TWI547491B - Guanidine compounds - Google Patents

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TWI547491B
TWI547491B TW104139453A TW104139453A TWI547491B TW I547491 B TWI547491 B TW I547491B TW 104139453 A TW104139453 A TW 104139453A TW 104139453 A TW104139453 A TW 104139453A TW I547491 B TWI547491 B TW I547491B
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Kousei Yoshihara
Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
Norio Seki
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Astellas Pharma Inc
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Description

胍化合物
本發明係關於醫藥組成物，特別關於作為使用於血管黏著蛋白質-1(以下簡稱為VAP-1)之關連疾病的預防及/或治療之醫藥組成物的有效成分為有用的胍化合物。
VAP-1為富存於人體血漿中的胺氧化酶(胺基脲感受性胺氧化酶，SSAO)(非專利文獻1)，在發炎部位的血管內皮及血管平滑肌中會顯示表現的顯著增加。VAP-1在生理是所扮演的角色至今尚未解明，但VAP-1基因已於1998年被克隆化，又VAP-1在藉由發炎性細胞因子的表現之控制下，作為黏著分子控制淋巴球及NK細胞之轉動(rolling)及遷移的膜蛋白質已有報告。作為基質之胺雖為未知，但考慮為在活體內任意部位所生成的甲基胺。已知分子中引起胺氧化酶活性所產生的過氧化氫及醛為黏著活性之重要因子。
最近的報告指出血漿中之VAP-1酵素活性為I型或II型的任一糖尿病患者皆增加，該增加可由罹患網膜症合併症的糖尿病患者中特別顯著而得到驗證(非專利文獻2、 3)。
且，有報告指出VAP-1與以下疾病相關：(1)肝硬變、本態性固定性高血壓(essential stabilized hypertension)、糖尿病、關節症(專利文獻1、2)、(2)與(糖尿病、動脈硬化及高血壓中)內皮損傷、糖尿病及***關連的心血管疾病、與痛風及關節炎關連之疼痛、(糖尿病患者中)網膜症(專利文獻3)、(3)(結締組織之)發炎性疾病或症狀(關節風濕、僵直性脊椎炎、乾癬關節炎及骨關節炎或變形性關節疾病、雷德氏症候群(Reiter’s syndrome；RS)、修格連氏症候群、貝賽特氏症候群、復發性泛發性軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓板狀紅斑性狼瘡、全身性硬化、好酸球性肌膜炎、泛發性肌炎、皮膚肌炎、風濕性泛發性肌痛、靜脈管炎、過渡性關節炎、結節性泛發性動脈炎、韋格納肉芽腫、混合結締組織疾病及年輕化關節風濕)；消化管的發炎性疾病或症狀〔克隆病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓的纖維化症、口腔黏膜的發炎(口內炎)及復發性疱疹性口炎〕；中樞神經系的發炎性疾病或症狀(泛發性硬化症、阿茲海默病、及缺血性中風關連之虛血再灌流障礙)；肺發炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾病)；(慢性)皮膚的發炎性疾病或症狀(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛 孔性紅色粃糠疹)；微血管及大血管的疾病(動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎臟病、腎病症候群及神經障礙(泛發性神經障礙、單神經障礙及自律神經障礙)、腳潰瘍、關節之問題及感染風險的增加)，有關碳水化合物代謝之疾病(糖尿病及來自糖尿病的合併症)；脂肪細胞的分化或功能或平滑肌細胞之功能異常的相關疾病(動脈硬化及肥胖)；血管疾病〔含有粥樣性動脈硬化、非粥樣性動脈硬化、心肌梗塞及末梢動脈閉塞之缺血性心疾病、雷諾氏症及雷諾現象、閉塞性血栓性血管炎(Buerger’s disease)〕；慢性關節炎；發炎性腸疾病；皮膚病(專利文獻4、5、6、非專利文獻4、5)、(4)糖尿病(專利文獻7)、(5)SSAO媒介合併症〔糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))及血管合併症(心臓發作、狹心症、中風、切斷、失明及腎臟功能不全)〕、黃斑水腫(例如糖尿病性及非糖尿病性黃斑水腫)(專利文獻8、9)、(6)肝炎、移植等。
因此，對VAP-1酵素起作用之化合物可能成為上述疾病的預防及/或治療劑。
一方面，專利文獻9中揭示式(A)所示化合物具有VAP-1阻礙活性。
(式中，Z表示 ，其他參照該公報)
且，專利文獻10中揭示式(B)所示化合物為具有VAP-1阻礙活性。
(式中，記號參照該公報)
專利文獻11中揭示式(C)所示化合物為具有VAP-1阻礙活性，對VAP-1關連疾病，特別對黃斑水腫之治療用途上有效。
(式中，Z表示 ，其他參照該公報)
且，專利文獻12中揭示式(D)所示化合物為具有VAP-1阻礙活性。
(式中，D表示-NR3，E表示可被取代的胺基(optionally substituted amino)，其他記號參照該公報)
專利文獻13中揭示式(E)所示化合物為具有VAP-1阻礙活性。
(式中，X表示可被取代的來自噻唑的二價殘基(divalent residue derived from optionally substituted thiazole)，Z表示A-B-D-E中A表示可被取代的來自苯的二價殘基(divalent residue derived from optionally substituted benzene)或可被取代的來自噻吩的二價殘基(divalent residue derived from optionally substituted thiophene)，B表示-(CH2)l-NR2-CO-，D表示-NR3，E表示可被取代的胺基(optionally substituted amino)，其他記號參照該公報)
專利文獻14中揭示式(F)所示化合物為具有GPR119激動劑活性，對糖尿病等治療等上有用。
(式中，記號參照該公報)
專利文獻15中揭示式(G)所示化合物為具有GPR119激動劑活性，在糖尿病等治療等上有用者。
(式中，記號參照該公報)
專利文獻16為本案以優先權為基礎之申請後所公開的專利申請，揭示具有式(H)所示VAP-1活性者。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]特開昭61-239891號公報
[專利文獻2]美國專利第4,888,283號公報
[專利文獻3]國際公開第WO 93/23023號手冊
[專利文獻4]國際公開第WO 02/02090號手冊
[專利文獻5]國際公開第WO 02/02541號手冊
[專利文獻6]美國專利申請公開第2002/0173521號公報
[專利文獻7]國際公開第WO 02/38152號手冊
[專利文獻8]國際公開第WO 02/38153號手冊
[專利文獻9]國際公開第WO 04/067521號手冊
[專利文獻10]國際公開第WO 06/011631號手冊
[專利文獻11]國際公開第WO 04/087138號手冊
[專利文獻12]國際公開第WO 09/145360號手冊
[專利文獻13]國際公開第WO 09/096609號手冊
[專利文獻14]國際公開第WO 08/025800號手冊
[專利文獻15]國際公開第WO 08/070692號手冊
[專利文獻16]國際公開第WO 11/034078號手冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J Neural Transm、114卷、747-749頁、2007年
[非專利文獻2]Diabetologia、42卷、233-237頁、1999年
[非專利文獻3]Diabetic Medicine、16卷、514-521頁、1999年
[非專利文獻4]Diabetologia、40卷、1243-1250頁、1997年
[非專利文獻5]J Neural Transm、114卷、841-843頁、2007年
本發明為提供一種醫藥組成物，特別作為使用於VAP-1關連疾病的預防及/或治療之醫藥組成物的有效成分為有用之化合物。
本發明者們對於具有VAP-1阻礙活性之化合物進行詳細檢討結果，發現式(I)的化合物或其鹽顯示優良VAP-1阻礙活性，可使用於VAP-1關連疾病，特別為使用於糖尿病性腎臟病或糖尿病性黃斑水腫之預防及/或治療上而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
(式中，A為可被取代的芳基，或可被取代的雜環基，R1、R2、R3及R4彼此相同或相異為H、鹵素，或可被取代的低級烷基，E為單鍵，或可被取代的低級伸烷基， G為單鍵、O、NH，或N(可被取代的低級烷基)，J為單鍵，或可被取代的低級伸烷基，L為O、NH，或N(可被取代的低級烷基)，U為單鍵、O、NH、N(可被取代的低級烷基)、SO2，或可被取代的低級伸烷基，V為單鍵、O、NH、N(可被取代的低級烷基)，或可被取代的低級伸烷基，W為單鍵、SO、SO2，或可被取代的低級伸烷基，X為H、OH、NH2、可被取代的低級烷基、O-(可被取代的低級烷基)、NH(可被取代的低級烷基)、N(可被取代的低級烷基)2、NH-SO2-(可被取代的低級烷基)、N(可被取代的低級烷基)-SO2-(可被取代的低級烷基)、可被取代的環烷基、O-(可被取代的環烷基)、可被取代的環烯基、可被取代的芳基、O-(可被取代的芳基)、可被取代的雜環基，或O-(可被取代的雜環基))。
且若無特別記載，本說明書中之化學式中的記號若使用於其他化學式時，相同記號表示相同意思。
本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
又，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物，特別係關於VAP-1關連疾病的預防及/或治療用醫藥組成物。
且，本發明係關於使用於VAP-1關連疾病的預防及 /或治療用醫藥組成物的製造之式(I)的化合物或其鹽的使用、使用於VAP-1關連疾病的預防及/或治療之式(I)的化合物或其鹽的使用、使用於VAP-1關連疾病的預防及/或治療之式(I)的化合物或其鹽、及將式(I)的化合物或其鹽的有效量對患者進行投與所成的VAP-1關連疾病的預防及/或治療方法。
式(I)的化合物或其鹽具有VAP-1阻礙作用，可作為VAP-1關連疾病的預防及/或治療劑使用。
且，所謂VAP-1關連疾病為選自
(1)肝硬變、本態性固定性高血壓、糖尿病、關節症、(2)與(糖尿病、動脈硬化及高血壓中)內皮損傷、糖尿病及***相關連之心血管疾病、與痛風及關節炎相關連之疼痛、(糖尿病患者中)網膜症、(3)含有(結締組織)發炎性疾病或症狀(關節風濕、僵直性脊椎炎、乾癬關節炎及骨關節炎或變形性關節疾病、雷德氏症候群(Reiter’s syndrome；RS)、修格連氏症候群、貝賽特氏症候群、復發性泛發性軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓板狀紅斑性狼瘡、全身性硬化、好酸球性肌膜炎、泛發性肌炎、皮膚肌炎、風濕性泛發性肌痛、脈管炎、過渡性關節炎、結節性泛發性動脈炎、韋格納肉芽腫、混合結締組織疾病及年輕化關節風濕)、消化管的 發炎性疾病或症狀〔克隆病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群(痙攣性結腸)、肝臓的纖維化症、口腔黏膜的發炎(口內炎)及復發性疱疹性口炎〕、中樞神經系的發炎性疾病或症狀(與泛發性硬化症、阿茲海默病、及缺血性中風關連之血虛再灌流障礙)、肺發炎性疾病或症狀(氣喘、成人呼吸促迫症候群及慢性閉塞性肺疾病)、(慢性)皮膚的發炎性疾病或症狀(乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、薔薇色粃糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎及毛孔性紅色粃糠疹)、微血管及大血管的疾病(動脈硬化、血管性網膜症、網膜症、腎臟病、腎病症候群及神經障礙(泛發性神經障礙、單神經障礙及自律神經障礙)、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加)，含有與碳水化合物代謝關連之疾病(糖尿病及來自糖尿病的合併症)、脂肪細胞之分化或功能或平滑肌細胞之功能異常關連的疾病(動脈硬化及肥胖)、血管疾病〔粥樣性動脈硬化、非粥樣性動脈硬化、心肌梗塞及末梢動脈閉塞之缺血性心疾病、雷諾氏症及雷諾現象、閉塞性血栓性血管炎(Buerger’s disease)〕、慢性關節炎、發炎性腸疾病、皮膚病、(4)糖尿病、(5)SSAO媒介合併症〔糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM)及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))及血管合併症(心臓發作、狹心症、中風、切斷、失明及腎臟功能不全)〕、黃斑水腫(例如糖尿病性及非糖尿病性黃 斑水腫)、(6)肝炎及移植所成群之疾病。
實施發明的形態
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀的碳數為1至6(以下簡稱為C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為其他態樣為C1-4烷基，作為另外其他態樣為C1-3烷基。
所謂「低級烯基」為直鏈或分支狀C2-6的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作為其他態樣有C2-4烯基，作為另外其他態樣為C2-3烯基。
所謂「低級伸烷基」為直鏈或分支狀C1-6的伸烷基，例如伸甲基、二伸甲基、三伸甲基等。作為其他態樣有C1-4伸烷基，作為另外其他態樣為C1-3伸烷基。
所謂「環烷基」為C3-10的飽和烴基環基，可具有交聯。例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為其他態樣有C3-8環烷基，作為另外其他態樣為C3-6環烷基。
所謂「環烯基」為C3-10的不飽和烴基環基，未含芳香族烴基環基之環基。例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。作為其他態樣有 C3-8環烯基，作為另外其他態樣為C3-6環烯基。
所謂「芳基」為C6-14的單環~三環式芳香族烴基環基，包含C5-8環烯烴與該雙鍵部位所縮合的環基。例如苯基、萘基、5-四氫萘基、4-茚基、1-芴基等。又作為其他態樣有苯基。
所謂「雜環」為選自以下i)及ii)的環基，其中i)含有選自氧、硫及氮的雜原子1~4個之3~8員，作為其他態樣5~7員之單環雜環、以及ii)該單環雜環與選自單環雜環、苯環、C5-8環烷烴及C5-8環烯烴所成群的1或2個環進行縮環所形成的含有選自氧、硫及氮的雜原子1~5個之二~三環式雜環。環原子之硫或氮可經氧化後形成氧化物或二氧化物。
作為「雜環」基可舉出以下態樣。
(1)單環式飽和雜環基
(a)含有1~4個氮原子者，例如氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑啉烷、哌嗪基、氮雜環辛烷基、六伸甲基亞胺、高哌嗪基等；(b)含有1~3個氮原子、及1~2個硫原子及/或1~2個氧原子者，例如噻嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、氧雜氮環庚烷基等；(c)含有1~2個硫原子者，例如四氫噻吡喃等；(d)含有1~2個硫原子及1~2個氧原子者，例如噁四氫噻吩等； (e)含有1~2個氧原子者，例如環氧乙烷基、氧環丁烷基、二環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基等；
(2)單環式不飽和雜環基
(a)含有1~4個氮原子者，例如吡咯基、2-吡咯啉基、咪唑基、2-咪唑啉基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、***基、四唑基、三嗪基、二氫三嗪基、氮環庚三烯基等；(b)含有1~3個氮原子、及1~2個硫原子及/或1~2個氧原子者，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、二氫噻嗪基、噁唑基、異噁唑基、異二噁基、噁嗪基等；(c)含有1~2個硫原子者，例如噻吩基、噻庚、二氫二噻吡喃、二氫二亞硫醯基、2H-噻吡喃等；(d)含有1~2個硫原子及1~2個氧原子者，具體為二氫噁噻吡喃等；(e)含有1~2個氧原子者，例如呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、2H-吡喃基、噁庚因基、間二氧雜環戊烯基等；
(3)縮合多環式飽和雜環基
(a)含有1~5個氮原子者，例如奎寧環基、7-氮雜雙環〔2.2.1〕庚基、3-氮雜雙環〔3.2.2〕壬基等；(b)含有1~4個氮原子、以及1~3個硫原子及/或1~3個氧原子者，例如三噻二氮雜茚基、間二氧雜環 戊烯咪唑烷基等；(c)含有1~3個硫原子及/或1~3個氧原子者，例如2,6-二噁雙環〔3.2.2〕辛-7-基等；
(4)縮合多環式不飽和雜環基
(a)含有1~5個氮原子者，例如吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲唑基、咪唑並吡啶基、二氫咪唑並吡啶基、苯並***基、四唑並噠嗪基、哢唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、四氫喹喔啉基、酞嗪基、二氫吲唑基、苯並嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、吡啶並吡咯烷基、***並哌啶基、9,10-二氫吖啶等；(b)含有1~4個氮原子、以及1~3個硫原子及/或1~3個氧原子者，例如苯並噻唑基、二氫苯並噻唑基、苯並噻二唑基、咪唑並噻唑基、咪唑並噻二唑基、苯並噁唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噁嗪基、苯並異二噁基、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、噻唑並哌啶基、5,6-二氫-4H-吡咯並〔3,4-d〕〔1,3〕噻唑-2-基、10H-吩噻嗪等；(c)含有1~3個硫原子者，例如苯並噻吩基、苯並二噻吡喃、苯並二氫吡喃基、二苯並〔b,d〕噻吩基等；(d)含有1~3個硫原子及1~3個氧原子者，例如苯並噁噻吡喃、吩噁噻基等；(e)含有1~3個氧原子者，例如苯並間二氧雜環戊 烯基、苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並二氫吡喃基、色烯基、異色烯基、二苯並〔b,d〕呋喃基、伸甲基二氧苯基、伸乙基二氧苯基、呫噸基等。
且，上述(1)~(4)的「雜環」基雖記載為1價基，但視情況可表示2價以上的基。
「雜環」基中含有具有螺結合的2環式雜環基或具有交聯結構之雜環基，例如亦可為以下環基。
所謂「單環式雜環」基為上述「雜環」基中，如(1)及(2)，具有1個不與其他環縮環之環結構的雜環基。
所謂「單環式飽和雜環」基為上述「單環式雜環」基中，如(1)之飽和雜環基者。
所謂「含氮雜環」基為上述「雜環」基中，如(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、(2)(b)、(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)及(4)(b)等，含有至少1個氮原子者。
所謂「含氮單環式雜環」基為上述「單環式雜環」基中，如(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)、(2)(b)等含有至少1個氮原子者。
所謂「含氮單環式不飽和雜環」基為上述「含氮單環 式雜環」基中如(2)(a)、(2)(b)等的不飽和雜環基。
所謂「含氮單環式飽和雜環」基為上述「含氮單環式雜環」基中，如(1)(a)、(1)(b)等飽和雜環基。
「鹵素」表示F、Cl、Br、I。
本說明書中，所謂「可被取代的」具有無取代，或取代基1~5個者。且具有複數個取代基時，這些取代基可相同或彼此相異。
作為本說明書中所使用的被許可的取代基，可舉出以下(a)~(n)所示基，若為化學上可被許可的基即可。又，作為其他態樣若為以下(a)~(m)所示基即可。
(a)鹵素。
(b)OH、O-(低級烷基)(該低級烷基可由OH、COOH、COO-(低級烷基)、O-(低級烷基)、芳基、雜環基(該雜環基可由OH、環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代)、O-(雜環基)，或O-(芳基)(該芳基可由O-(低級烷基)所取代)。作為其他態樣為OH、O-(低級烷基)(該低級烷基可由COOH、COO-(低級烷基)、O-(低級烷基)、芳基所取代)，或O-(芳基)(該芳基可由O-(低級烷基)所取代)。進一步作為其他態樣為OH、O-(低級烷基)，或O-(芳基)。進一步作為其他態樣為OH，或O-(低級烷基)。
(c)可由1個或2個低級烷基(該低級烷基可由1 個以上的側氧(=O)、OH、O-(低級烷基)，或芳基所取代)、SO2-低級烷基、環烷基、芳基(該芳基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)或雜環基所取代之胺基，或硝基。作為其他態樣為可由1個或2個低級烷基(該低級烷基可由1個以上的側氧(=O)、OH、O-(低級烷基)，或芳基所取代)、SO2-低級烷基、芳基(該芳基可由COOH所取代)或雜環基所取代之胺基，或硝基。 作為其他態樣為可由1個或2個低級烷基、SO2-低級烷基、芳基或雜環基所取代之胺基，或硝基。
(d)CHO、CO-(低級烷基)(該低級烷基可由OH、O-(低級烷基)，或側氧(=O)所取代)、CO-(環烷基)(該環烷基可由OH所取代)、CO-(芳基)、CO-(雜環基)(該雜環基可由O-(低級烷基)所取代)，或氰。作為其他態樣為CHO、CO-(低級烷基)、CO-(環烷基)、CO-(芳基)、CO-(雜環基)，或氰。
(e)芳基，或環烷基。且，這些基可由鹵素、OH、COOH、COO-(可由芳基所取代的低級烷基)、低級烷基(該低級烷基可由側氧(=O)所取代的雜環基、OH、O-(低級烷基)、COOH、COO-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)、O-(低級烷基)(該低級烷基可由雜環基所取代)、可由1個或2個低級烷基(該低級烷基可由1個以上的側氧(=O)所取代)所取代之胺基、NHSO2-(低級烷基)，或SO2-(低級烷基)所取代。 又，作為其他態樣可由COOH、低級烷基(該低級烷基可由側氧(=O)所取代的雜環基、OH或COOH所取代)、O-(低級烷基)(該低級烷基可由雜環基所取代)、可1個或2個低級烷基(該低級烷基可由1個以上側氧(=O)所取代)所取代之胺基、NHSO2-(低級烷基)，或SO2-(低級烷基)所取代。
(f)雜環基。作為其他態樣為單環式雜環基。且，這些雜環基及單環式雜環基可由鹵素、OH、側氧(=O)、低級烷基(該低級烷基可由OH、O-(低級烷基)、側氧(=O)所取代)、O-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、芳基(該芳基可由鹵素、COOH所取代)、NHCO-(低級烷基)或雜環基(該雜環基可由COOH、O-(低級烷基)所取代)所取代。又，作為其他態樣為可由鹵素、OH、側氧(=O)、低級烷基(該低級烷基可由O-(低級烷基)、側氧(=O)所取代)、O-(低級烷基)、芳基(該芳基可由鹵素、COOH所取代)、NHCO-(低級烷基)或雜環基(該雜環基可由COOH、O-(低級烷基)所取代)所取代。
(g)COOH，或COO-(低級烷基)。且COO-(低級烷基)之低級烷基可由芳基所取代。
(h)CONH2，或CONH(可由OH所取代的低級烷基)、CON(低級烷基)2。又，作為其他態樣為CONH2，或CONH(低級烷基)、CON(低級烷基)2。
(i)O-CO-(低級烷基)，或O-COO-(低級烷基)。
(j)側氧(=O)。
(k)可由SO-(低級烷基)(該低級烷基可由O-(低級烷基)所取代)、SO-(環烷基)、SO-(雜環基)、SO-(芳基)、SO2-(低級烷基)(該低級烷基可由O-(低級烷基)所取代)、SO2-(環烷基)、SO2-(雜環基)、SO2-(芳基)，或1個或2個低級烷基所取代之胺磺醯基。作為其他態樣為可由SO-(低級烷基)、SO-(環烷基)、SO-(雜環)、SO-(芳基)、SO2-(低級烷基)、SO2-(環烷基)、SO2-(雜環基)、SO2-(芳基)，或1個或2個低級烷基所取代之胺磺醯基。
(l)SO2-NH2、SO2-NH(低級烷基)，或SO2-N(低級烷基)2。
(m)可由選自上述(a)至(k)所示取代基的1個以上的基各取代之低級烷基，或可由選自上述(a)至(k)所示取代基的1個以上的基各所取代之低級烯基。 作為其他態樣為可由選自上述(a)至(k)所示取代基的1個以上的基所取代的低級烷基。
(n)可由選自上述(a)至(l)所示取代基的1個以上的基所各取代之低級烷基，或可由選自上述(a)至(l)所示取代基的1個以上之基各所取代之低級烯基。 作為其他態樣為可由選自上述(a)至(l)所示取代基的1個以上之基所取代的低級烷基。
作為A中「可被取代的芳基」及「可被取代的雜環基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)、(c)及(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)及(c)所示基。
作為R1、R2、R3及R4中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(a)及(m)所示基。
作為E及J中，「可被取代的低級伸烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出(j)所示基。
作為G中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。
作為L中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。
作為U、V及W中「可被取代的低級伸烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出(j)所示基。
作為U及V中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出(b)及(c)所示基。
作為X中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(a)所示基。
作為X中「可被取代的環烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)所示基。
作為X中「可被取代的環烯基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)所示基。
作為X中「可被取代的芳基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)、(f)及(l)所示基。
作為X中「可被取代的雜環基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。
作為RQ11、RQ12、RQ13、RQ21、RQ22、RQ23、RQ31、 RQ41、RQ42、RQ43、RQ51、RQ52、RQ53及RQ61中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。
作為RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及RT63中「可被取代的低級烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(b)、(c)、(e)、(f)、(g)及(j)所示基。
作為RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及RT63中「可被取代的環烷基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(m)所示基
作為RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及RT63中「可被取代的芳基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(a)、(g)及(m)所示基。
作為RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及RT63 中「可被取代的雜環基」之可被許可的取代基，可舉出上述(a)~(n)所示基。作為其他態樣可舉出上述(a)~(m)所示基。進一步作為其他態樣可舉出上述(a)、(b)、(d)、(g)及(m)所示基。
作為本發明之其他態樣可舉出式(I’)所示化合物或其鹽。
(式中，A為可被取代的芳基，或可被取代的雜環基，R1、R2、R3及R4彼此相同或相異為H、鹵素，或可被取代的低級烷基，E為單鍵，或可被取代的低級伸烷基，G為單鍵、O、NH，或N(可被取代的低級烷基)，J為單鍵，或可被取代的低級伸烷基，L為O、NH，或N(可被取代的低級烷基)，U為單鍵、O、NH、N(可被取代的低級烷基)、SO2，或可被取代的低級伸烷基、V為單鍵、O、NH、N(可被取代的低級烷基)，或可被取代的低級伸烷基、W為單鍵、SO2，或可被取代的低級伸烷基、X為H、OH、NH2、可被取代的低級烷基、O-(可被取代 的低級烷基)、NH(可被取代的低級烷基)、N(可被取代的低級烷基)2、可被取代的環烷基、O-(可被取代的環烷基)、可被取代的芳基、O-(可被取代的芳基)、可被取代的雜環基，或O-(可被取代的雜環基))。
本發明的基之態樣如以下記載。
(1)A為 ，Q1為單鍵、CRQ11RQ12，或NRQ13，Q2為CRQ21RQ22，或NRQ23，Q3為CRQ31，或N，Q4為CRQ41RQ42，或NRQ43，Q5為單鍵、CRQ51RQ52，或NRQ53，Q6為CRQ61，或N，RQ11、RQ12、RQ13、RQ21、RQ22、RQ23、RQ31、RQ41、RQ42、RQ43、RQ51、RQ52、RQ53及RQ61彼此可相同或相異為H、可被取代的低級烷基，或O-(可被取代的低級烷基)，或者RQ11及RQ21、RQ11及RQ23、RQ13及RQ21、RQ13及RQ23、RQ13及RQ23、RQ31及RQ41、RQ31及RQ43、RQ51及RQ61，或RQ53及RQ61為各成為一體可形成新的結合，或者RQ11及RQ61、RQ13及RQ61、RQ21及RQ31、RQ41及RQ51、RQ43及RQ51、RQ41及RQ53，或RQ43及RQ53為各成為一體可形成新的結合，或者RQ11及RQ12、RQ21及RQ22、RQ41及RQ42、RQ51及RQ52為各成為一體可形成側氧(=O)。
(2)A為 ，Q1為CRQ12，或N，Q2為CRQ22，或N，Q4為CRQ42，或N，Q5為CRQ52，或N，RQ12、RQ22、RQ42及RQ52彼此可相同或相異為H、可被取代的低級烷基，或O-(可被取代的低級烷基)。
(3)A為 ，Q1為單鍵，或CRQ11RQ12，Q3為CRQ31，或N，Q5為單鍵，或CRQ51RQ52，Q6為CRQ61，或N，其中Q3及Q6的任一方為N，RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61彼此可相同或相異為H、可被取代的低級烷基，或O-(可被取代的低級烷基)，或者RQ51及RQ61成為一體可形成新結合，或者RQ11及RQ12、RQ21及RQ22、RQ41及RQ42、RQ51及RQ52為各成為一體可形成側氧(=O)。
(4)RQ12、RQ22、RQ42及RQ52為H。
(5)RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61彼此可相同或相異為H，或者RQ51及 RQ61成為一體可形成新結合，或者RQ11及RQ12為各成為一體可形成側氧(=O)。作為其他態樣，RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61為H。
(6)Q1為N，Q2為CRQ22，Q4為CRQ42，Q5為N。
(7)Q1為CRQ12，Q2為CRQ22，Q4為CRQ42，Q5為N。
(8)Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為CRQ61，或N。
(9)Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為N。
(10)Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為CRQ61。
(11)Q1為CRQ11RQ12，Q3為CRQ31，Q5為CRQ51RQ52，Q6為N。
(12)Q1為單鍵，Q3為N，Q5為單鍵，Q6為CRQ61。
(13)R1、R2、R3及R4彼此可相同或相異為H，或鹵素。作為其他態樣，R1、R2及R3為H，R4為鹵素。進一步作為其他態樣，R1、R2及R3為H，R4為F。
(14)E為單鍵。
(15)E為可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(16)G為單鍵。
(17)G為O。
(18)G為NH。
(19)J為單鍵。
(20)J為可被取代的低級伸烷基。
(21)L為O。
(22)L為NH。
(23)U為單鍵。
(24)U為O。
(25)U為NH，或N(可被取代的低級烷基)。
(26)V為單鍵。
