氯化物
采用实施例10相同方法，用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z465(M+H)+
元素分析值(C23H21FN6O2S HCl+0.5H2O)
计算值(%)C:54.17,H:4.55,N:16.48
测定值(%)C:54.04,H:4.35,N:16.10
比旋光率[α]D 20=-12.40°(c=0.5,甲醇)
实施例36
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢 氯化物
采用实施例4的相同方法，以4-(甲基磺酰基)苯基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z464(M+H)+
元素分析值(C24H22FN5O2S HCl+0.2H2O)
计算值(%)C:57.24,H:4.68,N:13.91
测定值(%)C:56.97,H:4.35,N:13.71
比旋光率[α]D 20=74.00°(c=0.5,甲醇)
实施例37
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二 胺氢氯化物
步骤1
4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑
在氩气氛下,将96mg60%氢化钠悬浮于6ml N,N-二甲基甲酰胺中,0℃加入388mg4-碘代-1H-吡唑,0℃下搅拌混合物30分钟。然后加入0.21ml2-溴丙烷，100℃搅拌混合物2小时。在反应溶液中加水。用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到328mg目标化合物。
步骤2
2,6-二氯-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶
将251mg2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(用J.Am.Chem.Soc.,2003,125,7792-7793所述方法合成),325mg4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑,381mg碳酸钾和22mg1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（II）-二氯甲烷络合物依次加到脱气6ml1,4-二噁烷和2ml水混合溶剂中,在氩气下90℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到145mg目标化合物。
步骤3
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将步骤2得到的145mg2,6-二氯-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶,87mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,34mg2-(二-叔丁基膦基)联苯,109mg叔丁醇钠和13mg乙酸钯依次加到6ml脱气甲苯中,然后在氩气下85℃搅拌合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到59mg目标化合物淡黄色粉末。
步骤4
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
将59mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-yl)吡啶-2-胺,19mg2-氨基吡嗪,16mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,22mg叔丁醇钠和9mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到5ml脱气甲苯中,然后在氩气下85℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到40mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺淡黄色粉末.所得化合物用常规方法氢氯化得到30mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z418(M+H)+
比旋光率[α]D 20=76.40°(c=0.5,甲醇)
实施例38
N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基]吡咯烷-3- 基}乙酰胺氢氯化物
将100mg(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺(参考实施例2),112mg(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,69mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,92mg叔丁醇钠和30mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到115mg N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺淡褐色粉末.所得的化合物用常规方法氢氯化得到67mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z436(M+H)+
比旋光率[α]D 20=63.20°(c=0.5,甲醇)
实施例39
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-吗啉代-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
采用实施例38的相同方法，以吗啉代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-38.80°(c=0.5,甲醇)
实施例40
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-硫代吗啉代吡啶-2,6-二胺
采用实施例38的相同方法，以硫代吗啉代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z411(M+H)+
实施例41
(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙-1-醇氢氯化物
采用实施例12的相同方法，以1,3-丙二醇代替乙二醇，得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z384(M+H)+
实施例42
(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)乙酰胺
将100mg氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于5ml二氯甲烷中,加入225mgN,N-二异丙基乙胺。在冰冷却下,向反应混合物中加入68mg乙酰氯,室温搅拌2天。反应溶液用乙酸乙酯稀释,依次用5%柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机层,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到146mg褐色油状物。所得残留物溶于2.5ml二氯甲烷中,加入1ml三氟乙酸,室温搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂,得到66mg N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺三氟乙酸盐。然后将33mg N-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺三氟乙酸盐,148mg三乙胺,100mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,28mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,56mg叔丁醇钠和30mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到3ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下90℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到17mg目标化合物亮金黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例43
(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
用实施例1的相同方法，以氮杂环丁烷氢氯化物代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物白色无定形固体。
MS(ESI)m/z366(M+H)+
实施例44
(S)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例1的相同方法，以3-氟氮杂环丁烷氢氯化物代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z384(M+H)+
比旋光率[α]D 20=84.00°(c=0.5,甲醇)
实施例45
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2-酮
将100mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9),41mg2-吖丁啶酮,34mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基甲氧杂蒽,123mg磷酸三钾和30mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到3ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下90℃搅拌混合物5小时。过滤反应混合物除去沉淀,减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到58mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z380(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-62.40°(c=0.5,甲醇)
实施例46
(S)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按实施例37的相同方法，用碘乙烷代替2-溴丙烷得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
比旋光率[α]D 20=-83.60°(c=0.5,甲醇)
实施例47
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按实施例4的相同方法，用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z390(M+H)+
实施例48
(S)-4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶 -2,6-二胺
按实施例37的相同方法，用(溴甲基)环丙烷代替2-溴丙烷，得到目标化合物黄褐色粉末。
MS(ESI)m/z430(M+H)+
实施例49
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺
将286mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),411mg5-(三丁基甲锡烷基)噻唑和115mg四(三苯基膦)钯依次加到脱气二甲基甲酰胺中,然后在氩气下100℃搅拌混合物5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到175mg(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺白色固体。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
在155mg(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺,53mg2-氨基吡嗪,72mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,196mg磷酸三钾和81mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入4ml1,4-二噁烷,混合物除气用氩气替代,然后100℃搅拌5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到105mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z394(M+H)+
实施例50
1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇氢氯化 物
步骤1
1-{6-氯-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇
按实施例1步骤1的相同方法，以DL-3-吡咯烷醇代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物白色粉末。
步骤2
1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇氢氯化物
将119mg1-{6-氯-2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇,40mg2-氨基吡嗪,20mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,150mg磷酸三钾和19mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到3ml脱气1,4-二噁烷,在氩气下100℃搅拌混合物2.5小时。过滤反应混合物除去沉淀,减压浓缩滤液,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到47mg1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到32mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
元素分析值(C20H22FN7O HCl+0.25H2O)
计算值(%)C:55.04,H:5.43,N:22.47
测定值(%)C:55.06,H:5.12,N:22.50
实施例51
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(5-甲基噻唑-2-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺
按照实施例16的相同方法，以2-氨基-5-甲基噻唑代替2-吡咯烷酮，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例52
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4,5'-联嘧啶-2,6-二胺
步骤1
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4,5'-联嘧啶-2-胺
将210mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),91mg嘧啶-5-硼酸,304mg碳酸钾和60mg1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（II）-二氯甲烷络合物依次加到脱气的3ml1,4-二噁烷和1ml水混合溶液中,在氩气下90℃搅拌混合物6小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到73mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4,5'-联嘧啶-2-胺白色无定形固体。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4,5'-联嘧啶-2,6-二胺
在90mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4,5'-联嘧啶-2-胺,31mg2-氨基吡嗪,31mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,116mg磷酸三钾和28mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入2ml1,4-二噁烷,混合物除气用氩气替代,然后100℃搅拌3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到30mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z389(M+H)+
实施例53
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-甲氧基噻唑-5-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例49的相同方法，以2-甲氧基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑代替5-(三丁基甲锡烷基)噻唑，得到目标化合物淡橙色粉末。
MS(ESI)m/z424(M+H)+
实施例54
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-4,6-二氯嘧啶-2-基[1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将300mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺溶于7ml四氢呋喃中,加入0.70ml二碳酸二-叔丁酯和58mg4-二甲基氨基吡啶,然后室温搅拌反应混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到285mg目标化合物无色油。
步骤2
(S)-4-氯-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基-[1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将270mg(S)-4,6-二氯嘧啶-2-基[1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯,314mg2-(三丁基甲锡烷基)噻唑和81mg四(三苯基膦)钯依次加到5ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物3小时。减压蒸发除去反应溶液中的溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到150mg目标化合物淡黄色油。
步骤3
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2,4-二胺
将130mg(S)-4-氯-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基[1-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯,34mg2-氨基吡嗪,35mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基甲氧杂蒽,127mg磷酸三钾和31mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到4ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释.依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到90mg的淡黄色油。为了得到油,加入2ml三氟乙酸,室温搅拌2小时。减压蒸馏除去三氟乙酸,然后所得的残留物用水稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液碱化.用乙酸乙酯萃取反应溶液,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到25mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z394(M+H)+
实施例55
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}2-氰基吡啶
按照实施例52的相同方法，以2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替嘧啶-5-硼酸，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z413(M+H)+
实施例56
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酰胺氢氯 化物
按实施例1的相同方法，以异哌啶酰胺（isonipecotamide）代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末.
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例57
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶酰胺
在38mg(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}2-氰基吡啶中加入叔-丁醇,加入60mg活性氧化铝支持的氟化钾,90℃搅拌混合物4小时。过滤反应溶液除去沉淀,然后减压浓缩滤液。所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到25mg目标化合物无定形固体。
MS(ESI)m/z431(M+H)+
实施例58
4-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-甲酰胺
按实施例1的相同方法，以哌嗪-2-甲酰胺代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z438(M+H)+
实施例59
6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N 2 -[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按实施例1的相同方法，以3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替哌嗪-2-酮，得到1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。在所得化合物中加入2ml三氟乙酸,室温搅拌混合物1小时。蒸馏除去三氟乙酸,然后所得的残留物用水稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。反应溶液用乙酸乙酯萃取,用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例60
N-(1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)甲 磺酰胺氢氯化物
将110mg6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例59)溶于3ml四氢呋喃中,0℃加入91μl N,N-二异丙基乙胺和21μl甲磺酰氯,0℃搅拌混合物1小时。向反应溶液中加水,然后用乙酸乙酯萃取反应溶液,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到92mg N-(1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺淡黄色无定形固体。所得的化合物用常规方法氢氯化得到70mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z473(M+H)+
元素分析值(C21H25FN8O2S HCl+0.5H2O+0.2CH3CO2C2H5)
计算值(%)C:48.88,H:5.38,N:20.92
测定值(%)C:48.64,H:5.17,N:20.73
实施例61
(S)-2-({2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}(2-羟基乙基)氨基) 乙-1-醇氢氯化物
按实施例1的相同方法，以二乙醇胺代替哌嗪-2-酮，得到(S)-2-({2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}(2-羟基乙基)氨基)乙-1-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z414(M+H)+
元素分析值(C20H24FN7O2HCl+H2O)
计算值(%)C:52.97,H:5.65,N:21.62
测定值(%)C:52.91,H:5.45,N:21.37
实施例62
(S)-N 4 -[2-(二甲基氨基)乙基]-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三 胺二氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以N,N-二甲基乙二胺代替哌嗪-2-酮，得到(S)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z397(M+H)+
元素分析值(C20H25FN82HCl+1.5H2O)
计算值(%)C:48.39,H:6.09,N:22.57
测定值(%)C:48.30,H:5.81,N:22.45
实施例63
1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-甲酰胺氢氯 化物
按实施例1的相同方法，以吡啶酰胺（nipecotamide）代替哌嗪-2-酮，得到1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-甲酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例64
(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-甲酰 胺氢氯化物
按实施例1的相同方法，以L-脯氨酰胺(prolinamide)代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-甲酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
元素分析值(C21H23FN8O HCl+1.5H2O)
计算值(%)C:51.90,H:5.60,N:23.06
测定值(%)C:51.89,H:5.26,N:22.97
实施例65
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺氢氯化物
按实施例1的相同方法，以1-甲磺酰基哌嗪代替哌嗪-2-酮，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z473(M+H)+
元素分析值(C21H25FN8O2S HCl+1.6H2O)
计算值(%)C:46.90,H:5.47,N:20.83
测定值(%)C:46.52,H:5.09,N:20.69
实施例66
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]嘧啶-2,4-二胺
按实施例52的相同方法，以1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸，得到目标化合物。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-2,4-二胺
将305mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基]嘧啶-2,4-二胺溶于3ml四氢呋喃中,在冰水冷却下加入0.86ml1M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液,室温搅拌混合物15分钟。向反应溶液中加水。用乙酸乙酯萃取溶液。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到199mg目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z376(M+H)+
实施例67
(R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-羟基吡咯烷 -2-酮
按照实施例16的相同方法，以(R)-(+)-4-羟基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮，得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
实施例68
N 2 -[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -[(四氢呋喃-2-基)甲基]嘧啶-2,4,6-三 胺
按照实施例1的相同方法，以四氢糠胺代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物无定形固体。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
实施例69
((S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲 醇氢氯化物
按实施例1的相同方法，采用L-脯氨醇代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
元素分析值(C21H24FN7O HCl+0.4H2O+0.5CH3OH)
计算值(%)C:55.04,H:5.97,N:20.90
测定值(%)C:55.05,H:5.75,N:20.57
实施例70
((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基) 甲醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以D-脯氨醇代替哌嗪-2-酮，得到((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
元素分析值(C21H24FN7O HCl+0.4H2O+0.5CH3OH)
计算值(%)C:55.04,H:5.97,N:20.90
测定值(%)C:54.74,H:5.70,N:20.70
实施例71
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-醇氢氯化物
按实施例1的相同方法，以4-羟基哌啶代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
元素分析值(C21H24FN7O HCl)
计算值(%)C:56.56,H:5.65,N:21.99
测定值(%)C:56.23,H:5.53,N:21.99
实施例72
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇 氢氯化物
按实施例1的相同方法，以3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z382(M+H)+
元素分析值(C19H20FN7O/HCl+1.2H2O+0.2CH3OH)
计算值(%)C:51.72,H:5.47,N:21.99
测定值(%)C:51.45,H:5.14,N:22.29
实施例73
1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-醇氢氯化物
按实施例1的相同方法，以3-羟基哌啶代替哌嗪-2-酮，得到1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
元素分析值(C21H24FN7O HCl+0.9H2O+0.4CH3OH)
计算值(%)C:54.12,H:6.03,N:20.64
测定值(%)C:53.90,H:5.78,N:20.93
实施例74
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰腈
步骤1
5-(三甲基甲锡烷基)烟酰腈
将300mg5-溴-3-氰基吡啶,750mg六甲基二锡和185mg四(三苯基膦)钯依次加到5ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物3小时。减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到178mg目标化合物无色油。
步骤2
(S)-5-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}烟酰腈
将187mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),175mg5-(三甲基甲锡烷基)烟酰腈,25mg碘化铜和75mg四(三苯基膦)钯依次加到3ml脱气甲苯中,在氩气下110℃搅拌混合物17小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到58mg(S)-5-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}烟酰腈无色油。
步骤3
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰腈
将55mg(S)-5-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}烟酰腈,16mg2-氨基吡嗪,15mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,21mg叔丁醇钠和8mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到2ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到21mg目标化合物白色粉末.
MS(ESI)m/z413(M+H)+
实施例75
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-6-[2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例74的方法，以2-(苄基氧基甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)-2H-四唑(按照Tetrahedron Lett.,2000,41,2805-2809中所述方法合成)代替5-(三甲基甲锡烷基)烟酰腈，得到(S)-6-[2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺
将50mg(S)-6-[2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺溶于1.5ml甲醇中,加入1.5ml10%盐酸,80℃搅拌混合物20小时。将反应溶液空气冷却到室温,然后用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节到4。萃取有机层,并用水和盐水依次洗涤,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物用甲醇洗涤并过滤，减压干燥得到15mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z379(M+H)+
实施例76
(S)-N 4 -(2-氨基乙基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺二氢 氯化物
按照实施例59的相同方法，以N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷,得到(S)-N4-(2-氨基乙基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z369(M+H)+
元素分析值(C18H21FN82HCl+0.5H2O)
计算值(%)C:48.01,H:5.37,N:24.88
测定值(%)C:47.72,H:5.51,N:24.70
实施例77
(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)甲磺 酰胺氢氯化物
按照实施例60的相同方法，以(S)-N4-(2-氨基乙基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺代替6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺，得到(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)甲磺酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z447(M+H)+
元素分析值(C19H23FN8O2S HCl+H2O)
计算值(%)C:45.55,H:5.23,N:22.37
测定值(%)C:45.61,H:5.07,N:22.24
实施例78
(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰 胺氢氯化物
将饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿加到141mg(S)-N4-(2-氨基乙基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺二氢氯化物(实施例76)中,萃取混合物。用盐水洗涤有机相,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物溶于3ml四氢呋喃,0℃加入223μl二异丙基乙胺和23μl乙酰氯,0℃搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入水用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到95mg(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺白色粉末。所得的化合物用常规方法氢氯化得到74mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z411(M+H)+
元素分析值(C20H23FN8O HCl)
计算值(%)C:53.75,H:5.41,N:25.07
测定值(%)C:53.47,H:5.55,N:24.87
实施例79
(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙酰胺氢氯化 物
按照实施例1的相同方法，以2-氨基乙酰胺代替哌嗪-2-酮，得到(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z383(M+H)+
元素分析值(C18H19FN8O HCl+1.2H2O)
计算值(%)C:49.08,H:5.13,N:25.44
测定值(%)C:49.33,H:5.45,N:25.14
实施例80
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺氢氯化物
按照实施例10的相同方法，以4-氨甲酰基苯基硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z430(M+H)+
元素分析值(C23H20FN7O HCl+H2O)
计算值(%)C:57.09,H:4.79,N:20.26
测定值(%)C:57.16,H:4.68,N:20.45
实施例81
(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苄腈
按照实施例10的相同方法，以3-氰基苯基硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z412(M+H)+
实施例82
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(呋喃-3-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化物
按照实施例10的相同方法，以3-呋喃基硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(呋喃-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z377(M+H)+
元素分析值(C20H17FN6O HCl)
计算值(%)C:58.18,H:4.39,N:20.36
测定值(%)C:57.88,H:4.58,N:20.24
实施例83
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯
按照实施例1的相同方法，以异哌啶甲酸乙酯代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物淡黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z466(M+H)+
实施例84
(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰胺
按照实施例57的相同方法，以(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰腈代替(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}2-氰基吡啶，得到目标化合物无定形固体。
MS(ESI)m/z431(M+H)+
实施例85
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸
将128mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯(实施例83)溶于3ml乙醇中,加入0.28ml12%氢氧化钠水溶液,室温搅拌混合物6小时。蒸馏除去乙醇，然后用水稀释所得残留物，用二***洗涤水层。用10%盐酸中和水层到pH7，用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后用二***洗涤所得残留物,过滤并减压干燥得到58mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z438(M+H)+
实施例86
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-2-苯基乙 醇
按照实施例1的相同方法，用(S)-(+)-2-苯基甘氨醇代替哌嗪-2-酮,并用乙氧基乙醇作为步骤1中的溶剂在135℃下反应，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z446(M+H)+
实施例87
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-苯基丙 -1-醇
按照实施例1的相同方法，用L-苯基丙氨醇代替哌嗪-2-酮,用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行反应，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z460(M+H)+
实施例88
(R)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-4-甲基戊 -1-醇
按实施例1所述的相同方法，用D-亮氨醇代替哌嗪-2-酮,用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行该反应，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z426(M+H)+
实施例89
(S)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺 二氢氯化物
在172mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺，212mg磷酸三钾,95mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯和52mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入4ml2-二甲基氨基乙醇,混合物除气用氩气替代,然后100℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到118mg(S)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到101mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z398(M+H)+
元素分析值(C20H24FN7O2HCl+1.2H2O)
计算值(%)C:48.83,H:5.82,N:19.93
测定值(%)C:48.89,H:5.63,N:19.86
实施例90
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸
步骤1
(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将500mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺(参考实施例1),270mg4-吡唑羧酸乙酯,0.20ml反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺,780mg磷酸三钾和100mg碘化铜依次加到10ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物6小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到51mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z390(M+H)+
步骤2
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将50mg(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,15mg2-氨基吡嗪,12mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,17mg叔丁醇钠和7mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到10ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到45mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z449(M+H)+
步骤3
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸
将2ml乙醇,1ml四氢呋喃和80μl12%氢氧化钠水溶液加到35mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中,室温搅拌混合物18小时。加入160μl12%氢氧化钠水溶液,再搅拌混合物3小时。蒸馏除去乙醇。用乙醇稀释所得残留物,并用水稀释,用10%盐酸将混合物的pH调节到7,混合物用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到14mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z421(M+H)+
实施例91
(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺
将192mg(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苄腈(实施例81)加到5ml叔丁醇中,加入384mg活性氧化铝提供支持的氟化钾,80℃搅拌混合物2小时。加入384mg活性氧化铝提供支持的氟化钾,再搅拌混合物15小时。过滤反应溶液除去沉淀,然后减压浓缩滤液,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到158mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z430(M+H)+
实施例92
(S)-6-(苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯-5-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶 -2,4-二胺氢氯化物
按照实施例10的相同方法，以3,4-(亚甲二氧基)苯基硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到(S)-6-(苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯-5-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z431(M+H)+
元素分析值(C23H19FN6O2HCl+H2O)
计算值(%)C:56.97,H:4.57,N:17.33
测定值(%)C:56.58,H:4.38,N:17.45
实施例93
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-氟吡啶-4-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
按照实施例10的相同方法，以2-氟吡啶-4-硼酸代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
实施例94
N 2 -[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]嘧啶-2,4-二 胺
在200mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,246mg磷酸三钾,111mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯和60mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯中加入4ml四氢糠醇和2ml1,4-二噁烷，混合物除气用氩气替代,然后100℃搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释并依次用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到77mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z411(M+H)+
实施例95
(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}乙醇氢氯化物
按照实施例94的相同方法，以乙二醇代替四氢糠醇，得到(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}乙醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z371(M+H)+
元素分析值(C18H19FN6O2HCl)
计算值(%)C:53.14,H:4.95,N:20.66
测定值(%)C:52.94,H:4.95,N:20.52
实施例96
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -[2-(吡咯烷-1-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三 胺
按照实施例1的相同方法，以1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例97
(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰胺
将150mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,235mg4-氰基吡啶-3-硼酸新戊基乙二醇酯,184mg碳酸钠和25mg四(三苯基膦)钯依次加到脱气的3.5ml1,4-二噁烷和1.5ml水混合溶液中,在氩气下100℃搅拌混合物5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得粉末用乙酸乙酯洗涤,过滤并减压干燥得到31mg(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰胺白色粉末。
MS(ESI)m/z431(M+H)+
实施例98
(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰腈
减压蒸馏实施例97所得的滤液，残留物经硅胶柱层析纯化得到15mg(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰腈的白色粉末。
MS(ESI)m/z413(M+H)+
实施例99
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁 -1-醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以L-缬氨醇代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z412(M+H)+
元素分析值(C21H26FN7O HCl+H2O)
计算值(%)C:54.13,H:6.27,N:21.04
测定值(%)C:54.18,H:5.91,N:21.14
实施例100
(S)-N 2 -[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺氢氯化物
步骤1
(S)-6-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-胺
将200mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]嘧啶-2-胺和119mg1-甲磺酰基哌嗪溶于3ml1-丁醇中,加入0.23ml N,N-二异丙基乙胺,60℃搅拌混合物20小时。将反应溶液空气冷却到室温,然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到196mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z430(M+H)+
步骤2.
(S)-N2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化物
将210mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-胺,56mg2-氨基吡嗪,47mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯,66mg叔丁醇钠和25mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物4小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到120mg(S)-N2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z489(M+H)+
元素分析值(C21H25ClFN8O2S HCl+0.4H2O)
计算值(%)C:47.35,H:5.07,N:21.04
测定值(%)C:47.24,H:4.79,N:20.97
实施例101
(1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}环己醇 氢氯化物
按照实施例94的相同方法，以(1S,2S)-反式-1,2-环己烷二醇代替四氢糠醇，得到(1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}环己醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z425(M+H)+
元素分析值(C22H25FN6O2HCl+0.2H2O)
计算值(%)C:56.88,H:5.73,N:18.09
测定值(%)C:56.94,H:5.53,N:18.14
实施例102
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-N 6 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6- 三胺氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪代替哌嗪-2-酮，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z432(M+H)+
元素分析值(C22H22FN9HCl+H2O+0.5CH3OH)
计算值(%)C:53.84,H:5.42,N:25.11
测定值(%)C:53.44,H:5.05,N:25.40
实施例103
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(呋喃-2-基甲基)-N 6 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺氢氯 化物
按照实施例1的相同方法，用糠胺代替哌嗪-2-酮，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(呋喃-2-基甲基)-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
元素分析值(C21H20FN7O HCl+1.5H2O)
计算值(%)C:53.79,H:5.16,N:20.91
测定值(%)C:53.85,H:4.84,N:20.85
实施例104
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -[1-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三胺
按照实施例1所述的相同方法，以-(3-吡啶基)乙胺代替哌嗪-2-酮，并使用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂,在135℃下进行反应，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z431(M+H)+
实施例105
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶 -4-醇
步骤1
4-(羟基甲基)哌啶-4-醇氢氯化物
将500mg1-苄基-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(按照J.Med.Chem.,1988,486-491所述方法合成)溶于10ml乙醇中,加入300mg10%钯碳和0.38ml浓盐酸,混合物室温氢化过夜。过滤反应混合物取得沉淀,用乙醇和水洗涤沉淀物,减压浓缩滤液。加入二***使所得的残留物变成粉末，得到374mg目标化合物白色粉末。
步骤2.
(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇
将150mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺和97mg4-(羟基甲基)哌啶-4-醇氢氯化物溶于3ml2-乙氧基乙醇中,加入274μl N,N-二异丙基乙胺,135℃搅拌混合物20小时。将反应溶液空气冷却到室温,然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到194mg目标化合物褐色油。
步骤3
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇
将100mg(S)-1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇,32mg2-氨基吡嗪,45mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,38mg叔丁醇钠和27mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)钯依次加到脱气3ml甲苯和2ml1,4-二噁烷的混合溶液中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到80mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z440(M+H)+
实施例106
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺
按照实施例1的相同方法，以2-(氨基甲基)吡啶代替哌嗪-2-酮,用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行反应,得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z417(M+H)+
实施例107
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺
按照实施例1的相同方法，以3-(氨基甲基)吡啶代替哌嗪-2-酮,用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行反应,得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z417(M+H)+
实施例108
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-N 6 -(吡啶-4-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺
按照实施例1的相同方法，以4-(氨基甲基)吡啶代替哌嗪-2-酮,并用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行反应,得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z417(M+H)+
实施例109
(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-羟基丙 酰胺
按照实施例1的相同方法，以L-丝氨酰胺代替哌嗪-2-酮,并用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂在135℃下进行反应,得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z413(M+H)+
实施例110
(3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3,4- 二醇
按照实施例1的相同方法，以(3S,4S)-3,4-吡咯烷醇代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z412(M+H)+
实施例111
N 2 -[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧 啶-2,4-二胺
按照实施例1的相同方法，以1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替哌嗪-2-酮,并用乙氧基乙醇作为步骤1中的反应溶剂,在135℃下进行反应，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z452(M+H)+
实施例112
(S)-8-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1,3-二氧基-8-氮杂 螺[4.5]癸-2-酮
将50mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(实施例105)和24mg N,N'-羰基二咪唑溶于2ml二氯甲烷中,室温拌使混合物15分钟。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到52mg目标化合物淡褐色粉末。
MS(ESI)m/z466(M+H)+
实施例113
(S)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按实施例4的相同方法，以1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z466(M+H)+
实施例114
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺氢氯化物
按照实施例50的相同方法，以1-苯基磺酰基哌嗪代替DL-3-吡咯烷醇，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z535(M+H)+
元素分析值(C26H27FN8O2S HCl+1.3H2O)
计算值(%)C:52.53,H:5.19,N:18.85
测定值(%)C:52.65,H:5.02,N:18.54
实施例115
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯甲酰胺二氢氯化 物
将150mg(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺(参考实施例2),108mg4-氨甲酰基苯基硼酸,567mg碳酸铯,21mg2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯和13mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到脱气3ml1,4-二噁烷和0.6ml水混合溶液中,在氩气下100℃搅拌混合物17小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到39mg(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯甲酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到31mg目标化合物橙色粉末。
MS(ESI)m/z429(M+H)+
元素分析值(C24H21FN6O2HCl+H2O)
计算值(%)C:55.50,H:4.85,N:16.18
测定值(%)C:55.57,H:4.70,N:16.25
实施例116
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-2,6-二胺二氢氯 化物
按实施例115的相同方法，以1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-硼酸代替4-氨甲酰基苯基硼酸，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物橙色粉末。
MS(ESI)m/z375(M+H)+
元素分析值(C21H19FN62HCl+0.4H2O)
计算值(%)C:55.49,H:4.83,N:18.49
测定值(%)C:55.70,H:4.80,N:18.11
实施例117
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺二氢氯化物
步骤1.
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺
将300mg2,6-二氯吡啶,296mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,119mg2-(二-叔丁基膦基)二苯,487mg叔丁醇钠和45mg乙酸钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下85℃下搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到210mg目标化合物淡黄色油。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺二氢氯化物
207mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺,86mg2-氨基吡嗪,79mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯,111mg叔丁醇钠和43mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到4ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到202mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺淡黄色粉末。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到128mg目标化合物淡橙色粉末。
MS(ESI)m/z310(M+H)+
实施例118
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺 氢氯化物
步骤1
(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺
将200mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺和63mg4-甲基咪唑溶于2ml二甲基甲酰胺中,加入193mg碳酸钾，100℃搅拌混合物17小时。反应溶液用水稀释,然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到62mg目标化合物白色固体。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯化物
将60mg(S)-4-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺,19mg2-氨基吡嗪,17mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯,35mg叔丁醇钠和9mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到2ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到69mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到48mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z391(M+H)+
实施例119
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化 物
按实施例37的相同方法，以4-溴茴香醚代替4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z416(M+H)+
元素分析值(C24H22FN5O HCl+1.5H2O)
计算值(%)C:60.19,H:5.47,N:14.62
测定值(%)C:60.37,H:5.08,N:14.71
实施例120
(S)-4-(4-氟苯基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
按实施例37的相同方法，以4-溴氟苯代替4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑，得到(S)-4-(4-氟苯基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
实施例121
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
步骤1
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基吡啶-2-胺
将500mg2,6-二氯-4-碘代吡啶,0.51ml三甲基环硼氧烷（boroxine）,1.0g碳酸钾和208mg四(三苯基膦)钯依次加到6ml脱气二甲基甲酰胺中,在氩气下110℃搅拌混合物3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到330mg淡黄色固体。所得的固体溶于6ml脱气甲苯中,依次加入253mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,147mg双[2-(二苯基膦基)苯基]醚,244mg叔丁醇钠和40mg乙酸钯,在氩气下80℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到100mg目标化合物无色油。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
将95mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基吡啶-2-胺,40mg2-氨基吡嗪,34mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,48mg叔丁醇钠和19mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到85mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到38mg目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z324(M+H)+
元素分析值(C18H18FN5HCl+0.5H2O)
计算值(%)C:58.62,H:5.47,N:18.99
测定值(%)C:58.86,H:5.68,N:18.61
实施例122
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(甲基磺酰基)哌 啶-4-甲酰胺
在氩气下,将92mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸(实施例85)溶于2ml四氢呋喃中,加入41mg N,N'-羰基二咪唑,70℃搅拌混合物1小时。将反应溶液空气冷却到室温,加入80mg甲磺酰胺，63μl1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯,室温搅拌混合物4小时。反应溶液用水稀释,用乙酸将混合物的pH调节到4。反应溶液用乙酸乙酯萃取,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到42mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z515(M+H)+
实施例123
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(呋喃-3-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按实施例37的相同方法，以3-溴呋喃代替4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z376(M+H)+
实施例124
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6- 二胺氢氯化物
按实施例38的相同方法，以1-甲磺酰基哌嗪代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z472(M+H)+
实施例125
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶 -4-醇
按照实施例38的相同方法，以2,2-二甲基-1,3-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到(S)-4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。将46mg所得化合物溶于1ml氯仿中,0℃加入0.5ml50%三氟乙酸水溶液，搅拌混合物。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到21mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z439(M+H)+
实施例126
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯磺酰胺
按照实施例37的方法，以4-溴苯磺酰胺代替4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z465(M+H)+
实施例127
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲氧基-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按实施例4的相同方法以2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(按照WO2007/21710A1所述的方法合成)代替2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z340(M+H)+
实施例128
4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1λ 6 ,4-硫代吗啉 -1,1-二酮
按照实施例38的相同方法，以硫代吗啉-1,1-二氧化物代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z443(M+H)+
实施例129
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}哌啶-4-醇
按照实施例38的相同方法，以4-羟基哌啶代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,并用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例130
(S)-1-(4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1,4-二氮杂庚烷 -1-基)乙酮
按照实施例38的相同方法，以N-乙酰高哌嗪代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z450(M+H)+
实施例131
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-N 4 -(嘧啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺
按照实施例38的相同方法，以2-氨基嘧啶代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,并用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z403(M+H)+
实施例132
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-N 4 -(吡啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺
按照实施例38的相同方法，以2-氨基吡啶代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,并用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z402(M+H)+
实施例133
N 2 -[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡 啶-2,6-二胺
按照实施例38的相同方法，以1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺,并用1,4-二噁烷作为反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z451(M+H)+
实施例134
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯
步骤1
(S)-2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]异烟酸甲酯
将8.3g2,6-二氯异烟酸甲酯,6.1ml(S)-(-)-1-（4-氟苯基）乙胺,20.5g碳酸铯,2.1g(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和505mg乙酸钯依次加到100ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下70℃下搅拌混合物7小时。反应混合物经硅胶柱层析纯化得到4.4g目标化合物淡黄色粉末。
步骤2.
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯
将4.4g(S)-2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]异烟酸甲酯,1.3g2-氨基吡嗪,2.67g2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,5.0g磷酸三钾和1.28g三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到100ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物24小时。反应混合物经硅藻土过滤,减压浓缩滤液,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到4.9g目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z368(M+H)+
实施例135
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰胺氢 氯化物
按照实施例10的相同方法，以4-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸频哪醇酯代替4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，得到(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z480(M+H)+
元素分析值(C23H22FN7O2S HCl+0.2H2O)
计算值(%)C:53.17,H:4.54,N:18.87
测定值(%)C:52.98,H:4.34,N:18.84
实施例136
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺 二氢氯化物
将1.10g2,6-二氯-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶,164mg4-甲基咪唑,0.56ml三乙胺和0.32ml吡啶溶于4ml二氯甲烷中,加入545mg乙酸铜,室温搅拌混合物24小时。用水稀释反应溶液,加入氯仿和浓氨水溶液，萃取混合物.。层再用氯仿萃取,合并所得的有机层,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到117mg2,6-二氯-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶.然后按实施例4步骤2和3的相同方法，以2,6-二氯-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶代替2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z390(M+H)+
实施例137
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 ,N 6 -二(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺
按实施例38的相同方法，以2-氨基吡嗪代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。
MS(ESI)m/z403(M+H)+
实施例138
(S)-4-(环丙基甲氧基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
步骤1
2,6-二氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶
将109mg环丙基甲醇溶于2ml二甲基甲酰胺中,在冰水冷却下加入60mg60%氢化钠,室温搅拌混合物20分钟，在反应溶液中加入400mg2,4,6-三氯吡啶,室温搅拌30分钟。反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到133mg目标化合物无色油。
步骤2
(S)-6-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺
将130mg2,6-二氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶,92mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,36mg2-(二-叔丁基膦基)联苯,144mg叔丁醇钠和14mg乙酸钯依次加到2ml脱气甲苯中,在氩气下80℃搅拌混合物15分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到122mg目标化合物无色油。
步骤3
(S)-4-(环丙基甲氧基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
将112mg(S)-6-氯-4-(环丙基甲氧基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]吡啶-2-胺,43mg2-氨基吡嗪,67mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,51mg叔丁醇钠和36mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到2ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到103mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z380(M+H)+
实施例139
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 2 -甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶 -2,6-二胺氢氯化物
步骤1
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将92mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺溶于1.5ml四氢呋喃中,加入17mg60%氢化钠,室温搅拌混合物10分钟。加入26μl甲基碘,用100℃微波辐射反应溶液5分钟。反应溶液中加入8mg60%氢化钠和26μl甲基碘,130℃搅拌反应溶液10分钟。反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和盐水洗涤,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到62mg目标化合物淡黄色油。
步骤2
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
将60mg((S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺,18mg2-氨基吡嗪,16mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,24mg叔丁醇钠和9mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到2ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到60mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺的淡黄色油。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到29mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
元素分析值(C22H22FN7HCl+2.2H2O)
计算值(%)C:55.10,H:5.76,N:20.45
测定值(%)C:55.27,H:5.44,N:20.09
实施例140
(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲醇
将100mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯溶于1ml四氢呋喃中,分批小量地加入20mg氢化锂铝,室温搅拌混合物6小时。用四氢呋喃稀释反应溶液,然后冷却到0℃,加入25μl水,25μl2N氢氧化钠水溶液,再加入75μl水,反应混合物用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到60mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z340(M+H)+
实施例141
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸
在500mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯(实施例134)中加入5ml甲醇和2.7ml2N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌混合物6小时。反应溶液用乙酸乙酯和水稀释,进行萃取,将2N盐酸加入水层。过滤沉淀出的固体，减压干燥得到160mg目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z354(M+H)+
实施例142
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯 化物
按照实施例12的相同方法，以2-甲氧基乙醇代替乙二醇，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z384(M+H)+
实施例143
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-腈
在500mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9),197mg氰化锌,66mg2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯和66mg三(二亚苄基丙酮)二钯中加入二甲基甲酰胺和水的混合溶液(99/1),向溶液中吹入氩气三分钟,150℃微波辐射15分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到323mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z336(M+H)+
实施例144
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰腈
按照实施例143的相同方法，以(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺代替(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例9)，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z335(M+H)+
实施例145
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
在500mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-异烟酸(实施例141)中加入15ml7N氨/甲醇溶液，装在密封管中100℃搅拌混合物3天。减压蒸馏除去反应溶液中的溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到310mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z353(M+H)+
实施例146
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺氢氯 化物
将150mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-腈(实施例143)溶于5ml无水乙醇和156mg羟基胺氢氯化物，加入309μl三乙胺中,回流混合物2小时。反应溶液用水稀释,用乙酸乙酯萃取混合物,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到140mg的褐色无定形固体。在反应溶液中加入5ml原甲酸三乙酯和7mg对-甲苯磺酸,60℃搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中,用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到141mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到67mg目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z379(M+H)+
元素分析值(C18H15FN8O HCl)
计算值(%)C:52.12,H:3.89,N:27.01
测定值(%)C:52.33,H:3.97,N:26.90
实施例147
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯 化物
按照实施例146的方法，以(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰腈代替(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-腈，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z378(M+H)+
实施例148
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸甲酯
步骤1
(S)-6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]烟酸甲酯
将5.0g2,6-二氯烟酸甲酯溶于50ml二甲基甲酰胺中,加入4.39g(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,6.27g二异丙基乙胺和150mg4-二甲基氨基吡啶,60℃搅拌混合物24小时。冷却反应混合物,然后用乙酸乙酯稀释,用水和盐水依次洗涤,用硫酸镁干燥有机层。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到2.83g目标化合物白色粉末.
步骤2
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸甲酯
将2.83g(S)-6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]烟酸甲酯,870mg2-氨基吡嗪,1.06g2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯,4.09g磷酸三钾和475mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到15ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到3.14g目标化合物橙色粉末。
MS(ESI)m/z368(M+H)+
实施例149
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
将70mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸(实施例141)溶于0.5ml二甲基甲酰胺中,加入81mg二甲胺氢氯化物,37mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物,32mg1-羟基-7-氮杂苯并***,和0.18ml二异丙基乙胺,室温搅拌混合物4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到45mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例150
(S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰 胺
按照实施例149的相同方法，以N,N-二甲基乙二胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z424(M+H)+
实施例151
(S)-N-叔丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例149的相同方法，以叔丁胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例152
(S)-N-乙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
在450mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸(实施例141)和2.2ml二异丙胺的二甲基甲酰胺溶液中加入1.32g1H-苯并***-1-基氧基三吡咯烷六氟磷酸盐,搅拌混合物15分钟。加入520mg乙胺氢氯化物,搅拌混合物2天。反应溶液用乙酸乙酯稀释,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到390mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例154
(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吡咯烷-1-基)甲酮
作为实施例153的副产物,得到(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吡咯烷-1-基)甲酮的淡黄色粉末.
MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例155
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例149的相同方法，以异丙胺代替二甲胺氢氯化物得到目标化合物。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例156
(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2- 甲酰胺
按照实施例1的相同方法，以(S)-氮杂环丁烷-2-甲酰胺(按照Chem.Phram.Bull.,1998,787-796方法合成)代替哌嗪-2-酮,并用1,4-二噁烷作为步骤2中的反应溶剂，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例157
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2,6-二 胺氢氯化物
按照实施例138的相同方法，使用四氢-2H-吡喃-4-醇代替环丙基甲醇。此外,所得的化合物经常规方法进行氢氯化反应得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z410(M+H)+
实施例158
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰 胺
按照实施例1的相同方法，使用3-氮杂环丁烷甲酰胺代替哌嗪-2-酮,并使用1,4-二噁烷作为步骤2中的反应溶剂,得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例159
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例149的相同方法，使用羟乙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的红褐粉末。
MS(ESI)m/z397(M+H)+
实施例160
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例149的方法，使用甲胺氢氯化物代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z367(M+H)+
实施例161
(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吗啉代)甲酮
按照实施例149的相同方法，使用吗啉代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例162
(S)-N-苄基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺氢氯化物
按照实施例152的相同方法，使用苄胺代替二甲胺氢氯化物，得到(S)-N-苄基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺。此外,所得的化合物经常规方法进行氢氯化反应得到目标化合物的黄色粉末。
MS(ESI)m/z443(M+H)+
实施例163
(S)-N-环丙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例149的相同方法，使用环丙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z393(M+H)+
实施例164
(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲 酮氢氯化物
按照实施例152的相同方法，使用1-甲基哌嗪代替二甲胺氢氯化物，得到(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。此外,所得的化合物经常规方法进行氢氯化反应得到目标化合物的黄色粉末。
MS(ESI)m/z436(M+H)+
实施例165
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以甲氧基乙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z411(M+H)+
实施例166
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-正丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以1-丙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物粉红色粉末。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例167
(S)-N-环丙基甲基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以环丙基甲胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例168
(S)-N-环丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以环丁基胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物红褐粉末。
MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例169
(S)-正丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以正丁基胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的黄色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例170
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丁基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以异丁基胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例171
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以2,2,2-三氟乙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z435(M+H)+
实施例172
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以3-羟基丙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z411(M+H)+
实施例173
(S)-N-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺
按照实施例152的相同方法，以2-乙氧基乙胺代替二甲胺氢氯化物，得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z425(M+H)+
实施例174
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基氮杂环丁烷 -3-甲酰胺
步骤1.
1-二苯甲基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将400mg1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(根据WO2005/49602所述方法合成)溶于4ml二甲基甲酰胺中,加入683mg三乙胺,122mg甲胺氢氯化物,304mg1-羟基苯并***和431mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物,室温搅拌混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到158mg目标化合物。
步骤2.
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将150mg1-二苯甲基-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺溶于6ml甲醇,535μl4N盐酸乙酸乙酯溶液中，加入150mg20%氢氧化钯,在4个大气压下室温氢化混合物过夜。滤去氢氧化钯,减压浓缩滤液得到150mg的淡黄色油。将81mg所得化合物溶于5ml脱气1,4-二噁烷中,依次加入81mg三乙胺,184mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,51mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,103mg叔丁醇钠和55mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯,在氩气下90℃搅拌混合物3.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释,并依次用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到24mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺黄色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例175
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
将20mg(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲醇(实施例140)溶于二氯甲烷中,冰冷却下加入59mg四溴化碳和47mg三苯基膦,搅拌混合物30分钟。然后加入90μl9.8M甲醇钠/甲醇溶液,搅拌混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释,依次用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到7mg目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z354(M+H)+
实施例176
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N,N-二甲基氮杂环 丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的方法，以二甲胺氢氯化物代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例177
(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)甲磺酰胺
将100mg1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基氮杂环丁烷溶于5ml二氯甲烷中,加入225mg二异丙基乙胺。然后冰冷却下加入100mg甲磺酰氯,让混合物温热至室温搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用5%柠檬酸水溶液和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到199mg无色油。将所得油溶于2.5ml二氯甲烷中,加入1ml三氟乙酸,室温搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂得到黄色油。将所得油溶于6ml脱气1,4-二噁烷中,依次加入200mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,55mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,111mg叔丁醇钠,294mg三乙胺和60mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯,在氩气下90℃搅拌混合物3时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到12mg目标化合物淡黄色粉末.
MS(ESI)m/z459(M+H)+
实施例178
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-腈
将216mg1-(叔丁氧基羰基)-3-氰基氮杂环丁烷溶于2.5ml二氯甲烷中,加入1ml三氟乙酸,室温搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂得到褐色油。将所得油溶于4ml脱气1,4-二噁烷中,依次加入302mg三乙胺,205mg(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,57mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,229mg叔丁醇钠和62mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯,在氩气下90℃搅拌混合物3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到58mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z391(M+H)+
实施例179
2-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2-基氨基]乙醇
步骤1
4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将600mg2-氨基-2-(4-氟苯基)乙-1-醇和80mg碳酸钾悬浮于914mg碳酸二乙酯中,130℃搅拌混合物2.5小时,再100℃搅拌2.5小时同时除去产生的乙醇。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到610mg目标化合物淡黄色油。
步骤2
3-[6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将379mg2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶,300mg4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮,192mg4,5-双(二苯基膦基)-9,9'-二甲基　吨,705mg磷酸三钾和172mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到10ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下90℃搅拌混合物5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到212mg目标化合物的黄色粉末。
步骤3
2-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2-基氨基]乙醇
将80mg3-[6-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮,20mg2-氨基吡嗪,20mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,41mg叔丁醇钠和22mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到2.5ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下90℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释.依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到34mg目标化合物的白色粉末。
MS(ESI)m/z406(M+H)+
实施例180
(S)-N-乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷 -3-甲酰胺
按照实施例174的方法，以乙胺氢氯化物代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例181
(S)-N,N-二乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环 丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以二乙胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z465(M+H)+
实施例182
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酮氢氯化物
步骤1
(S)-1-{2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-4-基}乙酮
将535mg1-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酮(实施例29步骤1和2),391mg(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,262mg(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基,1.28g碳酸铯和63mg乙酸钯依次加到10ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物3小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到132mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z293(M+H)+
步骤2
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酮氢氯化物
将150mg(S)-1-{2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-4-基}乙酮,51mg2-氨基吡嗪,49mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,59mg叔丁醇钠和23mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到6ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物20分钟。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到77mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酮。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z352(M+H)+
元素分析值(C19H18FN5O HCl+0.8H2O)
计算值(%)C:56.73.H:5.16,N:17.41
测定值(%)C:57.06,H:5.20,N:17.02
实施例183
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以3-甲氧基氮杂环丁烷氢氯化物代替哌嗪-2-酮，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
元素分析值(C20H22FN7O HCl+0.3H2O)
计算值(%)C:54.93,H:5.44,N:22.42
测定值(%)C:55.14,H:5.44,N:22.16
实施例184
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷 -3-醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以3-甲基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
实施例185
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺
步骤1
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸
将1.0g(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸甲酯溶于60ml甲醇中,加入20ml10%氢氧化钠水溶液,加热回流反应溶液4小时。减压蒸馏除去甲醇。所得水层用二***洗涤,用10%盐酸将混合物的pH调节到3。过滤沉淀出的固体，用水洗涤。减压干燥所得固体，得到880mg目标化合物淡黄色粉末。
步骤2
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺
将80mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸溶于1ml四氢呋喃中,加入86mg O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(HBTU)和59mg三乙胺。室温搅拌混合物30分钟,然后加入119μl2M甲胺/四氢呋喃溶液,搅拌混合物5小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到45mg目标化合物的白色粉末。
MS(ESI)m/z367(M+H)+
实施例186
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺
按照实施例185的相同方法，以二甲胺氢氯化物代替2M甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例187
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺
将2ml草酰氯加到82mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸(实施例185步骤1)中,加热回流混合物30分钟。减压浓缩反应混合物,所得残留物中加入5ml浓氨水溶液,100℃搅拌混合物30分钟。将反应溶液空气冷却到室温,然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到13mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z353(M+H)+
实施例188
(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基}(吗啉代)甲酮二氢氯 化物
按照实施例185的相同方法，以吗啉代替2M甲胺/四氢呋喃溶液。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的白色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
元素分析值(C22H23FN6O22HCl)
计算值(%)C:53.34,H:5.09,N:16.96
测定值(%)C:53.18,H:4.86,N:16.99
实施例189
(S)-N-(环丙基甲基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺
按照实施例185的相同方法，以环丙基甲胺代替2M甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例190
(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)乙磺酰胺
按照实施例177的相同方法，以乙磺酰氯代替甲磺酰氯，得到目标化合物淡橙色粉末。
MS(ESI)m/z473(M+H)+
实施例191
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-异丙基氮杂环丁 烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以异丙胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z451(M+H)+
实施例192
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂 环丁烷-3-醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物(根据US2007/275930的方法合成)代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z450(M+H)+
元素分析值(C20H19F4N7O HCl+H2O)
计算值(%)C:47.67,H:4.40,N:19.46
测定值(%)C:48.05,H:4.11,N:19.23
实施例193
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)(吡咯烷-1-基)甲酮
按照实施例174的相同方法，以吡咯烷代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z463(M+H)+
实施例194
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-甲氧基乙基) 氮杂环丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以2-甲氧基乙胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z467(M+H)+
实施例195
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) (哌啶-1-基)甲酮
按照实施例174的相同方法，以哌啶代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z477(M+H)+
实施例196
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)(吗啉代)甲酮
按照实施例174的相同方法，以吗啉代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z479(M+H)+
实施例197
(S)-N-(环丙基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环 丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以环丙胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z449(M+H)+
实施例198
(S)-N-(环丙基甲基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮 杂环丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以环丙基甲胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z463(M+H)+
实施例199
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-羟基乙基)氮 杂环丁烷-3-甲酰胺
按照实施例174的相同方法，以2-羟基乙胺代替甲胺氢氯化物，得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z453(M+H)+
实施例200
(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁 烷-3-醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物(根据US2007/275930所述方法合成)代替哌嗪-2-酮，得到(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z422(M+H)+
元素分析值(C22H24FN7O HCl+0.5H2O)
计算值(%)C:56.59,H:5.61,N:21.00
测定值(%)C:56.35,H:5.24,N:20.97
实施例201
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁 烷-3-醇氢氯化物
按照实施例1的相同方法，以3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物(根据US2007/275930所述方法合成)代替哌嗪-2-酮，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z424(M+H)+
元素分析值(C22H26FN7O HCl+0.4H2O)
计算值(%)C:56.56,H:6.00,N:20.99
测定值(%)C:56.81,H:5.82,N:20.94
实施例202
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇 氢氯化物
将100mg3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物溶于2ml甲醇中,加入43mg叔丁醇钠，减压蒸发掉溶剂。加入4ml脱气1,4-二噁烷得到残留物,接着依次加入105mg(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺(参比实施例2),57mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,96mg叔丁醇钠和32mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用氯化铵饱和水溶液和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到78mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到60mg目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例203
(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁 烷-3-醇氢氯化物
按照实施例202的相同方法，以3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物代替3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物，得到(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z421(M+H)+
实施例204
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁 烷-3-醇氢氯化物
按照实施例202的相同方法，以3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物代替3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物,用甲苯代替1,4-二噁烷作为溶剂，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z423(M+H)+
实施例205
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷 -3-醇氢氯化物
按照实施例202的相同方法，以3-甲基氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物代替3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物,用甲苯代替1,4-二噁烷作为溶剂，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末.
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例206
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂 环丁烷-3-醇氢氯化物
按照实施例202的相同方法，以3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇氢氯化物代替3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物,用甲苯代替1,4-二噁烷作为溶剂，得到(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z449(M+H)+
实施例207
(S)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6- 二胺氢氯化物
按照实施例202的相同方法，以3,3-二氟氮杂环丁烷氢氯化物代替3-羟基氮杂环丁烷氢氯化物,用甲苯代替1,4-二噁烷作为溶剂，得到(S)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z401(M+H)+
实施例208
(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酰胺
步骤1
2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将1.0g2,6-二氯异烟酸溶于20ml叔丁醇中,加入0.87ml三乙胺和1.2ml二苯基磷酰基叠氮化物,加热回流混合物过夜。减压蒸馏除去反应混合物中的溶剂,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到969mg目标化合物白色粉末。
步骤2
(S)-2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将390mg2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯,220μl(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,243mg双[2-(二苯基膦基)苯基]乙基醚,199mg叔丁醇钠和67mg乙酸钯依次加到10ml脱气1,4-二噁烷中,在氩气下，100℃搅拌混合物10小时。反应溶液中加入118μl乙酸,然后用乙酸乙酯稀释混合物。硅藻土过滤除去反应混合物中的沉淀,减压浓缩滤液,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到210mg目标化合物白色无定形固体。
步骤3
(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将195mg(S)-2-氯-6-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯,61mg2-氨基吡嗪,152mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,71mg叔丁醇钠和73mg三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯依次加到10ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物过夜。反应溶液中加入43μl乙酸,然后用乙酸乙酯稀释混合物。经硅藻土过滤除去反应混合物中的沉淀,减压浓缩滤液,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到203mg目标化合物淡黄色无定形固体.
步骤4
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺
将210mg(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯溶于3ml二氯甲烷中,加入1ml三氟乙酸,室温搅拌混合物5小时。将反应溶液倒入冰冷却的碳酸氢钠饱和水溶液中,用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到151mg目标化合物淡黄色无定形固体。
步骤5
(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酰胺
将50mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺溶于1ml二氯甲烷中,加入43μl三乙胺,22μl乙酸酐和1mg4-二甲基氨基吡啶,室温搅拌混合物过夜。反应溶液用水稀释。用乙酸乙酯萃取溶液,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到32mg目标化合物黄色粉末。
MS(ESI)m/z367(M+H)+
实施例209
(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲磺酰胺氢氯化物
按照实施例208步骤5的相同方法,以甲磺酸酐代替乙酸酐，得到(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲磺酰胺。所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的黄色粉末。
MS(ESI)m/z403(M+H)+
实施例210
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}脲
将50mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺溶于2ml二氯甲烷中,加入49mg N,N'-羰基二咪唑,室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入饱和氨甲醇溶液,室温搅拌混合物过夜。减压蒸去反应溶液中的溶剂,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到23mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z368(M+H)+
实施例211
(S)-4-(3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基) 吡啶-2,6-二胺氢氯化物
步骤1
1-二苯甲基-3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇
在冰水冷却下将溶于3.8ml四氢呋喃中的300mg1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮加到2ml1M环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液中,温热混合物到室温后搅拌30分钟。将反应溶液倒入碳酸钠饱和水溶液中，用二***萃取混合物,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到334mg目标化合物。
步骤2
1-二苯甲基-3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷
将334mg1-二苯甲基-3-环丙基氮杂环丁烷-3-醇溶于二甲基甲酰胺中,加入72mg60%氢化钠,室温搅拌混合物30分钟。加入112μl甲基碘,室温再搅拌混合物2小时。反应溶液中加入水，用二***萃取混合物,用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得的残留物经硅胶柱层析纯化得到280mg目标化合物。
步骤3
(S)-4-(3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺氢氯化物
将275mg1-二苯甲基-3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷溶于15ml甲醇中,加入0.70ml2N盐酸和150mg20%氢氧化钯,室温在3.5kgf/cm2氢气压力下搅拌混合物过夜。过滤反应混合物除去沉淀,然后减压浓缩滤液得到146mg白色粉末。将62mg所得化合物溶于2ml甲醇中,加入41mg叔丁醇钠,减压蒸发掉溶剂。残留物中加入4ml脱气甲苯,然后依次加入100mg(S)-4-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺(参比实施例2),55mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,41mg叔丁醇钠和27mg三(二亚苄基丙酮)二钯,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用氯化铵饱和水溶液和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到47mg(S)-4-(3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺.此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z435(M+H)+
实施例212
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N 6 -(吡嗪-2-基) 吡啶-2,6-二胺氢氯化物
按照实施例211的相同方法,以0.79M异丙基溴化镁/四氢呋喃溶液代替1M环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例213
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N 6 -(吡嗪-2-基)吡 啶-2,6-二胺氢氯化物
按照实施例211的相同方法,以3M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液代替1M环丙基溴化镁/四氢呋喃溶液，得到(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺。此外,所得的化合物用常规方法氢氯化得到目标化合物的褐色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例214
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 6 -(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶 -2,6-二胺
将250mg2-氨基-5-溴吡嗪,0.40ml三甲基环硼氧烷,794mg碳酸钾和166mg四(三苯基膦)钯依次加到4ml脱气二甲基甲酰胺中,在氩气下110℃搅拌混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到100mg的淡黄色油。取所得残留物溶于6ml脱气甲苯中,依次加入100mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺,29mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,41mg叔丁醇钠和14mg三(二亚苄基丙酮)二钯,在氩气下100℃搅拌混合物1小时。反应溶液经硅胶柱层析纯化得到90mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z404(M+H)+
实施例215
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二 胺
步骤1
4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯
将874mg2,6-二氯-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶,1.06g4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯,1.33g碳酸钾和26mg1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯（ii）-二氯甲烷络合物依次加到16ml脱气二甲基甲酰胺中,在氩气下80℃搅拌混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到631mg目标化合物。
步骤2
2,6-二氯-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶
将327mg4-(2,6-二氯吡啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-氨基甲酸叔丁酯溶于4ml二氯甲烷中,加入2ml三氟乙酸,室温搅拌混合物1小时。将反应溶液倒入2N氢氧化钠水溶液中,用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到221mg褐色固体。所得固体溶于10ml二氯甲烷中,加入270μl三乙胺,251mg甲磺酸酐和1mg4-二甲基氨基吡啶,室温搅拌混合物1小时。反应溶液中加入碳酸氢钠饱和水溶液,然后用乙酸乙酯萃取混合物,依次用水和盐水洗涤有机层,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到236mg目标化合物淡褐色粉末。
步骤3
(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-胺
将225mg2,6-二氯-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶,104μl(S)-(-)-1-(4-氟苯基)乙胺,68mg(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基,359mg碳酸铯和17mg乙酸钯依次加到5ml脱气四氢呋喃中,在氩气下60℃搅拌混合物10小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液,过滤除去沉淀,然后减压浓缩滤液,所得残留物经硅胶柱层析纯化得到118mg目标化合物淡黄色粉末。
步骤4
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
将115mg(S)-6-氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]吡啶-2-胺,40mg2-氨基吡嗪,53mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,40mg叔丁醇钠和26mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到5ml脱气甲苯中,在氩气下100℃搅拌混合物5小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释.依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到89mg目标化合物淡褐色粉末。
步骤5
(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
将88mg(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺溶于5ml甲醇中,加入599mg甲酸铵和18mg20%碳上氢氧化钯,加热回流混合物3小时。反应溶液中加入599mg甲酸铵和18mg20%碳上氢氧化钯,再加热回流反应溶液2小时。过滤反应溶液除去沉淀,然后，减压浓缩滤液。所得残留物用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到34mg目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z471(M+H)+
实施例216
(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙酰胺
按照实施例208步骤5的相同方法,以丙酸酐代替乙酸酐,得到目标化合物黄色无定形固体。
MS(ESI)m/z381(M+H)+
实施例217
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶 -2,6-二胺
按照实施例37的相同方法，以2-溴乙基甲基醚代替2-溴丙烷得到目标化合物淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z434(M+H)+
实施例218
(S)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二 胺
步骤1
1-环丙基-4-碘代-1H-吡唑
将100mg吡唑,253mg环丙基硼酸和312mg碳酸钠加到2.5ml1,2-二氯乙烷中,滴加包含267mg乙酸铜和230mg2,2-二吡啶的5ml1,2-二氯乙烷悬浮液,70℃搅拌混合物4小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用氯化铵饱和水溶液,水和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,得到148mg黄色油。将所得油溶于3ml乙腈中,在冰水冷却下加入209mg碘和451mg硝酸二铵铈（IV）,室温搅拌混合物5小时,加入6ml5%亚硫酸氢钠水溶液,室温搅拌混合物10分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到167mg目标化合物淡黄色油。
步骤2
(S)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
按照实施例37的相同方法，以1-环丙基-4-碘代-1H-吡唑代替4-碘代-1-异丙基-1H-吡唑，得到目标化合物的淡黄色粉末。
MS(ESI)m/z416(M+H)+
实施例219
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶 -2,6-二胺
按照实施例37的相同方法，以溴甲基甲基醚代替2-溴丙烷，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z420(M+H)+
实施例220
(S)-6-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧 啶-2,4-二胺
步骤1
(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-酮
将156mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇(实施例72)溶于1ml二甲亚砜中,加入571μl三乙胺冷却到15℃。加入含388mg吡啶-三氧化硫络合物的0.5ml二甲亚砜悬浮液,室温搅拌混合物过夜。反应溶液中加入冰和饱和氯化铵水溶液,搅拌混合物15分钟,用乙酸乙酯稀释,依次用饱和氯化铵水溶液和水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到50mg目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z380(M+H)+
步骤2
(S)-6-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
将300mg(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-酮溶于5ml1,2-二氯乙烷中,加入12ml2M二甲胺/四氢呋喃溶液和290μl乙酸,室温搅拌混合物30分钟。加入340mg三乙氧基硼氢化钠,室温搅拌混合物过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤溶液,然后，用硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到187mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
实施例221
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶 -2,4-二胺
按照实施例220的相同方法，以2M甲胺/四氢呋喃溶液代替2M二甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例222
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧 啶-2,4-二胺
按照实施例220的相同方法，以吡咯烷代替2M二甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z435(M+H)+
实施例223
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4- 二胺
按照实施例220的相同方法，以吗啉代替2M二甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z451(M+H)+
实施例224
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-N 4 -(吡嗪-2-基) 嘧啶-2,4-二胺
按照实施例220的相同方法，以N-甲基哌嗪代替2M二甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z464(M+H)+
实施例225
(S)-(1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) 哌啶-4-醇
按照实施例220的相同方法，以4-羟基哌啶代替2M二甲胺/四氢呋喃溶液，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z465(M+H)+
实施例226
4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1λ 6 ,4-硫代吗啉 -1,1-二酮
步骤1
4-{6-氯-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮
按照实施例1步骤1的相同方法，以硫代吗啉-1,1-二氧化物代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物无色无定形固体。
MS(ESI)m/z385(M+H)+
步骤2
4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮
按照实施例1步骤2的相同方法，以4-{6-氯-2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮作为原材料,并用甲苯/1,4-二噁烷混合溶剂代替甲苯作为反应溶剂，得到目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z444(M+H)+
实施例227
(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) 脲
步骤1
(S)-1-(1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲
将105mg3-(氨甲酰基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于2ml二氯甲烷中,加入0.5ml三氟乙酸,室温搅拌混合物溶液30分钟。减压蒸发掉溶剂，然后将所得残留物溶于3ml1-丁醇中。混合物中加入108mg(S)-4,6-二氯-N-[1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2-胺和331μl N,N-二异丙基乙胺,60℃搅拌混合物20小时。将反应溶液空气冷却到室温,然后用乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂得到89mg目标化合物白色粉末。
步骤2.
(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲
将73mg(S)-1-(1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲,25mg2-氨基吡嗪,38mg2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基,29mg叔丁醇钠和18mg三(二亚苄基丙酮)二钯依次加到3ml甲苯/1,4-二噁烷(1/1)的脱气混合溶剂中,在氩气下90℃搅拌混合物1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释。依次用氯化铵饱和水溶液和盐水洗涤溶液,然后用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到31mg目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z424(M+H)+
实施例228
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) 甲醇
步骤1
(S)-(1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲醇
按照实施例1步骤1的相同方法，以氮杂环丁烷-3-基-甲醇代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物白色粉末。
MS(ESI)m/z323(M+H)+
步骤2
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲醇
按照实施例1步骤2的相同方法，以(S)-(1-{6-氯-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲醇作为原材料,以1,4-二噁烷代替甲苯作为反应溶剂，得到目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z396(M+H)+
实施例229
(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) 甲基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1的相同方法，以氮杂环丁烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-2-酮，得到目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z495(M+H)+
实施例230
(S)-6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-N 4 -(吡嗪-2-基)嘧啶 -2,4-二胺
将80mg(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于4ml二氯甲烷中,加入0.8ml三氟乙酸,室温搅拌混合物溶液1小时。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到63mg目标化合物的褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z395(M+H)+
实施例231
(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)甲基]乙磺酰胺
将23mg(S)-6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺溶于2ml1,2-二氯乙烷中,加入8.1mg乙磺酰氯和22μl N,N-二异丙基乙胺,室温搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到15mg目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z487(M+H)+
实施例232
(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3- 基)甲基]乙酰胺
将23mg(S)-6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺溶于2ml1,2-二氯乙烷中,加入7μl乙酸酐和11μl吡啶,室温搅拌混合物过夜。减压蒸发掉溶剂,然后所得残留物经硅胶柱层析纯化得到20mg目标化合物褐色无定形固体。
MS(ESI)m/z437(M+H)+
实施例233
(S)-N 2 -[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]-N 6 -(吡嗪-2-基)吡啶-2,6- 二胺
按照实施例38的相同方法，以4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉二氢氯化物代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z450(M+H)+
实施例234
(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基) 哌啶-4-醇
按照实施例38的相同方法，以1-(3-氮杂环丁烷基)-4-哌啶醇二氢氯化物代替(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，得到目标化合物褐色粉末。
MS(ESI)m/z464(M+H)+
表1到表12显示了实施例1到实施例234化合物的结构式。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
试验1:抑制JAK2和JAK3酪氨酸激酶活性的试验
1.制备试验物质
将试验物质溶于二甲亚砜(DMSO)中至10mM浓度,再用DMSO以100-倍浓度稀释(1000,300,100,30,10,3,1,0.3,0.1,0.03,0.01μM)供测定。另外,用试验缓冲液稀释最高20倍的溶液作用试验物质溶液。作为阴性对照，采用用试验缓冲液稀释20倍的DMSO溶液。所用试验缓冲液为：15mM Tris-Cl（三氨基甲烷盐酸缓冲液）（(pH7.5),0.01v/v%吐温-20和1mM二硫苏糖醇。
2.测定JAK2和JAK3酪氨酸激酶活性
用ELISA测定活性。将试验物质的溶液(各为10μl;n=2)置于链霉亲和素（streptavidine）包被的96孔板(DELFIA板条，8×12孔;Perkin Elmer公司),在各孔中加入20μl底物溶液(625nM生物素标记的肽底物,25μM ATP,25mM MgCl2,15mM Tris-Cl(pH7.5),0.01v/v%吐温-20,和1mM二硫苏糖醇)并搅拌。最后,每孔加入20μl JAK2酪氨酸激酶(Carnabioscience公司)(用试验缓冲液稀释到0.75nM)或JAK3酪氨酸激酶(Carnabioscience公司)(用试验缓冲液稀释到0.75nM)并搅拌，30℃静置1小时。用洗涤缓冲液(50mM Tris-Cl,pH7.5,150mM NaCl,0.02v/v%吐温-20)洗涤板孔4次,然后加入封闭缓冲液(0.1%牛血清白蛋白,50mM Tris-Cl,pH7.5,150mM NaCl,0.02v/v%吐温-20)(每个150μl)于30℃封闭30分钟。除去封闭缓冲液，每孔加入100μl辣根过氧化酶标记的抗磷酸化酪氨酸激酶抗体(BD Bioscience公司)(用封闭缓冲液稀释10,000倍)。30℃培育平板30分钟，然后用洗涤缓冲液洗4次，每孔加入100μl的3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(Sigma-Aldrich Co.)显色10分钟。加入0.1M硫酸(每孔100μl)中止反应。通过微板读数器(BIO-RAD;Model3550)测定450nm吸光值。
3.测定结果分析
通过SAS***(SAS Institute Inc.)对测定的吸光值进行非线性回归分析,评估试验物质抑制各酪氨酸激酶活性50%时的浓度(IC50)。表13-18显示结果。
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
如上所述，本发明的化合物或其药学上可接受的盐显示出高的JAK2酪氨酸激酶抑制活性，和低的JAK3酪氨酸激酶抑制活性;这样,含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用来预防或治疗癌症(如，血癌(如，真性红细胞增多,原发性血小板增多,骨髓增殖瘤，如先天性骨髓纤维变性(慢性骨髓增殖疾病),脊髓发育不良综合征,急性淋巴细胞白血病,急性脊髓白血病,慢性脊髓白血病,骨髓瘤),实体癌(如，***癌,乳腺癌)),炎性疾病(如，类风湿关节炎,炎性肠道疾病,骨质疏松症,多发性硬化),和血管病(如，肺高血压,动脉硬化,动脉瘤,静脉曲张)。此外,本发明化合物或其药学上可接受的盐就其副作用方面来看也是优秀的，因为它们对酪氨酸家族中的其它成员的抑制很弱。
试验2:对不同的JAK2表达细胞的生长抑制作用
已引入JAK2V617F基因的(BaF3/JAK3V617F cells)在96-坑板上培养，其量为1×103细胞/坑，让其在CO2培养器中静置。下一天，向细胞中加入试验物质。试验物质用DMSO稀释得到10mM,6mM,3mM,1mM,600μM,300μM,100μM,60μM,30μM,或10μM溶液、它用水以100倍数进行稀释得到100μM,60μM,30μM,10μM,6μM,3μM,1μM,600nM,300nM,或100nM溶液。以10μl/坑的量向每个坑中加入试验物质的溶液。作为阴性对照，向坑中加入10μl/坑的1%DMSO溶液。在上述操作中，试验物质的最终浓度为10μM,6μM,3μM,1μM,600nM,300nM,100nM,60nM,30nM,10nM,或0nM(0.1%DMSO溶液)。试验物质溶液向每个坑中的加入一式三份。
连续培养3天后,通过MTT方法测定变数。MTT方法如下进行。首先，向每个坑中加入含有5mg/ml MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑　)的10μl溶液。让板在CO2培养器中培养4小时,然后向每个坑中加入100μl0.04N HCl/2-丙醇溶液以停止反应。产生的MTT-甲　用多通道移液管进行很好的溶解，参照其在655nm(Thermo Co.;Multiskan FC)下的吸收来测定其在595nm下的吸收。通过SAS***(SAS Institute Inc.)指定非线性回归分析,评估试验物质在抑制50%细胞生长下的浓度(IC50)。表19显示了结果。
[表19]
试验物质 (IC50,nM)
实施例1 83
实施例2 70
实施例4 71
实施例7 90
实施例11 100
实施例20 55
实施例24 100
实施例27 89
实施例28 94
实施例30 60
实施例31 87
实施例50 53
实施例56 81
实施例60 80
实施例65 93
实施例71 100
实施例105 60
实施例112 64
实施例152 100
实施例166 64
实施例167 63
实施例170 77
实施例200 70
实施例220 64
实施例222 66
实施例223 57
实施例224 94
实施例225 64
实施例228 89
实施例231 97
实施例232 88
制剂实施例1
片剂(口服用)
制剂:每个片剂(80mg)含有如下物质
通过常规的方法将上述用量的混合粉末制成片剂来制备口服用片剂。制剂实施例2
片剂(口服用)
制剂:每个片剂(80mg)含有如下物质
通过常规的方法将上述用量的混合粉末制成片剂来制备口服用片剂。
[实用性]
如上所述，本发明的湖中华文或其药学上可接受的盐展示出高的JAK2酪氨酸激酶抑制活性;因此，含有本发明化合物或其药学上可接受盐的药物组合物可用来癌症的预防或治疗(如，血癌(如，真性红细胞增多,原发性血小板增多,骨髓增殖瘤，如特发性骨髓纤维化(慢性骨髓增殖疾病),脊髓发育不良综合征,急性淋巴细胞白血病,急性骨髓性白血病,慢性骨髓性白血病,骨髓瘤),实体癌(如，***癌,乳腺癌)),炎性疾病(如，类风湿关节炎,炎性肠道疾病,骨质疏松症,多发性硬化),和血管病(如，肺高血压,动脉硬化,动脉瘤,静脉曲张)。

Claims (14)

1.由以下通式[1]代表的化合物或其药学上可接受的盐，
其中所述的化合物由下式(I)或(II)所限定，
(I):
X代表CH或N；
R1代表卤素；
R2代表:
(1)H,
(2)卤素,
(3)氰基,
(4)由以下通式[2]代表的基团:
其中*表示结合位点；RC,RD和RE相同或不同，各自代表(a)H,或(b)任选由羟基或烷氧基取代的烷基,或者RC,RD和RE中的两个与相邻的C共同代表含N的饱和杂环基团,另一个是H,所述的饱和杂环基团任选被烷基磺酰基取代,
(5)由以下通式[3]代表的基团:
其中*的含义与上述相同；RF和RG相同或不同，各自代表(a)H,(b)被一个或两个选自以下基团任选取代的烷基：羟基、氨基、二烷基氨基、饱和环氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基、任选被烷基取代的杂芳基、四氢呋喃基和氨基甲酰基，(c)烷基羰基,(d)烷基磺酰基,(e)氨甲酰基,或(f)任选被烷基取代的杂芳基,或者RF和RG与相邻的N共同代表饱和环氨基,可任选被选自一个或两个选自以下的基团所取代：(a)卤素,(b)氰基,(c)羟基,(d)被一个或两个选自羟基,烷氧基,氨基,烷氧基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,和烷基羰基氨基所任选取代的烷基,(e)环烷基,(f)卤代烷基,(g)烷氧基,(h)氧基,(i)由以下通式[4]代表的基团:
其中*的含义同上；RH代表烷基或芳基,
(j)由以下通式[5]代表的基团:
其中*的含义同上；RI和RJ相同或不同，各自代表H,烷基,氨甲酰基,烷基羰基,或烷基磺酰基,
(k)由以下通式[6]代表的基团:
其中*的含义同上；RK代表烷基,羟基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,环烷基氨基,(环烷基)烷基氨基,(羟基烷基)氨基,(烷氧基烷基)氨基,烷氧基,烷基磺酰基氨基,或饱和环氨基,
以及(l)任选被羟基取代的饱和环氨基；
通过组合RF,RG和相邻的N而形成的饱和环氨基可形成带有由以下通式[7A]或[7B]代表的基团的螺环连接:
其中*的含义同上，
(6)由以下通式[8]代表的基团:
其中*的含义同上；RL代表(a)烷基,(b)羟基,(c)烷氧基,(d)任选被烷基或烷基磺酰基取代的饱和环氨基,或(e)任选被一个或两个选自下组取代基所取代的氨基：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基和羟基烷基,
(7)由以下通式[9]代表的基团:
其中*的含义同上；RM,RN和RO相同或不同，各自代表H,卤素,氰基,烷氧基,氨甲酰基,氨磺酰基,单烷基氨基磺酰基,或烷基磺酰基,或者RM,RN和RO中的两个共同代表亚甲二氧基,
(8)-ORP，其中RP代表被选自羟基,二烷基氨基,烷氧基,四氢呋喃基和环烷基任选取代的烷基,或被羟基任选取代的任选含O的饱和环基,或者
(9)任选被一个或两个选自氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基基团取代的杂芳基；
R3代表H或羟基；
R4代表H或烷基；以及
R5代表H或烷基；
(II):
X代表-CRA；
RA代表由通式[10]代表的基团:
其中*的含义同上；RB代表(a)任选被一个或两个选自烷基,环烷基,(环烷基)烷基和烷氧基烷基的基团取代的氨基,(b)烷氧基,(c)羟基,或者(d)饱和环氨基；
R1代表卤素；
R2代表H；
R3代表H或羟基；
R4代表H或烷基；以及
R5代表H或烷基；
所述烷基为1-8个碳的烷基，所述环烷基为3-8个碳的环烷基，所述烷氧基为1-8个碳的烷氧基，所述芳基为6-10个碳的芳基，所述任选含O的饱和环基为5-或6-元饱和环基团、可含有一个环组成原子O，所述杂芳基为含1-4个环组成原子N、O和S的5-或6-元杂芳基，所述含N的饱和杂环基团为含有1个环组成原子N的5-或6-元饱和杂环基团；
所述饱和环氨基为1-氮杂环丁烷基,1-吡咯烷基,1-咪唑烷基,哌啶子基,1-哌嗪基,1-四氢嘧啶基,吗啉代,硫代吗啉代,或1-高哌嗪基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，由通式[1]代表的化合物由以下[i]或[ii]所限定:
[i]:X是CH或N；以及
R2是:
(1)由以下通式[11]代表的基团:
其中*表示结合位点；RF1和RG1相同或不同，各自代表(a)H,(b)被一个或两个选自下组基团任选取代的烷基：羟基,氨基,二烷基氨基,饱和环氨基,烷基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,芳基,任选被烷基取代的杂芳基,四氢呋喃和氨甲酰基,(c)烷基羰基,(d)烷基磺酰基,(e)氨甲酰基,或(f)任选被烷基取代的杂芳基,或者RF1和RG1与相邻的N共同代表饱和环氨基,它被一个或两个选自以下的基团任选取代(a)卤素,(b)氰基,(c)羟基,(d)被一个或两个选自以下的基团任选取代的烷基：羟基,烷氧基,氨基,烷氧基羰基氨基,烷基磺酰基氨基和烷基羰基氨基,(e)环烷基,(f)卤代烷基,(g)烷氧基,(h)氧基,(i)由以下通式[4]代表的基团:
其中*的含义同上；RH代表烷基或芳基,
(j)由以下通式[5]代表的基团:
其中*的含义同上；RI和RJ相同或不同，各自代表H,烷基,氨甲酰基,烷基羰基或烷基磺酰基,
(k)由以下通式[6]代表的基团:
其中*的含义同上；RK代表烷基,羟基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,环烷基氨基,(环烷基)烷基氨基,(羟基烷基)氨基,(烷氧基烷基)氨基,烷氧基,烷基磺酰基氨基或饱和环氨基,
(l)被羟基任选取代的饱和环氨基,
(2)由以下通式[8]代表的基团:
其中*的含义同上；RL代表(a)烷基,(b)羟基,(c)烷氧基,(d)被烷基或烷基磺酰基任选取代的饱和环氨基,或者(e)被一个或两个选自以下的基团任选取代的氨基：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基和羟基烷基,
(3)由以下通式[9]代表的基团:
其中*的含义同上；RM,RN和RO相同或不同，各自代表H,卤素,氰基,烷氧基,氨甲酰基,氨磺酰基,单烷基氨基磺酰基或烷基磺酰基,或者RM,RN和RO中的两个连接在一起代表亚甲二氧基,
(4)-ORP1，其中RP1代表被选自羟基,二烷基氨基,烷氧基,四氢呋喃基和环烷基任选取代的烷基,或
(5)被一个或两个选自以下的基团任选取代的杂芳基：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基；
[ii]:
X是-CRA；
RA是以下通式[10]代表基团:
其中*的含义同上；RB代表(a)被一个或两个选自以下基团任选取代的氨基：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,和烷氧基烷基,(b)烷氧基,(c)羟基,或(d)饱和环氨基；以及
R2是H；
所述烷基为1-8个碳的烷基，所述环烷基为3-8个碳的环烷基，所述烷氧基为1-8个碳的烷氧基，所述芳基为6-10个碳的芳基，所述杂芳基为含1-4个环组成原子N、O和S的5-或6-元杂芳基，所述含N的饱和杂环基团为含有1个环组成原子N的5-或6-元饱和杂环基团；
所述饱和环氨基为1-氮杂环丁烷基,1-吡咯烷基,1-咪唑烷基,哌啶子基,1-哌嗪基,1-四氢嘧啶基,吗啉代,硫代吗啉代,或1-高哌嗪基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是CH；
R2是：
(1)由以下通式[11]代表的基团:
其中*表示结合位点；RF1和RG1相同或不同，各自代表(a)H,(b)被一个或两个选自以下的基团任选取代的烷基：羟基,氨基,二烷基氨基,饱和环氨基,烷基羰基氨基,烷基磺酰基氨基,芳基,被烷基任选取代的杂芳基,四氢呋喃基和氨甲酰基,(c)烷基羰基,(d)烷基磺酰基,(e)氨甲酰基,或(f)被烷基任选取代的杂芳基,或者,RF1和RG1与相邻的N连接在一起代表饱和环氨基,所述饱和环氨基任选被一个或两个选自以下的基团所取代：(a)卤素,(b)氰基,(c)羟基,(d)被一个或两个选自以下的基团任选取代的烷基：羟基,烷氧基,氨基,烷氧基羰基氨基,烷基磺酰基氨基和烷基羰基氨基,(e)环烷基,(f)卤代烷基,(g)烷氧基,(h)氧基,(i)由以下通式[4]代表的基团:
其中*的含义同上；RH代表烷基或芳基,
(j)由以下通式[5]代表的基团:
其中*的含义同上；RI和RJ相同或不同，各自代表H,烷基,氨甲酰基,烷基羰基,或烷基磺酰基,
(k)由以下通式[6]代表的基团:
其中*的含义同上；RK代表烷基,羟基,氨基,烷基氨基,二烷基氨基,环烷基氨基,(环烷基)烷基氨基,(羟基烷基)氨基,(烷氧基烷基)氨基,烷氧基,烷基磺酰基氨基,或饱和环氨基,
和(l)任选被羟基取代的饱和环氨基,
(2)由以下通式[8]代表的基团:
其中*的含义同上；RL代表(a)烷基,(b)羟基,(c)烷氧基,(d)被烷基或烷基磺酰基任选取代的饱和环氨基，或者(e)被一个或两个选自以下的基团任选取代的氨基：烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,卤代烷基,二烷基氨基烷基,烷氧基烷基和羟基烷基,
(3)由以下通式[9]代表的基团:
其中*的含义同上；RM,RN和RO相同或不同，各自代表H,卤素,氰基,烷氧基,氨甲酰基,氨磺酰基,单烷基氨基磺酰基或烷基磺酰基,或者RM,RN和RO连接在一起代表亚甲二氧基,
(4)-ORP1，其中RP1代表被选自以下的基团任选取代的烷基：羟基,二烷基氨基,烷氧基,四氢呋喃基和环烷基,或者
(5)被一个或两个选自以下的基团任选取代的杂芳基：氰基,卤素,羟基,烷氧基,烷基羰基,氨甲酰基,烷基,环烷基,(环烷基)烷基,芳烷基,羟基羰基和烷氧基烷基；
所述烷基为1-8个碳的烷基，所述环烷基为3-8个碳的环烷基，所述烷氧基为1-8个碳的烷氧基，所述芳基为6-10个碳的芳基，所述杂芳基为含1-4个环组成原子N、O和S的5-或6-元杂芳基，所述含N的饱和杂环基团为含有1个环组成原子N的5-或6-元饱和杂环基团；
所述饱和环氨基为1-氮杂环丁烷基,1-吡咯烷基,1-咪唑烷基,哌啶子基,1-哌嗪基,1-四氢嘧啶基,吗啉代,硫代吗啉代,或1-高哌嗪基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自以下(1)到(229)：
(1)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-酮,
(2)N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺,
(3)(S)-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(4)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(5)(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6’-(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺,
(6)(S)-N2’-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲氧基-N6’-(吡嗪-2-基)-3,4'-联吡啶-2’,6’-二胺,
(7)(S)-2'-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6'-(吡嗪-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-6-醇,
(8)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(噁唑-5-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(9)(S)-6-氯-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(10)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(11)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺,
(12)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基氧基}乙醇,
(13)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(14)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(15)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺,
(16)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-酮,
(17)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡嗪-2,6-二酮,
(18)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}四氢嘧啶-2(1H)-酮,
(19)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺,
(20)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-吗啉代-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(21)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}咪唑啉-2-酮,
(22)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(噁唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(23)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(24)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(25)
(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇,
(26)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶-2-醇,
(27)N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)乙酰胺,
(28)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2,6-二胺,
(29)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡唑-3-基)吡啶-2,6-二胺,
(30)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(31)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(32)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(33)N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺,
(34)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-吗啉代-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(35)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-硫代吗啉代吡啶-2,6-二胺,
(36)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙-1-醇,
(37)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺,
(38)(S)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(39)(S)-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(40)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2-酮,
(41)(S)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(42)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(43)(S)-4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(44)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺,
(45)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-醇,
(46)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(5-甲基噻唑-2-基)-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(47)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4,5'-联嘧啶-2,6-二胺,
(48)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-甲氧基噻唑-5-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(49)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(50)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}2-氰基吡啶,
(51)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酰胺,
(52)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡啶酰胺,
(53)4-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌嗪-2-甲酰胺,
(54)6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(55)N-(1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺,
(56)(S)-2-({2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}(2-羟基乙基)氨基)乙-1-醇,
(57)(S)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(58)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-甲酰胺,
(59)(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-甲酰胺,
(60)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(61)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1H-吡咯-3-基)嘧啶-2,4-二胺,
(62)(R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-羟基吡咯烷-2-酮,
(63)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[(四氢呋喃-2-基)甲基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(64)((S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇,
(65)((R)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-2-基)甲醇,
(66)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-醇,
(67)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(68)1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-3-醇,
(69)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰腈,
(70)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺,
(71)(S)-N4-(2-氨基乙基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(72)(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)甲磺酰胺,
(73)(S)-N-(2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺,
(74)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}乙酰胺,
(75)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺
(76)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苄腈,
(77)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(呋喃-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(78)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯,
(79)(S)-5-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}烟酰胺,
(80)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}哌啶-4-羧酸,
(81)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-2-苯基乙醇,
(82)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-苯基丙-1-醇,
(83)(R)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-4-甲基戊-1-醇,
(84)(S)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺
(85)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸,
(86)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}苯甲酰胺,
(87)(S)-6-(苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯-5-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(88)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(2-氟吡啶-4-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(89)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]嘧啶-2,4-二胺,
(90)(S)-2-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}乙醇,
(91)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(92)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰胺
(93)(S)-3-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}异烟酰腈,
(94)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇,
(95)(S)-N2-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(96)(1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氧基}环己醇,
(97)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(98)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(呋喃-2-基甲基)-N6-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(99)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-[1-(吡啶-3-基)乙基]嘧啶-2,4,6-三胺,
(100)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇,
(101)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-2-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(102)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(103)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-N6-(吡啶-4-基甲基)嘧啶-2,4,6-三胺,
(104)(S)-2-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基氨基}-3-羟基丙酰胺,
(105)(3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}吡咯烷-3,4-二醇
(106)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-2,4-二胺,
(107)(S)-8-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1,3-二氧基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮,
(108)(S)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(109)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(110)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯甲酰胺,
(111)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-2,6-二胺,
(112)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(113)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(114)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(115)(S)-4-(4-氟苯基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
(116)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(117)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺,
(118)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(呋喃-3-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(119)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(120)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇,
(121)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}苯磺酰胺,
(122)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-甲氧基-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(123)4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮,
(124)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}哌啶-4-醇,
(125)(S)-1-(4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-1,4-二氮杂庚烷-1-基)乙酮,
(126)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-N4-(嘧啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺,
(127)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-N4-(吡啶-2-基)吡啶-2,4,6-三胺,
(128)N2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2,6-二胺,
(129)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸甲酯,
(130)(S)-4-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基苯磺酰胺,
(131)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(132)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4,N6-二(吡嗪-2-基)吡啶-2,4,6-三胺
(133)(S)-4-(环丙基甲氧基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(134)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺
(135)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲醇,
(136)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酸,
(137)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(2-甲氧基乙氧基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(138)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-腈,
(139)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰腈,
(140)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(141)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(142)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(143)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酸甲酯,
(144)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(145)(S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(146)(S)-N-叔丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(147)(S)-N-乙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(149)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吡咯烷-1-基)甲酮,
(150)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(151)(S)-1-{2-[(S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-2-甲酰胺,
(152)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-2,6-二胺,
(153)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(154)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-羟基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(155)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(156)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(吗啉代)甲酮,
(157)(S)-N-苄基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(158)(S)-N-环丙基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(159)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮,
(160)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(161)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-正丙基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(162)(S)-N-环丙基甲基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(163)(S)-N-环丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(164)(S)-正丁基-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(165)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-异丁基-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(166)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)异烟酰胺,
(167)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-(3-羟基丙基)-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(168)(S)-N-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)异烟酰胺,
(169)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(170)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(171)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(172)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺,
(173)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-腈,
(174)2-(4-氟苯基)-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-2-基氨基]乙醇,
(175)(S)-N-乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(176)(S)-N,N-二乙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(177)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酮,
(178)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(179)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,
(180)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N-甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(181)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-N,N-二甲基-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(182)(S)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(183)(S)-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-3-基}(吗啉代)甲酮,
(184)(S)-N-(环丙基甲基)-2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)烟酰胺,
(185)(S)-N-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)乙磺酰胺,
(186)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-异丙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(187)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇,
(188)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮,
(189)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-甲氧基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(190)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(哌啶-1-基)甲酮,
(191)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)(吗啉代)甲酮,
(192)(S)-N-(环丙基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(193)(S)-N-(环丙基甲基)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(194)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-N-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺,
(195)(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(196)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇,
(197)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(198)(S)-3-环丙基-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-醇,
(199)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-异丙基氮杂环丁烷-3-醇,
(200)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,
(201)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇,
(202)(S)-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(203)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}乙酰胺,
(204)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}甲磺酰胺,
(205)(S)-1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}脲,
(206)(S)-4-(3-环丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(207)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-异丙基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(208)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(209)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(210)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(211)(S)-N-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}丙酰胺,
(212)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(213)(S)-4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(214)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,
(215)(S)-6-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(216)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(217)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)-6-[3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺,
(218)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(219)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(220)(S)-(1-{1-[2-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇,
(221)4-{2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}-1λ6,4-硫代吗啉-1,1-二酮,
(222)(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲,
(223)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲醇,
(224)(S)-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯,
(225)(S)-6-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-N4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺,
(226)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]乙磺酰胺,
(227)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]乙酰胺,
(228)(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基]-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺,和
(229)(S)-1-(1-{2-[1-(4-氟苯基)乙基氨基]-6-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-醇。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可用于预防或治疗癌症、炎性疾病、血管病。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是血癌或实体癌。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可用于预防或治疗骨髓增殖性肿瘤,脊髓发育不良综合征,急性淋巴细胞白血病,急性骨髓性白血病,慢性骨髓性白血病或多发性骨髓瘤。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述骨髓增殖性肿瘤是真性红细胞增多症。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述骨髓增殖性肿瘤是特发性血小板增多症。
11.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述骨髓增殖性肿瘤是特发性骨髓纤维化。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述实体癌是***癌或乳腺癌。
13.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述炎性疾病是类风湿关节炎,炎性肠道疾病。
14.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述血管病是肺高血压,动脉硬化,动脉瘤或静脉曲张。
CN201080007190.XA 2009-02-06 2010-02-05 氨基吡嗪衍生物和药物 Active CN102307869B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009026470 2009-02-06
JP2009-026470 2009-02-06
JP2009276133 2009-12-04
JP2009-276133 2009-12-04
PCT/JP2010/051722 WO2010090290A1 (ja) 2009-02-06 2010-02-05 アミノピラジン誘導体及び医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102307869A CN102307869A (zh) 2012-01-04
CN102307869B true CN102307869B (zh) 2014-10-22

Family

ID=42542181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080007190.XA Active CN102307869B (zh) 2009-02-06 2010-02-05 氨基吡嗪衍生物和药物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8673891B2 (zh)
EP (1) EP2394999B1 (zh)
JP (1) JP5263304B2 (zh)
KR (1) KR101677778B1 (zh)
CN (1) CN102307869B (zh)
AU (1) AU2010211672B2 (zh)
BR (1) BRPI1008661B8 (zh)
CA (1) CA2751695C (zh)
DK (1) DK2394999T3 (zh)
ES (1) ES2453474T3 (zh)
HR (1) HRP20140265T1 (zh)
MX (1) MX2011008243A (zh)
MY (1) MY155374A (zh)
PL (1) PL2394999T3 (zh)
PT (1) PT2394999E (zh)
RU (1) RU2535217C2 (zh)
SI (1) SI2394999T1 (zh)
WO (1) WO2010090290A1 (zh)
ZA (1) ZA201105623B (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010211672B2 (en) * 2009-02-06 2016-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine
AU2010223919B2 (en) 2009-03-13 2016-03-31 Les Laboratoires Servier Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
UA107667C2 (uk) 2009-06-29 2015-02-10 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Лікарські сполуки, що модулюють активність піруваткінази-м2, композиції на їх основі та застосування при лікуванні раку
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2012005299A1 (ja) * 2010-07-07 2012-01-12 日本新薬株式会社 Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤
JP5668756B2 (ja) * 2010-08-11 2015-02-12 日本新薬株式会社 悪性リンパ腫治療剤
JPWO2012020786A1 (ja) * 2010-08-11 2013-10-28 日本新薬株式会社 医薬組成物
US9284298B2 (en) * 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
BR112013028422B8 (pt) 2011-05-03 2022-01-11 Agios Pharmaceuticals Inc Ativadores de piruvato cinase para uso em terapia
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013004332A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
EP2554544A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
PE20141581A1 (es) * 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
KR101893112B1 (ko) 2012-01-06 2018-08-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 이용 방법
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
EP2832734A4 (en) 2012-03-28 2015-08-26 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC CONNECTION
WO2014062511A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
US20150284380A1 (en) 2012-10-31 2015-10-08 Bayer Cropscience Ag Novel heterocyclic compounds as pest control agents
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
EP2975031A4 (en) 2013-03-14 2017-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
AU2014229283B2 (en) * 2013-03-14 2016-07-28 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant IDH
WO2014147586A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US10053468B2 (en) 2013-07-03 2018-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6471155B2 (ja) 2013-07-11 2019-02-13 アギオス ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｉｄｈ２変異体阻害剤としてのｎ，６−ビス（アリール又はヘテロアリール）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン化合物
WO2015006591A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3029031A4 (en) * 2013-07-30 2017-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
MX2016004250A (es) 2013-10-07 2016-07-12 Bayer Pharma AG Tienouracilcarboxamidas ciclicas y usos de las mismas.
AU2015229214B2 (en) 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
ES2921875T3 (es) 2014-08-11 2022-09-01 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
JP2017214291A (ja) * 2014-10-09 2017-12-07 国立大学法人 宮崎大学 骨髄線維化の抑制剤
EP4344703A1 (en) 2015-06-11 2024-04-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
AU2016274576A1 (en) * 2015-06-11 2017-12-21 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education p62-ZZ chemical inhibitor
SG11201803088PA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Combination therapy for treating malignancies
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
WO2018005533A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
JPWO2019065793A1 (ja) * 2017-09-28 2020-10-22 日本新薬株式会社 結晶
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2023175932A1 (ja) * 2022-03-18 2023-09-21 日本新薬株式会社 高リスク骨髄線維症の治療剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
WO2000071536A1 (en) 1999-05-20 2000-11-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides
US6498165B1 (en) * 1999-06-30 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU2001243226A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 The Regents Of The University Of California Scytonemin and methods of using thereof
AU2003284399A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Plk inhibitors
WO2005049602A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
CN102627640A (zh) 2005-08-12 2012-08-08 默沙东公司 可用作p38激酶抑制剂的杂二环化合物
US7521442B2 (en) 2006-05-25 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
MX2010010968A (es) * 2008-04-07 2010-10-26 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
AU2010211672B2 (en) * 2009-02-06 2016-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Aminopyrazine derivative and medicine

Also Published As

Publication number Publication date
US8673891B2 (en) 2014-03-18
BRPI1008661B8 (pt) 2021-05-25
CN102307869A (zh) 2012-01-04
ES2453474T3 (es) 2014-04-07
DK2394999T3 (da) 2014-05-05
AU2010211672B2 (en) 2016-08-04
BRPI1008661B1 (pt) 2020-09-15
KR101677778B1 (ko) 2016-11-18
HRP20140265T1 (hr) 2014-04-25
PT2394999E (pt) 2014-05-02
BRPI1008661A2 (pt) 2016-03-08
RU2011136825A (ru) 2013-03-20
WO2010090290A1 (ja) 2010-08-12
US20130131082A1 (en) 2013-05-23
PL2394999T3 (pl) 2014-06-30
JP5263304B2 (ja) 2013-08-14
RU2535217C2 (ru) 2014-12-10
EP2394999A4 (en) 2012-10-10
MX2011008243A (es) 2011-08-17
EP2394999A1 (en) 2011-12-14
KR20110120932A (ko) 2011-11-04
US20110288065A1 (en) 2011-11-24
JPWO2010090290A1 (ja) 2012-08-09
US8586591B2 (en) 2013-11-19
ZA201105623B (en) 2012-07-25
MY155374A (en) 2015-10-15
SI2394999T1 (sl) 2014-05-30
EP2394999B1 (en) 2014-01-29
CA2751695A1 (en) 2010-08-12
AU2010211672A1 (en) 2011-08-25
CA2751695C (en) 2017-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102307869B (zh) 氨基吡嗪衍生物和药物
TWI811353B (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
TWI547491B (zh) Guanidine compounds
TWI481608B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之咪唑並吡啶衍生物
KR101697982B1 (ko) 신규 피리미딘 및 피리딘 화합물 및 이들의 용도
CN103298788A (zh) 吡啶衍生物及医药
WO2012020786A1 (ja) 医薬組成物
EP3490982A1 (en) Pharmaceutical compounds
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
JP5668756B2 (ja) 悪性リンパ腫治療剤
WO2012005299A1 (ja) Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤
KR20200044024A (ko) 피리딘아민-피리돈 및 피리미딘아민-피리돈 화합물
JP2020537671A (ja) ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
WO2022048631A1 (zh) 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
CN111909133B (zh) 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1-氨基-1h-咪唑-5-甲酰胺
TW202304918A (zh) 經取代之１－芳基－１＇－雜芳基化合物、經取代之１，１＇－聯雜芳基化合物及其使用方法
WO2023175932A1 (ja) 高リスク骨髄線維症の治療剤
WO2022239068A1 (ja) サイトカインストーム抑制剤
WO2023201185A1 (en) Pyrido[3,2-d]pyrimidines as hpk1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant