WO2020085234A1 - モルヒナン誘導体 - Google Patents

モルヒナン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2020085234A1
WO2020085234A1 PCT/JP2019/041076 JP2019041076W WO2020085234A1 WO 2020085234 A1 WO2020085234 A1 WO 2020085234A1 JP 2019041076 W JP2019041076 W JP 2019041076W WO 2020085234 A1 WO2020085234 A1 WO 2020085234A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
compound
nmr
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/041076
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
渡邉義一
茂木雄三
齊藤大祐
林田康平
山元広平
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本ケミファ株式会社 filed Critical 日本ケミファ株式会社
Publication of WO2020085234A1 publication Critical patent/WO2020085234A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a morphinan derivative having a kappa opioid receptor agonistic action.
  • ⁇ opioid receptor agonists Three types of opioid receptors are known, ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Morphine, which has a strong affinity for the ⁇ receptor, has long been used as an analgesic.
  • ⁇ opioid receptor agonists are known to cause adverse events such as dependence formation and respiratory depression via the ⁇ opioid receptor.
  • kappa opioid receptor agonists also show an analgesic effect, but it is known that they do not participate in the adverse events seen in morphine.
  • kappa opioid receptor agonists are generally known to exhibit sedative action and drug aversion.
  • Patent Document 1 The only kappa opioid receptor agonist that separates drug aversion is nalfurafine (Patent Document 1), but since nalfurafine exhibits a sedative effect at an analgesic dose, approval as an antipruritic drug was obtained, but an analgesic drug. Has not been approved. That is, there are still no kappa opioid receptor-selective agonists approved as analgesics. Therefore, a ⁇ receptor-selective agonist that does not exhibit sedative action or drug aversion is expected as an excellent therapeutic or ameliorating or preventive drug for diseases and symptoms related to ⁇ opioid receptors such as analgesics.
  • Patent Document 2 the following formula (A),
  • An object of the present invention is to provide a medicine effective for treating, ameliorating, and preventing various diseases and symptoms related to the ⁇ opioid receptor, in which sedation and drug aversion are suppressed.
  • the present invention provides the following general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, aryl group optionally having substituent (s), heteroaryl group optionally having substituent (s), aralkyl optionally having substituent (s) Group, heteroarylalkyl group optionally having substituent (s), C 2-6 alkenyl group optionally having substituent (s), C 2-6 alkynyl group optionally having substituent (s), substituent (s) Represents an acyl group or an amino protecting group which may have, R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxy group.
  • R 2 and R 3 together represent a carbonyl group or a thiocarbonyl group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to represent a cyclic ketal which may have a substituent
  • R 4 and R 5 are the same or different and each have a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, and a substituent.
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, a carboxy group, a carboxylic acid ester group Or a carbamoyl group which may have a substituent
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group or a hydroxy group
  • R 8 and R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom or a hydroxy group.
  • R 8 and R 9 together represent a carbonyl group or a thiocarbonyl group, or R 8 and R 9 are bonded to each other to form a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent or a substituent.
  • Indicates a cyclic ketal that may have, R 10 and R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxy group.
  • R 10 and R 11 together represent a carbonyl group or a thiocarbonyl group, or R 10 and R 11 are bonded to each other to form a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent or a substituent.
  • R 12 and R 13 on the same carbon are bonded to each other to represent a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent, a saturated heterocyclic ring which may have a substituent, or n
  • a pair of adjacent R 12 is bonded to form a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent or a saturated heterocycle which may have a substituent.
  • R 14 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a C 2 which may have a substituent.
  • a double line consisting of a solid line and a broken line represents a single bond or a double bond, and m represents an integer of 0 to 1, n represents an integer of 0 to 3.
  • a tautomer, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is also provided.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to the above [1], wherein R 6 is a hydroxy group or a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a tautomer of the compound, and stereoisomerism.
  • the present invention relates to the body, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to the above [1] or [2], wherein R 6 is a hydroxy group, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Regarding their solvates.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [3], wherein R 7 is a hydrogen atom, a tautomer, a stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or, it relates to a solvate thereof.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [5], wherein Z is NR 15 , an oxygen atom, a bond or an ethenylene group which may have a substituent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [5], wherein Z is either NR 15 or a bond, a tautomer, a stereoisomer of the compound, or a pharmaceutical thereof.
  • R 14 is an amino group which may have a substituent, a C 6-10 aryl group which may have a substituent, and a heteroaryl which may have a substituent. Or a saturated heterocyclic group which may have a substituent, the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [6], a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutical thereof. Relates to a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to the above [7], wherein the C 6-10 aryl group which may have a substituent according to the above [7] is a phenyl group, a tautomer of the compound,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides that the heteroaryl group optionally having a substituent described in [7] above is a furanyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group.
  • 1,3,4-thiadiazolyl group isothiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group, 2-oxopyridyl group, 4-oxopyridyl group, 2-oxopyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group , Indolyl group, indazolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, imidazopyridinyl group, imidazo [1,2-a] pyrimidyl group, pyrazolopyridinyl group, purine, adenine Or guanine, the morphinan derivative according to the above [7], Tautomers of the object, stereoisomer, or a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to the above [7], wherein the saturated heterocyclic group optionally having a substituent according to the above [7] is a cyclic amino group, a tautomer of the compound,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides that the cyclic amino group which may have a substituent as described in [10] above is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an azepanyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, 7- Azabicyclo [2.2.1] heptyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [2.2.2] octyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octyl group, 8-azabicyclo [3 1.2.1]
  • a morphinan derivative according to the above [10] which is any of octyl groups, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an ingredient.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [11], wherein X is a nitrogen atom, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or, it relates to a pharmaceutical composition containing a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [12], wherein Y is C ⁇ O, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable form thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides the morphinan derivative according to any one of the above [1] to [13], a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the medicament according to the above [14], which is a therapeutic, ameliorating, or prophylactic agent for diseases associated with ⁇ opioid receptors.
  • the present invention also relates to the medicament according to [14] or [15] above, which is an analgesic drug.
  • the present invention also relates to the medicine according to the above [14] or [15], which is an antipruritic drug.
  • the C 1-6 alkyl group in the C 1-6 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 to R 5 and R 7 to R 16 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and other linear or branched alkyl groups are preferred, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group are preferred, and a methyl group is more preferred.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group are preferred, and a methyl group is more preferred.
  • Examples of the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. And preferably a cyclopropyl group.
  • the substituent in the C 1-6 alkyl group which may have a substituent and the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, which is represented by R 1 is a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • C 1-6 alkyl group such as group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, halogenated methyl group such as trifluoromethyl group, halogen atom such as fluorine atom and chlorine atom, hydroxy group, C 1-6 alkylamino group, Di C 1-6 alkylamino group, acylamino group, amino group which may have a substituent such as protected amino group, formyl group, acetyl group, cyclopropylcarbonyl group, acyl group such as benzoyl group, azetidinyl Group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, a cyclic amino group such as morpholinyl group, a lactam group such as ⁇ -lactam, ⁇ -lactam, and ⁇ -lactam. That.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group in the C 1-6 alkoxy group which may have a substituent represented by R 2 to R 11 and R 14 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and a butoxy group. Group, a linear or branched alkoxy group such as an isobutoxy group, and preferably a methoxy group.
  • substituents examples include a C 1-6 alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a phenoxy group, a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, preferably a fluorine atom, specifically a fluoromethoxy group, Examples thereof include difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, and 2,2,2-trifluoroethoxy group.
  • Examples of the aryl group represented by R 1 and R 14 which may have a substituent include a phenyl group and a naphthyl group.
  • heteroaryl group represented by R 1 and R 14 which may have a substituent include a furanyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group and a thiazolyl group.
  • 5-membered heteroaryl group such as isothiazolyl group, triazolyl group and tetrazolyl group
  • 6 such as pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrimidyl group, 2-oxopyridyl group, 4-oxopyridyl group and 2-oxopyrazinyl group Membered ring heteroaryl group
  • quinolyl group isoquinolyl group, quinazolyl group, quinoxalyl group, indolyl group, indazolyl group, isoindazolyl group, benzimidazolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, imidazopyridydi group Group, pyrazolopyridinyl group, 2-oxoquinolinyl group, purine base such as purine, adenine, guanine
  • Examples thereof include monocyclic or bicyclic heteroaryl groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as ring-constituting atoms.
  • Preferred heteroaryl groups include furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl.
  • pyrazinyl group pyrimidyl group, 2-oxopyridyl group, 4-oxopyridyl group, 2-oxopyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, indolyl group, indazolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, Examples thereof include a benzothiazolyl group, an imidazopyridinyl group, an imidazo [1,2-a] pyrimidyl group, a pyrazolopyridinyl group, purine, adenine, and guanine.
  • furanyl group More preferred are a furanyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, and an imidazolyl group.
  • Examples include a pyridinyl group. Further, tautomers may exist depending on the substituents on these heteroaryl groups.
  • the 6-hydroxypyridin-2-yl group and its tautomer 6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl group and 4-hydroxypyridin-2-yl group and 4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl group as its tautomer
  • the optionally substituted aryl group and the optionally substituted heteroaryl group represented by R 1 and R 14 may have 1 to 3 substituents on the ring.
  • a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group; halogenated methyl group such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, etc.
  • Hydroxyalkyl group such as hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group; linear or branched C 1-6 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group; cyclo fluorine atom, a halogen atom such as a chlorine atom; propyl group, a cyclopentyl group, C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclohexyl group hydroxy group, Toromoto, cyano group; C 1-6 alkylamino group, di C 1-6 alkylamino group, an acylamino group, a protected substituent or protecting an amino group which may have a group such as an amino group; a formyl group , Acyl groups such as acetyl group, cyclopropylcarbonyl group and benzoyl group; cyclic amino groups such as azetidinyl group, pyrrolidinyl group,
  • the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group in the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 includes a cyclopropylmethyl group and a cyclopropylethyl group.
  • cyclopropylpropyl group cyclobutylmethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, cyclopentylpropyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group, cyclohexylpropyl group and the like, preferably cyclopropylmethyl group Group, cyclopropylethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, more preferably cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, most preferably Mashiku can be mentioned cyclopropylmethyl group.
  • C 1-6 alkyl group in the C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group represented by R 1 include those similar to the aforementioned.
  • substituent the same substituents as those for the above-mentioned optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group can be mentioned.
  • the aralkyl group which may have a substituent represented by R 1 has an aryl moiety having a carbon number of C 6 to 10 and an alkylene moiety having a carbon number of C 1 to 5, and is substituted with, for example, phenyl or naphthyl. And a methyl group (benzyl group) substituted with phenyl are preferred.
  • the heteroaryl moiety in the optionally substituted heteroarylalkyl group represented by R 1 includes 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as ring-constituting atoms.
  • the heteroaryl include C 1-6 alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group, and examples of the alkyl moiety include (pyridin-2-yl) methyl group and (pyridin-3-yl).
  • the aralkyl group which may have a substituent and the heteroarylalkyl group which may have a substituent represented by R 1 may have a substituent on the aryl and the heteroaryl, and as the substituent, Are the same as the above-mentioned substituents in the aryl group which may have a substituent and the heteroaryl group which may have a substituent.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl group in the C 2-6 alkenyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14 include a C 2-6 linear or branched alkenyl group, Allyl group, vinyl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group And alkenyl groups such as 5-hexenyl group.
  • the C 2-6 alkynyl group in the C 2-6 alkynyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 14 is a C 2-6 linear or branched alkynyl group. Examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group and the like.
  • Examples of the group capable of substituting the alkenyl group and alkynyl group include alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group; benzyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenyl Aralkyl group such as butyl group; alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group; aralkyloxy group such as benzyloxy group and 2-phenylethyloxy group; C 1-6 straight or branched chain Examples thereof include an amino group which may be substituted with an alkyl group; a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; a carboxy group and a hydroxy group.
  • alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group
  • Examples of the optionally substituted acyl group represented by R 1 include a formyl group; a C 2-6 alkanoyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group and a hexanoyl group; a cyclopropylcarbonyl group; C 4-7 cycloalkanoyl group such as cyclobutylcarbonyl group and cyclopentylcarbonyl group; aroyl group or furoyl group such as benzoyl group and naphthoyl group; heteroaroyl group having 5 to 6 membered ring such as thiophencarbonyl group, nicotinyl group and isonicotinoyl group Etc.
  • a formyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group, a pentanoyl group and a hexan
  • examples of the substituent in the C 2-6 alkanoyl group and C 4-7 cycloalkanoyl group include the same as the above-mentioned substituents in the C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • examples of the substituent in the group and the heteroaroyl group include the same substituents as those in the aryl group which may have a substituent and the heteroaryl group which may have a substituent.
  • examples of the substituent in the amino group which may have a substituent represented by R 4 to R 6 and R 14 include the same amino protecting group as the amino protecting group represented by R 1 in addition to the above.
  • amino protecting group represented by R 1 examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, tert-amyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p- Chlorobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzylcarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-phenylazobenzyloxycarbonyl group, p-methoxyphenylazobenzyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl group, p-biphenylisopropyloxycarbonyl group, diisopropylmethyloxycarbonyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl group, 9-fluorenyl Carbamate-based protecting groups such as rumethyloxy
  • Examples of the halogen atom represented by R 2 to R 6 , R 8 to R 11 and R 14 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom. Is mentioned.
  • Examples of the group forming an ester in the carboxylic acid ester group represented by R 6 include methyl group, ethyl group, propyl group, 2-propyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group.
  • C 2-6 alkenyl group such as vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group
  • aralkyl group such as benzyl group
  • phenyl group Examples thereof include an aryl group such as a naphthyl group, a C 1-6 alkanoyloxy C 1-4 alkyl group such as an acetoxymethyl group and a pivaloyloxymethyl group.
  • Examples of the saturated heterocyclic group represented by R 14 which may have a substituent include a cyclic amino group, a lactam group and a cyclic ether group.
  • Examples of the cyclic amino group are an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, an azepanyl group, a morpholinyl group and a thiomorpholinyl group, a 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [2.
  • lactam group examples include ⁇ -lactam, ⁇ -lactam, ⁇ -lactam and the like.
  • cyclic ether group examples include an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group and a tetrahydropyranyl group.
  • Preferred saturated heterocyclic groups include cyclic amino groups, and preferred cyclic amino groups include azetidinyl groups, pyrrolidinyl groups, piperidinyl groups, piperazinyl groups, azepanyl groups, morpholinyl groups and thiomorpholinyl groups, 7-azabicyclo [2.2.1]. ] Heptyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [2.2.2] octyl group, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1], and more preferably pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group , And a morpholinyl group.
  • a linear or branched C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group; a linear chain such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group or a butoxy group Or a branched C 1-6 alkoxy group; a C 3-6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group; a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom; a formyl group, an acetyl group, a cyclopropylcarbonyl group, Acyl group such as benzoyl group; C 3-6 cycloalkyl C 1-6 alkyl group such as cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl group, and cyclopropyl
  • R 8 and R 9 may have a substituent formed by bonding, and a C 3-6 saturated hydrocarbon ring, and R 10 and R 11 may have a substituent formed by bonding.
  • Examples of the saturated heterocyclic group in the saturated heterocyclic group which may have a substituent represented by R 14 include a 3- to 6-membered saturated heterocyclic group, and examples thereof include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, Examples thereof include cyclic amines such as morpholine and thiomorpholine, cyclic ethers such as epoxide, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and dioxane, and cyclic thioethers such as thietane, thiolane and thiane.
  • a substituent such as a C 1-6 alkyl group, an acyl group or an amino-protecting group may be present on the nitrogen. These substituents are the same as the above-mentioned substituents in the cyclic amino group.
  • Examples of the nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be formed by the combination of R 14 and R 15 include a 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, and examples thereof include aziridine, azetidine and pyrrolidine. And cyclic amino groups such as piperidine, piperazine, azepane, morpholine and thiomorpholine.
  • nitrogen-containing saturated heterocycles may be further condensed with saturated hydrocarbons, saturated heterocycles, unsaturated hydrocarbons or unsaturated heterocycles such as decahydroquinoline, decahydroisoquinoline, indoline, isoindoline, 1 2,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, benzomorpholine, benzothiomorpholine and the like.
  • these nitrogen-containing heterocycles have a nitrogen atom as a ring-constituting atom in addition to the nitrogen atom to which R 15 is bonded, they have a substituent such as a C 1-6 alkyl group, an acyl group and an amino-protecting group. You may have. These substituents are the same as the above-mentioned substituents in the cyclic amino group.
  • a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by combining R 12 and R 13 on the same carbon, and is formed by combining R 12 and R 13 on the same carbon.
  • Saturated heterocyclic ring optionally having substituent (s) C 3-6 saturated optionally having substituent (s) formed by bonding a pair of adjacent R 12 's when n is 2 to 3.
  • a hydrocarbon ring or a saturated heterocycle which may have a substituent and a nitrogen-containing saturated heterocycle which may have a substituent formed by the combination of R 14 and R 15 are the above-mentioned cyclic groups. Examples thereof are the same as the substituents on the amino group.
  • Examples of the cyclic ketal which may have a substituent formed by combining R 2 and R 3 , R 8 and R 9 and R 10 and R 11 include dioxolane and dioxane.
  • Examples of the substituent include a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
  • X represents a nitrogen atom or an N-oxide, and a nitrogen atom is preferable.
  • Z represents NR 15 , an oxygen atom, a bond, an ethenylene group which may have a substituent or an ethynylene group, and is preferably NR 15 , an oxygen atom, a bond or ethylene.
  • substituent in the ethenylene group which may have a substituent include those described in paragraph [0027].
  • n represents an integer of 0 to 1, and is preferably 1.
  • n an integer of 0 to 3, and is preferably 1.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl which may have a substituent.
  • 6 alkoxy group, halogen atom, hydroxy group or R 2 and R 3 are taken together to form a carbonyl group, and R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom or C 1 -which may have a substituent.
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, or a hydroxy group
  • R 8 and R 9 Are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, a halogen atom, a hydroxy group or R 8 and R 9 together are a carbonyl group
  • R 10 and R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C which may have a substituent.
  • R 12 and R 13 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, and R 14 is a substituent.
  • R 14 is a substituent. which may have a C 6-10 aryl , A heteroaryl group which may have a substituent or a cyclic amino group which may have a substituent,
  • X is a nitrogen atom or an N-oxide, and Y is C ⁇ O or C ⁇ S.
  • Z is NR 15 , an oxygen atom, a bond, an ethenylene group which may have a substituent or an ethynylene group, and R 15 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • the double line consisting of the solid line and the broken line is a single bond or a double bond, m is an integer of 0 or 1, and n is an integer of 0 to 3.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl which may have a substituent.
  • a C 1-6 alkyl group, R 2 and R 3 are the same or different and are a C 1-6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a substituent, and R 4 and R 5 are the same or different.
  • R 6 is a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent or a hydroxy group
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 and R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom.
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen or optionally substituted C 1-6 alkyl radical
  • R 12 and R 13 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 14 is a C 6-10 aryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a heteroaryl group which may have a group or a cyclic amino group which may have a substituent
  • X is a nitrogen atom or an N-oxide
  • Y is C ⁇ O or C ⁇ S
  • Z is NR 15 , an oxygen atom, a bond or an ethenylene group which may have a substituent
  • R 15 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • a double line composed of a broken line is a single bond or a double bond
  • m is 0 or 1.
  • a number, n represents include when an integer of 0-3.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C 3-6 cycloalkyl which may have a substituent.
  • a C 1-6 alkyl group, R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, more preferably a hydrogen atom, and R 4 and R 3 5 is a hydrogen atom, R 6 is a hydroxy group, R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group, and R 8 and R 9 are the same or different and may be a hydrogen atom or a C 1 group which may have a substituent.
  • R 10 and R 11 are the same or different, a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent, more preferably a hydrogen atom, R 12 and R 13 are the same or Differently, a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, more preferably a hydrogen atom, R 14 is a heteroaryl group which may have a substituent, and X is nitrogen.
  • An atom, Y is C O
  • Z is NR 15 or a bond, more preferably a bond
  • R 15 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally having a substituent.
  • a double line consisting of a solid line and a broken line is a single bond
  • m is an integer of 0 or 1
  • n is an integer of 0 or 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt is preferably acid addition.
  • the acid addition salt include (a) salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, (ro) formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid and maleic acid.
  • Examples thereof include salts with organic carboxylic acids such as acids and tartaric acid, and (c) salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • stereoisomers include cis and trans. Examples include isomers, racemates and optically active forms.
  • the compounds of this invention include all crystalline forms and hydrates or solvates thereof.
  • Method A Production method in which R 7 to R 11 are hydrogen atoms, X is a nitrogen atom, and the double line consisting of a solid line and a broken line is a single bond (Method A-1) A 7-membered ring in the general formula (I) When the nitrogen atom which is a constituent atom of is bonded to a benzyloxycarbonyl group (Cbz) or a hydrogen atom, the invention compounds (a-10) to (a-13) can be obtained by the method described below.
  • R 1 to R 6 have the same meanings as described above.
  • aprotic polar solvent in the presence or absence of a base such as sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate at 80 to 190 ° C. for 3 to 24 hours, or in a sealed tube,
  • a base such as sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate
  • the hydrolysis reaction can be carried out using an acid or a base by a generally known method, but a base is preferable, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; 1 to 10 mol in an alcohol solvent such as methanol and ethanol.
  • the starting material (a-1) can be synthesized by a generally known method. For example, J. Chem. Soc. C, 1966, 617 or J. Chem. Soc. C, 1969, 2569, J. Chem. Soc. Perkin Trans. It can be synthesized by the method described in I, 1994, 911.
  • -Organic bases such as dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, sodium methoxide, sodium ethoxide; lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate Reacting with hydroxylamine (eg, hydroxylamine aqueous solution, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, etc.) in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at room temperature to under reflux for 1 to 24 hours.
  • hydroxylamine eg, hydroxylamine aqueous solution, hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, etc.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at room temperature to under reflux for 1 to 24 hours.
  • Compound (a-3) Compound (a-3), aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and ligroin; potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS) in an aprotic polar solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide or in the absence of solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme
  • Bases such as lithium diisopropylamide (LDA); trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, die Triethanolamine, organic bases cyclohexylamine, procaine, such as sodium methoxide, sodium ethoxide; lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide in the presence of an inorganic base such as potassium hydroxide, L-Cl or L 2 O After reacting with a reagent represented by (wherein L represents a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a 2-nitrobenzenesulfonyl group, etc.) at -78 ° C to under heating under reflux for 1 to 24 hours.
  • L lithium di