(27)V為可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(28)W為單鍵。
(29)W為可被取代的低級伸烷基。
(30)X為H、OH，或NH2。
(31)X為 、T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T2為CRT21RT22，或NRT23、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42，或NRT43、T5為單鍵、(CRT51RT52)m，或NRT53、T6為CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT23、RT31、RT41、RT42、RT43、RT51、RT52、RT53、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的環烷基、可被取代的雜環基、O-(可被取代的低級烷基)、NH(可被取代 的低級烷基)、N(可被取代的低級烷基)2、NH(可被取代的芳基)、N(可被取代的芳基)2、SO2-(可被取代的低級烷基)，或SO2-(可被取代的環烷基)，或者RT11及RT61、RT11及RT63、RT13及RT61、RT13及RT63、RT21及RT31、RT23及RT31、RT41及RT51、RT43及RT51、RT41及RT53，或RT43及RT53為各成為一體可形成新的結合，或者RT11及RT12、RT21及RT22、RT41及RT42、RT51及RT52，或RT61及RT62為各成為一體可形成側氧(=O)，m為1，或2。
(32)X為 ，T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、OH、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的環烷基、可被取代的雜環基、-O-(可被取代的低級烷基)、NH-(可被取代的低級烷基)、N(可被取代的低級烷基)2、NH-(可被取代的芳基)、N(可被取代的芳基)2、SO2-(可被取代的低級烷基)，或SO2-(可被取代的環烷基)。
(33)RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H、鹵素，或可被取代的 低級烷基。作為其他態樣，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52為H。進一步作為其他態樣，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H，或OH。
(34)RT13、RT23、RT43、RT53為H。
(35)RT12、RT22、RT42及RT52彼此可相同或相異為H、鹵素、可被取代的低級烷基，或O-(可被取代的低級烷基)。作為其他態樣，RT12、RT22、RT42及RT52彼此可相同或相異為可由H、O-(低級烷基)所取代的低級烷基，或O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)。進一步作為其他態樣，RT12、RT22、RT42及RT52彼此可相同或相異為H、甲基、甲氧基甲基，或2-甲氧基乙氧基。進一步作為其他態樣，RT12、RT22、RT42及RT52為H。
(36)RT62為H。
(37)RT62為鹵素、OH、可被取代的低級烷基，或O-(可被取代的低級烷基)。
(38)RT62為OH、低級烷基(該低級烷基可由O-(低級烷基)或COOH所取代)，或O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)。
(39)RT63為CO-(可被取代的C1-5烷基)、CO-(可被取代的環烷基)、CO-(可被取代的芳基)、CO-(可被取代的含氮單環式不飽和雜環基)、CON(可被取代的低級烷基)2，或SO2-(可被取代的低級烷基)。作為其他態樣，RT63為CO-(O-(低級烷基)或含 氮單環式不飽和雜環所取代的C1-5烷基)、CO-(環烷基)、CO-(芳基)、CO-(含氮單環式不飽和雜環基)、CON(低級烷基)2，或SO2-(低級烷基)。進一步作為其他態樣，RT63為CO-(可由O-(低級烷基)所取代的C1-5烷基)、CO-(環烷基)、CO-(芳基)、CO-(含氮單環式不飽和雜環基)、CON(低級烷基)2，或SO2-(低級烷基)。進一步作為其他態樣，RT63為可由CO-(可由O-(低級烷基)所取代的C1-5低級烷基)、CO-(環烷基)，或SO2-(低級烷基)。進一步作為其他態樣，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、2-甲氧基-1-側氧乙基、3-甲氧基-1-側氧丙基、3-甲氧基-2,2-二甲基-1-側氧丙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基、甲基磺醯基，或乙基磺醯基。進一步作為其他態樣，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、2-甲氧基-1-側氧乙基、3-甲氧基-1-側氧丙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基、甲基磺醯基，或乙基磺醯基。進一步作為其他態樣，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基，或甲基磺醯基。
(40)T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T2為CRT21RT22、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42、T5為單鍵、(CRT51RT52)m，或NRT53、T6為CRT61RT62、O，或 NRT63、RT21及RT31成為一體可形成新結合，或者RT11及RT12成為一體可形成側氧(=O)。
(41)T1為單鍵，或CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42、T5為單鍵，或(CRT51RT52)m、T6為NRT63。
(42)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為NRT63。
(43)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為O。
(44)T1為單鍵、T2為CRT21RT22、T3為CRT31、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為O。
(45)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為N、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為O。
(46)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為N、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為CRT61RT62。
(47)T1為單鍵、T2為CRT21RT22、T3為N、T4為CRT41RT42、T5為單鍵、T6為CRT61RT62。
(48)T1為單鍵、T2為CRT21RT22、T3為N、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為CRT61RT62。
(49)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為N、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為NRT63。
(50)T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為 CRT61RT62。
(51)T1為N、T2為CRT22、T4為CRT42、T5為N、T6為CRT62。
(52)T1為CRT12、T2為CRT22、T4為N、T5為CRT52、T6為CRT62。
(53)T1為CRT12、T2為CRT22、T4為CRT42、T5為N、T6為CRT62。
(54)T1為CRT12、T2為CRT22、T4為CRT42、T5為CRT52、T6為N。
(55)m為1。
(56)m為2。
本發明的基之其他態樣如以下記載。
(57)
A為 ，Q1為CRQ12，或N，Q2為CRQ22，或N，Q4為CRQ42，或N，Q5為CRQ52，或N，RQ12、RQ22、RQ42及RQ52彼此可相同或相異為H、低級烷基、O-(低級烷基)，或N(低級烷基)2，或A為 ，Q1為單鍵，或CRQ11RQ12，Q3為CRQ31，或N，Q5為單鍵，或(CRQ51RQ52)a，Q6為CRQ61，或N，其中Q3及Q6的任一方為N，RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61彼此可相同或相異為H、OH、低級烷基，或者RQ51及RQ61成為一體可形成新結合，或者RQ11及RQ12為各成為一體可形成側氧(=O)，a為1，或2。
(58)
(58-1)A為
，Q1為CRQ12，或N，Q2為CRQ22，或N，Q4為CRQ42，或N，Q5為CRQ52，或N，RQ12、RQ22、RQ42及RQ52彼此可相同或相異為H、低級烷基、O-(低級烷基)，或N(低級烷基)2。
(58-2)前述(57)及(58-1)中，RQ12、RQ22、RQ42及RQ52為H。
(58-3)前述(57)及(58-1)~(58-2)中，Q1為N，Q2為CRQ22，Q4為CRQ42，Q5為N。
(58-4)前述(57)及(58-1)~(58-2)中，Q1為CRQ12，Q2為CRQ22，Q4為CRQ42，Q5為N。
(59)
(59-1)A為 ，Q1為單鍵，或CRQ11RQ12，Q3為CRQ31，或N，Q5為單鍵，或(CRQ51RQ52)a，Q6為CRQ61，或N，其中Q3及Q6的任一方為N，RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61彼此可相同或相異為H、OH，或低級烷基，或者RQ51及RQ61成為一體可形成新結合，或者RQ11及RQ12為各成為一體可形成側氧(=O)，a為1，或2。
(59-2)前述(57)及(59-1)中，a為1。
(59-3)前述(57)及(59-1)~(59-2)中，RQ11、RQ12、RQ21、RQ22、RQ31、RQ41、RQ42、RQ51、RQ52及RQ61彼此可相同或相異為H，或者RQ51及RQ61成為一體可形成新結合，或者RQ11及RQ12為各成為一體可形成側氧(=O)。
(59-4)前述(57)及(59-1)~(59-3)中，Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為CRQ61，或N。
(59-5)前述(57)及(59-1)~(59-3)中，Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為N。
(59-6)前述(57)及(59-1)~(59-3)中，Q1為CRQ11RQ12，Q3為N，Q5為CRQ51RQ52，Q6為CRQ61。
(59-7)前述(57)及(59-1)~(59-3)中，Q1為CRQ11RQ12，Q3為CRQ31，Q5為CRQ51RQ52，Q6為N。
(59-8)前述(57)及(59-1)~(59-3)中，Q1為單鍵，Q3為N，Q5為單鍵，Q6為CRQ61。
(60)
(60-1)X為H、OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由選自以下GXA1群之基所取代的環烷基、O-(環烷基)、可由選自以下GXA1群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXA1群之基所取代的芳基、 可由O-(可由O-(低級烷基)所取代的芳基)，或可由選自以下GXA1群之基所取代的雜環基，GXA1群為i)鹵素、ii)OH、iii)鹵素；OH；O-(可由OH、芳基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(雜環基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由芳基所取代的低級烷基)所取代的芳基；可由O-(低級烷基)、側氧(=O)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或低級烷基所取代的雜環基；及可由選自側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)可由O-(可由OH、O-(低級烷基)、芳基、雜環基(該雜環基可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、vi)N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2、vii)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的芳基)、viii)可由選自OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、 ix)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、x)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、xi)O-(雜環基)、xii)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、xiii)SO2-(環烷基)、xiv)SO2-(芳基)、xv)NHSO2-(低級烷基)，或xvi)側氧(=O)。
(60-2)X為H、OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、 N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由選自以下GXA2群之基所取代的環烷基、O-(環烷基)、可由選自以下GXA2群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXA2群之基所取代的芳基、O-(可由O-(低級烷基)所取代的芳基)，或可由選自以下GXA2群之基所取代的雜環基，GXA2群為、i)鹵素、ii)OH、iii)可由選自鹵素；OH；O-(可由OH、苯基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(含氮單環式雜環基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由苯基所取代的低級烷基)所取代的苯基；可由O-(低級烷基)、側氧(=O)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)O-(可由OH、O-(低級烷基)、苯基、含氮單環式雜環基(該含氮單環式雜環基可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代 的低級烷基)、vi)N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2、vii)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的芳基)、viii)可由選自可由OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、ix)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、x)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、xi)O-(單環式飽和雜環基)、xii)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、xiii)SO2-(環烷基)、xiv)SO2-(苯基)、xv)NHSO2-(低級烷基)，或xvi)側氧(=O)。
(60-3)X為H、OH、 NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由選自以下GXA3群之基所取代的環烷基、O-(環烷基)、可由選自以下GXA3群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXA3群之基所取代的苯基、O-(可由O-(低級烷基)所取代的苯基)，或可由選自以下GXA3群之基所取代的雜環基，GXA3群為i)鹵素、ii)OH、iii)可由選自鹵素；OH；O-(可由OH、苯基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(噻唑基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由苯基所取代的低級烷基)所取代的苯基；可由O-(低級烷基)、側氧(=O)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或 低級烷基各所取代之四氫吡喃基、呋喃基、噻唑基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、噁唑烷基或吡啶基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)O-(可由OH、O-(低級烷基)、苯基、哌啶基或嗎啉基(該哌啶基或嗎啉基可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、vi)N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2、vii)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的苯基)、viii)可由選自OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、ix)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的苯基、x)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、xi)O-(四氫吡喃基)
xii)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷 基)、xiii)SO2-(環烷基)、xv)SO2-(苯基)、xv)NHSO2-(低級烷基)，或xvi)側氧(=O)。
(60-4)X為H、OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、O-(環烷基)、OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)、雜環基(該雜環基可由側氧(=O)所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由雜環基所取代的低級烷基)；雜環基；NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)； N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2；NHSO2-(低級烷基)；及SO2-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、O-(可由O-(低級烷基)所取代的芳基)，或可由選自以下GXA4群之基所取代的雜環基，GXA4群為i)鹵素、ii)OH、iii)可由選自鹵素；OH；O-(可由OH、芳基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(雜環基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由芳基所取代的低級烷基)所取代的芳基；可由O-(低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)O-(可由OH、O-(低級烷基)、芳基、雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、vi)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的芳基)、vii)可由選自OH所取代的低級烷基；COOH；及 COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、viii)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、ix)可由選自OH；鹵素；OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、x)O-(雜環基)、xi)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、xii)SO2-(環烷基)、xiii)SO2-(芳基)，或xiv)側氧(=O)。
(60-5)X為H、OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、 N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自OH、O-(低級烷基)、含氮單環式雜環基(該含氮單環式雜環基為可由側氧(=O)所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由含氮單環式雜環基所取代的低級烷基)；含氮單環式雜環基；NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)；N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2；NHSO2-(低級烷基)；及SO2-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、O-(可由O-(低級烷基)所取代的芳基)，或可由選自以下GXA5群之基所取代的雜環基，GXA5群為i)鹵素、ii)OH、iii)可由選自鹵素；OH；O-(可由OH、苯基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(含氮單環式雜環基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由苯基所取代的低級烷基)所取代的苯基；O-(低級烷 基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)可由O-(可由OH、O-(低級烷基)、苯基、含氮單環式雜環基(該含氮單環式雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、vi)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的芳基)、vii)可由選自可由OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、viii)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、ix)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、x)O-(單環式飽和雜環基)、xi)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、 xii)SO2-(環烷基)、xiii)SO2-(苯基)，或xiv)側氧(=O)。
(60-6)X為H、OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自OH、O-(低級烷基)、噁唑烷基(該噁唑烷基為可由側氧(=O)所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由嗎啉基所取代的低級烷基)；吡啶基：嗎啉基；NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)；N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2；NHSO2-(低級烷 基)；及SO2-(低級烷基)所成群之基所取代的苯基、O-(可由O-(低級烷基)所取代的苯基)，或可由選自以下GXA6群之基所取代的雜環基，GXA6群為i)鹵素、ii)OH、iii)可由選自鹵素；OH；O-(可由OH、苯基、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)；NH2；NH(可由OH所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；NH(噻唑基)；可由OH所取代的環烷基；可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由苯基所取代的低級烷基)所取代的苯基；可由O-(低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)或低級烷基各所取代之四氫吡喃基、呋喃基、噻唑基、嗎啉基、氮雜環丁烷基或吡啶基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iv)O-(可由OH、O-(低級烷基)、苯基、哌啶基或嗎啉基(該哌啶基或嗎啉基可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、vi)NH-(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的苯基)、 vii)可由選自可由OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、viii)可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的苯基、ix)可由選自OH；鹵素；OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、x)O-(四氫吡喃基)
xi)SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、xii)SO2-(環烷基)、xiii)SO2-(苯基)，或xiv)側氧(=O)。
(61)
(61-1)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由選自以下GXB1群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXB1群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXB1群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXB1群之基所取代的雜環基，GXB1群為 i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由芳基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；芳基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、芳基、雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、vii)O-(雜環基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-2)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由選自以下GXB2群之基所取代的環烷基、 可由選自以下GXB2群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXB2群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXB2群之基所取代的雜環基，GXB2群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、vii)O-(單環式飽和雜環基)、viii)SO2-(低級烷基)、 ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-3)前述(61-2)中，vi)為vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的含氮單環式雜環基。
(61-4)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由選自以下GXB3群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXB3群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXB3群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXB3群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基，GXB3群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、哌啶基(該 哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜氮環庚烷基，或四氫吡喃基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-5)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由選自以下GXB4群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXB4群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXB4群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXB4群之基各所取代之氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或嗎啉基， GXB4群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-6)X為H、 低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、前述GXB4群之基所取代的環烷基、前述GXB4群之基所取代的環烯基、前述GXB4群之基所取代的苯基，或前述GXB4群之基各所取代四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基。
(61-7)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、可由OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及雜環基所成群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXB5群之基所取代的雜環基，GXB5群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由芳基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；芳基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級 烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)或雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、vii)O-(雜環基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-8)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及含氮單環式不飽和雜環 基所成群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXB6群之基所取代的雜環基，GXB6群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)或含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、vii)O-(單環式飽和雜環基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或 x)側氧(=O)。
(61-9)前述(61-8)中，vi)為vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基的含氮單環式雜環基。
(61-10)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及吡啶基所成群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXB7群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基，GXB7群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所 取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜氮環庚烷基，或四氫吡喃基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-11)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、可由OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷 基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及吡啶基所成群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXB8群之基各所取代之氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基，或嗎啉基，GXB8群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；苯基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各 所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(61-12)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、O-(環烷基)、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及吡啶基所成群之基所取代的苯基，或可由選自前述GXB8群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基。
(62)
(62-1)X為OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或 側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、O-(環烷基)，或O-(可由O-(低級烷基)所取代的芳基)，或者
X為 T1為單鍵、CRT11RT12、O，或NRT13、T2為CRT21RT22、O，或NRT23、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42，或O、T5為單鍵、(CRT51RT52)m，或NRT53、T6為CRT61RT62、O、S、SO2，或NRT63，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H、OH、低級烷基(該低級烷基可由OH、NH2、NH(可由OH所取代的低級烷基)、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)、O-(低級烷基)，或含氮單環式飽和雜環基，RT13、RT23及RT53彼此可相同或相異為H，或低級烷基(該低級烷基可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)，RT61為H、OH，或鹵素，RT62為H、OH、鹵素、低級烷基(該低級烷基可由OH、鹵素、O-(可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH2、NH(可由OH所取代的低級烷 基)、可由O-(低級烷基)所取代之含氮單環式飽和雜環基或側氧(=O)所取代)、O-(可由OH、O-(低級烷基)、芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH(可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的芳基)、SO2-(低級烷基)、SO2-(芳基)，或雜環基(該雜環基為可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基或側氧(=O)所取代)，RT63為H、可由選自OH；O-(低級烷基)；芳基(該芳基為可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由芳基所取代的低級烷基所取代)；NH2；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的單環式雜環基；NH(含氮單環式不飽和雜環基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、可由低級烷基所取代之含氮單環式不飽和雜環基、可由選自可由OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的芳基、SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)，或SO2-(環烷基)，或 RT21及RT31為各成為一體可形成新的結合，或者RT11及RT12、RT21及RT22、RT41及RT42、RT51及RT52，或RT61及RT62為各成為一體可形成側氧(=O)，m為1，或2，或X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為可由H、OH或噁唑烷基(該噁唑烷基可由側氧(=O)所取代)所取代的低級烷基、O-(可由含氮單環式飽和雜環基所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、SO2-(低級烷基)，或含氮單環式飽和雜環基。
(62-2)X為OH、NH2、可由鹵素所取代的低級烷基、O-(可由OH所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、N(低級烷基)-SO2-(低級烷基)、O-(環烷基)，或O-(可由O-(低級烷基)所取代的苯基)，或者 X為 T1為單鍵、CRT11RT12、O，或NRT13、T2為CRT21RT22、O，或NRT23、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42，或O、T5為單鍵、(CRT51RT52)m，或NRT53、T6為CRT61RT62、O、S、SO2，或NRT63，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H、OH、低級烷基(該低級烷基可由OH、NH2、NH(可由OH所取代的低級烷基)、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)、O-(低級烷基)，或嗎啉基，RT13、RT23及RT53彼此可相同或相異為H，或低級烷基(該低級烷基可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)，RT61為H、OH，或鹵素，RT62為可由H、OH、鹵素、低級烷基(該低級烷基可由OH、鹵素、O-(可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH2、NH(可由OH所取代的低級烷基)、可由O-(低級烷基)所取代之氮雜環丁烷基、嗎啉基或側氧(=O)所取代)、O-(可由OH、O-(低級烷基)、苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、NH (可由COOH或COO-(低級烷基)所取代的苯基)、SO2-(低級烷基)、SO2-(苯基)，或低級烷基(該低級烷基可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代)或側氧(=O)各所取代之四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、二氫苯並咪唑啉基，或二氫咪唑並吡啶基，RT63為H、可由選自OH；O-(低級烷基)；苯基(該苯基為可由O-(低級烷基)、COOH或COO-(可由苯基所取代的低級烷基所取代)；NH2；NH(低級烷基)；N(低級烷基)2；NH(環烷基)；可由OH所取代的環烷基；NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)各所取代之四氫吡喃基、噻唑基、吡啶基，或呋喃基；NH(噻唑基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、低級烷基所取代的吡啶基、可由選自OH所取代的低級烷基；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的環烷基、可由選自鹵素；低級烷基(該低級烷基可由COOH或COO-(低級烷基)所取代)；O-(低級烷基)；COOH；及COO-(低級烷基)所成群之基所取代的苯基、SO2-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)，或SO2-(環烷基)，或RT21及RT31為各成為一體可形成新的結合，或者RT11及RT12、RT21及RT22、RT41及RT42、RT51及RT52，或RT61及RT62為各成為一體可形成側氧(=O)， m為1，或2，或X為
、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為可由H、OH或噁唑烷基(該噁唑烷基可由側氧(=O)所取代)所取代的低級烷基、O-(嗎啉基所取代的低級烷基)、NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)、N(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)2、NH-SO2-(低級烷基)、SO2-(低級烷基)，或嗎啉基。
(63)
(63-1)X為低級烷基、O-(低級烷基)，或O-(環烷基)，或者X為 T1為單鍵，或CRT11RT12、T2為CRT21RT22、O，或NRT23、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42、T5為單鍵，或(CRT51RT52)m、、T6為CRT61RT62、O，或NRT63， RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H，或OH，RT23為H，或CO-(C1-5烷基)，RT61為H，RT62為H，RT63為COOH或COO-(低級烷基)所取代的環烷基、CO-(可由OH、側氧(=O)、O-(低級烷基)或含氮單環式不飽和雜環所取代的C1-5烷基)、CO-(可由OH所取代的環烷基)、CO-(芳基)、CO-(含氮單環式不飽和雜環基)、CO-O-(C1-5烷基)、CONH(低級烷基)CON(低級烷基)2、CONH(環烷基)、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)，m為1，或2，或X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H，或O-(低級烷基)。
(63-2)
(63-2-1)前述(63-1)中，RT63為CO-(O-(低級烷基)或含氮單環式不飽和雜環所取代的C1-5烷基)、CO-(環烷基)、CO-(芳 基)、CO-(含氮單環式不飽和雜環基)、CON(低級烷基)2，或SO2-(低級烷基)。
(63-2-2)前述(63-1)中，RT63為CO-(可由O-(低級烷基)所取代的C1-5烷基)、CO-(環烷基)、CO-(芳基)、CO-(含氮單環式不飽和雜環基)、CON(低級烷基)2，或SO2-(低級烷基)。
(63-2-3)前述(63-1)中，RT63為CO-(O-(低級烷基)所取代的C1-5低級烷基)、CO-(環烷基)，或SO2-(低級烷基)。
(63-2-4)前述(63-1)中，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、2-甲氧基-1-側氧乙基、3-甲氧基-1-側氧丙基、3-甲氧基-2,2-二甲基-1-側氧丙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基、甲基磺醯基，或乙基磺醯基。
(63-2-5)前述(63-1)中，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、2-甲氧基-1-側氧乙基、3-甲氧基-1-側氧丙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基、甲基磺醯基，或乙基磺醯基。
(63-2-6)前述(63-1)中，RT63為乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、2-乙氧基-1-側氧乙基、環丙基羰基、苯甲醯基、吡啶-3-基羰基、二甲基胺基羰基，或甲基磺醯基。
(63-3)
(63-3-1)前述(63-1)~(63-2)中，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52彼此可相同或相異為H，或OH。
(63-3-2)前述(63-1)~(63-2)中，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52為H。
(63-4)前述(63-1)~(63-3)中，RT23為H。
(63-5)前述(63-1)~(63-4)中X的 為T1為CRT12、T2為CH、T4為CH、T5為CRT52，或N、T6為CH，RT12及RT52彼此可相同或相異為H，或O-(低級烷基)。
(63-6)
(63-6-1)前述(63-1)~(63-5)中，T1為單鍵，或CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31，或N、T4為CRT41RT42、T5為單鍵，或(CRT51RT52)m、T6為NRT63。
(63-6-2)前述(63-1)~(63-5)中，T1為CRT11RT12、T2為CRT21RT22、T3為CRT31、T4為CRT41RT42、T5為(CRT51RT52)m、T6為NRT63。
(63-7)前述(63-1)~(63-6)中，m為1。
(64)
(64-1)X為H、 低級烷基、O-(低級烷基)、可由選自以下GXC1群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXC1群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXC1群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXC1群之基所取代的雜環基，GXC1群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由芳基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、芳基、雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、vii)O-(雜環基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(64-2)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、可由選自以下GXC2群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXC2群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXC2群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXC2群之基所取代的雜環基，GXC2群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、vii)O-(四氫吡喃基)、 viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(64-3)前述(64-2)中GXC2群的vi)為vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的含氮單環式雜環基。
(64-4)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、可由選自以下GXC3群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXC3群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXC3群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXC3群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基，GXC3群為i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、哌啶基(該 哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜氮環庚烷基，或四氫吡喃基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(64-5)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、可由選自以下GXC4群之基所取代的環烷基、可由選自以下GXC4群之基所取代的環烯基、可由選自以下GXC4群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXC4群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基，或咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，GXC4群為 i)OH、ii)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、iii)O-(可由O-(低級烷基)、苯基、哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、v)環烷基、vi)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基、vii)O-(四氫吡喃基)、viii)SO2-(低級烷基)、ix)SO2-(環烷基)，或x)側氧(=O)。
(64-6)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、 OH或O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及雜環基所成群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXC5群之基所取代的雜環基，GXC5群為、i)可由選自OH；O-(可由芳基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、ii)O-(可由O-(低級烷基)或雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iii)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)環烷基、v)可由選自OH；鹵素；OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、vi)O-(雜環基)、vii)SO2-(低級烷基)、viii)SO2-(環烷基)，或ix)側氧(=O)。
(64-7)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及含氮單環式不飽和雜環基所成群之基所取代的芳基，或可由選自以下GXC6群之基所取代的雜環基，GXC6群為i)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、ii)O-(可由O-(低級烷基)或含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iii)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)環烷基、v)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷 基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、vi)O-(四氫吡喃基)、vii)SO2-(低級烷基)、viii)SO2-(環烷基)，或ix)側氧(=O)。
(64-8)前述(64-7)中GXC6群的v)為v)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基所取代之含氮單環式雜環基。
(64-9)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烷基、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及吡啶基所成群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXC7群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、噻唑基、氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，或苯並噻唑基， GXC7群為i)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、ii)O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iii)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)環烷基、v)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜氮環庚烷基，或四氫吡喃基、vi)O-(四氫吡喃基)、vii)SO2-(低級烷基)、viii)SO2-(環烷基)，或ix)側氧(=O)。
(64-10)X為H、低級烷基、O-(低級烷基)、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所 取代的環烷基、OH或O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代的環烯基、可由選自OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(低級烷基)；及吡啶基所成群之基所取代的苯基，或可由選自以下GXC8群之基各所取代之四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2-二氫吡啶基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基，或咪唑並〔1,2-a〕吡啶基，GXC8群為i)可由選自OH；O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、ii)O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、iii)NH-(可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基)、iv)環烷基、v)可由選自OH；鹵素；可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基、vi)O-(四氫吡喃基)、vii)SO2-(低級烷基)、viii)SO2-(環烷基)，或ix)側氧(=O)。
(65)
(65-1)X為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，或者X為 T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31，或N、T5為單鍵，或CRT51RT52、T6為單鍵、CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為可由選自H、OH、O-(可由芳基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、 可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基所取代的雜環基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62為成為一體可形成側氧(=O)，或者X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基、O-(可由O-(低級烷基)或雜環基(該雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、NH-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、環烷基、可由選自OH；鹵素；O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；及O-(可由O-(低級烷基)所取代的低 級烷基)所成群之基所取代的雜環基，或O-(雜環基)，或X為可由嗎啉基或NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代之噻唑基、苯並噻唑基，或低級烷基所取代的咪唑並〔1,2-a〕吡啶基。
(65-2)X為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，或者X為 、T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31，或N、T5為單鍵，或CRT51RT52、T6為單鍵、CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；可由環烷基、低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧 (=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基、O-(可由O-(低級烷基)或含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、NH-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、環烷基、可由選自OH；鹵素；O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；及O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)所成群之基所取代的單環式雜環基，或 O-(單環式雜環基)，或X為可由嗎啉基或NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代之噻唑基、苯並噻唑基，或低級烷基所取代的咪唑並〔1,2-a〕吡啶基。
(65-3)X為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，或者X為 、T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31，或N、T5為單鍵，或CRT51RT52、T6為單鍵、CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可由選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基所取代的含氮單環式雜環基、 SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基、O-(可由O-(低級烷基)或含氮單環式飽和雜環基(該含氮單環式飽和雜環基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、NH-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、環烷基、可由選自OH；鹵素；可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；及O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)所成群之基所取代之含氮單環式雜環基，或O-(單環式飽和雜環基)、 ，或X為可由嗎啉基或NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代之噻唑基、苯並噻唑基，或低級烷基所取代的咪唑並〔1,2-a〕吡啶基。
(65-4)X為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，或者X為 、T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31，或N、T5為單鍵，或CRT51RT52、T6為單鍵、CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可由選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、 O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基、吡啶基，或四氫吡喃基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)、或X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基、O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、NH-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、 環烷基、可由選自OH；鹵素；可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；及O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)所成群之基各所取代之吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基，或O-(四氫吡喃基)，或X為可由嗎啉基或NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代之噻唑基、苯並噻唑基，或低級烷基所取代的咪唑並〔1,2-a〕吡啶基。
(65-5)X為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，或者X為 、T1為單鍵、CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31，或N、T5為單鍵，或CRT51RT52、T6為單鍵、CRT61RT62、O，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、 RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可由選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基，或吡啶基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者X為 、T1為CRT12，或N、T2為CRT22，或N、T4為CRT42，或N、T5為CRT52，或N、T6為CRT62，或N，RT12、RT22、RT42、RT52及RT62彼此可相同或相異為H、 可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基、O-(可由O-(低級烷基)或哌啶基)(該哌啶基為可由環烷基或側氧(=O)所取代的低級烷基所取代)所取代的低級烷基)、NH-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、環烷基、可由選自OH；鹵素；可由O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級烷基；及O-(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)所成群之基各所取代之吡啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，或氧雜氮環庚烷基，或O-(四氫吡喃基)，或X為可由嗎啉基或NH(可由側氧(=O)所取代的低級烷基)所取代之噻唑基、苯並噻唑基，或低級烷基所取代的咪唑並〔1,2-a〕吡啶基。
(66)
(66-1)前述(65-1)~(65-5)中，X為 X為
(66-2)前述(65-1)~(65-5)中，X為
(66-3)前述(66-1)~(66-2)中，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可由選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的單環式雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者 RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)。
(66-4)前述(66-1)~(66-2)中，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61、RT62及RT63彼此可相同或相異為H、OH、可由選自O-(可由苯基所取代的低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基，或吡啶基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)、或RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新的結合，或者RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)。
(66-5)前述(65-1)~(65-5)中，X為
(67) (67-1)前述(66-1)~(66-4)中，T1為CRT11RT12，或NRT13、T3為CRT31、T5為CRT51RT52、T6為CRT61RT62，或NRT63，RT11、RT12、RT13、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61及RT62彼此可相同或相異為H，或低級烷基，或RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)、RT63為可由選自O-(低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代的雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基所取代的單環式雜環基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環烷基)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新結合。
(67-2)前述(67-1)中，RT63為可由選自O-(低級烷基)；N(低級烷基)2；環烷基；可由低級烷基所取代之含氮單環式不飽和雜環基；單環式飽和雜環基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基所取代之含氮單環式雜環基、SO2-(低級烷基)，或 SO2-(環烷基)。
(67-3)前述(67-1)~(67-2)中，RT63為可由選自O-(低級烷基)；N(低級烷基)2；環丙基；可由低級烷基所取代的吡啶基；四氫吡喃基；及側氧(=O)所成群之基所取代的低級烷基、可由選自可由OH或側氧(=O)所取代的低級烷基；及側氧(=O)所成群之基各所取代之1,2-二氫吡啶基，或吡啶基、SO2-(低級烷基)，或SO2-(環丙基)。
(67-4)(67-4-1)前述(66-1)~(66-4)、及、(67-1)~(67-3)中，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及RT42為H，RT51及RT52彼此可相同或相異為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，RT61及RT62彼此可相同或相異為H、OH、O-(可由芳基或側氧(=O)所取代的低級烷基)，或單環式雜環基，RT13為H，或低級烷基，或RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新結合。
(67-4-2)前述(66-1)~(66-4)、及、(67-1)~(67-3)中， RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及RT42為H，RT51及RT52彼此可相同或相異為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，RT61及RT62彼此可相同或相異為H、OH、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)，或單環式飽和雜環基，RT13為H，或低級烷基，或RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新結合。
(67-4-3)前述(66-1)~(66-4)、及、(67-1)~(67-3)中，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41及RT42為H，RT51及RT52彼此可相同或相異為H、低級烷基，或O-(低級烷基)，RT61及RT62彼此可相同或相異為H、OH、O-(可由苯基或側氧(=O)所取代的低級烷基)，或四氫吡喃基，RT13為H，或低級烷基，或RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新結合。
(67-5)前述(67-1)~(67-3)中，RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51、RT52、RT61及RT62為H， RT13為H，或低級烷基，或RT61及RT62成為一體可形成側氧(=O)，或者RT21及RT31，或RT41及RT51為各成為一體可形成新結合。
(67-6)前述(67-1)~(67-5)中，T1為CRT11RT12、T3為CRT31、T5為CRT51RT52、T6為NRT63。
(67-7)前述(67-1)~(67-5)中，T1為NRT13、T3為CRT31、T5為CRT51RT52、T6為CRT61RT62。
(68)E為單鍵，或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(69)
(69-1)G為單鍵、O、NH，或N(低級烷基)。
(69-2)G為單鍵、O，或NH。
(70)J為單鍵，或低級伸烷基。
(71)
(71-1)L為O、NH，或N(低級烷基)。
(71-2)L為O，或NH。
(72)
(72-1)U為單鍵、O、NH、N(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)、SO2，或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(72-2)U為單鍵、O、NH、N(低級烷基)、SO2， 或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(72-3)U為單鍵、O，或低級伸烷基。
(72-4)U為單鍵、O、NH，或N(可由O-(低級烷基)所取代的低級烷基)。
(72-5)U為單鍵，或O。
(73)
(73-1)V為單鍵、O、NH、N(低級烷基)，或可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(73-2)V為單鍵、O、N(低級烷基)，或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(73-3)V為單鍵、O，或低級伸烷基。
(73-4)V為單鍵，或可由OH、O-(低級烷基)或側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(73-5)V為單鍵、O，或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(73-6)V為單鍵，或可由側氧(=O)所取代的低級伸烷基。
(74)
(74-1)W為單鍵、SO、SO2，或低級伸烷基。
(74-2)W為單鍵、SO，或SO2。
(74-3)W為單鍵，或低級伸烷基。
(74-4)W為單鍵。
(75)
R1、R2、R3及R4彼此可相同或相異為H、鹵素，或低級烷基。
(76)RT61為H。
又，作為本發明化合物(I)的其他態樣可舉出上述(1)~(56)所記載的基中，不會產生矛盾之二或此以上的組合所成的化合物或其鹽，具體可舉出以下的化合物或其鹽。
(77)A為(1)之式(I)的化合物。
(78)A為(2)之式(I)的化合物。
(79)RQ12、RQ22、RQ42及RQ52為(4)之(77)~(78)記載的化合物。
(80)Q1、Q2、Q4及Q5為(6)之(77)~(79)記載的化合物。
(81)R1、R2、R3及R4為(13)之(77)~(80)記載的化合物。
(82)E為(14)之(77)~(81)記載的化合物。
(83)G為(16)之(77)~(82)記載的化合物。
(84)J為(19)之(77)~(83)記載的化合物。
(85)L為(21)之(77)~(84)記載的化合物。
(86)U為(24)之(77)~(85)記載的化合物。
(87)V為(27)之(77)~(86)記載的化合物。
(88)W為(28)之(77)~(87)記載的化合物。
(89)X為(31)之(77)~(88)記載的化合物。
(90)RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、 RT51及RT52為(33)之(89)記載的化合物。
(91)RT63為(39)之(89)~(90)記載的化合物。
(92)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(40)之(89)~(91)記載的化合物。
(93)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(41)之(89)~(91)記載的化合物。
(94)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(42)之(89)~(91)記載的化合物。
(95)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(43)之(89)~(91)記載的化合物。
(96)m為(55)之(89)~(95)記載的化合物。
(97)m為(56)之(89)~(95)記載的化合物。
(98)A為(3)之式(I)的化合物。
(99)RQ11、RQ12、RQ13、RQ31、RQ51、RQ52、RQ53及RQ61為(5)之(77)，或(98)記載的化合物。
(100)Q1、Q3、Q5及Q6為(9)之(77)，或(98)~(99)記載的化合物。
(101)Q1、Q3、Q5及Q6為(12)之(77)，或(98)~(99)記載的化合物。
(102)R1、R2、R3及R4為(13)之(98)~(101)記載的化合物。
(103)E為(14)之(98)~(102)記載的化合物。
(104)G為(16)之(98)~(103)記載的化合物。
(105)J為(19)之(98)~(104)記載的化合物。
(106)L為(21)之(98)~(105)記載的化合物。
(107)U為(23)之(98)~(106)記載的化合物。
(108)V為(26)之(98)~(107)記載的化合物。
(109)W為(28)之(98)~(108)記載的化合物。
(110)X為(31)之(98)~(109)記載的化合物。
(111)RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52為(33)之(110)記載的化合物。
(112)RT63為(39)之(110)~(111)記載的化合物。
(113)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(40)之(110)~(112)記載的化合物。
(114)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(41)之(110)~(112)記載的化合物。
(115)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(42)之(110)~(112)記載的化合物。
(116)m為(55)之(110)~(115)記載的化合物。
(117)m為(56)之(110)~(115)記載的化合物。
又，作為本發明化合物(I)之進一步其他態樣可舉出上述(1)~(56)及(76)所記載的基中不會產生矛盾之二或此以上的組合所成的化合物或其鹽，具體可舉出以下的化合物或其鹽。
(118)RT61為(76)之(77)~(117)記載的化合物。
(119)RT62為(36)~(38)之(77)~(117)，或(118)記載的化合物。
又，作為本發明化合物(I)之進一步其他態樣可舉出上述(1)~(76)所記載的基中不會產生矛盾之二或此以上的組合所成的化合物或其鹽，具體可舉出以下的化合物或其鹽。
(120)A為(1)，或(57)之式(I)的化合物。
(121)A為(2)，或(58)之式(I)的化合物。
(122)R1、R2、R3及R4為(13)，或(75)之(120)~(121)記載的化合物。
(123)E為(14)、(15)，或(68)之(120)~(122)記載的化合物。
(124)G為(16)、(17)、(18)，或(69)之(120)~(123)記載的化合物。
(125)J為(19)、(20)，或(70)之(120)~(124)記載的化合物。
(126)L為(21)、(22)，或(71)之(120)~(125)記載的化合物。
(127)U為(23)、(24)、(25)，或(72)之(120)~(126)記載的化合物。
(128)V為(26)、(27)，或(73)之(120)~(127)記載的化合物。
(129)W為(28)、(29)，或(74)之(120)~(128)記載的化合物。
(130)X為(60)，或(61)之(120)~(129)記載的化合物。
(131)X為(31)，或(62)~(63)之(120)~(129)記載的化合物。
(132)RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52為(33)之(131)記載的化合物。
(133)RT61為(76)之(131)~(132)記載的化合物。
(134)RT62為(36)~(38)之(131)~(133)記載的化合物。
(135)RT63為(39)之(131)~(134)記載的化合物。
(136)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(40)之(131)~(135)記載的化合物。
(137)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(41)之(131)~(135)記載的化合物。
(138)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(42)之(131)~(135)記載的化合物。
(139)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(43)之(131)~(135)記載的化合物。
(140)m為(55)之(131)~(139)記載的化合物。
(141)m為(56)之(131)~(139)記載的化合物。
(142)A為(3)，或(59)之式(I)的化合物。
(143)R1、R2、R3及R4為(13)，或(75)之(120)，或(142)記載的化合物。
(144)E為(14)、(15)，或(68)之(120)，或(142)~(143)記載的化合物。
(145)G為(16)、(17)、(18)，或(69)之(120)，或(142)~(144)記載的化合物。
(146)J為(19)、(20)，或(70)之(120)，或(142)~(145)記載的化合物。
(147)L為(21)、(22)，或(71)之(120)，或(142)~(146)記載的化合物。
(148)U為(23)、(24)、(25)，或(72)之(120)，或(142)~(147)記載的化合物。
(149)V為(26)、(27)，或(73)之(120)， 或(142)~(148)記載的化合物。
(150)W為(28)、(29)，或(74)之(120)，或(142)~(149)記載的化合物。
(151)X為(60)、(61)，或(64)之(120)，或(142)~(150)記載的化合物。
(152)X為(31)、(65)~(67)之(120)，或(142)~(150)記載的化合物。
(153)RT11、RT12、RT21、RT22、RT31、RT41、RT42、RT51及RT52為(33)之(152)記載的化合物。
(154)RT61為(76)之(152)~(153)記載的化合物。
(155)RT62為(36)~(38)之(152)~(154)記載的化合物。
(156)RT63為(39)之(152)~(155)記載的化合物。
(157)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(40)之(152)~(156)記載的化合物。
(158)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(41)之(152)~(156)記載的化合物。
(159)T1、T2、T3、T4、T5及T6為(42)之(152)~(156)記載的化合物。
(160)m為(55)之(152)~(159)記載的化合物。
(161)m為(56)之(152)~(159)記載的化合 物。
作為本發明所包含之具體的化合物之例子，可舉出以下化合物或其鹽。
1-甲脒基-3-{3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基}尿素、2-氟-3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-{2-〔(3S)-3-氟吡咯烷-1-基〕嘧啶-5-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、N-{4-〔2-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)乙基〕-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺、2-氟-3-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-(4-{4-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基〕哌嗪-1-基}苯基)丙烷酸、2-氟-3-{4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{4-〔2-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-(4-{2-〔(3R)-3-氟吡咯烷-1-基〕嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、 2-氟-3-〔4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-{2-〔(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基〕嘧啶-5-基}-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-(2-{〔1-(環丙基羰基)哌啶-4-基〕甲氧基}嘧啶-5-基)-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-(2-{〔1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基〕甲氧基}嘧啶-5-基)苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{4-〔(反式-4-甲氧基環己基)羰基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔4-(四氫-2H-吡喃-4-基乙醯基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-〔4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-{4-〔(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基〕哌啶-1-基}-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、1-(3-{2-〔(1-乙醯基哌啶-4-基)甲氧基〕嘧啶-5-基}-2-氟苯甲基)-3-甲脒基尿素、2-氟-3-〔4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔4-(6-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔3-側氧-4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、 2-氟-3-{3-〔(1-丙醯基哌啶-4-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{3-〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-(3-{〔6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基〕氧基}氮雜環丁烷-1-基)苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-{3-〔(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲氧基〕氮雜環丁烷-1-基}-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{4-〔6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔4-(咪唑並〔1,2-a〕吡啶-7-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{3-〔(1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{4-〔5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-〔3-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-〔3-(1-丙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、3-{3-〔1-(環丙基羰基)哌啶-4-基〕氮雜環丁烷-1-基}-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、 2-氟-3-{3-〔1-(甲氧基乙醯基)哌啶-4-基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{3-〔1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-4-基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{3-〔1-(甲基磺醯)哌啶-4-基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯，或2-氟-3-{4-〔2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯。
式(I)的化合物中，依據取代基之種類，存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，因僅記載式(I)的化合物之異構物中一形態，但本發明亦包含此以外之異構物，異構物經分離者，或此等混合物。
又，式(I)的化合物中，具有不對稱碳原子或軸不對稱時，存在依據此的光學異構物。本發明為式(I)的化合物亦包含光學異構物經分離者或彼等混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物的製藥學上可被許容之前體藥物。所謂製藥學上可被許容之前體藥物為，在藉由加溶劑分解或生理學條件下，具有轉換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198所記載的基。
又，所謂式(I)的化合物之鹽為式(I)的化合物之製藥學上可被許可的鹽，藉由取代基之種類，有時形成酸 加成鹽或與鹼之鹽。具體可舉出鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、甲苯甲酰基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯基亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
且，本發明亦包含式(I)的化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含種種放射性或非放射性同位體所標識之化合物。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽為利用該基本結構或依據取代基種類的特徴，使用種種公知合成法而製造。此時，依據官能基之種類，將該官能基自原料至中間體的段階下取代為適當保護基(可容易地轉化為該官能基之基)有時在製造技術上具有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)」所記載的保護基等，僅配合這些反應條件做適宜選擇而使用即可。如此方法中，導入該保護基並進行反應後，視必要除去保護基後可得到所望化合物。
又，式(I)的化合物之前體藥物與上述保護基同樣地，自原料至中間體的段階中導入特定基，或使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應而製造。反應為使用一般的酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知之方法而進行。
以下，說明式(I)的化合物之代表性製造法。各製法可參照該說明中的參考文獻進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例子。又，藉由化合物可變更以下各製法之順序而實施。
(第1製法)
本發明化合物(I)係藉由1,1’-羰基二咪唑(CDI)存在下的化合物(29)與胍進行縮合反應而得。
在該反應中，使用與化合物(29)等量或過剩量之胍，將彼等混合物在CDI存在下，於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱，較佳為-20℃~60℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，故可舉出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴基類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴基類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈或水、及彼等之混合物。在三乙基 胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉、DBU等有機鹼，或氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應時可使反應圓滑地進行故為有利之狀況。
[文獻]
Synthesis 2006, 4, 629-632
(原料合成1)
化合物(2)可由化合物(1)之溴化反應而得。
溴化反應為使用與化合物(1)等量或過剩量之溴化試藥，將彼等之混合物在對反應為惰性之溶劑中，或無溶劑下，自冷卻下進行加熱迴流，較佳為-20℃至200℃，更佳為-10℃至150℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、tert-丁醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及彼等之混合物。在氯化鋁(AlCl3)或三氟化硼(BF3)等路易氏酸之存在下，或在α,α’-偶氮二異丁腈(AIBN)等自由基啟始劑的存在下進行反應，可使反應圓滑地進行故較為 有利之情況。作為溴化試藥之例子，可舉出溴(Br2)以外，亦可舉出N-溴琥珀醯亞胺等。
(原料合成2)
化合物(4)可藉由化合物(3)之還原反應得到。
該反應為在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃下，在與化合物(3)之等量或過剩量的還原劑下，或使用觸媒量或過剩量之金屬觸媒，一般進行0.1小時~3天處理。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯及彼等之混合物。作為還原劑，可使用鋅、鐵、錫等金屬還原劑、其他下述文獻中之還原劑。或在使用鈀、鉑等金屬觸媒之反應中，作為氫源可在氫氣環境下或使用甲酸銨。
[文獻]
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
化合物(42)為藉由將化合物(4)進行桑德邁爾反應而得。
該反應在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃下，在與化合物(4)為等量或過剩量之鹵化氫及亞硝酸鈉存在下，一般進行0.1小時~3天處理，將化合物(4)變換為二唑鎓鹽。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯及彼等之混合物。其次所得之化合物(4)的二唑鎓鹽在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃，在當量或過剩量之鹵化銅(I)存在下一般進行常0.1小時~3天處理後可得到化合物(42)。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、 苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯及彼等之混合物。又，作為其中所使用的鹵化銅(I)之例子，可舉出氯化銅(I)、溴化銅(I)。
(原料合成3)
(式中，E1表示E中可被取代之低級伸烷基中可被碳原子數少一所取代之低級伸烷基)。
化合物(6)可由化合物(5)之還原反應得到。
該還原反應中，將化合物(5)轉換為酯或與CDI進行處理後，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-78℃至120℃下，以等量或過剩量之還原劑，一般進行0.1小時~3天處理。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類，或彼等之混合物。作為還原劑以使用氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁等為佳。
化合物(7)可由化合物(6)之水解反應得到。
該水解反應中，在對反應為惰性之溶劑中，自室溫至加熱下，較佳為25℃至120℃下，在與化合物(6)等量 或過剩量之酸或鹼下，一般進行0.1小時~3天處理。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水或彼等之混合物。作為酸，例如較佳可使用鹽酸、硫酸等。作為鹼較佳可使用氫氧化鈉、氫氧化鋰等，在過氧化氫之存在下進行反應時可使反應圓滑進行故為有利之情況。
[文獻]
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7卷、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph：186)」、ACS、1990年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」17卷(2005年)(丸善)
(原料合成4)
(式中，Lv表示脫離基，K表示CH2，或C(=O)，K為C(=O)，L表示O)
化合物(10)係將化合物(8)藉由威悌反應而合成，其中作為脫離基Lv之例子，含有鹵素、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基等。
在該反應中，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至150℃下，在與化合物(8)等量或過剩量之磷化合物的存在下，一般進行0.1小時~3天處理，使化合物(8)轉換為鏻鹽。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或彼等之混合物。作為磷化合物，例如可使用烷基三苯基鏻鹽，更具體可舉出(甲氧基甲基)三苯基鏻 氯化物、(甲基硫甲基)三苯基鏻 氯化物等。其後將化合物(8)之鏻鹽與化合物(9)在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃下，一般進行0.1小時~3天處 理，轉換為化合物(10)。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或彼等之混合物。 在鈉雙(三甲基矽)醯胺、n-丁基鋰、tert-丁氧基鉀、乙氧化鈉、鈉甲氧化物等鹼之存在下進行反應時可使反應圓滑地進行故為有利之情況。
化合物(11)為藉由化合物(10)之氫添加反應而得。
該反應中，氫環境下較佳為常壓至3氣壓下，在對反應為惰性之溶劑中，將化合物(10)在金屬觸媒存在下，一般進行1小時~5天攪拌。該反應一般自冷卻下至加熱下，較佳為室溫至50℃下進行。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸及彼等之混合物。作為金屬觸媒，可使用鈀碳、鈀黒、氫氧化鈀等鈀觸媒、鉑板、氧化鉑等鉑觸媒、還原鎳、雷尼鎳等鎳觸媒、肆三苯基膦氯銠等銠觸媒、還原鐵等鐵觸媒等。 取代氫氣，可使用對化合物(10)為等量~過剩量之甲酸或甲酸銨作為氫源。
[文獻]
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年)(丸善)
(原料合成5)
(式中，G1表示O、NH、N(可被取代的低級烷基))
化合物(14)為可藉由化合物(12)與化合物(13)之取代反應而得。
該反應中，使用與化合物(12)等量或化合物(13)，彼等之混合物在對反應為惰性之溶劑中，或無溶劑下，自冷卻下至加熱迴流，較佳為0℃至200℃，更佳為60℃至150℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。在微波照射下進行反應時，可使反應圓滑地進行故為有利之情況。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出甲醇、乙醇、tert-丁醇等醇類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及彼等之混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼，或鈉tert-丁氧化物、碳酸鉀、雙 (甲基矽)鈉醯胺、碳酸鈉或氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，可使反應圓滑地進行故為有利之情況。
又，上述反應並無特別限定，可舉出使用例如使用於烏耳曼反應或布赫瓦爾德-哈特維希反應等之觸媒進行。其中所使用的觸媒，並無特別限定，可舉出參(二苯亞甲基丙酮)鈀、肆(三苯基膦)鈀等與4,5-雙(二苯基膦)-9,9’-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基聯苯基(SPhos)、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基(XPhos)等適宜組合。
[文獻]
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
(原料合成6)
化合物(16)為可藉由化合物(15)與化合物(13) 之取代反應而得。該反應可使用與原料合成5之取代反應的同樣條件下實施。
(原料合成7)
化合物(18)為可藉由化合物(17)之還原反應而得。本反應可使用與原料合成3同樣反應條件而實施。作為本反應中之還原劑，可使用氫化鋰鋁、硼烷、氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁等。
(原料合成8)
(RB1及RB2彼此相同或相異為H，或低級烷基，或者RB1 及RB2成為一體表示低級伸烷基)
化合物(20)可由化合物(19)之亞硼酸酯化反應而得。
該反應中，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~60℃下，將化合物(19)及等量或過剩量之亞硼酸酯化試藥的混合物在有機金屬化合物之存在下一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，故可舉出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴基類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等鹵化烴基類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、DMF、DMSO、EtOAc、乙腈或水、及彼等之混合物。作為亞硼酸酯化試藥之例子，可舉出硼酸三異丙基、硼酸三丁酯等。作為使用於本反應之有機金屬化合物的例子，可舉出n-丁基鋰等有機鋰化合物。
且化合物(22)為可藉由化合物(20)與化合物(21)之偶合反應而得。
該反應中，將與化合物(20)之等量或過剩量的化合物(21)的混合物在對反應為惰性之溶劑中，或無溶劑下，冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，故可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、二甲基醚、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及 彼等之混合物。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機鹼，或碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或氫氧化鉀等無機鹼的存在下進行反應，可使反應圓滑地進行，故為有利之情況。
又，上述反應並無特別限定，例如可使用鈴木-宮浦交叉偶合反應中所使用的觸媒進行。其中所使用的觸媒，並無特別限定，可舉出肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、二氯〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕鈀(II)、氯化雙三苯基膦鈀(II)等使用。又，亦可使用金屬鈀(0)進行偶合反應。
(原料合成9)
化合物(24)可藉由化合物(23)之亞硼酸酯化反應而得。該反應可使用與前述原料合成8同樣之反應條件而實施。
化合物(25)可藉由化合物(24)與化合物(21)之 偶合反應而得。該反應可使用與前述原料合成8之同樣反應條件而實施。
且化合物(26)可由化合物(25)的還原反應而得。該還原反應中，在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-78℃至120℃下，在等量或過剩量之還原劑下，將化合物(25)一般進行0.1小時~3天處理。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，可舉出二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類，或彼等之混合物。作為還原劑可使用氫化硼鈉、氫化二異丁基鋁等。
(原料合成10)
化合物(29)可由化合物(27)與化合物(28)之取代反應而得。該反應中，原料合成5之同樣反應條件而實施。
(原料合成11)
化合物(30)可由化合物(29)之亞硼酸酯化反應而得。該反應可使用與前述原料合成8之同樣反應條件而實施。
化合物(31)可由化合物(30)之水解反應而得。
該反應中，將與化合物(30)之等量或過剩量的水之混合物，在氧化劑之存在下，對反應為惰性之溶劑中，或無溶劑下，冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，故可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴基類、二甲基醚、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴基類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及彼等之混合物。作為氧化劑，可舉出過硼酸鈉．6水合物、過氧化氫水等。
(原料合成12)
(式中， 表示可被取代的含氮雜環基，作為該取代基表示A中可被取代之雜環基之可被許可的取代基)
化合物(35)為可由化合物(33)與化合物(34)之取代反應而得。該反應可使用與原料合成5之取代反應之同樣條件而實施。
(原料合成13)
化合物(38)為可由化合物(36)與化合物(37)的取代反應而得。該反應可使用與原料合成5之取代反應之同樣條件而實施。
(原料合成14)
(其中， 表示M1為單鍵，或CRM11RM12，M3為CRM31，或N，M5為單鍵，或(CRM51RM52)n，M6為CRM61RM62、O，或NRM63，其中M3及M6的任一方為N，RM11、RM12、RM21、RM22、RM31、RM41、RM42、RM51、RM52、RM61、RM62及RM63彼此可相同或相異為H、OH、鹵素、可被取代的低級烷基、O-(可被取代的低級烷基)，或SO2-(可被取代的低級烷基)，或者RM21及RM31為各成為一體可形成新的結合，或者RM11及RM12、RM21及RM22、RM41及RM42、RM51及RM52、RM61及RM62為各成為一體可形成側氧(=O)，n為1，或2)
化合物(37)中化合物(41)為可由化合物(39)與化合物(40)的取代反應而得。該反應可使用與原料合成5之取代反應之同樣條件而實施。
式(I)的化合物可作為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物或結晶多形之物質方式被分離、被純化。式(I)的化合物之鹽可藉由一般方法之造鹽反應而製造。
分離、純化可藉由使用萃取、分別結晶化、各種部分層析法等一般化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或利用異構物間之物理化學性質的差異而分離。例如光學異構 物為藉由外消旋體之一般性光學分割法(例如導出與光學活性鹼或酸之非對映異構物鹽而分離結晶化、或使用異構物分離管柱等之層析法等)而得，又亦可由適當光學活性原料化合物而製造。
式(I)的化合物之藥理活性可由以下試驗得到確認。
試驗例1：對於人體VAP-1酵素(SSAO)活性之阻礙效果
將人體VAP-1酵素(SSAO)(參考文獻：J Exp Med.1998 Jul 6；188(1)：17-27.)活性，使用作為人工基質之14C-苯甲基胺，藉由放射化學-酵素檢測進行測定。將人體VAP-1酵素(SSAO)安定表現CHO(中國土撥鼠卵巢)細胞在含有1% NP-40之50mM磷酸緩衝液中均質後，取得離心澄清液作為酵素懸浮液。將酵素懸浮液在96格微板中與本發明化合物同時在室溫下進行30分鐘預恆溫培養。其次將酵素懸浮液在最終體積50mL下與14C-苯甲基胺(最終濃度1×10-5mol/L)同時進行37℃下1小時恆溫培養。將酵素反應在加入2mol/L(50μL)檸檬酸後終了。將氧化產物於200μL甲苯閃爍晶體中直接萃取後將該放射活性使用閃爍分光計進行測定。
試驗例2：對於老鼠VAP-1酵素(SSAO)活性之阻礙效果
將老鼠VAP-1酵素(SSAO)(參考文獻：Biol Pharm Bull.2005Mar；28(3)：413-8.)活性藉由作為人工基質使用14C-苯甲基胺的放射化學-酵素檢測進行測定。將老鼠VAP-1酵素(SSAO)安定表現CHO(中國土撥鼠卵巢)細胞在含有1% NP-40之50mM磷酸緩衝液中均質後，取得離心澄清液作為酵素懸浮液。將酵素懸浮液在96格微板中，與本發明化合物同時，在室溫進行30分鐘預恆溫培養。其次將酵素懸浮液在最終體積50mL下與14C-苯甲基胺(最終濃度1×10-5mol/L)同時，在37℃下進行1小時恆溫培養。將酵素反應在加入2mol/L(50μL)檸檬酸後終了。將氧化產物在200μL甲苯閃爍晶體中直接萃取，將該放射活性以閃爍分光計進行測定。
這些結果如表1所示。且阻礙活性以IC50(nmol/L)值表示。又，表中之Ex表示實施例號碼。
藉由這些試驗，可確認本發明化合物對於人體及老鼠之VAP-1的阻礙活性非常高。
試驗例3：對於老鼠血漿中VAP-1酵素(SSAO)活性之阻礙效果
使用出生8週至12週的Wistar雄性老鼠，經20小時絕食後，將被檢藥進行經口投與(0.3mg/kg)。投與前及投與後的1h、3h、6h及12h或24h後由尾靜脈實施肝素採血。所得之血液以14000rpm進行5分鐘遠心處理 後分離血漿，將所得之血漿中的VAP-1酵素活性以放射免疫分析法檢測法進行測定。
放射免疫分析法檢測法為使用合成基質之14C-苯甲基胺(10μM)，與所得之血漿在37℃進行反應，將所生成之代謝產物藉由甲苯/乙酸乙酯混合物萃取。測定該放射活性，作為血漿中VAP-1酵素活性。被檢藥之效果為對於投與前之血漿中VAP-1活性而言，由被檢藥投與後之VAP-1活性算出抑制率(%)。且，表中之Ex表示實施例號碼。
參考文獻：Diabetologia (1997) 40 1243-1250
試驗例4：對於糖尿病老鼠的白蛋白尿之效果
使用出生後7~8週(絕食時之體重為200~250g以內)的SD老鼠，經20小時絕食後，將調製至2mmol/l檸檬酸緩衝液(pH 4.5)的鏈佐黴素(STZ)60mg/ml/kg進行腹腔內投與。同時對於對照組老鼠注入同量之2mmol/l檸檬酸緩衝液(pH 4.5)。血糖值使用比色定量法進行測定，於STZ處理的第三天，血糖值顯示350mg/dl值之老鼠診斷為糖尿病發症。
被檢物質經STZ處理後每日投與至4週。4週之被檢物質處理後，使用代謝籠，實施24時間採尿。
4週後之尿中白蛋白***量為，對照組群為67(mg/gCr)，STZ群為236(mg/gCr)，尿中白蛋白***量對於對照組群，在STZ群增加至3.5倍。相對於此，將實施例11的化合物以0.3mg/kg，1日1次之經口投與後結果，103(mg/gCr)對於對照組群減少至1.5倍。
又，在實施例557的化合物中之試驗，4週後之尿中白蛋白***量為，對照組群為45(mg/gCr)、STZ群為234(mg/gCr)，尿中白蛋白***量對於對照組群，在STZ群增加至5.2倍。相對於此，將實施例557的化合物以0.3mg/kg，1日1次之經口投與後結果，105(mg/gCr)對於對照組群減少至2.3倍。
試驗例5：對於糖尿病老鼠之眼透過性效果
使用7週齡(絕食時之體重為200~250g以內)的 LongEvans老鼠，經20小時絕食後，將調製為2mmol/l檸檬酸緩衝液(pH 4.5)之鏈佐黴素(streptozotocin、STZ)60mg/ml/kg進行腹腔內投與。同時，對於對照組老鼠注入同量之2mmol/l檸檬酸緩衝液(pH4.5)。血糖值使用比色定量法進行測定，在STZ處理之第3天，血糖值顯示350mg/dl值之老鼠診斷為糖尿病發症。
被檢物質為STZ處理後每天投與至2週。經2週之被檢物質處理後，於最終投與日至24小時後，調查網膜血管之透過性。網膜透過性為將40mg/ml/kg EvansBlueDye溶液進行尾靜脈內投與後2h，以網膜內的色素漏出為準進行調查。成為評估指標之透過性以EvansBlueDye網膜濃度/血漿濃度比表示。EvansBlueDye濃度的測定使用盤式分析儀測定吸光度而實施。
上述試驗之結果，式(I)的化合物中的幾個化合物，對於對老鼠之經口投與試驗，確認到持續性阻礙血中VAP-1活性。因此，可使用於VAP-1關連疾病等治療等。
本說明書中，熱分析測定如以下之順序進行。
(差示掃描熱量計分析(DSC分析))
DSC分析使用TA Instrument製Q1000進行。將試料約2mg填充於專用鋁製樣品容器中，氮環境下(50mL/分)，將測定範圍設定為室溫~300℃，在昇溫速度10℃/ 分下連續測定並記錄試料與參考組(空之鋁製樣品容器)之間所產生的熱量變化。且，含有數據處理之裝置的使用為依據各裝置所指示之方法及順序進行。
又，使用於DSC中吸熱啟始(onset)溫度值之「附近」的用語表示大約之該吸熱啟始(extrapolated onset temperature)的溫度值，較佳為該值的前後2℃之範圍即可的意思，更佳為該值的前後1℃之範圍即可的意思。
含有式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，使用該領域中一般使用的賦形劑，即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由一般使用的方法可調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與，或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、坐劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼付劑、經黏膜液劑、經黏膜貼付劑、吸入劑等進行非經口投與之任一形態亦可。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，將1種或2種以上之有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物依據常法可含有惰性添加劑，例如滑澤劑或崩壊劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑視必要可藉由糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜進行包膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使 用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物除含有惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑，或溶解補助劑。這些可藉由通過例如細菌保留濾器進行過濾、殺菌劑之配合或照射而使其無菌化。又，製造這些無菌固體組成物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑中後使用。
作為外用劑，含有軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、果凍劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固體狀者，依據過去公知方法可製造。例如可適宜地添加公知賦形劑或進一步添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑澤劑、安定劑或增黏劑等。投與可使用適於吸入或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，可將化合物單獨或經處方之混合物的粉末，或與醫藥上可被許可的載體組合作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等可單次或多數次投與用者，可利用含有乾燥粉末或粉末之膠囊。或使用適當驅出劑，例如使用氯氟 烷烴或二氧化碳等較佳氣體的加壓氣容膠噴霧等形態亦可。
通常於經口投與時，1日投與量為以體重為準約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg為適當，將此可分為1次或2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1日投與量以體重為準約0.0001~10mg/kg為適當，分為1日1次~複數次回進行投與。
又，作為經黏膜劑，以體重為準約0.001~100mg/kg分為1日1次~複數次進行投與。投與量可考慮到症狀、年齡、性別等視需要做適宜決定。
式(I)的化合物可與前述式(I)的化合物中被認為顯示有效性的疾病之種種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與，或個別連續，或以所望時間之間隔進行投與。同時投與製劑可為配合劑或個別製劑化。
[實施例]
以下依據實施例，對式(I)的化合物的製造法做更詳細說明。且，本發明並未僅限定於以下所示具體實施例及製造例之製造法上，式(I)的化合物可由這些製造法之組合，或斯業者自明之方法來製造。
且，實施例、製造例及後記表中，有時會使用到以下記號。
Rf：製造例號碼、 Ex：實施例號碼、Data：物理化學的數據、ESI+：表示ESI-MS(陽離子)中之m/z值，除特別標記以外表示〔M+H〕+波峰、APCI/ESI+：表示APCI-MS(陽離子)及ESI-MS(陽離子)中之m/z值，除特別標記以外表示〔M+H〕+波峰、FAB+：表示FAB-MS(陽離子)中之m/z值，除特別標記以外表示〔M+H〕+波峰、EI：表示EI-MS(陽離子)中之m/z值，除特別標記以外表示〔M〕波峰、NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中的1H-NMR中之δ(ppm)、NMR-CDCl3：CDCl3中的1H-NMR中之δ(ppm)、本說明書中， 表示該雙鍵為E體與Z體之異構物的混合物，Structure：結構式(於結構式中記載HCl、PA或L-TA時，表示與該酸形成鹽。又，酸之前若有數字記載時，表示形成該數字之價數的鹽，例如2HCl表示形成2個鹽酸鹽)、cis：表示結構式中之立體結構為cis之關係、 trans：表示結構式中之立體結構為trans之關係、Syn：製造法(僅數字時，表示同樣地製造之實施例號碼，數字前有R時表示同樣地製造之各製造例號碼)、L-TA：L-酒石酸、HCl：鹽酸、PA：磷酸、Boc：tert-丁氧基羰基、CDI：1,1’-羰基二咪唑DMSO：二甲基亞碸、THF：四氫呋喃、EtOAc：乙酸乙酯、MgSO4：無水硫酸鎂、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、Na2SO4：無水硫酸鈉、MeOH：甲醇、EtOH：乙醇CHCl3：氯仿、NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮、WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、HOBt：1-羥基苯並***、TEA：三乙基胺、DIPEA：二異丙基乙基胺、MeCN：乙腈、TFA：三氟乙酸、 DME：1,2-二甲氧基乙烷、DBU：二氮雜雙環十一碳烯、TBAF：四丁基銨氟化物BINAP：1,1’-聯萘-2,2’-二基雙(二苯基膦)Pd2(dba)3：參(二苯亞甲基丙酮)二鈀NaBH4：氫化硼鈉DIAD：偶氮二羧酸二異丙基DCE：1,2-二氯乙烷MsCl：甲烷磺醯氯化物TBSCl：tert-丁基二甲基氯矽烷Boc2O：二-tert-丁基二碳酸酯DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶iPrNH2：異丙基胺、NaH：氫化鈉(55%油懸浮)、NaOH：氫氧化鈉、IPA：異丙醇、NaHCO3：碳酸氫鈉、CH2Cl2：二氯甲烷、NH3：氨、M：mol/L。
製造例12
於4-〔4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基〕嗎啉(300mg)、(3-溴苯基)甲醇(233mg)、 DME(6ml)及水(3ml)的混合物中，加入肆(三苯基膦)鈀(36mg)及碳酸鈉(330mg)，於80℃進行一夜攪拌後，將反應混合物進行減壓下濃縮。於所得之殘渣中，加入水與CHCl3，將有機層以MgSO4進行乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/CHCl3)進行純化後得到〔4’-(嗎啉-4-基)聯苯基-3-基〕甲醇(242mg)。
製造例32
氬環境下，於(2-氟-3-甲醯基苯基)硼酸(700mg)、tert-丁基4-{〔(三氟甲基)磺醯〕氧基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(100mg)、甲苯(15ml)及EtOH(5ml)的混合物中加入碳酸鈉(1000mg)與肆(三苯基膦)鈀(170mg)，在80℃進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH，加入NaBH4(120mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(637mg)。
製造例33
將(3-溴苯基)甲醇(10g)與二噁烷(100ml)混合，加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜戊硼烷(15g)、氯化雙(三苯基膦)鈀(1.2g)及乙酸鉀(15.8g)，在80℃進行1日攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基〕甲醇(12.5g)。
製造例38
將4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(2g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜戊硼烷(2.5g)、氯化雙(三苯基膦)鈀(180mg)、乙酸鉀(2.5g)及二噁烷(20ml)的混合物，在氬環境下，在80℃下進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以MgSO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣與THF(10ml)及水(10ml)進行混合，加入過硼酸鈉．三水合物(3.5g)，於室溫進行一夜攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液。將水層以EtOAc進行萃取，將有機層以MgSO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化後得到2-(嗎 啉-4-基)嘧啶-5-醇(610mg)。
製造例39
於乙基〔3-(溴甲基)苯基〕乙酸酯(4.56g)、二噁烷(70ml)及水(10ml)的混合物中，加入碳酸鈣(11g)，在80℃進行6小時攪拌。於反應混合物中加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(50ml)中，加入1M NaOH水溶液(35ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1M鹽酸(35ml)，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入MeOH與Na2SO4，將不溶物經過濾除去。將濾液減壓下濃縮後得到〔3-(羥基甲基)苯基〕乙酸(1.9g)。
製造例41
將〔(3-溴-2-氟苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(6.5g)作為原料使用，與製造例228之同樣反應條件下，於鹼使用碳酸銫，製造出1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌啶-4-基苯甲酸酯(4.5g)。
製造例42
氬環境下，將〔(3-溴-2-氟苯甲基)氧基〕(tert-丁 基)二甲基矽烷(2g)與乙基哌啶-4-羧酸酯(16g)於甲苯(30ml)中混合，加入Pd2(dba)3(150mg)、BINAP(300mg)及碳酸銫(3.2g)，在100℃進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，將矽藻土使用於過濾補充劑中進行過濾。將濾液減壓下濃縮後，將殘渣混合於THF(30ml)，加入1M TBAF/THF溶液(12ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到乙基1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌啶-4-羧酸酯(1.02g)。
製造例44
將tert-丁基〔(3-炔基-2-氟苯甲基)氧基〕二甲基矽烷(1g)於THF(20ml)進行混合，在-78℃滴入1.65M n-丁基鋰/己烷溶液(2.5ml)，在-78℃進行30分鐘攪拌。同溫下滴入氯甲酸苯甲酯(774mg)，升溫至室溫下一夜攪拌。在0℃加入飽和氯化銨水溶液，以CHCl3萃取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，並以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到苯甲基3-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕丙-2-酸酯(1.41g)。
製造例45
將tert-丁基{2-〔(氯乙醯基)(四氫-2H-吡喃-4-基)胺基〕乙基}胺基甲酸酯(6.86g)混合於THF(70ml)，在0℃加入氫化鈉(55%油懸浮)(1.4g)，在室溫中進行一夜攪拌。於反應混合物在0℃加入飽和氯化銨水溶液，以CHCl3萃取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，Na2SO4進行乾燥，減壓下將溶劑濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/MeOH)進行純化，得到tert-丁基3-側氧-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(5.25g)。
製造例48
將({1-〔(苯甲氧基)羰基〕哌啶-4-基}甲基)(三苯基)鏻 碘化物(6.0g)於原料使用，與製造例581之同樣條件下，於鹼使用鋰雙(三甲基矽)醯胺，製造出苯甲基tert-丁基4,4’-(Z)-乙烯-1,2-二基二哌啶-1-羧酸酯(2.5g)。
製造例50
將1-苯甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶鎓溴化物(1.9g)混合於MeOH(35ml)，加入NaBH4(850mg)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入丙酮(6ml)，在室溫進行30分鐘攪拌後，加入活性碳(1g)，在室溫進行30分鐘攪拌。將矽藻土使用於過濾 補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣於MeOH(35ml)進行混合，加入甲酸銨(3g)及10%鈀碳(400mg)，在50℃進行4小時攪拌。以矽藻土進行過濾，將濾液減壓下濃縮。於殘渣加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)哌啶(1.01g)。
製造例54
將4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶(1.1g)混合於THF(12ml)，加入溴化苯甲基(1.4g)，在室溫進行一夜攪拌。將析出之固體過濾取出，得到1-苯甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶鎓溴化物(1.9g)。
製造例57
將2-氟-3-甲基安息香酸(4g)、THF(55ml)及tert-丁醇(55ml)混合，在室溫加入Boc2O(7.5g)及DMAP(1.0g)，在室溫進行一夜攪拌。減壓下濃縮溶劑，加入EtOAc及水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基2-氟-3-甲基苯甲酸酯 (5.46g)。
製造例58
將tert-丁基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.0g)與吡啶-4-醇(1.8g)於THF(50ml)進行混合，加入三苯基膦(6.23g)。滴入1.9M之DIAD/甲苯溶液(12.5ml)，在55℃進行一夜攪拌。於反應混合物加入三苯基膦(5g)、1.9M之DIAD/甲苯溶液(10ml)，在55℃進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入EtOAc與0.5M鹽酸，進行分液操作。於水層加入4M NaOH水溶液使其至pH 10附近後，以CHCl3萃取。將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到tert-丁基3-(吡啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.2g)。
製造例60
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌啶-4-醇(200mg)與吡啶-4-醇(65mg)於THF(3ml)進行混合，加入三苯基膦(250mg)。於反應混合物中滴入1.9M之DIAD/甲苯溶液(0.5ml)，在55℃進行一夜攪拌。繼續於反應混合物中加入1M TBAF/THF溶液(1ml)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入二乙基醚與1M鹽酸。以分液操作分離有機層，再以二乙基醚進行2次水層 洗淨。於水層加入4M NaOH水溶液將pH調至10附近後，以CHCl3萃取。將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到{2-氟-3-〔4-(吡啶-4-氧基)哌啶-1-基〕苯基}甲醇(84mg)。
製造例62
將tert-丁基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(3.0g)混合於THF(30ml)，加入氫化鈉(55%油懸浮)(600mg)，在室溫進行10分鐘攪拌。加入溴化苯甲基(2.5ml)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於DCE(30ml)，加入TFA(15g)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷(2.2g)。
製造例63
混合tert-丁基4-〔(甲基磺醯)氧基〕哌啶-1-羧酸酯(1.1g)與2-甲基吡啶-3-醇(500mg)與碳酸鉀(1.7g)及DMF(10ml)，在100℃進行6小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將 所得之純化物混合於DCE(10ml)中，加入TFA(4.5g)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮後得到2-甲基-3-(哌啶-4-氧基)吡啶(355mg)。
製造例67
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪(500mg)混合於二噁烷(15ml)，加入甲基5-溴吡啶-2-羧酸酯(399mg)、乙酸鈀(35mg)、2-二環己基膦-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基(147mg)及磷酸鉀(981mg)，在100℃進行48小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入CHCl3及矽藻土並過濾，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到甲基5-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}吡啶-2-羧酸酯(310mg)。
製造例69
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(908mg)混合於二氯甲烷(15ml)，在0℃加入TEA(1.1g)、DMAP(799mg)及MsCl(749mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水及EtAOc，將有機層以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水碳酸鈉進行乾燥，減壓下將溶劑濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化後得到1’-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶(477mg)。
製造例70
於5-碘-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶(1.14g)、tert-丁基3-側氧哌嗪-1-羧酸酯(941mg)、rel-(1R,2R)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(223mg)、碘化銅(149mg)、磷酸鉀(2.5g)之混合物中加入二噁烷(12ml)，在100℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入CHCl3及矽藻土並過濾，濃縮濾液。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到tert-丁基4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕-3-側氧哌嗪-1-羧酸酯(867mg)。
製造例81
將2-氟-4’-(嗎啉-4-基)聯苯基-3-甲醛(288mg)混合於THF(3ml)，加入NaBH4(40mg)。於反應混合物滴入MeOH(3ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入EtOAc與1M鹽酸，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔2- 氟-4’-(嗎啉-4-基)聯苯基-3-基〕甲醇(290mg)。
製造例135
將〔3-(2-氯嘧啶-5-基)苯基〕甲醇(200mg)混合於DMF(4ml)，加入4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(180mg)與碳酸鉀(500mg)，在70℃進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到{3-〔2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(249mg)。
製造例159
將5-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}嘧啶-2-基三氟甲烷磺酸酯(200mg)與DMF(4ml)進行混合，加入1-乙醯基哌嗪(72mg)及碳酸鉀(300mg)並在60℃進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水與EtOAc。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣與THF混合，加入1M TBAF/THF溶液並在室溫進行3小時攪拌。 於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/MeOH/CHCl3)進行純化後得到1-〔4-(5-{4-〔2-氟-3- (羥基甲基)苯基〕哌嗪-1-基}嘧啶-2-基)哌嗪-1-基〕乙酮(133mg)。
製造例162
將乙基3-(2-乙氧基2-側氧乙基)苯甲酸酯(1.41g)混合於THF(20ml)，在0℃加入氫化硼鋰(260mg)，在室溫進行一夜攪拌。反應混合物在0℃加入飽和氯化銨溶液與EtOAc。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到乙基3-(2-羥基乙基)苯甲酸酯(824mg)。
製造例163
將2,5-二溴-1,3-噻唑(500mg)與嗎啉(2ml)進行混合，在60℃進行5小時攪拌。於反應混合物加入水並進行1小時攪拌，將所生成的不溶物濾取。以水洗淨後得到4-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)嗎啉(475mg)。
製造例174
於〔3-(哌嗪-1-基)苯基〕甲醇二鹽酸鹽(240mg)加入CHCl3及飽和碳酸氫鈉水溶液並分液。將有機層以MgSO4乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於二氯甲烷(5ml)，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(100mg)及乙酸(168mg)，在室溫進行15分鐘攪拌。於反應混 合物中在0℃下加入三乙醯氧基氫化硼鈉(576mg)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物加入水與CHCl3，於水層加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整至pH8~9。將有機層以水洗淨，以MgSO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到{3-〔4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}甲醇(45mg)。
製造例177
將乙基1-{5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯(1.4g)混合於THF(10ml)與EtOH(15ml)中，加入1M NaOH水溶液(5.8ml)，在室溫進行一夜攪拌。濾取不溶物，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣在0℃加入水、1M鹽酸(5.8ml)，在0℃進行30分鐘攪拌。濾取固體，以水洗淨後，在50℃下減壓乾燥後得到1-{5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸(1.29g)。
製造例182
將(3-溴苯基)甲醇(500mg)混合於DMF(10ml)，在0℃加入氫化鈉(55%油懸浮)，冰冷下進10分鐘攪拌。於反應混合物加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(520mg)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以MgSO4進行乾燥，將有機層 在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/己烷)進行純化，得到1-溴-3-{〔(4-甲氧基苯甲基)氧基〕甲基}苯(801mg)。
製造例228
將〔(3-溴-2-氟苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(300mg)混合於甲苯(6ml)，加入1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪(200mg)、Pd2(dba)3(43mg)、BINAP(88mg)及tert-丁氧基鈉(135mg)，在80℃進行5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入CHCl3、矽藻土並過濾，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/28%氨水/MeOH/)進行純化，得到1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪(259mg)。
製造例285
氬環境下，將〔(3-溴-2-氟苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(800mg)與4-(氮雜環丁烷-3-氧基)吡啶(268mg)混合於甲苯(6ml)中，加入Pd2(dba)3(80mg)、BINAP(160mg)及tert-丁氧基鉀(300mg)，在90℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，將矽藻土使用於過濾補助劑進行過濾。 將濾液減壓下濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於THF(6 ml)，加入1M TBAF/THF溶液(3ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到{2-氟-3-〔3-(吡啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-基〕苯基}甲醇(335mg)。
製造例290
氬環境下，將4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(700mg)與tert-丁基哌嗪-1-羧酸酯(800mg)混合於甲苯(10ml)，加入Pd2(dba)3(130mg)、BINAP(260mg)及tert-丁氧基鉀(500mg)，在90℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(10ml)，加入4M氯化氫/二噁烷(7ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到4-〔5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基〕嗎啉(239mg)。
製造例294
將1-(3-{〔(4-甲氧基苯甲基)氧基〕甲基}苯基)-4-(吡啶-4-基)哌嗪(308mg)混合於二氯甲烷(2 ml)，加入TFA(1ml)。將反應混合物在室溫進行1小時攪拌後，將反應混合物於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以MgSO4乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法進行純化，得到{3-〔4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基}甲醇(167mg)。
製造例297
將(3-溴苯基)甲醇(5.0g)混合於THF(60ml)，加入TBSCl(5.0g)與咪唑(3g)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到〔(3-溴苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(8.0g)。
製造例301
將〔(3-溴苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(860mg)混合於THF(10ml)，氬環境下，冷卻至-78℃。滴入1.60M的n-丁基鋰/己烷溶液(1.8ml)，在-78℃進行10分鐘攪拌後，加入2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲醛(500mg)。經1小時升溫至0℃後，在0℃再進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘 渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)苯基〕〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕甲醇(914mg)。
製造例302
將〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)苯基〕〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕甲醇(400mg)、三甲基矽烷(364mg)與TFA(4ml)進行混合，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入EtOAc與水，將有機層以MgSO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到(3-{〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕甲基}苯基)甲醇(39mg)。
製造例304
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪(355mg)混合於IPA(4.5ml)，加入4-氯-嘧啶鹽酸鹽(150mg)及TEA(302mg)，在60℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到4-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}嘧啶(391mg)。
製造例305
將乙基2-氟-3-({〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕氧基}甲基)苯甲酸酯(375mg)混合於甲苯(5ml)，冷卻至0℃，滴入1.01M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(3ml)，在同溫度進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1M NaOH水溶液及甲苯並分液。將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔2-氟-3-({〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕氧基}甲基)苯基〕甲醇(282mg)。
製造例306
將1-(6-氯噠嗪-3-基)氮雜環丁烷-3-醇(599mg)混合於DMF(6ml)，在0℃加入氫化鈉(55%油懸浮)(211mg)，在0℃進行10分鐘攪拌後，在0℃加入碘化甲基(916mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水、EtOAc與CHCl3，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水Na2CO3進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAC/己烷)進行純化，得到3-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)噠嗪(323mg)。
製造例307
將tert-丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(1.0g)混合於DMF(15ml)，加入氫化鈉(55%油懸浮)(300 mg)，在室溫進行10分鐘攪拌。於反應混合物加入1-溴-3-甲氧基丙烷(1.0g)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水，將反應混合物於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(10ml)，加入4M氯化氫/二噁烷(10ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮後得到4-(3-甲氧基丙氧基)哌啶鹽酸鹽(302mg)。
製造例309
將2-氟-3-甲基安息香酸(8.0g)混合於EtOH(100ml)，加入濃硫酸，在90℃進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與水，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下進行濃縮後得到乙基2-氟-3-甲基苯甲酸酯(7.84g)。
製造例336
將1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌啶-4-羧酸(100mg)與嗎啉(50mg)混合於DCE(3ml)，加入WSC鹽酸鹽(140mg)與HOBt(95mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到{1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌啶-4-基}(嗎啉-4-基)甲酮(126mg)。
製造例341
將(2-氟-3-{4-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕哌啶-1-基}苯基)甲醇(200mg)與乙酸(63mg)混合於DCE(3ml)，加入WSC鹽酸鹽(220mg)與HOBt(155mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層進行分液，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於MeOH(3ml)，加入1M NaOH水溶液(1ml)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到1-〔4-(2-{1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌啶-4-基}乙基)哌啶-1-基〕乙酮(211mg)。
製造例343
將5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-(哌啶-4-氧基)嘧啶(150mg)與環己烷羧酸(82mg)混合於DCE(3.6ml)，加入WSC鹽酸鹽(125mg)與HOBt(85mg)，在室溫進行3小時攪 拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(3.6ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.85ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入EtOAc與氯化銨水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到環己基〔4-({5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}氧基)哌啶-1-基〕甲酮(148mg)。
製造例347
將1-(3-溴苯基)甲烷胺(10g)混合於THF(100ml)，加入Boc2O(12.9g)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到tert-丁基(3-溴苯甲基)胺基甲酸酯(15.0g)。
製造例376
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-3-甲氧基氮雜環丁烷(121mg)混合於THF(4ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.8ml)並在室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到〔2-氟-3- (3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)苯基〕甲醇(72mg)。
製造例478
將tert-丁基4-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-羧酸酯(1.42g)混合於MeOH(20ml)與THF(20ml)中，加入4M氯化氫/EtOAc(10ml)。在室溫進行一夜攪拌後，冰冷下進行30分鐘攪拌。將析出之固體過濾取出，以EtOAc洗淨後得到4-〔5-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基〕嗎啉二鹽酸鹽(1.15g)。
製造例508
將tert-丁基4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌啶-1-羧酸酯(352mg)混合於EtOH(5ml)，加入4M氯化氫/二噁烷(3ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOH及碳酸鉀，在60℃進行5小時攪拌。過濾反應混合物，將濾液減壓下濃縮。將反應混合物混合於THF(5ml)，加入TBSCl(450mg)與咪唑(210mg)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌啶(271mg)。
製造例514
將tert-丁基4-{5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕嘧啶-2-基}哌啶-1-羧酸酯(170mg)混合於MeOH(1.7ml)，加入4M氯化氫/EtOAc(0.17ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮，於殘渣加入10% MeOH/CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液後，將反應混合物於減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入10% MeOH/CHCl3並進行30分鐘攪拌及過濾。將濾液於減壓下濃縮後得到{2-氟-3-〔2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(96mg)。
製造例516
將甲基3-(溴甲基)苯甲酸酯(4.0g)混合於甲苯(40ml)，加入三苯基膦(5.0g)，在90℃進行一夜攪拌。將析出之固體過濾取出，得到〔3-(甲氧基羰基)苯甲基〕(三苯基)鏻 溴化物(8.2g)。
製造例518
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)苯基〕-4-(吡啶-2-基)哌嗪(240mg)混合於THF(2ml)，加入1M鹽酸(2ml)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以MgSO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化， 得到{3-〔4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基}甲醇(166mg)。
製造例548
將苯甲基3-側氧-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(345mg)混合於EtOH(7ml)，在氬環境下加入10%鈀碳(70mg)，改為氫環境，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物以使用矽藻土之過濾補助劑進行過濾，將濾液於減壓下濃縮後得到1-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-2-酮(190mg)。
製造例563
將tert-丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(2.0g)混合於THF(20ml)，加入TEA(3ml)及氯化苯甲醯基(1.2g)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基4-(苯甲醯氧基)哌啶-1-羧酸酯(2.45g)。
製造例564
將tert-丁基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.0g)混合於DCE(30ml)，加入TEA(3.0ml)與氯化苯甲醯基(2.4g)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入 飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於DCE(30ml)，加入TFA(10ml)，在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到哌啶-4-基苯甲酸酯(3.1g)。
製造例568
氬環境下，將炔基(三甲基)矽烷(9.0ml)混合於三乙基胺(50ml)，加入(3-溴-2-氟苯基)甲醇與氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(1.54g)與碘化銅(420mg)，在90℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，以使用矽藻土之過濾補助劑進行過濾。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到{2-氟-3-〔(三甲基矽)炔基〕苯基}甲醇(4.88g)。
製造例572
將tert-丁基({2-氟-3-〔(三甲基矽)炔基〕苯甲基}氧基)二甲基矽烷(4.13g)混合於EtOH(61ml)，加入碳酸鉀(847mg)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物在0℃加入水與CHCl3，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己 烷)進行純化，得到tert-丁基〔(3-炔基-2-氟苯甲基)氧基〕二甲基矽烷(3.19g)。
製造例573
在0℃將H2SO4(44g)加於水(18ml)中，在0℃加入(3-氰苯基)乙酸(1.5g)，在100℃進行一夜攪拌後，升溫至130℃並進行5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入EtOH(190ml)，在90℃進行2天攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入EtOAc及水後，將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮，得到乙基3-(2-乙氧基2-側氧乙基)苯甲酸酯(1.41g)。
製造例574
將乙基3-(2-羥基乙基)苯甲酸酯(824mg)混合於二氯甲烷(10ml)，加入DIPEA(1.5ml)，在0℃滴入氯化甲烷磺醯(972mg)，徐徐升溫至室溫下進行1.5小時攪拌。於反應混合物加入水，經10分鐘攪拌後，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到乙基3-{2-〔(甲基磺醯)氧基〕乙基}苯甲酸酯(1.12g)。
製造例581
將〔3-(甲氧基羰基)苯甲基〕(三苯基)鏻 溴化物(930mg)混合於DMF(6ml)，在0℃加入tert-丁氧基鉀(300mg)，進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-甲醛(300mg)，在0℃進行1小時攪拌，進一步在室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到甲基3-{2-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕乙烯基}苯甲酸酯(377mg)。
製造例582
將乙基3-{2-〔(甲基磺醯)氧基〕乙基}苯甲酸酯(170mg)混合於MeCN(3.4ml)，加入1,2,3,4,5,6-六氫-〔4,4’〕雙吡啶基(122mg)、碳酸鉀(173mg)，在60℃下進行一夜攪拌。冷卻至室溫，過濾除去不溶物，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到乙基3-{2-〔4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基〕乙基}苯甲酸酯(121mg)。
製造例584
將乙基3-{2-〔4-嗎啉-4-基)哌啶-1-基〕乙基}苯甲酸酯(337mg)混合於THF(7ml)，在0℃加入氫化鋰鋁(74mg)，在0℃進行1小時攪拌。於反應混合物在 0℃加入硫酸鈉．10水合物，並在室溫進行一夜攪拌，過濾除去不溶物，將濾液在減壓下濃縮，得到(3-{2-〔4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基〕乙基}苯基)甲醇(281mg)。
製造例589
將乙基(3-甲基苯基)乙酸酯(5.36g)混合於四氯化碳(80ml)，加熱至90℃。加入N-溴琥珀醯亞胺(5.62g)與α,α’-偶氮二異丁腈(250mg)，在90℃進行5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，經過濾使固體除去。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到乙基〔3-(溴甲基)苯基〕乙酸酯(4.56g)。
製造例592
將2-氟-3-甲醯基苯基)亞硼酸(5.14g)混合於THF(51ml)與水(51ml)，加入過硼酸鈉．三水合物(17g)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入EtOAc與1M鹽酸，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於EtOH(50ml)，加入NaBH4(1.4g)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與1M鹽酸，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到2- 氟-3-(羥基甲基)酚(2.2g)。
製造例593
將2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-醇(300mg)與乙基3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸酯(850mg)混合於MeCN(5ml)、THF(2ml)及DMF(1ml)，加入碳酸鉀，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到乙基2-氟-3-({〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕氧基}甲基)苯甲酸酯(378mg)。
製造例594
將5-溴-2-氯吡啶(5.0g)混合於N,N-二甲基乙醯胺(25ml)，加入嗎啉(23ml)，在130℃進行二天攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水並以EtOAc萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到4-(5-溴吡啶-2-基)嗎啉(6.07g)。
製造例596
將5-溴-2-氟吡啶(1.7g)混合於N,N-二甲基乙醯胺(5ml)，加入3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(335mg)與 碳酸鉀(1.5g)，在100℃下進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到5-溴-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡啶(581mg)。
製造例603
將1’-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-1’,2’,3’,6’-四氫-3,4’-聯吡啶(257mg)混合於EtOH(5ml)，氬環境下加入10%鈀碳(55mg)，成為氫環境下，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物以使用矽藻土之過濾補助劑進行過濾，將濾液在減壓下濃縮後得到3-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌啶-4-基}吡啶(239mg)。
製造例613
將tert-丁基4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(483mg)混合於EtOH(5ml)，加入10%鈀碳(100mg)，氫環境下在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物以使用矽藻土之過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(5ml)，加入4M氯化氫/二噁烷(3.5ml)，在 室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，混合於EtOH(5ml)，加入碳酸鉀(2.0g)，在80℃進行2小時攪拌。過濾反應混合物，將濾液在減壓下濃縮後得到2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶(143mg)。
製造例614
將4-(4-甲基嘧啶-2-基)嗎啉(300mg)混合於二氯甲烷(4ml)，在0℃加入N-溴琥珀醯亞胺(357mg)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入己烷，以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到4-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)嗎啉(372mg)。
製造例617
將{2-氟-3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(337mg)與1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(257mg)及三苯基膦(458mg)混合於THF，在0℃加入偶氮二羧酸二乙基(40%甲苯溶液)(0.68ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在0℃進行30分鐘攪拌後過濾，冰冷下以THF洗淨，在50℃減壓下乾燥，得到2-{2-氟-3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(452mg)。
製造例631
將4-(5-溴-4-甲基嘧啶-2-基)嗎啉(372mg)、(2-氟-3-甲醯基苯基)亞硼酸(315mg)及磷酸鉀(918mg)混合於甲苯(10ml)與水(10ml)，加入乙酸鈀(16mg)及二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯基-2-基)膦(59mg)，在100℃進行4小時攪拌。於反應混合物加入(2-氟-3-甲醯基苯基)亞硼酸(315mg)、磷酸鉀(918mg)、乙酸鈀(16mg)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯基-2-基)膦(59mg)及水(1ml)，在100℃下進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入CHCl3、水，經過濾除去不溶物，將濾液之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/CHCl3)進行純化，得到2-氟-3-〔4-甲基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲醛(282mg)。
製造例638
將四氫-2H-吡喃-4-醇(200mg)混合於THF(5ml)，加入氫化鈉(55%油懸浮)(120mg)，在室溫進行5分鐘攪拌。於反應混合物加入5-溴-2-氯嘧啶(460mg)，在室溫進行攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到5-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)嘧啶(361mg)。
製造例651
將1-〔4-(羥基甲基)哌啶-1-基〕乙烷-1-酮(200mg)與THF(4ml)進行混合，加入NaH(70mg)，在室溫進行10分鐘攪拌。於反應混合物加入5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-氯嘧啶(200mg)，在室溫進行一小時攪拌，其次加入1M TBAF/THF(1.2ml)，並在室溫進行攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。
將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc/CHCl3/MeOH)進行純化，得到1-{4-〔({5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}氧基)甲基〕哌啶-1-基}乙烷-1-酮(167mg)。
製造例653
將5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-氯嘧啶(200mg)混合於THF(4ml)，加入乙氧化鈉(132mg)，在室溫進行3小時攪拌後，加入1M TBAF/THF溶液(1.2ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-氟苯基〕甲醇(129mg)。
製造例663
將甲基3-{〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕甲基}苯甲酸酯(4.6g)混合於甲苯(50ml)，冷卻至0℃。將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(65%申苯溶液)(20g)經30分鐘滴入，在0℃進行1小時攪拌。於反應混合物滴入1M NaOH水溶液30ml後，加入CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基〔3-(羥基甲基)苯甲基〕胺基甲酸酯(4.1g)。
製造例671
將4,4’-雙哌啶二鹽酸鹽(2.95g)混合於MeOH(25ml)，將氯甲酸苯甲酯(2.2g)及甲苯(5ml)的混合物經1小時滴入下，同時加入6M NaOH水溶液，保持中性。將反應混合物在室溫進行30分攪拌後，減壓下濃縮。於反應混合物加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到苯甲基4,4’-雙哌啶-1-羧酸酯(1.5g)。
製造例674
將tert-丁基3-(哌啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(2.78g)混合於THF(40ml)，加入TEA(3.5ml)與氯甲酸苯甲酯(2.7g)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥， 將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(40ml)，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(30ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮，得到苯甲基4-(氮雜環丁烷-3-氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.97g)。
製造例677
將2-(羥基甲基)吡咯烷(500mg)混合於二氯甲烷(5ml)，在0℃加入TEA(0.9ml)及氯化乙醯基(407mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入8M氫氧化鉀並在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與CHCl3/MeOH(4：1)並萃取，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水Na2SO4進行乾燥，減壓下將溶劑濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到1-〔2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基〕乙酮(442mg)。
製造例680
將{2-氟-3-〔2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(80mg)混合於二氯甲烷(1.6ml)，在0℃加入TEA(85mg)與氯化乙醯基(48mg)。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣混合於MeOH，加入1M NaOH水溶液 (0.8ml)，進行3小時攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸，於反應液加入CHCl3水。將水層以CHCl3萃取，將合併之有機層以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到1-(4-{5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮(90mg)。
製造例686
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-4,4’-雙哌啶(125mg)與TEA(0.15ml)混合於DCE(3ml)，加入氯化乙醯基(39mg)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(3ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.6ml)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入氯化銨水溶液與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將溶劑在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到1-{1’-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕-4,4’-雙哌啶-1-基}乙酮(84mg)。
製造例707
將〔3-(2-氯嘧啶-5-基)-2-氟苯基〕甲醇(600mg)混合於DMF(12ml)，加入哌嗪(2.2g)，在室溫 進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入水，在0℃進行1小時攪拌，將所生成的固體進行濾取，以水洗淨後，以50℃進行減壓乾燥，得到{2-氟-3-〔2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(697mg)。
製造例709
將5-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}嘧啶-2-基三氟甲烷磺酸酯(200mg)混合於THF(4ml)，加入2-甲氧基乙烷胺(864mg)，在60℃下進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(5ml)，加入1M TBAF/THF溶液(1.6ml)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到〔2-氟-3-(4-{2-〔(2-甲氧基乙基)胺基〕嘧啶-5-基}哌嗪-1-基)苯基〕甲醇(105mg)。
製造例712
將tert-丁基3-(吡啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(494mg)混合於DCE(5ml)，加入TFA(2ml)，在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到4-(氮雜環丁烷-3-氧基)吡啶(268mg)。
製造例749
作為原料使用2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡嗪(451mg)，與製造例614之同樣反應條件下，作為鹵化劑使用N-氯琥珀醯亞胺，製造出2-氯-5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡嗪(303mg)。
製造例752
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪(400mg)懸浮於甲苯(8ml)，加入3-氯噠嗪鹽酸鹽(242mg)、Pd2(dba)3(56mg)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯基-2-基)膦(51mg)及tert-丁氧基鈉(308mg)，在100℃下進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入CHCl3及矽藻土並過濾，將濾液濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc：己烷=70：30~100：0)進行純化後，進一步以鹼性矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到3-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}噠嗪(325mg)。
製造例754
將3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(100mg)混合於THF(3ml)，加入氯乙酸無水物(166mg)及碳酸氫鈉(272mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水 與氯化鈉並進行30分鐘攪拌後，以EtOAc進行2次萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮後得到2-氯-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙酮(130mg)。
製造例758
將2-氯-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙酮(130mg)及碳酸鉀(219mg)加入於1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪與MeCN之混合物，在80℃進行3小時攪拌。於反應混合物加入CHCl3，過濾除去不溶物，將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到2-{4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪-1-基}-1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)乙酮(354mg)。
製造例760
將5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-〔4-(乙烯基磺醯)哌嗪-1-基〕嘧啶(360mg)混合於THF(3ml)與MeOH(4ml)中，加入1M NaOH水溶液(1.46ml)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入CHCl3，以水與飽和食鹽水進行洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮，得到5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟 苯基〕-2-{4-〔(2-甲氧基乙基)磺醯〕哌嗪-1-基}嘧啶(353mg)。
製造例761
將1-乙醯基哌啶-4-羧酸(161mg)混合於二氯甲烷(5ml)，加入乙二醯氯(124mg)及DMF(3mg)，室溫中進行1小時攪拌。在0℃加入TEA、3-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醛(170mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物在0℃下追加預先混合並經1小時攪拌的1-乙醯基哌啶-4-羧酸(161mg)、乙二醯氯(0.084ml)及DMF的二氯甲烷(3ml)混合物，在室溫進行3小時攪拌。進一步於該反應混合物在0℃下追加預先混合並進行1小時攪拌的1-乙醯基哌啶-4-羧酸(161mg)、乙二醯氯(0.084ml)及DMF的二氯甲烷(3ml)混合物，在室溫進行一夜攪拌。進一步於該反應混合物在0℃下追加預先混合並進行1小時攪拌的1-乙醯基哌啶-4-羧酸(322mg)、乙二醯氯(0.168ml)及DMF之二氯甲烷(6ml)混合物，在室溫進行3小時攪拌。進一步於該反應混合物在0℃下追加預先混合並進行1小時攪拌的1-乙醯基哌啶-4-羧酸(322mg)、乙二醯氯(0.168ml)及DMF之二氯甲烷(6ml)混合物，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入CHCl3及水，過濾除去不溶物，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於MeOH，加入NaHCO3， 在室溫進行一夜攪拌。
將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到1-乙醯基-N-〔5-(2-氟-3-甲醯基苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-羧基醯胺(363mg)。
製造例766
將tert-丁基4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸酯(6.75g)混合於二氯甲烷(90ml)，加入苯甲基4-羥基哌啶-1-羧酸酯(4.0g)、三氟甲烷磺酸銀(10.3g)及2,6-二-tert-丁基吡啶(12ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物以使用矽藻土的過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基4-〔2-({1-〔(苯甲氧基)羰基〕哌啶-4-基}氧基)乙基〕哌啶-1-羧酸酯(3.4g)。
製造例767
將5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-(哌啶-4-基甲氧基)嘧啶(200mg)混合於THF(4ml)，加入乙基異氰酸酯(91mg)並在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入1M TBAF/THF溶液(1ml)，進一步在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4乾燥後減壓下 濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到N-乙基-4-〔({5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}氧基)甲基〕哌啶-1-羧基醯胺(159.3mg)。
製造例772
將5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(500mg)混合於二氯甲烷(10ml)，在0℃加入DIPEA(482mg)及2-氯乙烷磺醯氯化物(304mg)，在0℃進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入CHCl3與水，將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以Na2SO4乾燥後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕-2-〔4-(乙烯基磺醯)哌嗪-1-基〕嘧啶(360mg)。
製造例776
將1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪(140mg)混合於DCE(4ml)，加入乙烷磺醯氯化物(122mg)與TEA(145mg)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(4ml)，加入1M TBAF/THF溶 液(0.9ml)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到{3-〔4-(乙基磺醯)哌嗪-1-基〕-2-氟苯基}甲醇(123.9mg)。
製造例791
將4-硝苯基4-〔({5-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕嘧啶-2-基}氧基)甲基〕哌啶-1-羧酸酯(200mg)混合於NMP(5ml)，加入異丙基胺(0.3ml)，在70℃進行6小時攪拌。於反應混合物加入iPrNH2(0.3ml)，於70℃進一行一夜攪拌。於反應混合物加入iPrNH2(0.4ml)，在70℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮後，加入1M NaOH水溶液與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(4ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.7ml)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷/MeOH/CHCl3)進行純化，得到4-〔({5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}氧基)甲基〕-N-異丙基哌啶-1-羧基醯胺(107.4mg)。
製造例793
將tert-丁基3-(吡啶-4-基甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.8g)混合於乙酸(25ml)與EtOAc(25ml)，氬環境下加入10%鉑/碳，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物以使用矽藻土的過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到tert-丁基3-(哌啶-4-基甲氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.8g)。
製造例796
將苯甲基3-側氧哌嗪-1-羧酸酯(400mg)及3-(溴甲基)吡啶溴化氫鹽(647mg)混合於DMF(8ml)，在0℃加入氫化鈉(55%油懸浮)(194mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物在0℃加入水與CHCl3，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水碳酸鈉進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(EtOAc/己烷)進行純化，得到苯甲基3-側氧-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(345mg)。
製造例801
將2-(2-氟-3-{4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(135mg)懸浮於EtOH(3ml)，加入聯胺水合物(67mg)，在80℃進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(28%氨水 /MeOH/CHCl3)進行純化，得到1-(2-氟-3-{4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯基)甲烷胺(100mg)。
製造例803
將tert-丁基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(1.0g)及6-甲基吡啶-3-醇(570mg)混合於THF(10ml)，加入三苯基膦(2.3g)。滴入1.9M DIAD/甲苯溶液(4.5ml)，在55℃進行一晚攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入EtOAc與1M鹽酸，於水層加入4M NaOH水溶液，使其成為pH 10附近後，以CHCl3萃取。將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物與DCE(6ml)混合，加入TFA(3ml)，在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮後得到5-(氮雜環丁烷-3-氧基)-2-甲基吡啶(858mg)。
製造例805
將4-溴-2,6-二甲基吡啶(2g)混合於THF(30ml)，氬環境下，冷卻至-78℃。滴入1.65M n-丁基鋰/己烷溶液(8.5ml)，在-78℃進行10分鐘攪拌後，加入DMF(1.3ml)。將反應混合物經1小時升溫至0℃後， 在0℃進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得之殘渣與MeOH(30ml)混合，加入NaBH4(610mg)，在室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入CHCl3及水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲醇(1.5g)。
製造例806
將(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲醇(457mg)混合於DCE(8ml)，加入氯化亞碸(0.6ml)與DMF(19mg)，在室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，得到4-(氯甲基)-2,6-二甲基吡啶 鹽酸鹽(640mg)。
製造例807
將1-(2-tert-丁氧基吡啶-4-基)-4-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕哌嗪(3.14g)混合於CH2Cl2(50ml)，加入TFA(5.1ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣與MeOH(2ml)混合，在0℃加入8M NH3/MeOH溶液(10ml)，在室溫進行2小時攪拌。過濾取出反應混合物中之固體，以MeOH洗淨後，減壓下在50℃進行乾燥， 得到4-{4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌嗪-1-基}吡啶-2(1H)-酮(1.76g)。
製造例809
將tert-丁基4-〔1-(二苯基甲基)氮雜環丁烷-3-基〕哌啶-1-羧酸酯(1.9g)混合於MeOH(50ml)，加入1M鹽酸(5.1ml)及20%氫氧化鈀碳(600mg)，在3氣壓之氫環境下，在室溫進行4小時攪拌。在氬環境下恢復至常壓後，加入1M NaOH水溶液(1ml)。將反應混合物以使用將矽藻土的過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4乾燥後減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到tert-丁基4-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-羧酸酯(1.1g)。
製造例810
將tert-丁基4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶-1-羧酸酯(2g)混合於CH2Cl2(20ml)，加入TFA(5ml)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得之殘渣與CH2Cl2(30ml)進行混合，加入TEA(6ml)及TBSCl(2.5g)，在60℃下進行一夜攪拌。於反應混合物加入水，將有機層以Na2SO4乾燥後， 減壓下濃縮。將所得之殘渣與MeOH(20ml)混合，加入1M NaOH水溶液(5ml)，在室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，於所得之殘渣加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶(1.6g)。
製造例821
將tert-丁基3-{〔6-(羥基甲基)吡啶-3-基〕氧基}氮雜環丁烷-1-羧酸酯(198mg)混合於THF(3ml)，在0℃加入氫化鈉(55%油懸浮)(50mg)，在0℃進行30分鐘攪拌。於反應混合物加入碘化甲基(0.4ml)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入EtOAc與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。 將所得之純化物與DCE(2.8ml)混合，加入TFA(902mg)，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-(氮雜環丁烷-3-氧基)-2-(甲氧基甲基)吡啶。
製造例830
將(3-{3-〔(6-tert-丁氧基吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}-2-氟苯基)甲醇(760mg)混合於二氯甲烷(5ml)，加入TFA(2ml)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入1M NaOH水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4乾燥後、減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2(1H)-酮(428mg)。
製造例834
將4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶(120mg)與三乙基胺(145mg)混合於二氯甲烷(3ml)，加入氯化丙醯基(48mg)，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入1M NaOH水溶液及CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(3ml)，加入1M TBAF/THF(0.5ml)溶液，於室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到1-(4-{1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶-1-基)丙烷-1-酮(101mg)。
製造例836
將4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶(120mg)與甲氧基乙酸(47mg)混合於二氯甲烷(3ml)，加入WSC鹽酸鹽(100mg)與HOBt(70mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入1M NaOH水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(3ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.66ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入EtOAc與飽和氯化銨水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到1-(4-{1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮(106mg)。
製造例840
將4-{4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌嗪-1-基}吡啶-2(1H)-酮(300mg)懸浮於DMF(7.5ml)，加入碳酸鉀(273mg)、2-溴乙基甲基醚(275mg)及四丁基銨碘化物(37mg)，在60℃下進行一夜攪拌。於反應混合物加入水、CHCl3，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以Na2SO4進行乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(MeOH/CHCl3)進行純化，得到(2-氟-3-{4-〔2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基〕哌嗪- 1-基}苯基)甲醇(104mg)。
製造例841
將苯甲基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(2.3g)及6-tert-丁氧基吡啶-3-醇(1.5g)混合於THF(25ml)，加入三苯基膦(4g)。滴入1.9M DIAD/甲苯溶液(8ml)，在55℃進行一晚攪拌。將反應混合物於減壓下濃縮。將所得之殘渣與乙醇(25ml)混合，加入10%鈀碳(800mg)，氫環境下，室溫下進行5小時攪拌。將反應混合物以使用矽藻土的過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-(氮雜環丁烷-3-氧基)-2-tert-丁氧基吡啶(595mg)。
製造例842
將5-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2(1H)-酮(160mg)混合於DMF(3ml)，加入碘化甲基(114mg)與碳酸鉀(200mg)，在60℃進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(106mg)。
製造例845
將4-({1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)哌啶(250mg)與二噁烷(7ml)進行混合，加入甲基5-溴吡啶-2-羧酸酯(170mg)、乙酸鈀(II)(15mg)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯基-2-基)膦(60mg)、磷酸三鉀(400mg)，在100℃進行48小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入CHCl3、矽藻土並過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於THF(5ml)，加入1.0M之TBAF/THF溶液(0.63ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4乾燥後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到甲基5-〔4-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)哌啶-1-基〕吡啶-2-羧酸酯(263mg)。
製造例847
將tert-丁基4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶-1-羧酸酯(2.9g)與二氯甲烷(29ml)進行混合，加入TFA(7.3ml)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液。將水 層在減壓下濃縮，於殘渣加入CHCl3並攪拌、過濾。將濾液以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到{2-氟-3-〔3-(哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕苯基}甲醇(1.6g)。
製造例853
將5-{4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌嗪-1-基}吡啶-2(1H)-酮(352mg)與DMF(10ml)進行混合，加入碳酸鉀(240mg)與碘化甲基(200mg)，在60℃下進行一夜攪拌。加入碘化甲基(49mg)與碳酸鉀(48.1mg)，在60℃進行4小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，在0℃加入水與CHCl3。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，Na2SO4進行乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-{4-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕哌嗪-1-基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(256mg)。
製造例855
將6-碘化咪唑並〔1,2-a〕吡啶(400mg)、tert-丁基3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(500mg)與甲苯(2ml)進行混合，加入碘化銅(I)(40mg)、1,10-菲(60mg)與碳酸銫(1g)，在100℃下進行一夜攪拌。於反應混合物加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下 濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物混合於二氯甲烷(5ml)，加入TFA(1.5ml)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到6-(氮雜環丁烷-3-氧基)咪唑並〔1,2-a〕吡啶(310mg)。
製造例857
將冷卻至0℃之tert-丁基3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸酯(1g)與THF(20ml)進行混合，加入1.12M之甲基鎂溴化物/THF溶液(10ml)，同溫度下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將溶劑在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到tert-丁基3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸酯(1.0g)。
製造例859
將5-(氯甲基)-2-甲基吡啶 鹽酸鹽(1.13g)與DMF(9ml)進行混合，加入三苯基膦(1.67g)、碘化鈉(5mg)，於90℃進行6小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將析出之固體過濾取出，以甲苯洗淨後得到氯化〔(6-甲基吡啶-3-基)甲基〕(三苯基)鏻 鹽酸鹽(2.79g)。
製造例860
氬環境下，將(2-溴吡啶-4-基)甲醇(2.53g)、環丙基亞硼酸(3.6g)、磷酸三鉀(10g)、三環己基膦(750mg)、甲苯(60ml)與水(3ml)進行混合，加入乙酸鈀(II)(300mg)，在100℃進行5小時攪拌。加入環丙基亞硼酸(1.8g)，在100℃進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到(2-環丙基吡啶-4-基)甲醇(2.0g)。
製造例893
氬環境下，將〔(3-溴-2-氟苯甲基)氧基〕(tert-丁基)二甲基矽烷(5.5g)、3-〔(苯甲氧基)甲基〕氮雜環丁烷(2.5g)與甲苯(50ml)進行混合，加入(1E,4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮 鈀(3：2)(900mg)、BINAP(1.8g)、鈉tert-丁氧化物(2.5g)，在90℃進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，進行使用矽藻土之過濾補助劑進行過濾。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(40ml)，加入10%鈀碳(1g)，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行一夜攪拌。將矽藻土使用於過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進 行純化，得到{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}甲醇(4.59g)。
製造例894
氬環境下，將4-({1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)哌啶(500mg)、5-溴-2-tert-丁氧基吡啶(500mg)與甲苯(10ml)進行混合，加入(1E,4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮 鈀(3：2)(80mg)、BINAP(160mg)、鈉tert-丁氧化物(200mg)，在90℃進行3小時攪拌。
將反應混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，將矽藻土使用於過濾補助劑進行過濾，將濾液減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化。將所得之純化物混合於二氯甲烷(5ml)，加入TFA(2ml)，在室溫進行一夜攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入MeOH(3ml)與1M NaOH水溶液(2.5ml)，室溫中進行1小時攪拌。加入1M鹽酸(2.5ml)，將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣加入CHCl3與水，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-〔4-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)哌啶-1-基〕吡啶-2(1H)-酮(473mg)。
製造例922
將tert-丁基3-{〔6-(羥基甲基)吡啶-3-基〕氧基}氮雜環丁烷-1-羧酸酯(242mg)與THF(3ml)進行混合，加入三乙基胺(182mg)與甲烷磺醯氯化物(147mg)，室溫中進行1小時攪拌。於另外燒杯中混合THF(3ml)、EtOH(237mg)，加入NaH，在室溫進行10分鐘攪拌。於此加入先前調製之反應混合物，在室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水與EtOAc，將有機層在減壓下濃縮。於所得之殘渣加入DCE(4ml)與TFA(1ml)，在室溫進行5小時攪拌後，減壓下濃縮。於殘渣加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到5-(氮雜環丁烷-3-氧基)-2-(乙氧基甲基)吡啶(180mg)。
製造例926
將{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}甲基 甲烷磺酸酯(150mg)、6-甲基吡啶-3-醇(70mg)與DMF(2ml)進行混合，加入碳酸鉀(120mg)，在80℃進行6小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入CHCl3與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。於所得之殘渣加入THF(2ml)，加入1M之 TBAF/THF溶液(0.6ml))，室溫中進行1小時攪拌。 於反應混合物加入CHCl3與飽和氯化銨水溶液，將有機層以Na2SO4 乾燥後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/EtOAc)進行純化，得到〔2-氟-3-(3-{〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-1-基)苯基〕甲醇(112mg)。
製造例938
於〔3-(3-{〔(6-tert-丁氧基吡啶-3-基)氧基〕甲基}氮雜環丁烷-1-基)-2-氟苯基〕甲醇(146mg)與二氯甲烷(1ml)之混合物中加入TFA(0.5ml)，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/甲醇)進行純化。將所得之純化物混合於DMF(2ml)中，加入碳酸鉀(100mg)與碘化甲基(68mg)，在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，於殘渣加入CHCl3與水。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/甲醇)進行純化，得到5-({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(129mg)。
與上述製造例之方法同樣地，下述表所示製造例化合物藉由使用各對應的原料而製造。後述表表示製造例化合物之結構、製造法及物理化學數據。
實施例1
於1-(3-{2-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕乙基}苯基)甲烷胺(97mg)與DMF(2ml)之混合物中，在0℃下加入CDI(106mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮並得到反應混合物。將胍鹽酸鹽(40mg)tert-丁氧基鉀(45mg)懸浮於DMF(2ml)，加入先前所得之反應混合物的DMF溶液(1ml)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後加入水，濾取不溶物。將所得之固體以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進 行純化，於該純化物(87mg)與MeCN及水之9：1的混合溶劑(3ml)之混合物中，加入L-酒石酸(34mg)，室溫中進行1小時攪拌。濾取不溶物後得到1-甲脒基-3-(3-{2-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕乙基}苯甲基)尿素L-酒石酸鹽(173mg)。
實施例2
於{3-〔4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕-2-氟苯基}甲醇(241mg)與DMF(7ml)之混合物中加入CDI(248mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於該混合物中室溫下加入胍碳酸鹽(344mg)，在室溫進行一夜攪拌。將有機層在減壓下餾去，於殘渣中加入水，濾取所生成的固體。
將所得之固體以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。於所得之純化物(265mg)與EtOH(10ml)之混合物中，加入L-酒石酸(99.3mg)，在室溫進行3小時攪拌。濾取固體，以EtOH洗淨後，在50℃進行減壓乾燥後得到3-〔4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯(181mg)。
實施例3
將1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(187mg)、DMF(5.5ml)與CDI(201mg)進行混合，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入 碳酸胍(279mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入水，冰冷下進行30分鐘攪拌，濾取所生成的固體，以水洗淨後，減壓下在50℃進行乾燥。將所得之固體以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到2-氟-3-〔4-羥基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯(160mg)。
實施例23
於1-{4-〔({5-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}氧基)甲基〕哌啶-1-基}丙烷-1-酮(124mg)與DMF(3ml)之混合物中加入CDI(110mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入胍碳酸鹽(220mg)，在室溫進行一夜攪拌。將有機層在減壓下餾去，於殘渣中加入水，濾取所生成的固體。
將所得之固體以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。於所得之純化物(135.1mg)與EtOH(2ml)之混合物中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(0.1ml)，並在室溫下進行一小時攪拌後減壓濃縮。將所得之固體以醚洗淨後濾取，得到2-氟-3-{2-〔(1-丙醯基哌啶-4-基)甲氧基〕嘧啶-5-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯 二鹽酸鹽(140mg)之無色固體。
實施例112
於1-(4-{5-〔3-(羥基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌 嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮(216mg)與DMF(6ml)之混合物中加入CDI(225mg)，在室溫下進行2小時攪拌。 再於該混合物中加入胍碳酸鹽(220mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於反應混合物加入水，以CHCl3萃取。將有機層以Na2SO4乾燥，將有機層減壓下餾去。所得之殘渣(166.9mg)與MeCN及水的9：1之混合溶劑(4ml)的混合物中，加入溶解於L-酒石酸(59mg)混合於MeCN及水之9：1的混合溶劑(1ml)之混合物，室溫下攪拌。濾取析出之固體，得到3-{2-〔4-(甲氧基乙醯基)哌嗪-1-基〕嘧啶-5-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯L-酒石酸鹽(177mg)之無色固體。
實施例316
於2-氟-3-{4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯(285mg)與EtOH(5ml)之混合物中加入4M氯化氫/EtOH溶液(1.5ml)，在室溫進行攪拌。濾取析出之黃色固體，以EtOH洗淨。將所得之固體以40℃進行減壓乾燥，得到2-氟-3-{4-〔2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕哌嗪-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯 三鹽酸鹽(330mg)。
實施例317
將乙基({1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基) 氧基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-基}氧基)乙酸酯(45mg)混合於乙醇，加入L-酒石酸(15mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入二乙基醚，濾取析出之固體，得到乙基({1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-基}氧基)乙酸酯L-酒石酸鹽(28mg)。
實施例318
於4-{4-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌嗪-1-基}-3-氯安息香酸甲基(208mg)、THF(2ml)及EtOH(2ml)之混合物中加入1M NaOH水溶液，在室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物以1M鹽酸中和，濾取析出之固體。於所得之固體與二噁烷(3ml)之混合物中加入4M氯化氫/二噁烷溶液(1ml)，在室溫進行一夜攪拌。濾取不溶物後得到4-{4-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌嗪-1-基}-3-氯安息香酸二鹽酸鹽(112mg)。
實施例319
於{3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(230mg)與DMF(6ml)的混合物中，冰冷下加入氫化鈉(50%礦物油懸浮品、45mg)。同溫度下進行30分鐘攪拌後，加入CDI(275mg)。將反應混合物在室溫下進 行2小時攪拌後，加入碳酸胍(460mg)、DBU(388mg)，在室溫進行一夜攪拌。將溶劑減壓餾去後，所得之殘渣中加入水，濾取所產生的不溶物。將所得之固體以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。於所得之純化物(54mg)、MeCN及水的混合物中加入L-酒石酸(23mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。濾取所生成的不溶物，以MeCN洗淨後得到3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯L-酒石酸鹽(66mg)。
實施例328
於5-〔4-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)哌嗪-1-基〕吡啶-2-羧酸甲基酯(326mg)與THF(9ml)、MeOH(3ml)之混合物中加入1M NaOH水溶液(1.14ml)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物加入1M鹽酸(1.14ml)，室溫中進行1小時攪拌。濾取所生成的固體，以水洗淨後，在50℃進行減壓乾燥後得到5-〔4-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)哌嗪-1-基〕吡啶-2-羧酸(293mg)。
實施例344
於4-{1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-基}丁烷酸乙基(256mg)、THF(3.3ml)及EtOH(3.3ml)的混合物中加入1M NaOH水溶液，在室溫進行一夜攪拌。過濾不 溶物，將溶劑在減壓下餾去後，於殘渣在0℃加入水及1M鹽酸(1.052ml)，在0℃進行30分鐘攪拌。濾取固體，以水洗淨後，在50℃下減壓乾燥。於反應混合物加入MeCN(8ml)，加入L-酒石酸(76.6mg)、MeCN(4ml)及水(0.2ml)之混合物，在室溫進行一夜攪拌。 濾取固體，以MeCN洗淨後，在50℃進行減壓乾燥後得到4-{1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-基}丁烷酸L-酒石酸鹽(276mg)。
實施例345
於1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-基安息香酸(252mg)與MeOH之混合物中加入1M NaOH水溶液(1ml)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入1M HCl水溶液(1ml)後，將反應混合物於減壓下濃縮。將殘渣直接以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。
於所得之純化物中加入EtOH，加入4M氯化氫/二噁烷(1ml)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入二乙基醚，濾取經析出之固體後得到2-氟-3-〔2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯 二鹽酸鹽(110mg)。
實施例347
於1-(3-{2-〔3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基〕嘧啶-5-基}苯基)甲烷胺(158mg)與DMF(3ml)之混合物中加入CDI(110mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮並得到反應混合物。將胍鹽酸鹽與氫化鈉懸浮於DMF(2ml)，加入先前所得之反應混合物的DMF(1ml)溶液，在室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後加入水，濾取不溶物。將所得之固體以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。於所得之純化物(73mg)中加入MeCN及水之9：1的混合溶劑(3.3ml)，再加入L-酒石酸(29mg)，室溫中進行1小時攪拌。濾取不溶物後得到1-甲脒基-3-(3-{2-〔3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基〕嘧啶-5-基}苯甲基)尿素L-酒石酸鹽(65mg)。
實施例397
將甲基4-(4-{5-〔3-(胺基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3-氯苯甲酸酯(207mg)混合於DMF(5ml)，在0℃加入CDI(154mg)，在室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於DMF(5ml)，加入胍鹽酸鹽(50mg)與DBU(204mg)，在 70℃進行5小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入水，濾取不溶物。將所得之固體以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到甲基4-{4-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌嗪-1-基}-3-氯苯甲酸酯(208mg)。
實施例398
將乙基1-{5-〔3-(胺基甲基)苯基〕嘧啶-2-基}哌啶-4-羧酸酯(303mg)混合於DMF(5ml)，加入CDI(188mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。 將胍鹽酸鹽(170mg)與氫化鈉(55%油懸浮)(77mg)懸浮於DMF(2ml)，加入先前所德之反應混合物的DMF溶液(1ml)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮後，加入水，濾取不溶物。將所得之固體以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，得到乙基1-〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕哌啶-4-羧酸酯(74mg)。
實施例546
將tert-丁基〔3-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲基〕胺基甲酸酯(16mg)與1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2ml)進行混合，加入乙基4-胺基哌啶-1-羧酸酯(8mg)及碳酸鈉 (20mg)，在90℃下進行一夜攪拌。反應混合物冷卻至 室溫後過濾，將濾液以分取液體層析法(MeOH/0.1%蟻酸水溶液)進行純化。於所得之純化物中加入MeOH(0.5ml)及4M氯化氫/EtOAc溶液(0.5ml)，經2小時振盪。濃縮反應混合物，於所得之殘渣中加入DMF(0.2ml)及CDI(4mg)，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入碳酸胍(9mg)，在90℃進行一夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，過濾不溶物，將濾液以分取液體層析法(MeOH/0.1%甲酸水溶液)進行純化後得到乙基4-{〔5-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)胺基〕甲基}苯基)嘧啶-2-基〕胺基}哌啶-1-羧酸酯(1.9mg)。
實施例567
將4-{1-〔3-({〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}甲基)-2-氟苯基〕氮雜環丁烷-3-基}哌啶(70mg)與TEA(73mg)混合於二氯甲烷(2ml)，加入氯化乙醯基(22mg)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物中加入CHCl3與1M NaOH水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於THF(2ml)，加入1M TBAF/THF溶液(0.3ml)，室溫中進行1小時攪拌。於反應混合物加入CHCl3與飽和氯化銨水溶液，將有機層以Na2SO4進行乾燥，將反應混合物於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物與DMF混 合，加入CDI(65mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入碳酸胍(140mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，家入水，濾取不溶物。 將所得之固體以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(1ml)，加入L-酒石酸(16mg)，室溫中進行1小時攪拌。濾取析出之固體後得到3-〔3-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕-2-氟苯甲基甲脒基胺基甲酸酯L-酒石酸鹽(49mg)。
實施例568
將3-〔4-(6-tert-丁氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯(132mg)溶解於二氯甲烷(3.4ml)，加入TFA(508mg)，在室溫進行4小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣混合於CHCl3/MeOH，加入鹼性矽膠，減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物混合於EtOH(5ml)，加入L-酒石酸(41.0mg)，在80℃進行1小時攪拌後，室溫中進行1小時攪拌。濾取固體以EtOH洗淨後，減壓下50℃中進行乾燥，得到2-氟-3-〔4-(6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯L-酒石酸鹽(125mg)。
實施例588
將甲基5-{4-〔({1-〔2-氟-3-(羥基甲基)苯基〕氮雜環丁烷-3-基}氧基)甲基〕哌啶-1-基}吡啶-2-羧酸酯(69mg)、DMF(2ml)與CDI(60mg)進行混合，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入碳酸胍(120mg)，室溫中進行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入水與CHCl3，將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。
將所得之純化物混合於甲醇(1ml)與THF(2ml)，加入1M NaOH水溶液(0.2ml)，在室溫進行一夜攪拌。於反應混合物中加入1M鹽酸(0.2ml)，減壓下濃縮。於殘渣加入甲醇，過濾不溶物，將濾液減壓下濃縮。於殘渣加入甲醇，過濾不溶物，將濾液減壓下濃縮。 於殘渣加入少量甲醇，加入二乙基醚。濾取析出之固體，得到5-〔4-({〔1-(3-{〔(甲脒基胺基甲醯基)氧基〕甲基}-2-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基〕氧基}甲基)哌啶-1-基〕吡啶-2-羧酸(23mg)。
實施例615
於(3-{3-〔(6-tert-丁氧基吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}-2-氟苯基)甲醇(120mg)與DMF(2ml)之混合物中，加入CDI(130mg)，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物加入碳酸胍(260mg)，室溫中進 行1小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，加入水與CHCl3，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化。將所得之純化物混合於二氯甲烷(2ml)，加入TFA(0.5ml)，在室溫進行一晚攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與CHCl3，將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣混合於MeCN與H2O之95：5的混合溶液中，加入L-酒石酸(41mg)，在室溫中進行1小時攪拌。濾取固體後得到2-氟-3-{3-〔(6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯L-酒石酸鹽(118mg)。
實施例619
將2-氟-3-〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯 鹽酸鹽(54mg)、CHCl3(8ml)與MeOH(3ml)進行混合，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，進行10分攪拌。將有機層以Na2SO4進行乾燥，減壓下將溶劑餾去。將固體殘渣以EtOAc洗淨、過濾後得到無色固體。
將所得之固體混合於EtOH(0.54ml)與水(0.54ml)之混合溶劑中，加入1M磷酸水溶液，進行1小時攪拌。以濾取固體EtOH與水之混合物(1：1)進行洗淨。 將所得之固體在減壓下50℃中進行乾燥，得到2-氟-3- 〔2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基〕苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯磷酸鹽(45mg)之無色固體。
與上述實施例之同樣方法下，將下述表所示實施例化合物使用各對應的原料製造出。後述表表示實施例化合物之結構、製造法及物理化學數據。
與上述製造例的方法同樣地，將下述表所示製造例化合物由使用各對應的原料而製造。於後述表表示製造例化合物之結構、製造法及物理化學性數據。
與上述製造例的方法同樣地，將下述表所示製造例化合物由使用各對應的原料而製造。於後述表表示製造例化合物之結構、製造法及物理化學性數據。
產業上可利用性
式(I)的化合物或其鹽具有VAP-1阻礙作用，可作為VAP-1關連疾病的預防及/或治療劑使用。

Claims (8)

  1. 一種化合物或其鹽，其為選自2-氟-3-{3-〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、2-氟-3-{3-〔(1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯、以及3-〔3-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯所成之群。
  2. 一種2-氟-3-{3-〔(1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯或其鹽。
  3. 一種2-氟-3-{3-〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕氮雜環丁烷-1-基}苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯或其鹽。
  4. 一種3-〔3-(1-乙醯基哌啶-4-基)氮雜環丁烷-1-基〕-2-氟苯甲基 甲脒基胺基甲酸酯或其鹽。
  5. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、及製藥學上被許可的賦形劑。
  6. 一種使用於糖尿病性腎臟病或糖尿病性黃斑水腫的預防及/或治療之醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  7. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之使用，其特徵為使用於糖尿病性腎臟病或糖尿病性黃斑水腫的預防及/或治療用醫藥組成物的製造上。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其為使用於糖尿病性腎臟病或糖尿病性黃斑水腫的預防及/或治療上。
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