  • the compound (a-4) can be synthesized by hydrolysis.
  • the hydrolysis reaction can be carried out using an acid by a generally known method.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • acetonitrile N, N-dimethylformamide and dimethyl.
  • An aprotic polar solvent such as sulfoxide; 1 to 6 equivalents or a solvent amount of 1 to 10 mol / L of an inorganic acidic aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid is added to a solvent such as acetic acid or no solvent, and the mixture is heated at room temperature to under reflux.
  • Compound (a-4) is converted to diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme or the like ether under a hydrogen atmosphere or in the presence of potassium formate (1 to 5 equivalents) or the like; alcohols such as methanol, ethanol or 2-propanol; In a solvent such as water or acetic acid or a mixed solvent thereof, a metal catalyst such as a nickel catalyst such as Raney nickel, a palladium-activated carbon (Pd / C) and a Pearlman's catalyst (Pearlman's Catalyst: Pd (OH) 2 ) Compound (a-5) can be synthesized by reacting at room temperature to reflux for 1 to 24 hours in the presence of a platinum catalyst such as a palladium catalyst or an Adams 'catalyst (Adams' Catalyst: PtO 2 ).
  • a metal catalyst such as a nickel catalyst such as Raney nickel, a palladium
  • a hydride reducing agent such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium tri (sec-butyl) borohydride, potassium tri (sec-butyl) borohydride in a solvent, 30 °C ⁇ heating under reflux
  • Compound (a-6) can be synthesized by reacting under the conditions of 1 to 24 hours. (Sixth step) The compound (a-6) is heated at 0 ° C.
  • Compound (a-7) can be synthesized by reacting under the conditions of 1 to 24 hours.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride Aprotic polar solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide; in a solvent such as water or a mixed solvent thereof, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, Organic bases such as N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, procaine, sodium methoxide, sodium ethoxide; sodium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate Compound (a-8) can be synthe
  • Compound (a-8) as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), lithium diisopropylamide ( LDA) and the like; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, Organic bases such as chlorhexylamine, procaine, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide Reacting with a reagent represented by L-Cl or L 2 O (
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS), lithium diisopropylamide ( LDA) and the like; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N
  • the invention compound (a-10) is treated with an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; an alcohol such as methanol, ethanol, 2-propanol; a solvent such as water or acetic acid, or a mixture thereof.
  • an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme
  • an alcohol such as methanol, ethanol, 2-propanol
  • a solvent such as water or acetic acid, or a mixture thereof.
  • a metal catalyst for example, a nickel catalyst such as Raney nickel, a palladium catalyst such as palladium-activated carbon (Pd / C) and Pearlman's catalyst (Pearlman's Catalyst: Pd (OH) 2 ), or an Adams catalyst (Adams' Catalyst: Inventive compound (a-11) can be synthesized by reacting in the presence of a platinum catalyst such as PtO 2 ) at room temperature to under reflux for 1 to 24 hours.
  • a nickel catalyst such as Raney nickel
  • a palladium catalyst such as palladium-activated carbon (Pd / C) and Pearlman's catalyst
  • Pd (OH) 2 ) Pearlman's catalyst
  • an Adams catalyst Adams' Catalyst: Inventive compound (a-11) can be synthesized by reacting in the presence of a platinum catalyst such as PtO 2 ) at room temperature to under reflux for 1 to 24 hours.
  • R 6 is a C 1-6 alkoxy group
  • the invention compound (a-11) is treated with halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; organic solvents such as acetic acid and ethyl acetate; aprotons such as acetonitrile.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride
  • organic solvents such as acetic acid and ethyl acetate
  • aprotons such as acetonitrile.
  • boron tribromide, trimethylsilyl iodide, hydrogen bromide, pyridinium hydrochloride or the like at -30 to 180 ° C for 30 minutes to 5 hours, or N, N-dimethylformamide, 100-180 ° C.
  • the compound of the invention (a-12) is obtained by reacting at 30 ° C. for 30 minutes to 24 hours. It is possible to obtain.
  • the invention compound (a-13) can be obtained by subjecting the invention compound (a-10) to the same reaction as in the eleventh step.
  • the invention compound (a-12) can be obtained by carrying out the same reaction as the tenth step on the invention compound (a-13).
  • the compound (a-5) can also be synthesized by the method described below.
  • R 1 to R 6 and L have the same meanings as described above.
  • Compound (a-2) is converted to diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme or the like ether under a hydrogen atmosphere or in the presence of potassium formate (1 to 5 equivalents) or the like; alcohols such as methanol, ethanol or 2-propanol; In a solvent such as water or acetic acid or a mixed solvent thereof, a metal catalyst, for example, a nickel catalyst such as Raney nickel, palladium-activated carbon (Pd / C) and palladium such as Pearlman's Catalyst (Pd (OH) 2 ).
  • a metal catalyst for example, a nickel catalyst such as Raney nickel, palladium-activated carbon (Pd / C) and palladium such as Pearlman's Catalyst (Pd (OH) 2 ).
  • the compound (a-14) can be synthesized by reacting in the presence of a catalyst or a platinum catalyst such as Adams' catalyst (PtO 2 ) at room temperature to heating under reflux for 1 to 24 hours.
  • a catalyst or a platinum catalyst such as Adams' catalyst (PtO 2 )
  • PtO 2 Adams' catalyst
  • Compound (a-15) can be synthesized in the same manner as the second step in the synthesis of compound (a-3) from compound (a-2).
  • (Third step) and (Fourth step) Compound (a-15) and compound (a-5) are synthesized in the same manner as the third step in the synthesis of compound (a-4) from compound (a-3). You can
  • M is a halogen atom
  • Z is a bond, an ethenylene group which may have a substituent or an ethynylene group
  • R 1 to R 6 , R 12 to R 14 , Y and n are the same as those described above. Show the one.
  • Inventive compound (a-11) obtained by (Method A-1) is supplemented with aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme: dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride: Alcohols such as methanol and ethanol; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; Aprotic substances such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme: dichloromethane, chloroform
  • the acid halide represented by (a-18) was treated with N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N- Methylpiperidine
  • Organic bases such as N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine, and procaine: In the presence or absence of an inorganic base such as potassium carbonate and lithium carbonate, the reaction is performed at 0 ° C.
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Inventive compound (a-19) is aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; halogenated carbonization such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • Hydrogen In an aliphatic hydrocarbon such as pentane, hexane, heptane, ligroin, etc., using a generally known sulfidizing agent such as diphosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent, Davy's reagent, Japanese reagent, Bereau's reagent, etc., heating at 0 ° C to reflux.
  • a-20 of the invention can be converted by reacting under the condition of 1 to 12 hours.
  • Z represents NR 15 or an oxygen atom
  • a in the methylating agent (Me-A) represents halogen, trifluoromethanesulfonate, etc.
  • a ⁇ represents its counter anion
  • R 1 to R 6 , R 12 to R 15 , Z and n are the same as above.
  • Inventive compound (a-23) includes aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme: halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
  • Alcohols such as methanol and ethanol; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and ligroin; N, N-dimethyl in aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide
  • Aminopyridine trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine
  • Organic base such as procaine: In the presence or absence of an inorganic base such as potassium carbonate or lithium carbonate, a methylating agent such as methyl iodide, dimethyl sulfate, trifluoromethanesulfonate, meerwein reagent is heated at 0 ° C.
  • the compound (a-24) of the invention can be synthesized by reacting for 12 to 48 hours.
  • Inventive compound (a-24) aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, diglyme; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, N, in aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide
  • Organic bases such as N-diisopropylethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, cyclohexylamine and procaine: potassium carbonate, charcoal
  • the compound of the invention is obtained by reacting the amine represented by (a-25) or the alcohol represented by (a-26) in the presence of an inorganic base such as lithium at 0 ° C.
  • B is a C 6-10 aryl group or heteroaryl group which may have a substituent, hal is a halogen atom, and R 1 to R 6 are the same as those described above.
  • R 1 to R 6 have the same meanings as described above.
  • the conversion of the compound (a-5) to the invention compound (b-1) can be carried out by a hydrolysis reaction of a cyano group.
  • the hydrolysis reaction can be carried out using an acid or a base by a generally known method.
  • an acid for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide; acetic acid and the like.
  • R 1 to R 6 , R 12 to R 14 , Y, Z, m, and n are the same as above.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme to the invented compound (b-1) obtained by (Method B): dichloromethane, chloroform, tetra Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride: In aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, and ligroin, a borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution or a reducing agent such as lithium aluminum hydride at room temperature is used.
  • the invention compound (c-1) can be synthesized by reacting under heating to reflux for 2 to 24 hours.
  • the compound (c-2) of the invention can be synthesized by carrying out the same reaction as the method described in (Method A-2) to (Method A-5) on the compound (c-1) of the invention. it can.
  • the invention compound (c-3) can be obtained from the invention compound (c-2) in the same manner as in (Method A-1).
  • R 7 to R 11 are hydrogen atoms
  • X is a nitrogen atom
  • Y is a sulfonyl group (SO 2 )
  • SO 2 sulfonyl group
  • Z represents a bond, an ethenylene group or an ethynylene group, and R 1 to R 6 , R 12 to R 14 , n and hal are the same as above.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme; and dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, (a-1 ) Is a sulfonyl chloride represented by N, N-dimethylaminopyridine, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethy
  • Shi Organic bases such as lohexylamine and procaine:
  • Inventive compound (d-1) by reacting in the presence or absence of an inorganic base such as potassium carbonate and lithium carbonate at 0 ° C. to reflux under heating for 1 to 12 hours. Can be synthesized.
  • R 6 is a C 1-6 alkoxy group
  • the invented compound (d-2) can be obtained from the invented compound (d-1) in the same manner as in the eleventh step of (Method A-1).
  • the substituent of the sulfonylamide of the invention compound (d-1) is represented by Ar
  • the invention compound (d-4) in which Ar is a 2-nitrophenyl group or a 2,4-dinitrophenyl group is Can also be synthesized.
  • the invented compound (d-4) can be converted to the invented compound (a-11) in one step.
  • Ar represents a 2-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl group, and R 1 to R 6 and hal are the same as above.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme and diglyme; Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride; Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, ligroin; 2-Nitrobenzenesulfonyl in aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the compound (d-4) of the invention is treated with an organic base such as potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide in an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide; By reacting 1-propanethiol, 1-dodecanethiol, thiophenol, 4-mercaptobenzoic acid, etc. at room temperature to 180 ° C. for 30 minutes to 24 hours in the presence of an inorganic base such as potassium, lithium carbonate or sodium carbonate. Inventive compound (a-11) can be obtained.
  • an organic base such as potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide
  • an aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide
  • the compound obtained by each of the above steps can be purified, for example, by silica gel column chromatography, if necessary. Further, if necessary, an acid addition salt can be formed by a conventional method.
  • the compound (I) of the invention can be prepared by dissolving the compound (I) in an organic solvent such as ethyl acetate: an alcohol such as methanol or ethanol: or a polar solvent such as water.
  • the compound (I) of the present invention is a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, an organic carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid or maleic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfone. It is carried out by heating at room temperature or appropriately in the presence of an acid, an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • the morphinan derivative represented by the general formula (I), a tautomer, a stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is parenterally administered to humans,
  • the composition can be formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, such as for oral administration in solid or liquid form. It is also possible to use it in combination with other analgesics.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • Excipients, disintegrants, binders, lubricants, dyes and the like can be used in the preparation of this solid preparation.
  • the excipient lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like
  • the disintegrant starch, carboxymethyl cellulose calcium (CMC-Ca) and the like
  • the lubricant magnesium stearate, Talc or the like
  • examples of the binder include hydroxypropyl cellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP) and the like.
  • a buffer may be further used. The tablets and pills may be enteric coated.
  • compositions of the present invention for injection include pharmaceutically acceptable sterile water or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, soothing agents, buffers, preservatives and dispersing agents.
  • compositions are reduced, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating the sterilant in the form of a sterile solid composition which may be dissolved in the sterilant or some other sterile injectable medium immediately before use.
  • the formulation for eye drop administration may preferably contain a solubilizing agent, a preservative, an isotonicity agent, a thickening agent and the like in addition to the compound of the present invention.
  • Liquid formulations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as water.
  • the composition can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, and sweetening, flavoring and flavoring agents.
  • Formulations for rectal administration may preferably contain, in addition to a compound of this invention, an excipient such as cocoa butter or a suppository wax.
  • the dose is usually, in adults, the morphinan derivative represented by the above general formula (I) which is an active ingredient, a tautomer or stereoisomer of the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the solvate is 0.01 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.0001 to 200 mg / day for an injection, and 0.1 ⁇ g to 10 g / day for an oral administration, preferably 0.001 to 2000 mg / day. It is administered, but it can be increased or decreased depending on the age, symptoms and the like. If desired, this daily dose can be divided into 2 to 4 divided doses for administration.
  • Examples of diseases and symptoms related to ⁇ opioid receptors include cardiovascular disorders, digestive system disorders, blood system disorders, respiratory system disorders, liver disorders, nervous system disorders, urinary system disorders, pain, cough, pruritus, Examples include ischemic brain disease and drug dependence. Since the compound of the present invention has a high ⁇ opioid receptor selectivity and a strong agonist activity to the ⁇ opioid receptor, it is effective in treating, ameliorating and preventing these diseases and symptoms.
  • the obtained concentrated residue was dissolved in ethanol (144 mL), 1M aqueous sodium hydroxide solution (36 mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hr. After allowing to cool, water (200 mL) was added, and the mixture was extracted twice with diethyl ether. The organic layer was washed twice with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (25-50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.5 g, 44%) as a colorless amorphous.
  • the obtained concentrated residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), 2M hydrochloric acid (8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to make it basic, and extracted three times with chloroform.
  • the combined extracts were dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (30-60% ethyl acetate / heptane) to give the title compound (620.1 mg, 96%) as a colorless solid.
  • Triethylamine (598.7 ⁇ L, 4.29 mmol) and methanesulfonyl chloride (331.3 ⁇ L, 4.29 mmol) were added to a dichloromethane (21 mL) solution of compound 6 (1.11 g, 2.14 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with chloroform. The combined extracts were dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Methyl iodide (790.3 ⁇ L, 12.7 mmol) was added to a solution of compound 10 (194.8 mg, 0.42 mmol) in acetonitrile (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained concentrated residue was not purified, and a crude product of the title compound (255.4 mg, quantitative) was obtained as a colorless amorphous substance.
  • Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a dichloromethane (1 mL) solution of compound 13 (16.1 mg, 0.025 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, chloroform was added, and the mixture was washed 3 times with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Acetyl chloride (17 ⁇ L, 0.24 mmol) was added to a solution of the obtained crude product and triethylamine (34 ⁇ L, 0.25 mmol) in dichloromethane (1.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with chloroform. The combined extracts were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (0-5% methanol / chloroform) to give the title compound (9.8 mg, 69%) as a pale-yellow oily substance.
  • Example 31 the title compound was obtained from compound 11 and oxazol-5-ylmethanol (synthesized by the method described in WO2015138895).
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.06-0.13 (m, 2H), 0.43-0.53 (m, 2H), 0.73-0.82 (m , 1H), 1.01-1.11 (m, 1H), 1.24-1.75 (m, 5H), 2.13-2.42 (m, 5H), 2.59-2.65.
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.07-0.12 (m, 2H), 0.43-0.52 (m, 2H), 0.72-0.82 (m , 1H), 1.08-1.18 (m, 1H), 1.22-1.59 (m, 4H), 1.72-1.87 (m, 1H), 2.20-2.45.
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 2-hydroxynicotinic acid.
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (synthesized by the method described in WO2016148232).
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 60 and thiazole-4-carboxylic acid.
  • Example 68 According to the method described in Example 68, the title compound was obtained from compound 60 and isothiazole-4-carboxylic acid.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and isothiazole-5-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.04-0.15 (m, 2H), 0.41-0.56 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.07-1.89 (m, 6H), 2.12-2.48 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.79-3.19 (m, 3H) ), 3.45-3.68 (m, 1H), 3.76-4.85 (m, 6H), 6.57-6.66 (m, 1H), 6.69-6.78 (m , 1H), 7.32-7.51 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 1H).
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 1H-indole-2-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.04-0.18 (m, 2H), 0.44-0.57 (m, 2H), 0.75-0.92 (m , 1H), 1.07-1.89 (m, 6H), 2.12-2.49 (m, 5H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.82-3.16.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 5-chloropyrimidine-2-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.03-0.16 (m, 2H), 0.41-0.56 (m, 2H), 0.70-0.93 (m , 1H), 1.04-1.90 (m, 5H), 2.11-2.45 (m, 6H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.76-3.12.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 5-fluoropyrimidine-2-carboxylic acid.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (1H-imidazol-2-yl) acetic acid hydrochloride.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.45-0.65 (m, 2H), 0.70-0.85 (m , 1H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.20-2.00 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 0.6H), 2.10-2 .45 (m, 4.4H), 2.55-2.67 (m, 1H), 2.67-2.88 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3 .30-3.40 (m, 0.4H), 3.50-3.60 (m, 0.6H), 3.70-4.00 (m, 5.6H), 4.10-4.
  • the free form of the title compound was obtained from compound 102 (11.0 mg, 0.023 mmol).
  • the obtained free form was dissolved in methanol (1 mL), 2M hydrochloric acid-methanol solution (100 ⁇ L) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was dried on a lyophilizer to give the title compound (2.5 mg, 20%) as pale yellow crystals.
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (isoxazol-3-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.16 (m, 2H), 0.43-0.54 (m, 2H), 0.72-0.85 (m , 1H), 1.03-1.16 (m, 1H), 1.18-1.82 (m, 5H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.17-2.46.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (oxazol-4-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.17 (m, 2H), 0.43-0.55 (m, 2H), 0.73-0.90 (m , 1H), 1.05-1.81 (m, 6H), 1.96-2.51 (m, 5H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.75-2.89.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (benzo [d] oxazol-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.03-0.19 (m, 2H), 0.40-0.55 (m, 2H), 0.67-0.93 (m , 1H), 1.04-1.82 (m, 6H), 2.07-2.48 (m, 5H), 2.53-3.12 (m, 4H), 3.31-3.92.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (thiazol-2-yl) acetic acid (synthesized by the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 7414).
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (thiazol-5-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.03-0.17 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.71-0.92 (m , 1H), 1.03-1.79 (m, 5H), 1.94-2.47 (m, 6H), 2.55-3.09 (m, 4H), 3.28-4.12.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (5-chloropyrimidin-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.17 (m, 2H), 0.43-0.55 (m, 2H), 0.71-0.92 (m , 1H), 1.03-1.80 (m, 6H), 2.11-2.48 (m, 5H), 2.57-3.10 (m, 4H), 3.33-3.62.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and (E) -3- (oxazol-2-yl) acrylic acid (synthesized by the method described in US20070167426).
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.07-0.15 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.75-0.85 (m , 1H), 1.09-1.77 (m, 6H), 2.12-2.45 (m, 5H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.86-2.94.
  • Example 112 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -3-phenylprop-2-yn-1-one (132)
  • Example 117 According to the method described in Example 117, the title compound was obtained from compound 9 and 2-chloropyrimidine.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.20 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.20-1.90 (m, 5H), 2.10-2.50 (m, 5H), 2.50-2.65.
  • Example 121 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8-ethano-4 , 13-Methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (pyrimidin-2-yl) ethan-1-one (142)
  • Triethylamine 150 ⁇ L, 1.08 mmol
  • 2-nitrobenzenesulfonyl chloride 144 mg, 0.65 mmol
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (1H-indazol-5-yl) acetic acid.
  • Example 132 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) ethane-1 Synthesis of one-on (156)
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.20-1.80 (m, 5H), 2.10-2.50 (m, 5H), 2.60-2.70.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 171 and 2- (pyrimidin-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.03-0.18 (m, 2H), 0.41-0.58 (m, 2H), 0.75-1.76 (m , 8H), 2.13-2.43 (m, 5H), 2.51-2.87 (m, 2.4H), 2.92-3.18 (m, 3H), 3.60-3.
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (5-bromopyrimidin-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.15 (m, 2H), 0.43-0.54 (m, 2H), 0.72-0.85 (m , 1H), 1.04-1.58 (m, 5H), 1.62-1.79 (m, 1H), 2.11-2.46 (m, 5H), 2.59-2.68.
  • Example 14-7 ((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (Cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8-ethano Synthesis of -4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) (pyrrolidin-1-yl) methanone (177)
  • Example 150 Azepan-1-yl ((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H- Synthesis of 4a, 8-ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) methanone (180)
  • Example 151 Azepan-1-yl ((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H- Synthesis of 4a, 8-Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) methanone (181)
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and isobutyric acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.80 (m, 11H), 2.05-2.45 (m, 5H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.70-3.10.
  • Example 68 According to the method described in Example 68, the title compound was obtained from compound 60 and 1- (pyrimidin-2-yl) cyclopropane-1-carboxylic acid.
  • Example 161 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (5-ethynylpyrimidin-2-yl) ethan-1-one (195) Synthesis of
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 3-methylpyrazine-2-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-2.00 (m, 5H), 2.10-2.50 (m, 5H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.80-3.20.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 3,6-dimethylpyrazine-2-carboxylic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.20-1.90 (m, 7H), 2.15-2.50 (m, 5H), 2.50-2.60.
  • Example 171 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (dimethylamino) ethan-1-one (205)
  • Example 42 According to the method described in Example 42, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.16 (m, 2H), 0.42-0.54 (m, 2H), 0.70-0.84 (m , 3H), 1.02-1.12 (m, 3H), 1.13-1.58 (m, 4H), 1.61-1.78 (m, 1H), 1.80-1.91.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 6-oxo-1,6-dihydropyrazine-2-carboxylic acid.
  • Example 175 (6-aminopyrazin-2-yl) ((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a -Octahydro-7H-4a, 8-ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) methanone (209)
  • Example 17-7 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2-morpholinoethane-1-one (211) synthesis
  • Example 180 (3-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, Synthesis of 8-ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) azetidin-1-yl) (phenyl) methanone (214)
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 213 and benzoic acid.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 60 and 2- (6-methoxypyridin-2-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.20-1.80 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.15-2.40.
  • Example 115 According to the method described in Example 115, the title compound was obtained from compound 60 and tetrahydro-4H-pyran-4-one.
  • Example 18-7 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (pyridin-2-yl) ethan-1-one (221) synthesis
  • Example 179 the title compound was obtained from compound 60 and tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate.
  • Example 201 1- (2-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H- Synthesis of 4a, 8-Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2-oxoethyl) pyridin-2 (1H) -one (235)
  • Example 115 the title compound was obtained from compound 9 and tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate, respectively.
  • Diastereomer B (237): 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.05-0.19 (m, 2H), 0.42-0.56 (m, 2H), 0.73-1.03 (m , 2H), 1.11-3.71 (m, 32H), 3.86 (s, 3H), 4.42-4.58 (m, 2H), 6.52-6.64 (m, 1H) ), 6.71 (d, J 8 Hz, 1H).
  • Example 203 According to the method described in Example 203, the title compound was obtained from compound 237.
  • Example 115 According to the method described in Example 115, the title compound was obtained from compound 241 and benzaldehyde.
  • Example 211 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (3,3-difluoropiperidin-1-yl) ethan-1-one ( 246) synthesis
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and (tert-butoxycarbonyl) -L-proline.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.00-0.15 (m, 2H), 0.40-0.60 (m, 2H), 0.70-0.90 (m , 1H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.20-1.80 (m, 14H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.00-2.50.
  • Example 211 the title compound was obtained from compound 60 and 2-chloro-1- (piperidin-1-yl) ethan-1-one (synthesized by the method described in WO2018148576).
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and 2- (pyrrolidin-1-yl) acetic acid hydrochloride.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.04-0.18 (m, 2H), 0.40-0.56 (m, 2H), 0.70-0.92 (m , 1H), 1.01-2.00 (m, 10H), 2.06-2.46 (m, 5H), 2.51-3.10 (m, 8H), 3.17-3.36.
  • Example 22-7 1-((4R, 4aS, 8R, 8aR, 13bS) -3- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3,4,5,6,8,8a-octahydro-7H-4a, 8 -Ethano-4,13-methanobenzofuro [2,3-c] pyrido [4,3-d] azepin-7-yl) -2- (pyrrolidin-1-yl) ethan-1-one (262)
  • a crude product of the title compound was obtained from compound 9 (8.0 mg, 0.023 mmol) and 2- (azepan-1-yl) acetic acid (5.5 mg, 0.035 mmol).
  • methanol a solution of the obtained crude product in methanol (1 mL) was added 10% palladium-activated carbon (55% wet) (2 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 17 hours.
  • the reaction mixture was filtered with a membrane filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (0-5% methanol / chloroform) to give the title compound (6.1 mg, 53%) as a pale-yellow solid substance.
  • Example 60 According to the method described in Example 60, the title compound was obtained from compound 9 and (R) -2- (4- (tert-butoxycarbonyl) morpholin-3-yl) acetic acid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.03-0.18 (m, 2H), 0.41-0.57 (m, 2H), 0.71-0.93 (m , 1H), 1.02-1.83 (m, 15H), 2.08-3.32 (m, 12H), 3.38-4.23 (m, 10H), 4.30-4.74. (M, 3H), 6.52-6.66 (m, 1H), 6.67-6.81 (m, 1H).

Abstract

本発明は、オピオイドκ受容体アゴニスト作用を有する次の一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基等を示し、 Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を示し、 Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子等を示し、 Ｒ１４は置換基を有していてもよいヘテロアリール基等を示し、 Ｘは窒素原子等を示し、 ＹはＣ＝Ｏ等を示し、 Ｚは酸素原子等を示し、 実線と破線からなる二重線は単結合等を示し ｍは０～１の整数を示し、 ｎは０～３の整数を示す。） で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。

Description

モルヒナン誘導体
本発明は、κオピオイド受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、μオピオイド受容体アゴニストは、μオピオイド受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方κオピオイド受容体アゴニストも鎮痛作用を示すが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
その一方、κオピオイド受容体アゴニストは一般に鎮静作用や薬物嫌悪作用を示すことが知られている。唯一、薬物嫌悪性を分離したκオピオイド受容体アゴニストとしてナルフラフィン（特許文献１）があげられるが、ナルフラフィンは鎮痛用量において鎮静作用を示すため、止痒薬としての承認は得られたが、鎮痛薬としての承認は受けていない。つまり、鎮痛薬として承認を受けたκオピオイド受容体選択的なアゴニストはいまだ存在しない。
従って、鎮静作用や薬物嫌悪作用を示さないκ受容体選択的なアゴニストは、鎮痛薬をはじめとするκオピオイド受容体に関連する疾患や症状の優れた治療又は改善、予防薬として期待される。
特許文献２には、次式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される化合物がκオピオイド受容体アゴニスト活性を有することが開示されている。しかし、その活性は充分ではなかった。
また、特許文献３には、次式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表わされる化合物が報告されている。この化合物はκオピオイド受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。
また、特許文献４及び非特許文献１には、次式で表される化合物（Ｃ）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
極めて高い活性を有することが開示されているが、この化合物は生体内での安定性が十分ではなかった。生体内で化合物が不安定な場合、期待される薬効が発揮されないこと、分解物の生体への影響等の理由により医薬品としての開発は困難となることから、生体内安定性は医薬品の開発において重要な要件となる。
上市されている鎮痛薬のうち高いκオピオイド受容体アゴニスト活性を有する薬剤はいまだ存在しない。
従って、鎮痛薬を志向する上で、κオピオイド受容体に対し選択性及び高い活性を示し、かつ生体内での安定性に優れた化合物が望まれている。
国際公開第１９９３／５０８１号パンフレット 特開２００８－１７９５５４号公報 特許第２５２５５５２号公報 米国特許第９６３４６０号公報
ＪＮＲＣ２０１６第３６回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウムプログラム・抄録集、第３７頁、鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会
　本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用の抑制された、κオピオイド受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。
斯かる実情の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導体がκオピオイド受容体選択性及びκオピオイド受容体に対する強力なアゴニスト活性を有し、かつ生体内で高い安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ８及びＲ９が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ８及びＲ９が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ１０及びＲ１１が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ１０及びＲ１１が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい飽和複素環基を示し、
Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１６又はＳＯ２を示し、
Ｒ１６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、
Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を示し
ｍは０～１の整数を示し、
ｎは０～３の整数を示す。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
［２］また本発明は、Ｒ６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基である前記［１］記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
［３］また本発明は、Ｒ６がヒドロキシ基である前記［１］又は［２］記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
[４]また本発明は、Ｒ７が水素原子である前記[１]～[３]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体又はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
[５]また本発明は、ＺがＮＲ１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基のいずれかである前記[１]～[５]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[６]また本発明は、ＺがＮＲ１５又は結合手のいずれかである前記[１]～[５]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[７]また本発明は、Ｒ１４が置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい飽和複素環基のいずれかである前記[１]～[６]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[８]また本発明は、前記[７]記載の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基がフェニル基である[７]記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[９] また本発明は、前記[７]記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、２-オキソピリジル基、４－オキソピリジル基、２－オキソピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ［１，２－a］ピリミジル基、ピラゾロピリジニル基、プリン、アデニン、グアニンのいずれかである前記[７]記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[１０]また本発明は、前記[７]記載の置換基を有していてもよい飽和複素環基が環状アミノ基である前記[７]記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[１１]また本発明は、前記[１０]記載の置換基を有していてもよい環状アミノ基がアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基のいずれかである前記[１０]記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[１２]また本発明は、Ｘが窒素原子である前記[１]～[１１]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[１３]また本発明は、ＹがＣ＝Ｏである前記[１]～[１２]いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
［１４］また本発明は、前記［１］～［１３］いずれか記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
［１５］また本発明は、κオピオイド受容体に関連する疾患の治療又は、改善、予防剤である前記［１４］記載の医薬に関する。
［１６］また本発明は、鎮痛薬である前記［１４］又は［１５］記載の医薬に関する。
［１７］また本発明は、止痒薬である前記［１４］又は［１５］記載の医薬に関する。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
Ｒ１～Ｒ５、Ｒ７～Ｒ１６で示される置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基におけるＣ１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、より好ましくはメチル基が挙げられる。
　Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基及び置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基、保護されたアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基、β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム等のラクタム基等が挙げられる。
Ｒ２～Ｒ１１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基におけるＣ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等の直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基が挙げられる。
置換基としては、メトキシ基、エトキシ基等のＣ１－６アルコキシ基、フェノキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子であり、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基としては、例えばフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等の５員環ヘテロアリール基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、２-オキソピリジル基、４－オキソピリジル基、２－オキソピラジニル基等の６員環ヘテロアリール基；キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、２-オキソキノリニル基、プリン、アデニン、グアニン等のプリン塩基；ジヒドロベンゾフラニル基、クロマニル基、ジヒドロベンゾジオキサニル基等の二環性ヘテロアリール基等の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は二環性のヘテロアリール基が挙げられる。
好ましいヘテロアリール基としては、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、２-オキソピリジル基、４－オキソピリジル基、２－オキソピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ［１，２－a］ピリミジル基、ピラゾロピリジニル基、プリン、アデニン、グアニン等が挙げられ、より好ましくはフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、２-オキソピリジル基、２－オキソピラジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラゾロピリジニル基が挙げられる。
また、これらのヘテロアリール基上の置換基によっては互変異性体が存在しえ、例えばピリジル基上にヒドロキシ基が置換する場合、６-ヒドロキシピリジン-２-イル基と、その互変異性体として６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル基、および４－ヒドロキシピリジン－２－イル基と、その互変異性体として４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－イル基が挙げられる。
Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基は、環上に１～３の置換基を有していてもよく、その置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルコキシ基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基；Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、アシルアミノ基、保護されたアミノ基等の置換基や保護基を有していてもよいアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等の環状アミノ基；β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム等のラクタム基；段落[００３０]記載のアミノ保護基等が挙げられる。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基におけるＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、最も好ましくはシクロプロピルメチル基が挙げられる。また、Ｒ１で示されるＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基におけるＣ１－６アルキル基としては、前記と同様のものが挙げられる。
置換基としては、前記置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、アリール部分の炭素数がＣ６～１０で、アルキレン部分の炭素数はＣ１～５を示し、例えばフェニル又はナフチルで置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたメチル基（ベンジル基）が挙げられる。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるヘテロアリール部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールが挙げられ、またアルキル部分としてはメチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基が挙げられ、例えば、（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基又は２－（チオフェン－２－イル）エチル基等の単環性ヘテロアリールアルキル基、（キノリン－３－イル）メチル基、（インドール－３－イル）メチル基の二環性ヘテロアリールアルキル基等が挙げられる。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基におけるアリール及びヘテロアリール上に置換基を有してもよく、その置換基としては前記置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基におけるＣ２－６アルケニル基としては、Ｃ２－６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、アリル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基等のアルケニル基が挙げられる。
Ｒ１及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基におけるＣ２－６アルキニル基としては、Ｃ２－６の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。
斯かるアルケニル基及びアルキニル基に置換し得る基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基等のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；ベンジルオキシ基、２－フェニルエチルオキシ基等のアラルキルオキシ基；Ｃ１～６の直鎖または分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；カルボキシ基及びヒドロキシ基等が挙げられる。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよいアシル基としては、ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ２－６アルカノイル基；シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基等のＣ４―７シクロアルカノイル基；ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基又はフロイル基；チオフェンカルボニル基、ニコチニル基、イソニコチノイル基等の５～６員環のヘテロアロイル基等が挙げられる。
また、Ｃ２－６アルカノイル基、Ｃ４―７シクロアルカノイル基における置換基としては、前記置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基における置換基と同様のものが挙げられ、アロイル基、ヘテロアロイル基における置換基としては、前記置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される置換基を有していてもよいカルバモイル基における置換基及びＲ４～Ｒ６及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（置換基としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ヘテロアリール基等が挙げられる。）が挙げられ、これらの置換基を１又は２有してもよい。
また、Ｒ４～Ｒ６及びＲ１４で示される置換基を有していてもよいアミノ基における置換基としては、上記の他、Ｒ１で示されるアミノ保護基と同様のアミノ保護基が挙げられる。
Ｒ１で示されるアミノ保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカーバメート系保護基；ｐ－トルエンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等スルホンアミド系保護基；フタロイル基等のイミド系保護基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、トリチル基、ナフチルメチル基等のＣ７―１９のアラルキル基；メトキシメチル基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基等のアセタール系保護基が挙げられる。
Ｒ２～Ｒ６、Ｒ８～Ｒ１１及びＲ１４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
Ｒ６で示されるカルボン酸エステル基におけるエステルを形成する基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、２－プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の直鎖又は分岐のＣ１-６アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ２－６アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のＣ１-６アルカノイルオキシＣ１－４アルキル基等が挙げられる。
Ｒ１４で示される置換基を有していてもよい飽和複素環基における飽和複素環基基としては、環状アミノ基、ラクタム基又は環状エーテル基が挙げられる。
環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基、７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、アザビシクロ[２.２.２]オクチル基、２－オキサ－６－アザスピロ[３.３]ヘプチル基等が挙げられる。
ラクタム基としては、β-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム等が挙げられる。
　環状エーテル基としては、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
好ましい飽和複素環基としては環状アミノ基が挙げられ、好ましい環状アミノ基としてはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基、７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ[３.２.１]が挙げられ、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、モルホリニル基が挙げられる。
置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルキル基；；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖又は分岐のＣ１－６アルコキシ基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基；フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基、ベンゾイル基等のアシル基；シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基のＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基；ベンジル基等のアラルキル基、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン等のヘテロアリール基；段落[００３０]記載のアミノ保護基等が挙げられる。
Ｒ８及びＲ９が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、Ｒ１０及びＲ１１が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合又はｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環におけるＣ３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して若しくはｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環又はＲ１４で示される置換基を有していてもよい飽和複素環基における飽和複素環基としては、３～６員環の飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミン、エポキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン等の環状エーテル、チエタン、チオラン、チアン等の環状チオエーテル等が挙げられる。
これらの飽和複素環のうち、環の構成原子として窒素原子を有する場合には、Ｃ１－６アルキル基、アシル基及びアミノ保護基等の置換基を窒素上に有していてもよい。これらの置換基は前記前記環状アミノ基における置換基と同様のものを示す。
Ｒ１４とＲ１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環としては、３～６員環の含窒素飽和複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン等の環状アミノ基が挙げられる。
これらの含窒素飽和複素環はさらに飽和炭化水素、飽和複素環、不飽和炭化水素又は不飽和複素環と縮環していてもよく、例えばデカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリン、ベンゾチオモルホリン等が挙げられる。
これらの含窒素複素環においてＲ１５が結合している窒素原子以外に環の構成原子として窒素原子を有する場合には、Ｃ１－６アルキル基、アシル基及びアミノ保護基等の置換基を有していてもよい。これらの置換基は前記前記環状アミノ基における置換基と同様のものを示す。
同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して形成される置換基を有していてもよい飽和複素環、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環及びＲ１４とＲ１５が結合して形成される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環における置換基としては前記環状アミノ基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２とＲ３、Ｒ８とＲ９及びＲ１０とＲ１１が結合して形成される置換基を有していてもよい環状ケタールとしてはジオキソラン、ジオキサンが挙げられる。置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のＣ１－６アルキル基が挙げられる。
Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、窒素原子が好ましい。
ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１６又はＳＯ２を示し、好ましくはＣ＝Ｏである。
ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、好ましくはＮＲ１５、酸素原子、結合手又はエチレンである。置換基を有しても良いエテニレン基における置換基としては、段落［００２７］記載のものが挙げられる。
ｍは０～１の整数を示し、好ましくは１である。
ｎは０～３の整数を示し、好ましくは１である。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）のうち好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ８及びＲ９が一緒になってカルボニル基であり、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、ＹはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基であり、Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。
本発明に用いられる化合物（Ｉ）のより好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基であり、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドであり、ＹはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基であり、Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０～３の整数である場合が挙げられる。
さらに本発明に用いられる化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基であり、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、Ｒ４及びＲ５は水素原子であり、Ｒ６はヒドロキシ基であり、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシ基であり、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、Ｒ１４は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、Ｘは窒素原子であり、ＹはＣ＝Ｏであり、ＺはＮＲ１５、又は結合手、より好ましくは結合手であり、Ｒ１５は水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、実線と破線からなる二重線は単結合であり、ｍは０又は１の整数であり、ｎは０又は１の整数である場合が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
　次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を示す。
（方法Ａ）Ｒ７～Ｒ１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
（方法Ａ－１）一般式（Ｉ）中、７員環の構成原子である窒素原子がベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）又は水素原子と結合している場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－１０）～（ａ－１３）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１～Ｒ６は前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
原料（ａ－１）及び２－クロロアクリロニトリル１～１０当量をベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、８０～１９０℃で３～２４時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物（ａ－２）を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、１～１０ｍｏｌ／Ｌの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を１～６当量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
出発原料（ａ－１）は一般公知の方法により合成することができる。例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１記載の方法により合成することができる。
（第二工程）
化合物（ａ－２）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、ヒドロキシルアミン（例えば、ヒドロキシルアミン水溶液、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩等）と、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－３）を合成することができる。
（第三工程）
化合物（ａ－３）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、Ｌ－Ｃｌ又はＬ２Ｏで表される試薬（Ｌはメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、２－ニトロベンゼンスルホニル基等を表す）と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させたのち、加水分解により化合物（ａ－４）を合成することができる。加水分解反応は、一般公知の方法により酸を用いて行うことができ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又は無溶媒中に、１～１０ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は硫酸等の無機酸性水溶液を１～６当量又は溶媒量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
（第四工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１～５当量）等存在下、化合物（ａ－４）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′　Ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－５）を合成することができる。
（第五工程）
化合物（ａ－５）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(ｓｅｃ－ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤と、－３０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－６）を合成することができる。
（第六工程）
化合物（ａ－６）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類中、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等の還元剤と、０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－７）を合成することができる。
（第七工程）
化合物（ａ－７）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、クロロギ酸ベンジルと、０℃～室温で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－８）を合成することができる。
（第八工程）
化合物（ａ－８）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、Ｌ－Ｃｌ又はＬ２Ｏで表される試薬（Ｌは前記と同様のものを示す。）と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで、化合物（ａ－９）を合成することができる。
（第九工程）
化合物（ａ－９）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と、－７８℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることで、発明化合物（ａ－１０）を合成することができる。
（第十工程）
水素雰囲気下、発明化合物（ａ－１０）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′　Ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１１）を合成することができる。
（第十一工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１１）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒；アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒中又は無溶媒中、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージド、臭化水素、塩酸ピリジニウム等と、－３０～１８０℃で３０分～５時間反応させるか、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基存在下、１－プロパンチオール、１－ドデカンチオール等を１００℃～１８０℃で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１２）を得ることができる。
（第十二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１０）に対し、上記第十一工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－１３）を得ることができる。
（第十三工程）
発明化合物（ａ－１３）に対し、上記第十工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－１２）を得ることができる。
また、化合物（ａ－５）は以下に記載の方法によっても合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１～Ｒ６及びＬは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
水素雰囲気下又はギ酸カリウム（１～５当量）等存在下、化合物（ａ－２）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；水、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、金属触媒、例えばラネーニッケル等のニッケル触媒、パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）及びパールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ′ｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）等のパラジウム触媒、またはアダムス触媒（Ａｄａｍｓ′　ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ２）等の白金触媒存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ａ－１４）を合成することができる。
（第二工程）
化合物（ａ－１４）を、前記化合物（ａ－２）から化合物（ａ－３）の合成における第二工程と同様にして、化合物（ａ－１５）を合成することができる。
（第三工程）及び（第四工程）
化合物（ａ－１５）を、前記化合物（ａ－３）から化合物（ａ－４）の合成における第三工程と同様にして、化合物（ａ－１６）及び化合物（ａ－５）を合成することができる。
（方法Ａ－２）一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）、Ｚが結合手、置換基を有していてもよいエテニレン基又はエチニレン基、ｍが１の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－１９）～（ａ－２２）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｍはハロゲン原子、Ｚは結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１２～Ｒ１４、Ｙ、ｎは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、（ａ－１８）で表される酸ハロゲン化物をＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させるか、又は（ａ－１７）で表されるカルボン酸を、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウムクロライドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１９）を合成することができる。また、発明化合物（ａ－１９）はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、五硫化二リン、ローソン試薬、デービー試薬、ジャパニーズ試薬、ベレオー試薬等の一般公知の硫化剤を用い、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２０）に変換することができる。
（第二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－１９）又は（a－２０）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ａ－２１）又は（a－２２）をそれぞれ得ることができる。
（方法Ａ－３）一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、ＺがＮＲ１５又は酸素原子、ｍが１の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－２３）、（ａ－２４）及び（ａ－２７）～（ａ－２８）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、ＺはＮＲ１５又は酸素原子を示し、メチル化剤（Ｍｅ-Ａ）におけるＡはハロゲン、トリフルオロメタンスルホネート等を示し、Ａ-はそのカウンターアニオンを示し、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１２～Ｒ１５、Ｚ、ｎは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、カルボニルジイミダゾールを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２３）を合成することができる。
（第二工程）
発明化合物（ａ－２３）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホネート、ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬等のメチル化剤を、０℃～加熱還流下で１２～４８時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２４）を合成することができる。
（第三工程）
発明化合物（ａ－２４）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、（ａ－２５）で表されるアミン又は（ａ－２６）で表されるアルコールを、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－２７）を合成することができる。
（第四工程）、
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－２７）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－２８）を得ることができる。
（方法Ａ－４）一般式（Ｉ）中、ｍが０、Ｚが結合手の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－３０）～（ａ－３１）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１２～Ｒ１４、ｎは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素カリウム等のヒドリド還元剤の存在下、（ａ－２３）で表されるアルデヒドを０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ａ－３０）を合成することができる。
（第二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－３０）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－３１）を得ることができる。
　（方法Ａ－５）一般式（Ｉ）中、ｍ及びｎが０、Ｚが結合手、Ｒ１４が置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又はヘテロアリール基の場合
以下に記載した方法により、発明化合物（ａ－３２）～（ａ－３３）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｂは置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又はヘテロアリール基、ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ１～Ｒ６は前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール、エタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中又はこれらの混合溶媒中、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）ジクロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム触媒存在下又は非存在下、（±）－２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ）、４，５′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９′－ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基等の塩基の存在下又は非存在下、Ｂ-ｈａｌと室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－３２）を合成することができる。
（第二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ａ－３２）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ａ－３３）を得ることができる。
（方法Ｂ）一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシ基、Ｒ８とＲ９が一緒になってカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、Ｒ１０及びＲ１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
　以下に記載した方法により、発明化合物（ｂ－１）～（ｂ－２）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１～Ｒ６は前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
化合物（ａ－５）から発明化合物（ｂ－１）への変換は、シアノ基の加水分解反応により実施可能である。加水分解反応は、一般公知の方法により酸又は塩基を用いて行うことができる。酸による加水分解の場合は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸等の溶媒中、これらの混合溶媒中又は無溶媒中に、１～１２ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は硫酸等の無機酸性水溶液を１～６当量又は溶媒量加え、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。塩基による加水分解の場合は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等の溶媒中又はこれらの混合溶媒中に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はこれらの水溶液１～６当量を、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより行うことができる。
（第二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ｂ－１）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ｂ－２）を得ることができる。
（方法Ｃ）一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシ基、Ｒ８～Ｒ１１が水素原子、Ｘが窒素原子、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
　以下に記載した方法により、発明化合物（ｃ－１）～（ｃ－３）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１２～Ｒ１４、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ｂ）で得られた発明化合物（ｂ－１）に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類中、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、ボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液又は水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を、室温～加熱還流下で２～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｃ－１）を合成することができる。
（第二工程）
発明化合物（ｃ－１）に対し、上記（方法Ａ－２）～（方法Ａ－５）に記載の方法と同様の反応を実施することにより、発明化合物（ｃ－２）を合成することができる。
（第三工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ｃ－２）に（方法Ａ－１）と同様にして、発明化合物（ｃ－３）を得ることができる。
（方法Ｄ）一般式（Ｉ）中、Ｒ７～Ｒ１１が水素原子、Ｘが窒素原子、Ｙがスルホニル基（ＳＯ２）、実線と破線からなる二重線が単結合、ｍが１の場合の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｚは結合手、エテニレン基又はエチニレン基を示し、Ｒ１～Ｒ６、Ｒ１２～Ｒ１４、ｎ及びｈａｌは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－１１）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、（ａ－１）で表される塩化スルホニルをＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｄ－１）を合成することができる。
（第二工程）
Ｒ６がＣ１－６アルコキシ基の場合、発明化合物（ｄ－１）に（方法Ａ－１）の第十一工程と同様にして、発明化合物（ｄ－２）を得ることができる。
また、上記発明化合物（ｄ－１）のスルホニルアミドの置換基をＡｒで表し、そのＡｒが２－ニトロフェニル基又は２，４－ジニトロフェニル基である発明化合物（ｄ－４）は、以下のように合成することもできる。さらに発明化合物（ｄ－４）は、一段階で発明化合物（ａ－１１）に変換することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ａｒは２－ニトロフェニル又は２，４－ジニトロフェニル基を示し、Ｒ１～Ｒ６及びｈａｌは前記と同様のものを示す。）
（第一工程）
（方法Ａ－１）で得られた発明化合物（ａ－７）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド又は２，４－ジニトロベンゼンスルホニルクロリドを、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン等の有機塩基：炭酸カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下又は非存在下、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、化合物（ｄ－３）を合成することができる。

（第二工程）
化合物（ｄ－３）にベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、トリｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン類の存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチルを、０℃～加熱還流下で１～１２時間反応させることにより、発明化合物（ｄ－４）を合成することができる。

（第三工程）
発明化合物（ｄ－４）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、１－プロパンチオール、１－ドデカンチオール、チオフェノール、４－メルカプト安息香酸等を、室温～１８０℃で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ａ－１１）を得ることができる。
（方法Ｅ）一般式（Ｉ）中、ＸがＮオキシド、実線と破線からなる二重線が単結合の場合の製造方法
　以下に記載した方法により、発明化合物（ｅ－２）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ１～Ｒ１４、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
（第一工程）
上記（方法Ａ－１）～（方法Ａ－５）、（方法Ｂ）、（方法Ｃ）、（方法Ｄ）に記載の方法により得られた発明化合物（ｅ－１）を、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒中、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）水溶液又はｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の酸化剤１～２当量を、０℃～室温で３０分～２４時間反応させることにより、発明化合物（ｅ－２）を合成することができる。
前記各工程により得られる化合物については、必要に応じ、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
さらに必要に応じて常法により酸付加塩を形成することができ、例えば発明化合物（Ｉ）を、酢酸エチル等の有機溶媒：メタノール、エタノール等のようなアルコール類：あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物（Ｉ）を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸等の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
　経口投与のための固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などを用いることができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
　注射剤のための本発明組成物の形態としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤及び分散剤をも含有することができる。
これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で減菌剤を混入することにより減菌することができる。
　点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。
　経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、当該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、注射剤においては、０．０１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．０００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、０．１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．００１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。また、所望によりこの一日量を２～４回に分割して投与することもできる。
　κオピオイド受容体に関連する疾患や症状としては、例えば心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患、薬物依存などが挙げられる。本発明化合物は、高いκオピオイド受容体選択性及びκオピオイド受容体に対する強力なアゴニスト活性を有することから、これらの疾患や症状の治療や改善、予防に有効である。
次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－オン（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （方法ａ）
（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１に記載の方法で合成）（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、２－クロロアクリロニトリル（４．５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて密封したものを３本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、１８０°Ｃ、１０ｂａｒの条件下で３０分間反応させた。放冷後、３本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた濃縮残渣をエタノール（１４４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２．５ｇ，４４％）を無色アモルファスとして得た。

（方法ｂ）
（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（１９ｇ，５４ｍｍｏｌ）のキシレン（１８０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４２ｇ，５４０ｍｍｏｌ）及び２－クロロアクリロニトリル（３４．４ｍＬ，４３２ｍｍｏｌ）を加え、１４０°Ｃで６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物に対し、（方法ａ）と同様の加水分解反応を行うことで、表題化合物（１５．２ｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－オン　オキシム（２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 化合物１（６．９３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９４ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）及び２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（２０．４ｍＬ，５２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１６ｍＬ）／水（５８ｍＬ）混合溶液を、５．５間加熱還流した。反応混合物を放冷後減圧下にて濃縮し、残渣に２Ｍ炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（７．２２ｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（参考例３）
２－（（４Ｒ，４ａＲ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－７－オキソ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 氷冷下、化合物２（７００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４７７．７μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２６５．３μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（８ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（６２０．１ｍｇ，９６％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例４）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－７－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 化合物３（５．６４ｇ，１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（５５％ｗｅｔ）（１．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（５．６７ｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１０－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１４，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例５）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 化合物４（１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液に、１Ｍ　Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ－テトラヒドロフラン溶液（５．３ｍＬ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－７０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（８２８．７ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例６）
ベンジル　（２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）エチル）カーバメート（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 化合物５（１．０８ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）溶液に、０．９４Ｍボラン－テトラヒドロフラン溶液（１５．１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、１５分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びクロロギ酸ベンジル（２．１ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ，７９％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６９（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル　メタンスルホネート（７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 化合物６（１．１１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５９８．７μＬ，４．２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３３１．３μL，４．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０－６０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１．２８ｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１０（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．００－５．２３（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１）
ベンジル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
化合物７（１７３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔeｒｔ－ブトキシド（３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０－８０％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（１０２．３ｍｇ，７１％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ=５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５６（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
化合物８（６１４．９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム－活性炭素（５０％ｗｅｔ）（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４０分撹拌した。反応混合物に２０％水酸化パラジウム－活性炭素（５０％ｗｅｔ）（３００ｍｇ）を追加し、更に２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％　１０％アンモニア－メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（４２２．２ｍｇ，９４％）を黒色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．６５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ=７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．５２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 化合物９（１５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６８．３μＬ，２．１１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３４２．９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で二時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１９８．３ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ=１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム　ヨージド（１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 化合物１０（１９４．８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（７９０．３μＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（２５５．４ｍｇ，定量的）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７０（ｍ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（参考例８）
ｔｅｒｔ－ブチル　（２－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カーバメート（１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ｔｅｒｔ－ブチル　（２－ホルミルピリジン－３－イル）カーバメート（１３４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下２Ｍメチルアミン－メタノール溶液（０．３６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３４．７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（１４５ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．　
（実施例５）
ｔeｒｔ－ブチル　（２－（（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド）メチル）ピリジン－３－イル）カーバメート（１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 化合物１１（１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、化合物１２（１２．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で２１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１６．１ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２０－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ=６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（３－アセタミドピリジン－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 化合物１３（１６．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回、飽和食塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物及びトリエチルアミン（３４μL，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍL）溶液に、氷冷下、塩化アセチル（１７μL，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９．８ｍｇ，６９％）を淡黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．
（実施例７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（３－アセタミドピリジン－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４a，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 化合物１４（９．８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（６０μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４、二回）で精製し、表題化合物（６．７ｍｇ，７０％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４０（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１１．３（ｓ，１Ｈ）．
（実施例８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 化合物１１（１３．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）及び１－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１１．６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．６μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（２４０μＬ，０．２４ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４）で精製し、表題化合物（１０．６ｍｇ，８７％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４９－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，１Ｈ）．
（参考例９）
６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノール（ＷＯ２０１００５９３９３に記載の方法により合成）（９４４ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（４．６２ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）を加えて、２．５時間加熱還流した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮し、表題化合物（６７３ｍｇ，７２％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．
（参考例１０）
Ｎ－メチル－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 参考例８に記載した方法に従い、化合物１７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物１８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．６５（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１１）
２－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－オール（２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 参考例８に記載した方法に従い、３－ヒドロキシピコリンアルデヒド（ＷＯ２００２０２２６００に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１０－６．００（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１０（ｍ，２Ｈ），８．００－８．０１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（参考例１２）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピリミジン－２－イルメチル）カーバメート（２２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ｔｅｒｔ－ブチル（ピリミジン－２－イルメチル）カーバメート（ＷＯ２０１３０１３２３８に記載の方法により合成）（４９４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％オイルディスパージョン）（１２６ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（４４１μＬ，７．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５－７０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（３６３ｍｇ，６９％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３－１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９９－３．０４（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．７１（ｍ，２Ｈ）．
（参考例１３）
Ｎ－メチル－１－（ピリミジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 化合物２２（３６３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、凍結乾燥し、表題化合物（３４２ｍｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８５（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．８５（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，５，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）． 
（実施例１２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－４－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（ピリミジン－４－イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリミジン－５－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（ピリミジン－５－イル）メタンアミン二塩酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，５，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
（参考例１４）
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（ピラジン－２－イルメチル）カーバメート（２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 参考例１２に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（ピラジン－２－イルメチル）カーバメート（ＷＯ２０１２１２２４２２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４－１．５０（ｍ，９Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．６０（ｍ，２Ｈ），８．４９－８．５７（ｍ，３Ｈ）．
（参考例１５）
Ｎ－メチル－１－（ピラジン－２－イル）メタンアミン二塩酸塩（２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 参考例１３に記載した方法に従い、化合物２７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．８４（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．７８（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物２８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）． 
（参考例１６）
Ｎ－メチル－１－（ピリダジン－３－イル）メタンアミン（３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
参考例８に記載した方法に従い、ピリダジン－３－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

 １Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピリダジン－３－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物３０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ）． 
（実施例１６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＷＯ２０１５０５０７９８に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１１（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１７）
Ｎ－メチル－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミン（３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
参考例８に記載した方法に従い、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，７１，８８０７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：－０．０１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ）． 
（実施例１７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物３３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －０．０１（ｓ，９Ｈ），０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０-１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－７．００（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
実施例７に記載した方法に従い、化合物３４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０-２．００（ｍ，８Ｈ），２．２０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ）． 
（実施例１９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
実施例５に記載した方法に従い、化合物１１およびＮ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタンアミンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 実施例７に記載した方法に従い、化合物３６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００－２．００（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミン（Ｊｏｕｒｎａｌ оｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７，６０，９７２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．０９－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 実施例７に記載した方法に従い、化合物３８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例１８）
Ｎ－メチル－１－（オキサゾール－２－イル）メタンアミン（４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 参考例８に記載した方法に従い、オキサゾール－２－カルバルデヒドより表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物４０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 実施例７に記載した方法に従い、化合物４１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．
（参考例１９）
Ｎ－メチル－１－（オキサゾール－４－イル）メタンアミン（４３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 参考例８に記載した方法に従い、オキサゾール－４－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（オキサゾール－４－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び化合物４３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ－メチル－１－（チアゾール－２－イル）メタンアミン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１５，２５，２０３７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７３（ｍ，５Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ―メチル－Ｎ－（チアゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 実施例７に記載した方法に従い、化合物４５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．７０（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２８）
ベンジル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 化合物８（１４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、－４０°Ｃで１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（８４μＬ，０．０８４ｍｍｏＬ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（３．３ｍｇ，２４％）を無色油状物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，１Ｈ），　１．１８－１．７６（ｍ，５Ｈ），　２．１４－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），　２．７４－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．９０（ｍ，２Ｈ），５．１０－５．２５（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２９）
フェニル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 化合物９（１２．０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、０°ＣでＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（１２．５μＬ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製し、表題化合物（１５．９ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．０１（ｍ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，０．３Ｈ），４．４２－４．４８（ｍ，０．７Ｈ），４．６３（ｓ，０．３Ｈ），４．６６（ｓ，０．７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７，１９（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ）．
（実施例３０）
フェニル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 実施例７に記載した方法に従い、化合物４８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１－４．３２（ｍ，１．４Ｈ），４．３５－４．４１（ｍ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，０．４Ｈ），４．６５（ｓ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例３１）
オキサゾール－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 化合物１１（９．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、オキサゾール－２－イルメタノール（１７．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、室温で６５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（６．４ｍｇ，８１％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２．１Ｈ），３．８７（ｓ，０．９Ｈ），３．９０－４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，０．７Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，０．７Ｈ），４．２９－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，０．７Ｈ），７．１４（ｓ，０．３Ｈ），７．６６（ｓ，０．７Ｈ），７．６８（ｓ，０．３Ｈ）．
（実施例３２）
オキサゾール－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 化合物５０（６．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（５０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９６：４、二回）で精製し、表題化合物（３．１ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．４４（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．８Ｈ），５．２７（ｓ，１．２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｓ，０．６Ｈ），７．１５（ｓ，０．４Ｈ），７．６７（ｓ，０．６Ｈ），７．６８（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例３３）
オキサゾール－５－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及びオキサゾール－５－イルメタノール（ＷＯ２０１５１３８８９５に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），３．９３－３．９９（ｍ，０．４Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，０．６Ｈ），４．１６－４．１９（ｍ，０．６Ｈ），４．２８－４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，０．６Ｈ），４．５１－４．５３（ｍ，０．４Ｈ），５．１２－５．２３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，０．６Ｈ），７．８９（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例３４）
オキサゾール－５－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物５２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，０．４Ｈ），４．０７－４．１５（ｍ，１．２Ｈ），４．２０－４．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．３９－４．４１（ｍ，０．６Ｈ），４．４９－４．５２（ｍ，０．４Ｈ），５．１３－５．２６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，０．４Ｈ），７．９１（ｓ，０．６Ｈ）．
（実施例３５）
チアゾール－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及びチアゾール－２－イルメタノール（ＷＯ２０１４０６６７９５に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．５１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ）．
（実施例３６）
チアゾール－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物５４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７４（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．５５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３７）
ピリミジン－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 実施例３１に記載した方法に従い、化合物１１及び２－ピリミジンメタノールより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０１－１．８２（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．８３－５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．５３（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．７７（ｍ，２Ｈ）．
（実施例３８）
ピリミジン－２－イルメチル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物５６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５５－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．５９（ｍ，２Ｈ）６．４９－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．７４（ｍ，２Ｈ）．
（実施例３９）
２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 化合物１１（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－２－ピリジンメタノール塩酸塩（１１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を、室温で７０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２－８％メタノール／クロロホルム）で精製し、２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレートの粗体（８．３ｍｇ）を無色油状物として得た。その後、実施例３２に記載した方法に従い、得られた粗体より表題化合物（２．４ｍｇ，２９％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．８７（ｍ，４Ｈ），６．５２－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物４７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例４１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 実施例２に記載した方法に従い、化合物５９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１２－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）． 
（実施例４２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノン（６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 化合物９（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）、３－フルオロピコリン酸（１１．５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（１１．１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．３μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．７ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物（１５ｍｇ，定量的）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９２（ｍ，０．７Ｈ），２．９７－３．０４（ｍ，０．３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３９－３．６２（ｍ，１．７Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，０．３Ｈ），３．７９（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６８－４．７１（ｍ，０．３Ｈ），４．７３－４．７５（ｍ，０．７Ｈ），４．８０－４．８３（ｍ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，５Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例４３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノン（６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 実施例７に記載した方法に従い、化合物６１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，０．８Ｈ），２．９２－３．００（ｍ，０．２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．３９－３．５８（ｍ，１．８Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，０．２Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，０．２Ｈ），４．６８－４．７０（ｍ，０．２Ｈ），４．７１－４．７６（ｍ，１．６Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１，８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，４Ｈｚ，０．２Ｈ），８．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１，１，４Ｈｚ，０．８Ｈ），
（実施例４４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－２－イル）メタノン（６３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
化合物９（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、ピリミジン－２－カルボン酸（１４．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２．３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（１７．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回、飽和食塩水で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のジクロロメタン（１ｍL）溶液に、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（２００μＬ，０．２０ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９．２ｍｇ，５３％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３８－３．５４（ｍ，１．７Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，０．３Ｈ），４．５４－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），４．６９－４．７５（ｍ，０．７Ｈ），４．７５（ｓ，０．７Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．４Ｈ）．
（実施例４５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－４－イル）メタノン（６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
化合物６０（５．７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン－４－カルボン酸（６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（６．６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４μＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで三回抽出後、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、表題化合物（５．９ｍｇ，８０％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，０．３Ｈ），４．４９－４．５６（ｍ，０．３Ｈ），４．６５－４．７１（ｍ，１．４Ｈ），４．８９－４．９２（ｍ，０．３Ｈ），５．２８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），９．２８（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．３Ｈ）．
（実施例４６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノン（６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及びピリミジン－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．８２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノン（６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 実施例７に記載した方法に従い、化合物６５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．７４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）． 
（実施例４８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリダジン－３－イル）メタノン（６７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０およびピリダジン－３－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．００（ｍ，０．７Ｈ），４．１３（ｓ，０．３Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，０．３Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，１．４Ｈ），５．０１（ｓ，０．３Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．９０（ｍ，１Ｈ）９．２３－９．２８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピリダジン－４－イル）メタノン（６８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０およびピリダジン－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６０－１．００（ｍ，４Ｈ），１．００－２．００（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．６０（ｍ，１Ｈ），９．２０－９．２８（ｍ，１Ｈ），９．２８－９．６０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン（６９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
   
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及びピラジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．００-２．００（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，２．７Ｈ），３．６０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，０．９Ｈ），３．９０（ｓ，２．１Ｈ），４．１２（ｓ，０．３Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，０．７Ｈ），９．２０－９．３０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピラジン－２－イル）メタノン（７０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 実施例７に記載した方法に従い、化合物６９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．００（ｍ，１．３Ｈ），１．００－１．９０（ｍ，５．４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５．３Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．０１（ｓ，０．３Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．６８（ｓ，０．７Ｈ），４．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｓ，０．３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５５－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．７Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．３Ｈ）． 
（実施例５２）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．６２－４．７３（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５３）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 実施例７に記載した方法に従い、化合物７１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７９（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例５４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び６－ヒドロキシニコチン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．７３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６５（ｓ，０．６Ｈ），７．６６（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例５５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 実施例７に記載した方法に従い、化合物７３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４１－４．６０（ｍ，１．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例５６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び２－ヒドロキシニコチン酸より表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．６２（ｍ，１．８Ｈ），３．７９（ｓ，０．６Ｈ），３．８９（ｓ，２．４Ｈ），３．９０－３．９３（ｍ，０．２Ｈ），４．４１－４．５９（ｍ，０．２Ｈ），４．６３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，０．８Ｈ），６．２９－６．３６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５１－７．６１（ｍ，２Ｈ）．
（実施例５７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）メタノン（７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 実施例７に記載した方法に従い、化合物７５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．４８－３．６４（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．４３－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５８）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（ＷＯ２０１６１４８２３２に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９８－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０２（ｍ，１Ｈ），，３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１．８Ｈ），３．５７（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５５－４．５８（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６３（ｍ，０．４Ｈ），４．６８－４．７５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６－６．６５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．６Ｈ）． 
（実施例５９）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 実施例７に記載した方法に従い、化合物７７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４６－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１．８Ｈ），３．５９（ｓ，１．２Ｈ），４．５３－４．５７（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，１．４Ｈ），５．５０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１，９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例６０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－２－イル）メタノン（７９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 化合物９（７．５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びオキサゾール－２－カルボン酸（１１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍL）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μL，０．２０ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（１７．７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（７．２ｍｇ，７６％）を淡黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８３（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８６（ｓ，０．９Ｈ），３．８９（ｓ，２．１Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，０．３Ｈ），４．６３－４．６７（ｍ，０．７Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，１．３Ｈ），４．８１－４．８４（ｍ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例６１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－２－イル）メタノン（８０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 実施例７に記載した方法に従い、化合物７９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５７－４．８８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２７（ｓ，０．６Ｈ），７．３４（ｓ，０．４Ｈ），７．７８（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例６２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－４－イル）メタノン（８１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びオキサゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，０．４Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，０．６Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），４．４６－４．８２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８９（ｓ，０．６Ｈ），７．９１（ｓ，０．４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例６３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（オキサゾール－４－イル）メタノン（８２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 実施例７に記載した方法に従い、化合物８１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５４－４．８３（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９０（ｓ，０．６Ｈ），７．９５（ｓ，０．４Ｈ），８．２１（ｓ，０．６Ｈ），８．２７（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例６４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソキサゾール－５－イル）メタノン（８３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びイソキサゾール－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，３．７Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．３Ｈ），４．２６－４．３４（ｍ，０．３Ｈ），４．６０－４．６３（ｍ，０．７Ｈ），４．６７－４．６９（ｍ，０．３Ｈ），４．７１－４．７４（ｍ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例６５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソキサゾール－５－イル）メタノン（８４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
実施例７に記載した方法に従い、化合物８３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，０．７Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．３Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，０．３Ｈ），４．５９－４．６１（ｍ，０．７Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，０．７Ｈ），４．７１－４．７３（ｍ，０．３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．７６（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ）．
（実施例６６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－２－イル）メタノン（８５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５－５．０１（ｍ，３Ｈ），５．２１－５．３６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ）．
（参考例２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（チアゾール－４－カルボニル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－イル　チアゾール－４－カルボキシレート（８６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．９８（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７－８．００（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．９５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例６７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－４－イル）メタノン（８７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 化合物８６（７．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール混合溶媒で三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精製し、表題化合物（５．６ｍｇ，９２％）を無色粉末として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，０．７Ｈ），４．４５－４．９６（ｍ，３．３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ）．
（実施例６８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（チアゾール－５－イル）メタノン（８８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 化合物６０（７．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、チアゾール－５－カルボン酸（１３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンズトリアゾール一水和物（９．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで三回抽出後、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、表題化合物（６．３ｍｇ，６８％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．８５（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．９６（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例６９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－４－イル）メタノン（８９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及びイソチアゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８－５．００（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．９３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－５－イル）メタノン（９０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びイソチアゾール－５－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），
１．０７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６－４．８５（ｍ，６Ｈ），６．５７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．５１（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．５２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（イソチアゾール－５－イル）メタノン（９１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 実施例７に記載した方法に従い、化合物９０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７７－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．９２（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．５５（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．５３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び１Ｈ－インドール－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．５２（ｍ，０．４Ｈ），３．７５－３．９９（ｍ，３．６Ｈ），４．５２－４．８７（ｍ，３Ｈ），６．５５－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．８３（ｍ，１Ｈ），９．０１－９．４２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７３）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 実施例７に記載した方法に従い、化合物９２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．９４（ｍ，４Ｈ），６．５４－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．８３（ｍ，１Ｈ），８．９５－９．５０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７４）
（５－クロロピリミジン－２－イル）（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（９４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び５－クロロピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．５６（ｍ，１．６Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，０．４Ｈ），３．８１（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４９－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．６８－４．８７（ｍ，１．６Ｈ），６．５７－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ）．６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４－８．８２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例７５）
（５－クロロピリミジン－２－イル）（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（９５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 実施例７に記載した方法に従い、化合物９４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．９１（ｍ，５Ｈ），２．０７－２．４４（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．６６（ｍ，２Ｈ），４．４６－５．００（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７７－８．８２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例７６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（５－フルオロピリミジン－２－イル）メタノン（９６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び５－フルオロピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，１．６Ｈ），３．６７－３．７３（ｍ，０．４Ｈ），３．８０（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４９－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．６９－４．８６（ｍ，１．６Ｈ），６．５７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６４－８．７１（ｍ，２Ｈ）．
（実施例７７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（５－フルオロピリミジン－２－イル）メタノン（９７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 実施例７に記載した方法に従い、化合物９６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８７（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．９２（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．６６－８．７３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例７８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（９８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，１．７Ｈ），２．７９－２．８９（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，０．７Ｈ），４．１７－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４２（ｍ，０．３Ｈ）４．５５－４．６１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．４Ｈ）．
（実施例７９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（９９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ピリミジン－５－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８９（ｓ，１．５Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，０．５Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１３（ｓ，０．５Ｈ），９．１４（ｓ，０．５Ｈ）．
（実施例８０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（１００）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 実施例７に記載した方法に従い、化合物９９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７７（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２－３．８６（ｍ，０．７Ｈ），３．７７（ｓ，１．４Ｈ），３．７８（ｓ，０．６Ｈ），４．０４－４．０８（ｍ，０．３Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４７（ｓ，０．７Ｈ），４．４９（ｓ，０．３Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），５．１０（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），５．２９（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．６９（ｓ，１．４Ｈ），８．７０（ｓ，０．６Ｈ），９．１３（ｓ，０．３Ｈ），９．１５（ｓ，０．７Ｈ）．
（実施例８１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピラジン－２－イル）エタン－１－オン（１０１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（ピラジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，０．３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８６－３．９３（ｍ，０．７Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．２３（ｍ，０．３Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４８－４．５２（ｍ，０．７Ｈ），４．５３－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．４６－８．５２（ｍ，１．３Ｈ），８．５３－８．５５（ｍ，０．７Ｈ），８．６５－８．６７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例８２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン（１０２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　　
実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．００（ｍ，６Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，０．６Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，４．４Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，０．４Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．７０－４．００（ｍ，５．６Ｈ），４．１０－４．２０（ｓ，０．４Ｈ），４．３０－４．４３（ｍ，０．４Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６５（ｓ，０．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．４Ｈ），６．９６（ｓ，０．６Ｈ），７．５８（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ）．
（実施例８３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オン二塩酸塩（１０３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１０２（１１．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）より表題化合物のフリー体を得た。得られたフリー体をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下２Ｍ塩酸－メタノール溶液（１００μＬ）を滴下し３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、濃縮残渣を凍結乾燥器にて乾燥し、表題化合物（２．５ｍｇ，２０％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．４６－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，０．７Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．５０（ｍ，３．３Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．００－４．２０（ｍ，３．６Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），６．５０－６．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例８４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（イソキサゾール－３－イル）エタン－１－オン（１０４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び２－（イソキサゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．９８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，０．６Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，１．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，０．４Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．７８－３．９７（ｍ，２．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１６（ｓ，０．４Ｈ），４．３１－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），４．４８（ｓ，０．６Ｈ），４．５２（ｓ，０．４Ｈ），４．５９－４．６４（ｍ，０．６Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．４Ｈ），８．３６（ｓ，０．４Ｈ），８．４０（ｓ，０．６Ｈ）．
（実施例８５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（イソキサゾール－３－イル）エタン－１－オン（１０５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１０４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，０．８Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，４．２Ｈ），２．５１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，０．８Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，０．２Ｈ），２．９０－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１０，１４Ｈｚ，０．２Ｈ），３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１１，１４Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７９－３．９９（ｍ，２．８Ｈ），４．０９－４．１５（ｍ，０．２Ｈ），４．２８－４．３８（ｍ，０．２Ｈ），４．４６（ｓ，０．８Ｈ），４．４８（ｓ，０．２Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，０．８Ｈ），６．４３－６．５８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８，３８（ｓ，１Ｈ）． 
（実施例８６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（オキサゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．９６－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．９６（ｍ，６．６Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，０．４Ｈ），４．３３－４．６７（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例８７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（オキサゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１０６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．７９（ｍ，６Ｈ），２．０４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．９６（ｍ，２．８Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，０．２Ｈ），４．３０－５．０４（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例８８）
２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１０８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０７－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５３－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．９２（ｍ，５Ｈ），４．０４－４．４４（ｍ，２．４Ｈ），４．５５－４．６８（ｍ，１．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例８９）
２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１０９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１０８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０６－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５４－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．９２（ｍ，０．８Ｈ），４．０７－４．８０（ｍ，５．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オン（１１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６７－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．６８（ｍ，７Ｈ），２．７７－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．００（ｍ，５．７Ｈ），４．１８－４．２５（ｍ，０．３Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，１．３Ｈ），４．６５－４．７２（ｍ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．３３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－オン（１１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１１０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６５－１．７９（ｍ，８Ｈ），２．１０－２．６７（ｍ，６Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７８－４．０１（ｍ，３Ｈ），４．４１－５．１８（ｍ，３Ｈ），６．４５－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．２０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－２－イル）酢酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０１０，２０，７４１４に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７６（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１２，１２Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１８－２．４５（ｍ，４．４Ｈ），２．５７－２．７５（ｍ，１．６Ｈ），２．８２－３．０７（ｍ，２．４Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，３．６Ｈ），４．１８－４．２８（ｍ，２．４Ｈ），４．３３－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例９３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１１２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７２（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１３－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．５５－２．７３（ｍ，１．７Ｈ），２．８０－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，０．７Ｈ），４．１８－４．３６（ｍ，２．６Ｈ），４．４８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例９４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－５－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９４－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．５５－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２８－４．１２（ｍ，７Ｈ），４．３９－４．６６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Hz，０．５Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．７９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－５－イル）エタン－１－オン（１１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１１４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．９７－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５４－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８５（ｍ，０．６Ｈ），３．９６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３３－５．１４（ｍ，３．４Ｈ），６．４９－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７８（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（チアゾール－４－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．２０－２．４４（ｍ，４．４Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，１．６Ｈ），２．８０－３．０７（ｍ，２．４Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，０．４Ｈ），３．５１－３．５８（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９－４．０９（ｍ，２．６Ｈ），４．２４－４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．３７－４．４３（ｍ，０．４Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２３（ｓ，０．４Ｈ），７．２７（ｓ，０．６Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．４Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例９７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（１１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１１６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１７－２．４１（ｍ，４．３Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，１．７Ｈ），２．７９－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，０．３Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，０．７Ｈ），３．９２－４．１５（ｍ，２．７Ｈ），４．２４－４．２７（ｍ，０．３Ｈ），４．３４－４．４１（ｍ，０．３Ｈ），４．４９－４．５８（ｍ，１．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．３Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例９８）
２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（５－クロロピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５７－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０６－４．２３（ｍ，２．４Ｈ），４．３４－４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．６９（ｍ，１．６Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．７１（ｍ，２Ｈ）．
（実施例９９）
２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１１８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５８－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８２（ｍ，０．８Ｈ），４．０４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．４２（ｍ，０．２Ｈ），４．４８－４．８５（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，０．４Ｈ），８．６９（ｓ，１．６Ｈ）．
（実施例１００）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 実施例４５に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．９５－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，１．７Ｈ），３．９０（ｓ，０．３Ｈ），４．１５－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１．７Ｈ），４．８０－５．００（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，０．７Ｈ），７．６３（ｓ，０．３Ｈ）．
（実施例１０１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び化合物２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，４．３Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，０．７Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，０．７Ｈ），３．８６（ｓ，０．９Ｈ），３．８８（ｓ，２．１Ｈ），４．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，０．３Ｈ），４．４８（ｓ，０．７Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１０２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（１２２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１２１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．００－２．４５（ｍ，５．３Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．７５－３．０５（ｍ，２．３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，０．７Ｈ），４．０７（ｓ，０．３Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０－６．３８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１０３）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（ピリミジン－２－イル）アクリル酸（ＷＯ２０１８０５０６５６に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，１．６Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，１．４Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，０．４Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，０．６Ｈ），４．４０－４．４８（ｍ，０．６Ｈ），４．５８（ｓ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，０．４Ｈ），４．７３－４．７８（ｍ，０．４Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例１０４）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピリミジン－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１２３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，０．４Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，０．６Ｈ）４．３９－４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６９（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．２Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．８Ｈ）．
（実施例１０５）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（フラン－３－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（フラン－３－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４９（ｍ，０．５Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．９３－４．０１（ｍ，０．５Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．４１－４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，０．５Ｈ），６．５１－６．７６（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（実施例１０６）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（オキサゾール－２－イル）アクリル酸（ＵＳ２００７０１６７４２６に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．７７（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．４Ｈ），４．２２－４．２５（ｍ，０．６Ｈ），４．４１－４．４７（ｍ，０．６Ｈ），４．５３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．７４（ｍ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２３－７．６９（ｍ，４Ｈ）．
（実施例１０７）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１２６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４６－３．５３（ｍ，０．４Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，０．６Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，０．６Ｈ），４．１８－４．２１（ｍ，０．４Ｈ），４．３８－４．４４（ｍ，０．４Ｈ），４．５２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６６（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１０８）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（オキサゾール－４－イル）アクリル酸（ＷＯ２０１５１９１９０７に記載の方法により合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｓ，０．５Ｈ），４．５８（ｓ，０．５Ｈ），４．７２－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７７（ｓ，０．５Ｈ），７．７８（ｓ，０．５Ｈ），７．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．９０（ｓ，０．５Ｈ）．
（実施例１０９）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－４－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１２８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝３，４，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２２－４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５３－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），５．１５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７９（ｓ，０．６Ｈ），７．８１（ｓ，０．４Ｈ），７．９１（ｓ，０．６Ｈ），７．９２（ｓ，０．４Ｈ）． 
（実施例１１０）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｅ）－３－（チアゾール－２－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．７６（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，０．５Ｈ），４．３４－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７６（ｍ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．９０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１１１）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（チアゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１３０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４８－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．２４（ｍ，０．４Ｈ），４．３６－４．４２（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１１２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－フェニルプロプ－２－イン－１－オン（１３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び３－フェニルプロピオール酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５９（ｍ，１．６Ｈ），４．６４－４．６６（ｍ，０．４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１１３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（３－フェニルプロピル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 化合物９（１３．５ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロピルブロミド（１７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（２６．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロピルブロミド（１７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、更に室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を水で二回、飽和食塩水で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（６．２ｍｇ，３５％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１１４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（３－フェニルプロピル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１３３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｔｔ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ）． 
（実施例１１５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
化合物９（１４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－カルバルデヒド（２０．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で二時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ，８７％）を淡黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例１１６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピリミジン－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１３５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－３．０１（ｍ，６Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例１１７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
化合物９（５．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．０μＬ，０．０５６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え８０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－２０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（６．６ｍｇ，９３％）を淡黄色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ）．
（実施例１１８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１３７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－２．４０（ｍ，１１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ）．
（実施例１１９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　　　
実施例１１７に記載した方法に従い、化合物９及び２－クロロピリミジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例１２０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１３９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｑ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
（参考例２１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリミジン－２－イル）アセチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－イル　トリフルオロメタンスルホネート（１４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 化合物９８（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（７９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ，８１％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６１－１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０９－３．１４（ｍ，９Ｈ），３．３０－３．９１（ｍ，１．７Ｈ），４．００－４．４９（ｍ，２．３Ｈ），４．６０－４．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．４１（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．７９（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１２１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 化合物１４１（３６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２．５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１．３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２４μL，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体に１M塩酸を加え酢酸エチルで３回洗浄後、水層に炭酸カリウムを加えｐH１０とした。その後酢酸エチルにて３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝９５：５）で精製し、表題化合物（１５．４ｍｇ，５６％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６８－１．８８（ｍ，７Ｈ），２．０６－３．１２（ｍ，９Ｈ），３．３５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．８７（ｍ，０．７Ｈ），４．０２－４．４４（ｍ，２．３Ｈ），４．４５－４．６９（ｍ，２Ｈ），６．４９－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２５（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．８１（ｍ，２Ｈ）．
（参考例２２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン（１４３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 化合物１（２．３５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－活性炭素（１．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、７０°Ｃで１９時間撹拌した。反応液を放冷後、セライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２．２９ｇ，９７％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４，２０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン　オキシム（１４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 参考例２に記載した方法に従い、化合物１４３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（参考例２４）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，５，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）アセトニトリル（１４５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 氷冷下、化合物１４４（３０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０．４μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１１．３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２－３３％酢酸エチル／へプタン）で精製し、表題化合物（２７．５ｍｇ，９６％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１２２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－８－ヒドロキシ－１０－メトキシ－１，２，３，４，８，８ａ－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－６（７Ｈ）－オン（１４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 （方法ａ）
化合物４（２１９．６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（５ｍＬ）溶液を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２０．９ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。

（方法ｂ）
化合物１４５（３０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間及び５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－６％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２４．８ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３，２０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１２３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－８（８ａＨ）－オール（１４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 化合物１４６（２０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０．９４ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（３１９μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を放冷後減圧下にて濃縮し、得られた濃縮残渣に６Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（１３．５ｍｇ，７０％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－（２－アミノエチル）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－オール（１４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 化合物５（３．１９ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液に、０．９４Ｍボラン－テトラヒドロフラン溶液（４４．６ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、減圧下にて濃縮した。濃縮残渣に６Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、炭酸ナトリウムを加え塩基性とし、酢酸エチルで三回及びクロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、１－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３．０７ｇ，９５％）を無色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．７２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９３（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２６）
Ｎ－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）エチル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 化合物１４８（２０８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５０μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１４４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水及び水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３０５ｍｇ，９９％）を淡緑色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．０８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８９－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．４７（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．１９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１２４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 化合物１４９（２８６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６５９ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０％トルエン溶液）（２．８９ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－６０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（２５８ｍｇ，９３％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．６３（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝６，１９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，３Ｈ），８．０８－８．１３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１２５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 化合物１５０（２５．９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４－メルカプト安息香酸（１４．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一時間半撹拌した。反応混合物を放冷後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：１０％アンモニア－メタノール溶液＝９５：５）で精製し、表題化合物（１６．３ｍｇ，９５％）を無色油状物質として得た。
化合物９の１Ｈ－ＮＭＲ：
実施例２と同一のＮＭＲデータを示した。
（実施例１２６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
化合物１５０（５６８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、１－ドデカンチオール（２．３９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下１Ｍ塩酸を加え、ヘプタンで三回洗浄後２８％アンモニア水を加え、塩基性とした。得られた混合物を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を水で二回、飽和食塩水で一回洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－３０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３００ｍｇ，８５％）を淡黄色アモルファスとして得た。

化合物６０の１Ｈ－ＮＭＲ：
実施例４１と同一のＮＭＲデータを示した。
（実施例１２７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（６０）及び（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－メチル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
化合物９（１１６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（６ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝１００：１５）で精製し、化合物６０（７９ｍｇ，７１％）を淡黄色アモルファスとして、化合物１５１（９．４ｍｇ，８％）を無色アモルファスとして、それぞれ得た。
化合物６０の１Ｈ－ＮＭＲ：
実施例４１と同一のＮＭＲデータを示した。

化合物１５１：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１２８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（６０）及び（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルバルデヒド（１５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170

化合物１５０（２６０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１－ドデカンチオール（１．６８ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９６ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で一時間撹拌した。反応混合物に氷冷下１Ｍ塩酸を加え、ヘプタンで二回洗浄後２８％アンモニア水を加え、塩基性とした。得られた混合物をクロロホルムで三回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、化合物６０（２０６ｍｇ，８２％）を無色アモルファスとして、化合物１５２（６０ｍｇ，２２％）を無色個体として得た。

化合物６０の１Ｈ－ＮＭＲ：
実施例４１と同一のＮＭＲデータを示した。

化合物１５２：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．５９（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，０．９Ｈ），８．２１（ｓ，０．１Ｈ）．
（実施例１２９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン（１５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，０．６Ｈ），２．０９－２．５６（ｍ，５．６Ｈ），２．６０－２．６８（ｍ，０．４Ｈ），２．７６－３．１３（ｍ，２．４Ｈ），３．２６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８２（ｍ，０．６Ｈ），３．８３－４．００（ｍ，５Ｈ），４．０８－４．１８（ｍ，０．４Ｈ），４．３９－４．５８（ｍ，１．４Ｈ），４．５９－４．７３（ｍ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１３０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エタン－１－オン（１５４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１５３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，０．７Ｈ），２．０９－２．５７（ｍ，５．７Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，０．３Ｈ），２．７８－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．９９（ｍ，２．７Ｈ），４．０５－４．１８（ｍ，０．３Ｈ），４．３８－４．６３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１３１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタン－１－オン（１５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，０．８Ｈ），２．０９－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，０．２Ｈ），２．７７－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８８（ｍ，０．８Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，０．２Ｈ），４．３９－４．６４（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，０．２Ｈ），７．５７（ｓ，０．８Ｈ），７．６７－７．７７（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１３２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．４５－３．５０（ｍ，０．５Ｈ），３．５０－３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，０．５Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１．５Ｈ），５．３０－５．５０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１３３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）エタン－１－オン（１５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１５６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５０－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．８０（ｍ，１．７Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，０．３Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，０．３Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，１．７Ｈ），５．３０－５．５０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０－６．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７５（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１３４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（１５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６６－１．９０（ｍ，６．７Ｈ），２．０８－２．５１（ｍ，６．３Ｈ），２．５９－２．７０（ｍ，０．３Ｈ），２．７９－３．１４（ｍ，２．４Ｈ），３．３４－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．９１－４．０３（ｍ，０．７Ｈ），４．０９－４．４５（ｍ，３．６Ｈ），４．５０－４．６９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１１－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，０．３Ｈ），７．８７－７．９４（ｍ，０．７Ｈ）．
（実施例１３５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（１５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１５８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．８４－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．４５（ｍ，６．６Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，０．２Ｈ），２．７２－３．０９（ｍ，２．２Ｈ），３．２３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０７（ｍ，０．８Ｈ），４．０８－４．４７（ｍ，３．４Ｈ），４．４９－４．６３（ｍ，０，８Ｈ），４．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６４－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．９４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１３６）
（Ｅ）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および（Ｅ）－３－（オキサゾール－２－イル）アクリル酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．７９（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．８９（ｓ，１．２Ｈ），３．８９（ｓ，１．８Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，０．４Ｈ），４．２１－４．２６（ｍ，０．６Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５１－４．５４（ｍ，０．６Ｈ），４．５７－４．５９（ｍ，０．４Ｈ），４．７１－４．７５（ｍ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２５（ｓ，０．４Ｈ），７．２５（ｓ，０．６Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６８（ｓ，０．６Ｈ），７．６９（ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例１３７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
化合物１６０（４．６ｍｇ，０．００９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（５５％ｗｅｔ）（１．１ｍｇ，０．００５７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧下にて濃縮し、表題化合物の粗体（５．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７５（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．３３（ｍ，７．５Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７５－３．８３（ｍ，０．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），４．０３－４．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５７（ｍ，０．５Ｈ），４．５９－４．６４（ｍ，０．５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（実施例１３８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（オキサゾール－２－イル）プロパン－１－オン（１６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
実施例７に記載した方法に従い、化合物１６１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．７１（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝３，５，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０１－４．０４（ｍ，０．４Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，０．４Ｈ），４．４５－４．４８（ｍ，０．６Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，０．６Ｈ），４．５６－４．５８（ｍ，０．４Ｈ），４．９７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５３－６．５７（ｍ，０．４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．００－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１３９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタノン（１６３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び３－ヒドロキシピコリン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，３．３Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，０．７Ｈ），１．６５－１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．４５（ｍ，０．３Ｈ），３．６２－３．７８（ｍ，０．７Ｈ），４．５６－５．１８（ｍ，３Ｈ），６．４９－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３６（ｍ，２Ｈ），８．００－８．１２（ｍ，０．７Ｈ），８．１９－８．２２（ｍ，０．３Ｈ）．
（参考例２７）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－５－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン（１６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
化合物１４３（３２３ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に、氷浴下、１１％ＫＨＭＤＳトルエン溶液（３．５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、氷浴下で１０分間撹拌した。同温でヨードメタン（１１０μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間撹拌した後、室温に昇温し１６時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５－３０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１４１ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例２８）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－５－メチル－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン　オキシム（１６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 参考例２に記載した方法に従い、化合物１６４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．７２（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９８－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（参考例２９）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－７－オキソ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）プロパンニトリル（１６６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
参考例３に記載した方法に従い、化合物１６５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２．４Ｈ），１．４８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７６（ｍ，０．２Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，０．８Ｈ），２．０８－２．４８（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．０９（ｍ，１．６Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．１７－３．２６（ｍ，０．２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，０．２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，０．２Ｈ），４．９０－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．５６－６．７８（ｍ，２Ｈ）．
（参考例３０）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）プロパンニトリル（１６７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
参考例５に記載した方法に従い、化合物１６６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６４－１．７２（ｍ，７Ｈ），２．０２－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．５８（ｍ，０．２Ｈ），３．８０－３．９９（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，０．８Ｈ），４．８３－５．０３（ｍ，１．２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７７（ｍ，１Ｈ）．
（参考例３１）
ベンジル　（２－（（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－４ａＨ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－４ａ－イル）プロピル）カーバメート（１６８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
参考例６に記載した方法に従い、化合物１６７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６８－１．７６（ｍ，９Ｈ），１．９７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．９４（ｍ，４Ｈ），４．６８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．８７－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．２２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．４４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例３２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－４ａ－（１－（（（ベンジロキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７－イル　メタンスルホネート（１６９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
参考例７に記載した方法に従い、化合物１６８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－１．０７（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．９４－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．４４（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６７－５．０３（ｍ，３Ｈ），５．０７－５．２８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１４０）
ベンジル　（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－５－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキシレート（１７０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
実施例１に記載した方法に従い、化合物１６９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，５Ｈ），１．２１－１．７３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．６３－３．１４（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９４－４．５５（ｍ，３Ｈ），５．０５－５．２７（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．４６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１４１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－５－メチル－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１７１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
実施例２に記載した方法に従い、化合物１７０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．９８（ｍ，５Ｈ），１．１７－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５８－３．２８（ｍ，７Ｈ），３．７８－３．９２（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，０．９Ｈ），４．５３（ｓ，０．１Ｈ），６．５０－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１４２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－５－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１７２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
実施例６０に記載した方法に従い、化合物１７１及び２－（ピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７５－１．７６（ｍ，８Ｈ），２．１３－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．８７（ｍ，２．４Ｈ），２．９２－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．７２（ｍ，０．６Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．６５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２７（ｍ，１Ｈ），８．６６－８．７８（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１４３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－５－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１７３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
実施例７に記載した方法に従い、化合物１７２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４－１．７３（ｍ，８Ｈ），２．００－２．８５（ｍ，８Ｈ），２．８７－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０２－４．２９（ｍ，２．３Ｈ），４．４８－４．６４（ｍ，２．３Ｈ），４．７５（ｓ，０．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２９（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．７９（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１４４）
２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１７４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，０．６Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１５（ｍ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，０．６Ｈ），４．６１－４．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７５（ｓ，０．８Ｈ），８．７８（ｓ，１．２Ｈ）． 
（実施例１４５）
２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（１７５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
実施例７に記載した方法に従い、化合物１７４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，０．７Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，０．３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝５，１１，１５Ｈｚ，０．３Ｈ）， ３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，５，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，０．３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５２－４．６０（ｍ，１．７Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７５（ｓ，０．６Ｈ），８．７６（ｓ，１．４Ｈ）．
（実施例１４６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（１７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１およびピロリジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１４７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（１７７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１７６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，９Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１４８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１７８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びピペリジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，１０Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１４９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン（１７９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１７８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６５（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５０）
アゼパン－１－イル（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（１８０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びおよびヘキサメチレンイミンより表題化合物を得た

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，１３Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５１）
アゼパン－１－イル（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（１８１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１８０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ） ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，１３Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．００（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（１８２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 化合物９（２２．８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１７．３μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－スルホニルクロリド（２０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（３０．３ｍｇ，９６％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピリジン－３－イルスルホニル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（１８３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１８２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３，３，１５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝３，１２，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１，２，８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１８４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及びイソ酪酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，１１Ｈ），２．０５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．３５－４．５０（ｍ，１．５Ｈ），４．５５－４．６０（ｍ，０．５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５－７．２０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１５５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１８５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１８４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．０５－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，０．７Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，０．３Ｈ），４．３５－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（参考例３３）
２－（５－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）酢酸エチル（１８６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 実施例１１５に記載した方法に従い、２－（５－アミノピリミジン－２－イル）酢酸エチル及び７５％粒状パラホルムアルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ）．
（参考例３４）
２－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）酢酸エチル（１８７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物１８６及び７５％粒状パラホルムアルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ）．
（実施例１５６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１８８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
化合物１８７（１０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。その後、実施例６０に記載した方法に従い、得られた濃縮残渣及び化合物９（１２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）より表題化合物（９．４ｍｇ，５４％）を黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８８（ｍ，６Ｈ），２．０７－２．４７（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１．４Ｈ），２．７７－３．１０（ｍ，８．６Ｈ），３．３６－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６２－４．４７（ｍ，６．６Ｈ），４．５７－４．７３（ｍ，１．４Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．２３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１５７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１８９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
実施例７に記載した方法に従い、化合物１８８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．０２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．７０（ｍ，１．７Ｈ），２．７３－３．１９（ｍ，８．３Ｈ），３．３５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８７（ｍ，０．７Ｈ），３．９８－４．２０（ｍ，２．３Ｈ），４．２９－４．４４（ｍ，０．３Ｈ），４．５２－４．９２（ｍ，２．７Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６－６．７３（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．２３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１５８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１９０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びおよび２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンより表題化合物を得た

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１５９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１９１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１９０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．００（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．６４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１６０）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロピル）メタノン（１９２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び１－（ピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．８１（ｍ，１０Ｈ），２．１０－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．５５－５．０６（ｍ，３Ｈ），６．４６－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．７６（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１６（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．６９（ｍ，２Ｈ）．
（参考例３５）
２－（５－エチニルピリミジン－２－イル）酢酸メチル（１９３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）酢酸エチル（１４１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物のメタノール／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝２／１，３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮後、酢酸エチルで希釈した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０－５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ，１０％）を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ）．
（参考例３５）
２－（５－エチニルピリミジン－２－イル）酢酸（１９４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 化合物１９３のテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１，１．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２．８ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に対し精製操作は行わず、表題化合物の粗生成物（８．８ｍｇ，９０％）を淡黄色固体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．９８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ）．
（実施例１６１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－エチニルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１９５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および化合物１９４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．７９（ｍ，１．６Ｈ），２．８１－２．９１（ｍ，０．４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３６（ｓ，０．４Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，０．４Ｈ），３．３８（ｓ，０．６Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，１．４Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，０．６Ｈ），４．６２－４．６８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．７７（ｓ，０．８Ｈ），８．８０（ｓ，１．２Ｈ）．
（実施例１６２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－エチニルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（１９６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物１９５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１２－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．７５（ｍ，１．７Ｈ），２．８０－２．８９（ｍ，０．３Ｈ），２．９３－３．００（ｍ，０．３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，０．３Ｈ），３．３６（ｓ，０．３Ｈ），３．３８（ｓ，０．７Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２－３．８１（ｍ，０．７Ｈ），４．０８－４．２４（ｍ，０．３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５６－４．６２（ｍ，１．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７９（ｓ，０．６Ｈ），８．８０（ｓ，１．４Ｈ）．
（実施例１６３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１０－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボキサミド（１９７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリメチルエタン－１，２－ジアミンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．４６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．６４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１６４）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－メチルピラジン－２－イル）メタノン（１９８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び３－メチルピラジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－２．００（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８０－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１．２Ｈ），３．９０（ｓ，１．８Ｈ），４．４５－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），４．６５－４．９０（ｍ，１．６Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），８．３０－８．６０（ｍ，２Ｈ）．
 
（実施例１６５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３－メチルピラジン－２－イル）メタノン（１９９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 実施例７に記載した方法に従い、化合物１９８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，０．７Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５．３Ｈ），２．５８（ｓ，０．９Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，３．１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．７Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，２．３Ｈ），３．３０－３．６５（ｍ，２Ｈ），４．５０－５．００（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．４０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１６６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３，６－メチルピラジン－２－イル）メタノン（２００）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び３，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１５－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，０．７Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．３Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，０．７Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，０．３Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，０．３Ｈ），３．８１（ｓ，０．９Ｈ），３．９１（ｓ，２．１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，０．３Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，０．３Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，０．７Ｈ），４．８０－４．９０（ｍ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．３９（ｓ，０．７Ｈ）．
（実施例１６７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）メタノン（２０１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２００より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．６５（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．７５（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．３９（ｓ，０．８Ｈ），８．４０（ｓ，０．２Ｈ）．
（実施例１６８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－メトキシピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２０２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
化合物１７４（３３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’,６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸の無水トルエン（１ｍＬ）溶液に無水メタノール（２３μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－３％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ，９０％）を淡黄色固体物として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．１１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．７６（ｍ，１．６Ｈ），２．７８－３．１０（ｍ，２．４Ｈ），３．３６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．９８（ｍ，６．６Ｈ），４．０４－４．２２（ｍ，２．４Ｈ），４．３３－４．４５（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．７２（ｍ，１．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６７－６．７７（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．４３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１６９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－メトキシピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２０３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２０２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８１（ｍ，６Ｈ），２．０８－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．７１（ｍ，１．７Ｈ），２．７５－３．０８（ｍ，２．３Ｈ），３．３３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８４（ｍ，０．７Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４５（ｍ，０．３Ｈ），４．５４－４．８７（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６７－６．７４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，０．６Ｈ），８．４０（ｓ，１．４Ｈ）．
（実施例１７０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン（２０４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及びジメチルグリシンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，４．２Ｈ），２．３３（ｓ，１．８Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．２９（ｍ，３．３Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１４－４．１８（ｍ，０．３Ｈ），４．４４－４．５１（ｍ，１．３Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，０．７Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１７１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン（２０５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２０４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，４．２Ｈ），２．３５（ｓ，１．８Ｈ），２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，０．３Ｈ），３．２７－３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，０．７Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，０．７Ｈ），４．１６－４．２０（ｍ，０．３Ｈ），４．３６－４．４９（ｍ，１．３Ｈ），４．５０－４．５７（ｍ，０．７Ｈ），５．４７－５．７３（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１７２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２０６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および２－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，３Ｈ），１．０２－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１．６Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，０．６Ｈ），４．６４－４．６８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４２（ｓ，０．８Ｈ），８．４６（ｓ，１．２Ｈ）．
（実施例１７３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２０７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
実施例７に記載した方法に従い、化合物２０６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８４（ｍ，３Ｈ），１．０１－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１．７Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，０．３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７１－３．８１（ｍ，０．７Ｈ），４．０８－４．２３（ｍ，２．３Ｈ），４．３１－４．３９（ｍ，０．３Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１．７Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５０－６．５３（ｍ，０．３Ｈ），６．６７－６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．４３（ｓ，０．６Ｈ），８．４５（ｓ，１．４Ｈ）．
（実施例１７４）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（２０８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び６－オキソ－１，６－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－２．００（ｍ，５Ｈ），２．２０－３．２０（ｍ，１０Ｈ），３．５０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．８０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
（実施例１７５）
（６－アミノピラジン－２－イル）（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）メタノン（２０９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 化合物２０８（１３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（１４０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、二時間撹拌した。反応混合物に１０％アンモニア水を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、表題化合物（３．３ｍｇ，２６％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，０．８Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，０．２Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，０．２Ｈ），４．６０－５．００（ｍ，３．８Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．０４（ｓ，０．８Ｈ），８．０６（ｓ，０．２Ｈ），８．１１（ｓ，０．８Ｈ），８．２０（ｓ，０．２Ｈ）．
（実施例１７６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（２１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－モルホリノ酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７１－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．３４（ｍ，２．４Ｈ），３．４５－３．９７（ｍ，８．２Ｈ），４．０２－４．２５（ｍ，０．４Ｈ），４．４１－４．６７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８－６．７９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１７７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－モルホリノエタン－１－オン（２１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２１０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．３５（ｍ，２．３Ｈ），３．４２－３．５７（ｍ，０．７Ｈ），３．６９－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．９９（ｍ，０．７Ｈ），４．０７－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），４．３８－４．９８（ｍ，３Ｈ），６．４７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１７８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）エタン－１－オン（２１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６４－１．８４（ｍ，７Ｈ），２．０８－２．４４（ｍ，５．８Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，０．２Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．８１（ｍ，９Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６４－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．９１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１７９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（アゼチジン－３－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 化合物６０（３２．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（１５．６μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。その後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：２Ｍアンモニア－メタノール溶液＝１００：２５）で精製し、表題化合物（２７．２ｍｇ，７４％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．６２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．７５（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１８０）
（３－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）アゼチジン－１－イル）（フェニル）メタノン（２１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
実施例６０に記載した方法に従い、化合物２１３及び安息香酸より表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７９（ｍ，７Ｈ），２．１４－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．４８－３．０５（ｍ，７Ｈ），３．５１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．３４（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．７１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．７３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１８１）
２－（５－（ベンジロキシ）ピリミジン－２－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 実施例１６８に記載した方法に従い、化合物１７４及びベンジルアルコールより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８４（ｍ，６Ｈ），２．０７－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．５５－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．９７（ｍ，３．４Ｈ），４．０１－４．２４（ｍ，２．６Ｈ），４．３３－４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．５４－４．７０（ｍ，１．６Ｈ），５．０８－５．２０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４８（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，０．８Ｈ），８．４５（ｓ，１．２Ｈ）．
（実施例１８２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２１５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９－２．４４（ｍ，１２．５Ｈ），２．５３－３．１５（ｍ，３．５Ｈ），３．２８－４．６４（ｍ，６Ｈ），５．０２－５．６２（ｍ，２Ｈ），６．４５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，１Ｈ），８．０７－８．２８（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１８３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（６－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．１０（ｍ，５Ｈ），４．３０－４．７０（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．６０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１８４）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－メチルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 化合物１７４（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（２７μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン／水（ｖ／ｖ＝３０／１，１．６ｍＬ）溶液を超音波による脱気後、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（９．３ｍｇ，５２％）を黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，１．２Ｈ），２．３１（ｓ，１．８Ｈ），２．５７－２．７４（ｍ，１．６Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７２－３．８１（ｍ，０．６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，４，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５８－４．６２（ｍ，０．６Ｈ），４．６４－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．５３（ｓ，０．８Ｈ），８．５６（ｓ，１．２Ｈ）．
（実施例１８５）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（５－メチルピリミジン－２－イル）エタン－１－オン（２１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 実施例３２に記載した方法に従い、化合物２１８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｓ，０．９Ｈ），２．３１（ｓ，２．１Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１．７Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，０．３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．７Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１２，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝３，５，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０８－４．２２（ｍ，２．３Ｈ），４．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５６－４．６２（ｍ，０．７Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５４（ｓ，０．６Ｈ），８．５６（ｓ，１．４Ｈ）．
（実施例１８６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２２０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及びテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－１．８１（ｍ，１１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１８７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２２１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物６０および２－（ピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６，１３，１３Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，４．３Ｈ），２．４９－２．６３（ｍ，１．７Ｈ），２．７７－２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１０（ｍ，２．７Ｈ），４．２２－４．３８（ｍ，０．６Ｈ），４．４３－４．４９（ｍ，０．７Ｈ），４．５２－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５１－６．５３（ｍ，０．３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７１－６．７６（ｍ，０．３Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，０．３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６－７．７０（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．５９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１８８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２２２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（ピペリジン－１－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．８３（ｍ，１２Ｈ），１．９６－２．６８（ｍ，１０Ｈ），２．７１－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．６７（ｍ，２Ｈ），６．４７－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１８９）
７－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－オキソエチル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２２３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６２－２．４１（ｍ，１２．６Ｈ），２．４４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，０．４Ｈ），３．３８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．９９（ｍ，２．６Ｈ），４．０２－４．１７（ｍ，０．８Ｈ），４．４４－４．６７（ｍ，１．６Ｈ），６．４５－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．８５（ｍ，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ　ｓ，０．６Ｈ），１１．９９（ｂｒ　ｓ，０．４Ｈ）．
（実施例１９０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（３－メトキシピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び２－（３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，０．７Ｈ），１．１６－１．５５（ｍ，４．３Ｈ），１．５９－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．７１（ｍ，１．７Ｈ），２．７７－２．８７（ｍ，０．３Ｈ），２．８９－２．９９（ｍ，１．７Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，０．３Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，０．７Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），３．８４（ｓ，０．９Ｈ），３．８５（ｓ，２．１Ｈ），３．９１－４．１０（ｍ，２．３Ｈ），４．３３－４．４４（ｍ，０．３Ｈ），４．５３－４．６６（ｍ，１．７Ｈ），６．４６－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２１（ｍ，２Ｈ），８．１１－８．１９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１９１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 実施例１７９に記載した方法に従い、化合物６０及び４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－３．３７（ｍ，１６Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１９２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２２６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２２５及びベンズアルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８６－３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１９３）
（４－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（フェニル）メタノン（２２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物２２５及び安息香酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－３．２９（ｍ，２６Ｈ），３．７１－３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６６－５．３３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１９４）
６－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－オキソエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 化合物２１７（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に３３％臭化水素－酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加え、８０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、表題化合物（１．９ｍｇ，１９％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，１．５Ｈ），６．０５－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１９５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリミジン－２－イル）アセチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－カルボニトリル（２２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 化合物１４１（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、(±)－２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ) －１，１’－ビナフチル（５６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍL）へ懸濁し、１５０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）で三回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ，１００％）を黄色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７５（ｍ，１．４Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，２．６Ｈ），３．３０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，０．３Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２．７Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，０．６Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，１．４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１．４Ｈ）．
（実施例１９６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリミジン－２－イル）アセチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－カルボキサミド（２３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 化合物２２９（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、アセタルドキシム（８μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をトルエン（０．７ｍL）へ懸濁し、８０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）で三回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（２．０ｍｇ，１０％）を無色油状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．９０（ｍ，６Ｈ）、２．００－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．９０－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．２５（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１９７）
６－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（２３１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２０８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．３５（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０－８．８０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１９８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（１－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２３２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 実施例１１７に記載した方法に従い、化合物２２５及び２－クロロ－５－フルオロピリミジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．９５（ｍ，９Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７１－３．０１（ｍ，８Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．７０－４．７８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ）．
（実施例１９９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（モルホリノ）メタノン（２３３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 実施例５に記載した方法に従い、化合物１１及びモルホリンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．７９（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．９５（ｍ，３Ｈ），４．０２－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２００）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（モルホリノ）メタノン（２３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２３３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．７９（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．９９－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．８５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２０１）
１－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－オキソエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，０．４Ｈ），２．８７－３．０３（ｍ，２．６Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，０．４Ｈ），３．５０－３．６２（ｍ，０．６Ｈ），３．７１－３．８５（ｍ，０．６Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，０．４Ｈ），４．２１－４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．３８－４．４８（ｍ，１．２Ｈ），４．６２－４．７５（ｍ，１．４Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１８－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５５－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２０２）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ジアステレオマーＡ（２３６）及びジアステレオマーＢ（２３７））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物９及び３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルより表題化合物をそれぞれ得た。

ジアステレオマーＡ（２３６）：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１２－２．４２（ｍ，１５Ｈ），２．５６－３．７０（ｍ，１７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４２－４．５５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．

ジアステレオマーＢ（２３７）：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１－３．７１（ｍ，３２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４２－４．５８（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２０３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２３８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 化合物２３６（２３．３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で一時間攪拌した後反応液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、０－２０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１６ｍｇ，８５％）を無色個体として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８７－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８７－３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２０４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２３９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２３８及びベンズアルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．８８（ｍ，７Ｈ），１．９６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．５６－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．８６－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２３９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．８７－２．９９（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピロリジン－３－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２４１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 実施例２０３に記載した方法に従い、化合物２３７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９１－２．４４（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６８－３．２６（ｍ，１１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２０７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２４２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２４１及びベンズアルデヒドより表題化合物を得た。


１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９８－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４２（ｍ，７Ｈ），２．４９－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８８－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２４３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２４２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－１．７９（ｍ，９Ｈ），２．０１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－モルホリノプロパン－１－オン（２４４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 実施例４４に記載した方法に従い、化合物９及び３－モルホリノプロパン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．９９－３．１１（ｍ，１８Ｈ），３．３２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．８３（ｍ，４．７Ｈ），３．９３－４．０２（ｍ，０．３Ｈ），４．２２－４．３７（ｍ，０．３Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，１．７Ｈ），６．４７－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例２１０）
２－クロロ－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２４５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 化合物９（１５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２８μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（６．５μＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ，９５％）を淡黄色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．８３（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７６－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，０．３Ｈ），３．５１－３．６６（ｍ，０．７Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，０．７Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．２４（ｍ，２．３Ｈ），４．３４－４．６３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９－６．７９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２１１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 化合物２４５（１７．３ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩（９．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．６ｍｇ，０．００３９ｍｍｏｌ）を加え室温で４０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１６．８ｍｇ，８１％）を淡黄色ガム状物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．９９（ｍ，９Ｈ），２．０６－３．０８（ｍ，１３Ｈ），３．２０－３．４３（ｍ，２．２Ｈ），３．４５－３．５９（ｍ，０．８Ｈ），３．８０－３．９８（ｍ，３．８Ｈ），４．０６－４．１９（ｍ，０．２Ｈ），４．３６－４．６６（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２１２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２４６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１８－２．００（ｍ，９Ｈ），２．０８－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．４８－３．１２（ｍ，８Ｈ），３．１９－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９９（ｍ，０．８Ｈ），４．０６－４．１２（ｍ，０．２Ｈ），４．３６－４．８８（ｍ，３Ｈ），６．４９－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２１３）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，１４Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，３Ｈ），２．００－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），３．８８（ｓ，１．５Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．４５－４．８０（ｍ，２．５Ｈ），６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２１４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（Ｌ－プロリル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２４９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 化合物２４８（４８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液中の反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（３８ｍｇ，１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．００（ｍ，９Ｈ）、２．０５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，０．７Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１．３Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，０．３Ｈ），４．５０－４．６５（ｍ，１．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２１５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（Ｌ－プロリル）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２５０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２４９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．００（ｍ，８Ｈ），２．０５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２１６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イル－Ｌ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 化合物２４９（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン（８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）で三回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ，１００％）を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．００－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，０．７Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，１．３Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，５Ｈ），４．５０－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．００（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），８．００－８．１０（ｍ，０．３Ｈ），８．２０－８．４０（ｍ，１．７Ｈ）．
（実施例２１７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－７－（ピリミジン－２－イル－Ｌ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２５２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２５１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．６０（ｍ，１４Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，０．７Ｈ），３．６０－３．８０（ｍ，１．３Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，１．７Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．８０－４．９０（ｍ，０．３Ｈ），４．９０－５．００（ｍ，０．７Ｈ），６．４０－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．４０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２１８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（（ピリミジン－２－イルメチル）－Ｌ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２５３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 化合物２４９（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ピリミジン－２－カルバルデヒド（７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ，１００％）を無色アモルファスとして得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．８０－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．８５（ｍ，０．３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．２５（ｍ，３．７Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，１．７Ｈ），４．８０－４．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈ，０．３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．７０－８．８０（ｍ，１．３Ｈ）．
（実施例２１９）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－７－（（ピリミジン－２－イルメチル）－Ｌ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２５４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２５３より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．１０（ｍ，８Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．６０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，０．３Ｈ），３．９０－４．２５（ｍ，２．７Ｈ），４．４０－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．４５－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，０．３Ｈ），８．７０－８．８５（ｍ，１．７Ｈ）．
（実施例２２０）
（Ｒ）－５－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２５５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９３－２．６８（ｍ，９．７Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．０３（ｍ，０．３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０５－３．１０（ｍ，０．３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０９－３．１９（ｍ，０．３Ｈ），３．４８－３．５９（ｍ，０．７Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９０（ｍ，０．３Ｈ），３．８７（ｓ，２．１Ｈ），３．８８（ｓ，０．９Ｈ），４．３７－４．４０（ｍ，０．３Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），４．５３－４．６３（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），６．１３（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ）．
（実施例２２１）
（Ｒ）－５－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２５６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
実施例３２に記載した方法に従い、化合物２５５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３７（ｍ，１．２Ｈ），１．３９－１．７１（ｍ，３．８Ｈ），１．９８－２．５３（ｍ，８．２Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１．８Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－３．１０（ｍ，０．２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，０．８Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，０．２Ｈ），４．１６－４．２５（ｍ，０．２Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，０．８Ｈ），４．４５－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．３９（ｂｒ　ｓ，０．８Ｈ），６．４９－６．５７（ｍ，０．２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２２）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－１－モルホリノエタン－１－オン（２５７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
（NH、OH体からのSn2）

実施例２１１に記載した方法に従い、化合物６０及び２－クロロ－１－モルホリノエタン－１－オンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．８０（ｍ，８Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２３）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２５８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
実施例２１１に記載した方法に従い、化合物６０及び２－クロロ－１－（ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（ＷＯ２０１８１４８５７６に記載の方法で合成）より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９０－１．００（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．８０（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．７１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２４）
（Ｓ）－５－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２５９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
実施例４２に記載した方法に従い、化合物９および（Ｓ）－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．６９（ｍ，１０Ｈ），２．８５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１５Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２．１Ｈ），３．８８（ｓ，０．９Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，０．３Ｈ），４．０２－４．１１（ｍ，０．３Ｈ），４．４７－４．５９（ｍ，２．７Ｈ），５．９８（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），６．０１（ｂｒ　ｓ，０．７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ）．
（実施例２２５）
（Ｓ）－５－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－２－オン（２６０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
実施例３２に記載した方法に従い、化合物２５９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．６９（ｍ，６Ｈ），２．００－２．６７（ｍ，１０Ｈ），２．８２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．６４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（２６１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び２－（ピロリジン－１－イル）酢酸塩酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０１－２．００（ｍ，１０Ｈ），２．０６－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．５１－３．１０（ｍ，８Ｈ），３．１７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９９（ｍ，３．６Ｈ），４．１１（ｓ，０．４Ｈ），４．３７－４．７８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６７－６．７９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２２７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（２６２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
実施例７に記載した方法に従い、化合物２６１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－２．４４（ｍ，１５Ｈ），２．５４－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．８９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．００（ｍ，０．７Ｈ），４．０６－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），４．４０－４．５７（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２２８）
２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）アセトアミド（２６３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
実施例２１１に記載した方法に従い、化合物６０及び２－クロロ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）アセトアミドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９７－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－３．０２（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），９．９７（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例２２９）
２－（アゼパン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２６４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
実施例４４に記載した方法に従い、化合物９（８．０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）及び２－（アゼパン－１－イル）酢酸（５．５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）より表題化合物の粗体を得た。得られた粗体のメタノール（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム－活性炭素（５５％ｗｅｔ）（２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（６．１ｍｇ，５３％）を淡黄色固体物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．９２（ｍ，１４Ｈ），２．０７－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．５７－３．０７（ｍ，８Ｈ），３．１８－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．１９（ｍ，０．８Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，０．２Ｈ），４．４０－４．６６（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３０）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．８３（ｍ，１５Ｈ），２．０８－３．３２（ｍ，１２Ｈ），３．３８－４．２３（ｍ，１０Ｈ），４．３０－４．７４（ｍ，３Ｈ），６．５２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８１（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オン（２６６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
実施例７に記載した方法に従い、化合物２６５より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－２．５１（ｍ，１４Ｈ），２．５４－３．１２（ｍ，６Ｈ），３．２４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．９６（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．３９（ｍ，０．２Ｈ），４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，０．８Ｈ），６．４６－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２６７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及び４，４－ジフルオロピペリジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９３－２．４７（ｍ，９Ｈ），２．５３－２．９２（ｍ，６Ｈ），２．９３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．４０（ｍ，２．４Ｈ），３．４４－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．７７－３．９４（ｍ，３．６Ｈ），４．０５（ｓ，０．４Ｈ），４．３８－４．６６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈ），６．６８－６．７８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２６８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
実施例７に記載した方法に従い、化合物２６７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．９５－２．４４（ｍ，９Ｈ），２．５５－２．８９（ｍ，６Ｈ），２．９１－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９５（ｍ，０．８Ｈ），４．０３－４．１８（ｍ，０．２Ｈ），４．３９－４．９３（ｍ，３Ｈ），６．４９－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（（１Ｈ－イミダゾール－３－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－オール（２６９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287

実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及び１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８６－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．７１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例２３５）
２－（７－アザビシクロ［２．２．１］へプタン－７－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２７０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，１４Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３６）
２－（７－アザビシクロ［２．２．１］へプタン－７－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２７１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２７０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，１３Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６０（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３７）
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［3．２．１］オクタン－８－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２７２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及び３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．９０－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．９５（ｍ，５Ｈ），４．００－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．７０（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３８）
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［3．２．１］オクタン－８－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２７３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２７２より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，７Ｈ），１．９０－２．４５（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，２Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，０．７Ｈ），４．２０－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），４．６０－４．７０（ｍ，０．３Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２３９）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２７４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－３－イル）酢酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８５（ｍ，１５Ｈ），１．９９－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３９－４．２５（ｍ，１０Ｈ），４．２６－４．７５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６７－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２４０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｓ）－モルホリン－３－イル）エタン－１－オン（２７５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
実施例７に記載した方法に従い、化合物２７４より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．６６（ｍ，８Ｈ），２．７２－３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２７－３．８７（ｍ，６．８Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，０．２Ｈ），４．２３－４．３３（ｍ，０．２Ｈ），４．３７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，０．８Ｈ），６．４７－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２４１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（２－アミノ－９Ｈ－プリン－６－イル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
実施例１１７に記載した方法に従い、化合物６０及び６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７２－３．４７（ｍ，１９Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２４２）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｓ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オン（２７７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２７５及び３６％ホルムアルデヒド水溶液より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．９０（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．５２（ｍ，１０Ｈ），２．５６－３．１０（ｍ，７Ｈ），３．３１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．９０（ｍ，３．７Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．２４－４．３８（ｍ，０．３Ｈ），４．４１－４．６２（ｍ，１．７Ｈ），６．４７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２４３）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］へプタン－６－イル）エタン－１－オン（２７８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
化合物６０（１０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（６．８μＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物に２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を加え室温で６９時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノ基担持シリカゲル、３－１２％メタノール／クロロホルム）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ，７８％）を無色固体物質として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．０１－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．７１（ｍ，７．７Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，０．３Ｈ），４．３５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．９５（ｍ，４Ｈ），６．４７－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２４４）
２－（３－（クロロメチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン二塩酸塩（２７９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
化合物２７８（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸－ジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を加えた後、減圧下にて濃縮した。得られた濃縮残渣に水（０．２ｍＬ）を加え凍結後、凍結乾燥を行い、表題化合物（１３ｍｇ，９５％）を白色粉末として得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．３８－０．９８（ｍ，４Ｈ），１．０２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．９４（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．４９（ｍ，７Ｈ），３．５４－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．９５－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．７６（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．８３（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２４５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２８０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及び１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６９－１．６５（ｍ，７Ｈ），２．１３－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．０４（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
（実施例２４６）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（キノリン－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２８１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及びキノリン－２－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７３－１．８０（ｍ，７Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２４７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－７－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－３－（シクロプロピルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２８２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300

実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及び１Ｈ－インダゾール－６－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．７２（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．９８（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２４８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２８３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－カルバルデヒドより表題化合物を得た

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２－１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．４６（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．９２（ｍ，３Ｈ）．
（実施例２４９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｒ）－４－メチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オン（２８４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２６６及び３６％ホルムアルデヒド水溶液より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．７５（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．５２（ｍ，１０Ｈ），２．５５－３．１２（ｍ，７Ｈ），３．２６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．８８（ｍ，３．７Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，０．３Ｈ），４．３２－４．４９（ｍ，１．３Ｈ），４．５１－４．５８（ｍ，０．７Ｈ），４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４５－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２５０）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２８５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物９及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．５０（ｍ，２４Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．００－４．２０（ｍ，０．３Ｈ），４．３０－４．８５（ｍ，２．７Ｈ），６．５０－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２５１）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（ピリミジン－２－イル－Ｄ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２８６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 実施例２１４に記載した方法に従い、化合物２８５（５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）より、化合物２８５の脱Ｂｏｃ体の粗体（３０ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。続いて、実施例２１６に記載した方法に従い、化合物２８５の脱Ｂｏｃ体の粗体の一部（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および２－クロロピリミジン（８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）より、表題化合物（１０ｍｇ，８４％，無色アモルファス）を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，４Ｈ），４．００－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２５２）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－７－（ピリミジン－２－イル－Ｄ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２８７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２８６より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．６０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２．８Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，０．２Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．００（ｍ，０．８Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，０．２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．４０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２５３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（（ピリミジン－２－イルメチル）－Ｄ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２８８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 実施例２１４に記載した方法に従い、化合物２８５（５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）より、化合物２８５の脱Ｂｏｃ体の粗体（３０ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。続いて、実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２８５の脱Ｂｏｃ体の粗体の一部（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）およびピリミジン－２－カルバルデヒド（７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）より表題化合物（５ｍｇ，４１％，無色アモルファス）を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－２．５０（ｍ，１６Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－４．２０（ｍ，８Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．５０－４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．８０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２５４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－７－（（ピリミジン－２－イルメチル）－Ｄ－プロリル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２８９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２８８より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４５－３．２０（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０－４．１０（ｍ，４Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，１．７Ｈ），４．４０－４．７０（ｍ，２．３Ｈ），６．４５－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．３０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例２５５）
２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２９０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及び８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８５（ｍ，１４Ｈ），１．９０－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，４．４Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，０．６Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，０．４Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２．６Ｈ），３．１０－３．４０（ｍ，４．４Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，０．６Ｈ），３．８８（ｓ，１．８Ｈ），３．８８（ｓ，１．２Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，０．６Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，０．４Ｈ），４．４０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２５６）
２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２９１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２９０より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－２．１０（ｍ，１０Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０－３．１０（ｍ，３．３Ｈ），３．１５－３．４０（ｍ，４．７Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，０．７Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１．７Ｈ），４．６５－４．７５（ｍ，０．３Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２５７）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（チアゾール－２－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２９２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－２－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２５８）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（２９３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び３－（ピロリジン－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７２－２．４１（ｍ，１６Ｈ），２．５３－３．１６（ｍ，１２Ｈ），３．４２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，０．５Ｈ），３．８７－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．６０（ｍ，１．５Ｈ），６．４１－６．５８（ｍ，１．５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（実施例２５９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オン（２９４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
実施例６８に記載した方法に従い、化合物６０及び３－（ピペリジン－１－イル）プロパン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７１－１．８８（ｍ，１３Ｈ），１．９９－３．２３（ｍ，１７Ｈ），３．４１－３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．５９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．５８（ｍ，１．５Ｈ），６．４１－６．５８（ｍ，１．５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（実施例２６０）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（チアゾール－４－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（２９５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及びチアゾール－４－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２６１）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタノン（２９６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．４３（ｍ，０．５Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．５０－４．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．６８－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．９５－５．０７（ｍ，０．５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４６（ｍ，１．５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），１０．６４（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ），１０．８３（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ）．
（実施例２６２）
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２９７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンシュウ酸塩より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．００－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．５０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－４．００（ｍ，５Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．７０（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２６３）
２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）エタン－１－オン（２９８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 実施例７に記載した方法に従い、化合物２９７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．９０（ｍ，１２Ｈ），１．９０－２．４５（ｍ，１０Ｈ），２．５５－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４０－４．００（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．８０（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２６４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン（２９９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物９及び４－メチルベンゼンスルホン酸２－（ピリジン－２－イル）エチルより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４－３．０６（ｍ，１０Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４７－４．５４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．５５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２６５）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（３００）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
実施例３２に記載した方法に従い、化合物２９９より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．００（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４－３．０８（ｍ，１０Ｈ），４．４７－４．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１，５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１，８，８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．５４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２６６）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ｃiｓ－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３０１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 実施例２１１に記載した方法に従い、化合物２４５及びｃiｓ－２，６－ジメチルピペリジンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１８－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４，１１，１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，０．６Ｈ），３．８８（ｓ，３H），３．９６－４．００（ｍ，０．４Ｈ），４．２２－４．３１（ｍ，０．４Ｈ），４．４４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．６１（ｍ，０．６Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ）． 
（実施例２６７）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（ｃiｓ－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３０２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
実施例３２に記載した方法に従い、化合物３０１より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１９－１．７３（ｍ，１２Ｈ），２．０２－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，０．７Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，０．３Ｈ），４．２２－４．３１（ｍ，０．３Ｈ），４．４３－４．５６（ｍ，１．７Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例２６８）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（３０３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
実施例２１１に記載した方法に従い、化合物６０及び１－（２－クロロエチル）ピペリジン塩酸塩より表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．８２（ｍ，８Ｈ），２．１０－３．０５（ｍ，２０Ｈ），４．４６－４．５９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２６９）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３０４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物６０及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８３（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２４（ｍ，０．７Ｈ），３．５３－３．６９（ｍ，０．７Ｈ），４．０８－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．６２（ｍ，１．３Ｈ），４．６６－４．７４（ｍ，０．３Ｈ），６．４８－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９６－８．０４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７０）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｒ）－４－エチルモルホリン－３－イル）エタン－１－オン（３０５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２６６及びアセトアルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．８０（ｍ，９Ｈ），１．９９－２．８９（ｍ，１３Ｈ），２．９１－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．３８（ｍ，１．３Ｈ），３．４５－３．６１（ｍ，１．７Ｈ），３．６６－３．８９（ｍ，３．７Ｈ），４．０４－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），４．３３－４．４８（ｍ，１．３Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，０．７Ｈ），６．４６－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７１）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（（Ｒ）－４－（シクロプロピルメチル）モルホリン－３－イル）エタン－１－オン（３０６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物２６６及びシクロプロパンカルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１９（ｍ，４Ｈ），０．４２－０．６０（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．７９（ｍ，５Ｈ），２．００－２．８９（ｍ，１３Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．４２（ｍ，１．３Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，１．７Ｈ），３．６６－３．８８（ｍ，３．７Ｈ），４．０１－４．１８（ｍ，０．３Ｈ），４．３２－５．０４（ｍ，３Ｈ），６．４８－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７２）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メタノン（３０７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 実施例４２に記載した方法に従い、化合物９及び１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．８８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，０．２Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，０．８Ｈ），３．８６（ｓ，０．６Ｈ），３．８９（ｓ，２．４Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１５Ｈｚ，０．２Ｈ），４．６３－４．６６（ｍ，０．８Ｈ），４．７３－４．７７（ｍ，０．８Ｈ），４．７９－４．８１（ｍ，０．２Ｈ），４．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１５Ｈｚ，０．８Ｈ），４．９６－５．００（ｍ，０．２Ｈ），６．５９－６．６３（ｍ，０．２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．８Ｈ），９．２２（ｓ，０．２Ｈ），９．２４（ｓ，０．８Ｈ）．
（実施例２７３）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（イミノ（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（３０８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 実施例１７５に記載した方法に従い、化合物３０７より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．７６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Hｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）．
（実施例２７４）
（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イルメチル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－１０－オール（３０９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 実施例１１５に記載した方法に従い、化合物６０及びイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルバルデヒドより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０１－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０－１．７２（ｍ，７Ｈ），２．１３－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．５１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２７５）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（４－メトキシピリミジン－２－イル）メタノン（３１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び４－メトキシピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９４－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．５８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０９（ｍ，３Ｈ），４．５０－５．００（ｍ，２Ｈ），６．４９－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７０－６．７９（ｍ，１．６Ｈ），８．４６－８．５３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７６）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－イル）メタノン（３１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び４－（ジメチルアミノ）ピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８４－３．２７（ｍ，９Ｈ），３．３５－３．５６（ｍ，１．７Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，０．３Ｈ），４．４７－５．０１（ｍ，３Ｈ），６．３６－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１９－８．２７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７７）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）メタノン（３１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び４－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８８－２．４５（ｍ，９Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．８２（ｍ，６Ｈ），４．４０－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．２１－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ），８．１５－８．２４（ｍ，１Ｈ）．
（実施例２７８）
（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）メタノン（３１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
実施例６０に記載した方法に従い、化合物６０及び４，６－ジメトキシピリミジン－２－カルボン酸より表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１３－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．５２（ｍ，１．７Ｈ），３．５７－３．６６（ｍ，０．３Ｈ），３．９０－４．０８（ｍ，６Ｈ），４．３６－５．０５（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，０．７Ｈ），６．０７（ｓ，０．３Ｈ），６．４９－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．７Ｈ）．
（実施例２７９）
１－（（４Ｒ，４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ，１３ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３，４，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－７Ｈ－４ａ，８－エタノ－４，１３－メタノベンゾフロ［２，３－ｃ］ピリド［４，３－ｄ］アゼピン－７－イル）－２－（４，４－ジメチル－１，４－アザシリナン－１－イル）エタン－１－オン（３１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
実施例２４３に記載した方法に従い、化合物６０及び４，４－ジメチル－１，４－アザシリナンより表題化合物を得た。

１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．００－０．２３（ｍ，８Ｈ），０．４０－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．９８（ｍ，５Ｈ），１．０１－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．９４（ｍ，５Ｈ），２．０２－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５６－３．０８（ｍ，８Ｈ），３．１６－３．３７（ｍ，２．２Ｈ），３．３９－３．５７（ｍ，０．８Ｈ），３．９９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．７３（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，１Ｈ）．
（試験例１）　　
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、ヒトκオピオイド受容体発現ＣＨＯ細胞（Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２）と被験化合物を１０μＭ　フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），０．１％　ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物の評価は、κオピオイド受容体機能試験は１０－１４～１０－７Ｍの濃度範囲で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
表１及び表２に示すとおり、本発明の化合物は、κオピオイド受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すことが確認された。
（試験例２）
代謝安定性試験
（試験方法）
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間（０～６０分）反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間０時間における未変化体残存率を１００％とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してｌｏｇ－ｌｉｎｅａｒプロットし、回帰直線（ｙ＝１００ｅ－ｋｔ、ｋ＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスＣＬｉｎｔ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を算出した。
また、比較化合物として段落番号［０００６］記載の化合物（Ｃ）を用い比較を行った。比較化合物（Ｃ）は非特許文献１等に記載の方法により合成した。
　
ＣＬｉｎｔ＊＝ｋ（－ｍｉｎ）×４５（ｍｇ　ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｇ　ｌｉｖｅｒ）×２１（ｇ　ｌｉｖｅｒ／ｋｇ）／ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ｍｇ　ＭＳ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）

＊：Ｙａｍａｚａｋｉ　Ｓ．；Ｓｋａｐｔａｓｏｎ　Ｊ．；Ｒｏｍｅｒｏ　Ｄ．；Ｖｅｋｉｃｈ　Ｓ．；Ｊｏｎｅｓ　ＨＭ．；Ｔａｎ　Ｗ．；Ｗｉｌｎｅｒ　ＫＤ．；Ｋｏｕｄｒｉａｋｏｖａ　Ｔ．　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０１１　Ｍａｒ；３９（３）：３８３－３９３．
（試験結果）
試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
以上の結果より、本発明化合物は比較化合物（C）に対し優れた代謝安定性を示した。以上のことより、本発明化合物の優れたκオピオイド受容体アゴニスト活性及び代謝安定性が確認された。

Claims (17)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいアシル基又はアミノ保護基を示し、
    Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ２及びＲ３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ２及びＲ３が結合して置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、
    Ｒ６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基又は置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、
    Ｒ７は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
    Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ８及びＲ９が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ８及びＲ９が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＲ１０及びＲ１１が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すかＲ１０及びＲ１１が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい環状ケタールを示し、
    Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってカルボニル基又はチオカルボニル基を示すか、同一炭素上のＲ１２とＲ１３が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環、置換基を有していてもよい飽和複素環を示すか、ｎが２～３の場合において隣接する一組のＲ１２同士が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよい飽和複素環を形成することができ、
    Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－４アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい飽和複素環基を示し、
    Ｘは窒素原子又はＮ－オキシドを示し、
    ＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１６又はＳＯ２を示し、
    Ｒ１６は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    ＺはＮＲ１５、酸素原子、結合手、置換基を有しても良いエテニレン基又はエチニレン基を示し、
    Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示すか、Ｒ１５とＲ１４が結合して置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環を示し、
    実線と破線からなる二重線は単結合又は二重結合を示し
    ｍは０～１の整数を示し、
    ｎは０～３の整数を示す。）
    で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ６がヒドロキシ基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  3. Ｒ６がヒドロキシ基である請求項１又は２記載のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ７が水素原子である請求項１～３のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体又はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
  5. ＺがＮＲ１５、酸素原子、結合手又は置換基を有しても良いエテニレン基のいずれかである請求項１～４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. ＺがＮＲ１５又は結合手のいずれかである請求項１～５のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. Ｒ１４が置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又は置換基を有していてもよい飽和複素環基のいずれかである請求項１～６のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 請求項７記載の置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基がフェニル基である請求項７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  9. 請求項７記載の置換基を有していてもよいヘテロアリール基がフラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジル基、２-オキソピリジル基、４－オキソピリジル基、２－オキソピラジニル基等の６員環ヘテロアリール基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ［１，２－a］ピリミジル基、ピラゾロピリジニル基、プリン、アデニン、グアニンのいずれかである請求項７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 請求項７記載の置換基を有していてもよい飽和複素環基が環状アミノ基である請求項７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 請求項１０記載の置換基を有していてもよい環状アミノ基がアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３－オキサ－８－アザビシクロ[３.２.１]オクチル基、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基のいずれかである請求項１０記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. Ｘが窒素原子である請求項１～１１記載のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. ＹがＣ＝Ｏである請求項１～１２記載のいずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 請求項１～１４いずれか１項記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 　κオピオイド受容体に関連する疾患の治療又は、改善、予防剤である請求項１４記載の医薬。
  16. 鎮痛薬である請求項１４又は１５記載の医薬。
  17. 止痒薬である請求項１４又は１５記載の医薬。
PCT/JP2019/041076 2018-10-22 2019-10-18 モルヒナン誘導体 WO2020085234A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018198525A JP2022017604A (ja) 2018-10-22 2018-10-22 モルヒナン誘導体
JP2018-198525 2018-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020085234A1 true WO2020085234A1 (ja) 2020-04-30

Family

ID=70331412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/041076 WO2020085234A1 (ja) 2018-10-22 2019-10-18 モルヒナン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2022017604A (ja)
WO (1) WO2020085234A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021065898A1 (ja) * 2019-09-30 2021-04-08 日本ケミファ株式会社 アゼパン誘導体
WO2022127320A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 四川大学 一种中间体及其制备方法和应用
WO2022210479A1 (ja) * 2021-03-29 2022-10-06 日本ケミファ株式会社 アゼパン誘導体のκオピオイド受容体関連疾患の治療、改善又は予防のための使用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009196933A (ja) * 2008-02-21 2009-09-03 Toray Ind Inc オキサビシクロ［２．２．２］オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途
JP2015515986A (ja) * 2012-05-02 2015-06-04 サザン リサーチ インスティテュート 複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009196933A (ja) * 2008-02-21 2009-09-03 Toray Ind Inc オキサビシクロ［２．２．２］オクタンを有するモルヒナン誘導体およびその医薬用途
JP2015515986A (ja) * 2012-05-02 2015-06-04 サザン リサーチ インスティテュート 複素環式縮合モルフィナン類、その使用及びその製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLEISCHHACKER, W. ET AL.: "Über 14‐(Oxyalkyl)morphin‐Derivate", CHEMISCHE BERICHTE, vol. 112, September 1979 (1979-09-01), pages 3054 - 3062 *
LESSOR, R. A. ET AL.: "Probes for Narcotic Receptor Mediated Phenomena. 13.1 Potential Irreversible Narcotic Antagonist-Based Ligands Derived from 6,14-emfo-Ethenotetrahydrooripavine with 7-(Methoxyfumaroyl)amino, (Bromoacetyl)amino, or Isothiocyanate Electrophiles: Chemistry, Biochemistry, and Pharmacology", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 29, no. 11, 1 November 1986 (1986-11-01), pages 2136 - 2141, XP002286998 *
SUZUKI, S. ET AL.: "Discovery of highly selective κ-opioid receptor agonists: 10α-Hydroxy TRK-820 derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 27, no. 16, 12 June 2017 (2017-06-12), pages 3920 - 3924, XP055710940 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021065898A1 (ja) * 2019-09-30 2021-04-08 日本ケミファ株式会社 アゼパン誘導体
WO2022127320A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 四川大学 一种中间体及其制备方法和应用
WO2022210479A1 (ja) * 2021-03-29 2022-10-06 日本ケミファ株式会社 アゼパン誘導体のκオピオイド受容体関連疾患の治療、改善又は予防のための使用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022017604A (ja) 2022-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11065231B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
CN112707893B (zh) 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
JP6609631B2 (ja) 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途
AU2022204042A1 (en) BRM targeting compounds and associated methods of use
JP7307734B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノピロロトリアジン
US9637496B2 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
KR20220102156A (ko) Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자
TW201819378A (zh) 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物
US20110306597A1 (en) Nicotinamide Derivatives
JP7471348B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法
US20100113502A1 (en) Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
US20210292305A1 (en) Cyclic Ureas
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
TW201444821A (zh) 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
AU2022214618A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
JP2023540548A (ja) 抗腫瘍活性を有する化合物及びその使用
WO2019045006A1 (ja) モルヒナン誘導体
US20230087342A1 (en) Azepane derivative
WO2021132524A1 (ja) エポキシアゼパン誘導体
JP2005513132A (ja) ベンズヒドリル誘導体
WO2022210479A1 (ja) アゼパン誘導体のκオピオイド受容体関連疾患の治療、改善又は予防のための使用
CN116390917A (zh) Mrgx2拮抗剂
JP4741043B2 (ja) Ｓｙｋ阻害活性を有する新規なアミノピリジン化合物
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19876974

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19876974

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP