CN108368086A - 可用于治疗自身免疫疾病的二吡唑基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖式(I)化合物其中基团R1、Cy及Y如本申请所限定，所述化合物适用于治疗与BTK相关的疾病；及用于制造这些化合物的方法、含有这些化合物的药物制剂及其使用方法。

Description

可用于治疗自身免疫疾病的二吡唑基衍生物
技术领域
本发明系关于抑制布鲁顿氏酪胺酸激酶(BTK)之新颖化合物及其作为药物之用途。
背景技术
因为人类酶的蛋白质激酶族系的成员经由附加磷酸基团转译后修饰特定蛋白质，所述成员在多种不同信号转导过程中起重要调节作用(Hunter,Cell 1987,50,823-829)。布鲁顿氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)为酪胺酸激酶之Tec族系成员，且在B细胞发育、活化及抗体产生中起至关重要作用。
BTK对B细胞生物学之贡献例示于人类中之X连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia；XLA)免疫缺乏症(综述于Lindvall,Immunol.Rev.2005,203,200-215中)，该免疫缺乏症当B细胞受体(BCR)参与时显示减弱的钙信号传导，因为原B细胞与前B细胞阶段之间的阻断，在周边缺少成熟B细胞，且与正常健康个体相比具有较低含量之循环抗体。在诸如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis；RA)及多发性硬化症(multiplesclerosis；MS)之疾病中，使用B细胞消耗之抗-CD20分子的近期临床试验的结果支持以下假设：B细胞针对控制自身免疫病症可提供重要干预节点(Townsend，Immunol.Rev.2010，237，264-283)。因此，经由抑制BTK对B细胞活化及增殖之减弱可提供类似的疗法效益且与BTK匮乏小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎(Jansson，Clin.Exp.Immunol.1993，94，459-465)及实验性自体免疫脑炎(Svensson,Eur.J.Immunol.2002，32，1939-1946及Mangla,Blood2004，104，1191-1197)所展示之耐药性系一致的。类似地，观察到的中和抗体对B细胞刺激因子BlyS之临床功效支持B细胞在全身性红斑性狼疮症(systemic lupus erythematosus；SLE)之病理生理学中之作用(La Cava,Expert Opin.Biol.Ther.2010，10，1555-1561)。考虑到BTK对于在SLE之鼠类模型中产生自体抗体(包括抗-DNA抗体)之必要性(Steinberg,J.Clin.Invest.1982，70，587-597；Golding,J.Immunol.1983，130，1043-1046；Scribner,J.Immunol.1987，138，3611-3617；Seldin,J.Exp.Med.1987，166，1585-1590；Takeshita,Int.Immunol.1998，10，435-4444；Whyburn,J.Immunol.2003，171，1850-1858)，BTK抑制剂可向SLE患者提供疗法效益。
在骨髓细胞内，BTK信号转导对于自刺激单核球受刺激释放诸如TNFα的发炎性细胞介素(Horwood,J.Exp.Med.2003，197，1603-1611)且对于最佳肌动蛋白细胞骨架组织及分离的破骨细胞中之腔隙骨骼再吸收(Danks,J.Bone Miner.Res.2010，26，182-192)为必需的。骨髓衍生之缺少BTK的肥大细胞呈现减弱的活化诱导脱粒及细胞介素释放。考虑到BTK在信号转导过程中跨越自身免疫及过敏性病症之发病机制中涉及的多个细胞类型之作用，抑制BTK活性可在诸如RA、MS、SLE、狼疮性肾炎、休格连氏病(Sjogren's disease)、血管炎、哮喘及过敏性病症之疾病中提供临床益处。
发明内容
目前，诸如A及C(下文论述)的化合物及描绘于例如PCT公开号WO2014025976中的那些被称为BTK抑制剂。然而，如本文以下所提供，这些化合物与其他激酶会交叉反应且抑制其他激酶。因此，所述代表性化合物对于其他标靶相对于BTK不具有选择性。缺少选择性之BTK抑制会增大临床环境上不利影响之可能性。
除功效及选择性之外，治疗性化合物必须具有诸如心血管安全性之有利的安全概况。用于评估化合物之心血管(CV)安全性的一个参数为平均动脉压(MAP)。临床前大鼠CV安全性研究中之MAP之统计学上显著之变化指示人类中之不利的心血管问题。如本文以下所提供，比较化合物A、B及C展示在大鼠CV研究中MAP之统计学上显著增加。所述数据暗示这些化合物在人类中可能不具有利的心血管安全概况。
鉴于以上提及之关于其他已知BTK抑制剂之安全性顾虑，仍需要对于对BTK抑制高度选择性且对诸如MAP之相关心血管参数不具有不利影响之额外化合物。
本发明化合物维持BTK对治疗前述与BTK相关的疾病之必需强力抑制活性，且解决与其他已知BTK抑制剂(诸如由比较化合物A、B及C所代表的那些(下文论述))相关联之选择性及心血管安全性问题。本发明化合物所展示的BTK选择性及有利的心血管安全概况相比于其他已知BTK抑制剂表现出出人意料且令人惊讶的改良。
具体来说，本发明化合物藉由在抑制BTK活性中维持高度效能及选择性来解决与其他已知BTK抑制剂相关联之功效及安全性问题，而在MAP上没有任何统计学上之显著影响。
因此，本发明包含新颖类别之杂芳族化合物及其制造及使用方法。这些化合物适用于治疗自身免疫及过敏性病症，此系因为其对BTK呈现极佳的抑制作用。
在第一通用实施方式中，提供式(I)化合物
其中：
Cy选自
各R1独立地选自氢或甲基；
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基且各自任选地经卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基或环烷基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-；
Y为含有1个环氮原子的C6-C8螺环，且经一个R3取代；
R3选自
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
上文针对R1至R4及Y所定义之各基团在可能的情况下可经部分或完全卤化；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Y选自
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Cy为
Y选自
R3为
其中各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Y选自
R3为
其中R4选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Cy为
Y选自
R3为
其中R4选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Cy为
Y选自
R3为
其中各R4独立地选自氢、C1-4烷基、或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式之式(I)化合物，且其中：
Cy为
Y选自
R3为
其中各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式中之任一者之式(I)化合物，且其中：
各R4独立地选自氢、甲基或环丙基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，提供根据本文以上之实施方式中之任一者之式(I)化合物，且其中：
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基且各自任选地经卤素、卤甲基、甲基、甲氧基、-CN、卤甲氧基或环丙基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-
或其药物学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方式中，本发明提供表I中之制得化合物，这些化合物可鉴于本文所描述之一般流程、实施例及方法及本领域已知的那些制得。
表I，本发明代表化合物之生物及物理特性
在第二通用实施方式中，提供包含治疗有效量的根据第一实施方式或其相关实施方式中之任一者的化合物或其药物学上可接受的盐之药物组合物。
在第三通用实施方式中，提供治疗选自类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythromatosis)、狼疮性肾炎(lupusnephritis)、休格连氏病(Sjogren’s disease)、血管炎(vasculitis)、硬皮病(scleroderma)、哮喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性湿疹(allergiceczema)、B细胞淋巴瘤(B cell lymphoma)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、青少年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、青少年特发性关节炎(juvenileidiopathic arthritis)、发炎性肠病(inflammatory bowel disease)、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease)、牛皮癣性关节炎(psoriatic arthritis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)及葡萄膜炎(uveitis)之疾病之方法，该方法包含向患者投与治疗有效量的根据第一实施方式或其相关实施方式中之任一者的化合物或其药物学上可接受的盐。
在第四通用实施方式中，提供用于藉由以下步骤制备根据第一实施方式或其任何相关实施方式的化合物的方法：
(i)使式A化合物
与式E化合物偶合
以形成式G化合物
其中各R1独立地选自氢或甲基；X为卤素(亦即，氯、溴、或碘)；LG为离去基；且Y'为含有一个由保护基封端的环氮的C6-C8螺环；
(ii)在合适的碱和钯催化剂存在下使式(I-1)化合物与式C之杂环硼酸酯或杂环硼酸偶合
接着使腈水解为甲酰胺以形成式(II-1)化合物
其中式C化合物的各R基团为H、烷基或两个R基团连接以形成环；
式(II-1)化合物中的Cy选自
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基且各自任选地经卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基或环烷基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-；及
(iii)在酸性条件下使式(II-1)化合物之封端氮去保护且使去保护式(II-1)化合物与选自
的化合物偶合以形成式(I)化合物
其中Y为含有一个键合或共价键联至R3之环氮的C6-C8螺环，其中
R3为
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐。
附图说明
包括附图以提供对标的技术之进一步理解且并入本说明书中且构成本说明书之一部分，附图说明标的技术之各方面且连同本说明书用以解释标的技术之原理。
图1展示本发明化合物(例如实施例12及22)与比较化合物A至C(描述于实施例部分中)相比对体内平均动脉压(MAP)无影响。
发明详述
定义
鉴于整个公开及内容脉络作为整体，本文中不专门定义之术语具有对于熟练技术人员显而易见之意义。
如本文中所使用，除非另外说明，否则以下定义适用：
使用前缀Cx-y(其中x及y各自表示自然数)指示以直接关联指定及提及之链或环结构或作为整体的链及环结构之组合可由最多y个且最少x个碳原子组成。
烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(未分支)及分支链形式存在。若烷基经取代，则取代可藉由在各情况下单取代或多取代，彼此独立地在所有携氢碳原子上进行。
举例而言，术语“C1-5烷基”包括例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基之其他实施例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等。
无任何其他定义之术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应数目之碳原子之饱和烃基，其中包括所有异构体形式。
若烷基为另一(组合)基团(诸如Cx-y烷基胺基或Cx-y烷基氧基)之一部分，则以上关于烷基之定义亦适用。
不同于烷基，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子藉由C-C双键接合在一起且一个碳原子仅可为一个C-C双键之一部分。在如上文所定义之具有至少两个碳原子之烷基中，若形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成第二键，则形成相应烯基。
烯基可视情况相对于双键以顺或反或E或Z定向存在。
不同于烷基，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子藉由C-C三键接合在一起。若在如上文所定义之具有至少两个碳原子之烷基中，在各种情况下形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成另两个键，则形成相应炔基。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)藉由烃链之一或多个氢原子彼此独立地经可相同或不同的卤素原子置换而衍生自先前定义之烷基(烯基、炔基)。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)进一步经取代，则取代可以在各情况下之单取代或多取代形式，彼此独立地在所有携氢碳原子上进行。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)之实施例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
卤素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。
环烷基由子群单环烃环、双环烃环及螺烃环组成。***为饱和的。在双环烃环中，两个环接合在一起以使得其共同具有至少两个碳原子。
若环烷基经取代，则取代可以在各情况下之单取代或多取代形式，彼此独立地在所有携氢碳原子上进行。环烷基本身可作为取代基经由环***之每个适合的位置键联至分子。
环烷基之实施例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
对应的基团为实例：
环己基
螺环为螺烃环，一个碳原子(螺原子)属于在一起的两个环。
芳基表示具有至少一个芳族碳环之单环、双环或三环碳环。优选地，其表示具有六个碳原子之单环基团(苯基)或具有九或十个碳原子之双环基团(两个六员环或一个五员环一个六员环)，其中第二环亦可为芳族或然而亦可为饱和或部分饱和的。
若芳基经取代，则取代在各情况下可以单取代或多取代形式，彼此独立地在所有携氢碳原子上进行。芳基本身可作为取代基经由环***之各适合位置键联至分子。
芳基之实例为苯基及萘基。
若芳基为另一(组合)基团之一部分(如例如在芳基胺基、芳基氧基或芳基烷基中)，则芳基之以上定义亦适用。
杂环基表示环***，其藉由烃环中彼此独立的基团-CH2-中之一或多者经基团-O-、-S-或-NH-置换而衍生自此前定义之环烷基或螺环，其中可存在总共不超过五个杂原子，至少一个碳原子可存在于两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间，且作为整体的环必须具有化学稳定性。杂原子可视情况以所有可能的氧化阶段存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。
若杂环基经取代，则取代在各情况下可以单取代或多取代形式，彼此独立地在携氢碳原子及/或氮原子上进行。杂环基本身可作为取代基经由环***之各适合位置键联至分子。
杂环基之实例为四氢呋喃基、四氢哌喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、吗啉基，
或以下杂环螺环
杂芳基表示具有至少一个杂芳环之单环杂芳环或多环环，其与相应芳基或环烷基相比含有一或多个彼此独立选自氮、硫及氧之相同或不同杂原子，而非一或多个碳原子，其中所得基团必须为化学稳定的。杂芳基存在之前提条件为杂原子及杂芳族***。
若杂芳基经取代，则取代在各情况下可以单取代或多取代形式，彼此独立地在所有携氢碳原子及/或氮原子上进行。杂芳基本身可作为取代基经由环***之各适合位置(碳及氮两者)键联至分子。
杂芳基之实例为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基及其类似物。
杂原子可视情况以所有可能的氧化阶段存在(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)。
碳环包括含有三个至十二个碳原子之烃环。这些碳环可为芳族抑或芳族或非芳族环***。非芳环***可为单不饱和的或多不饱和的。优选的碳环包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基及苯并环庚烯基。
在可能的情况下且除非另外指示，否则定义于上文此部分中所有环***及非环***应被理解为视情况经部分或完全卤化。
立体化学/溶合物/水合物：除非特别指示，否则贯穿本说明书及所附权利要求，给定的化学式或名称将涵盖其互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及外消旋体以及以不同比例之单独对映异构体之混合物、非对映异构体之混合物或存在此类异构体及对映异构体之前述形式中之任一者之混合物，以及盐，包括其药物学上可接受的盐。本发明化合物及盐可以非溶剂化形式以及与药物学上可接受之溶剂(诸如水、乙醇及其类似物)之溶剂化形式存在。一般而言，出于本发明之目的，诸如水合物之溶剂化形式被视为等效于非溶剂化形式。
本发明化合物亦包括其经同位素标记之形式。本发明组合之活性剂的经同位素标记之形式与该活性剂相同，但事实为该活性剂之一或多个原子已经具有不同于该原子(常发现于自然界中)之原子质量或质量数之原子质量或质量数之一个或多个原子置换。可容易商购且可根据明确程序并入本发明组合之活性剂中的同位素之实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有以上提及之其他原子之同位素及/或其他同位素中之一或多者之本发明组合之活性剂、其前药或任一者之药物学上可接受的盐涵盖于本发明之范畴内。
盐：本文所采用术语“药物学上可接受”系指在合理医学判断之范畴内适用于与人类及动物之组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所使用，“药物学上可接受的盐”系指所揭示的化合物的衍生物，其中母体化合物系藉由制得它的酸盐或碱盐而加以改性。药物学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)之无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)之碱金属盐或有机盐；及其类似物。
举例而言，此类盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸酯、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、依地酸钙(Ca-edetate)/依地酸盐(edetate)、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/氢氯酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙内酰胺苯胂酸、己基间苯二酚盐、己基间苯二酚酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、铵、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二羟乙基胺、乙二胺、甲葡胺及普鲁卡因(procaine)。
其他药物学上可接受的盐可用来自例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌及其类似物之金属之阳离子形成(亦参见Pharmaceutical salts，Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
本发明之药物学上可接受的盐可藉由习知化学方法由含有碱性或酸性部分之母体化合物合成。一般而言，此类盐可藉由使这些化合物之游离酸或游离碱形式与充足量之适当碱或酸在水或有机稀释剂(如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。
除上文所提及的那些盐外，例如适用于纯化或分离本发明化合物的其他酸之盐(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明之一部分。
一些缩写标记及其结构对应列于下文：
在诸如以下之表示中
实线是指环***可经由碳原子1、2或3连接至分子，及因此等价于以下表示
藉由出于本发明目的之治疗有效量是指能够避免疾病症状或缓解这些症状，或延长经治疗之患者之生存期之一定量的物质。
缩写列表
本发明之特征及优势将自以下详述实施例变得显而易见，其藉由实例说明本发明之原理而不限定其范畴：
制备根据本发明化合物
通用合成方法
最佳反应条件及反应时间可视所用特定反应物而改变。除非另外指定，否则本领域技术人员可轻易地选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。特定程序提供于合成实施例部分中。中间体及产物可藉由硅胶色谱、再结晶及/或反相HPLC(RHPLC)来纯化。离散对映异构体可藉由使用手性HPLC解析外消旋产物来获得。RHPLC纯化方法在任何地方使用含0至100％乙腈之含有0.1％甲酸、0.1％TFA或2.5mM碳酸氢铵之水且使用以下柱中之一：
a)Waters Sunfire OBD C18 5μm 30×150mm柱
b)Waters XBridge OBD C18 5μm 30×150mm柱
c)Waters ODB C8 5μm 19×150mm柱
d)Waters Atlantis ODB C18 5μm 19×50mm柱
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30×100mm柱
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30×100mm柱
HPLC方法：
表1：分析型HPLC方法A：
表2：分析型HPLC方法B：
表3：分析型HPLC方法C：
本发明化合物藉由下文描述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给定的含义。所述方法意欲作为本发明的说明，而不会限制其标的物及这些实施例所主张的化合物的范畴。当未描述起始化合物之制备时，其可市购或可与本文中所描述的已知化合物或方法类似地制备。文献中所描述的物质根据公开的合成方法制备。
酰胺键形成可藉由本领域熟知的标准偶合条件进行(例如Bodanszky,M.ThePractice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag，1984，该文献之全文以引用的方式并入本文中)，诸如使羧酸与胺在诸如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)之偶合试剂存在下反应。使用保护基(亦即，对官能团保护或去保护)可藉由本领域熟知的标准条件进行(例如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版。New York,Wiley,1999，该文献之全部内容以引用的方式并入本文中)。
式I化合物可如以下流程I或流程II中所示制备。
流程I
在流程I中，式A(其中X可为溴、氯或碘)之吡唑，与适合的式B(R＝H)之硼酸、适合的式B(R＝甲基)之硼酸酯或适合的式C之硼酸酯在钯催化之交叉偶合条件下，诸如存在适合的碱(例如含水的Cs2CO3、NaH)、适合的催化剂[(例如)四(三苯基膦)钯(0)]，在适合的溶剂(例如DME)中且在适合的温度下反应以得到式D化合物。杂环D与式E化合物(其中LG为适合的离去基(例如O-Ts))在适合的溶剂(例如DMA)中在适合的碱(例如NaH)之存在下且在适合的温度下反应以得到式F化合物。在适合的条件下，诸如在适合的溶剂或溶剂的混合物(例如水与乙醇的混合物)中，在诸如氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基膦基-KP)]铂(II)之适合的试剂之存在下且在适合的温度下使腈F水解为相应的甲酰胺。使用诸如上述那些的本领域熟知的条件之后续去保护及酰胺偶合得到式(I)化合物。
另外，式I化合物可根据流程II制备。
流程II
根据流程II，式A(其中X可为溴、氯或碘基)之吡唑可与式E化合物(其中LG为离去基(例如O-Ts))在适合的溶剂(例如丙酮)中在适合的碱(例如Cs2CO3、NaH)之存在下且在适合的温度下反应以得到式G的杂环。胺基-吡唑G可与适合的式B(R＝H)之硼酸、适合的式B(R＝甲基)之硼酸酯或适合的式C之硼酸酯在钯催化之交叉偶合条件下，诸如存在适合的碱(例如K2CO3水溶液)、适合的催化剂[例如四(三苯基膦)钯(0)]，在适合的溶剂(例如DME)中且在适合的温度下反应以产生式F化合物。腈F可根据流程I中所描述之方法转化为式(I)化合物。
合成实施例：
方法A
合成中间体I-1
将Cs2CO3添加至R-1(22.0g，118mmol)及R-2(47.6g，129mmol)于丙酮(250mL)中之溶液中。将混合物在80℃下加热2天。将混合物用水(200mL)稀释且用CH2Cl2(100mL×2)萃取。接着将有机物收集且浓缩以得到I-1(25g)，m/z＝382.1[M+H]。
方法B
合成中间体I-2
将氢化钠(14.3g；372.2mmol)添加至R-1(58g；310.2mmol)于DMA(460mL)中之溶液中。在30分钟之后，添加R-3(130.2g；341.2mmol)且在80℃下加热18小时。使反应物冷却至室温且用MeOH(250mL)及水(35mL)稀释。接着整夜剧烈搅拌反应物。将非均质混合物真空过滤以在干燥之后得到96g呈吡唑异构体之1:1混合物的固体。将固体与240mL之CH2Cl2合并且整夜剧烈搅拌。将非均质混合物真空过滤且得到40g的灰白色固体。将固体与58mL之CH2Cl2合并且剧烈搅拌。在2小时之后，将非均质溶液超声处理5分钟且接着冷却至5℃且搅拌1小时。将非均质溶液真空过滤且用冷CH2Cl2(2×)洗涤固体，收集且干燥以得到I-2(27.7g)。用180mL之i-PrOH稀释合并之滤液且剧烈搅拌3小时。将非均质溶液过滤且用少量i-PrOH(2×)洗涤固体。在真空下浓缩滤液以得到残余物，将该残余物与32mL之CH2Cl2合并且超声处理5分钟。在再搅拌1小时之后，使溶液冷却至0℃且搅拌1小时。将非均质溶液过滤且收集且干燥固体以得到额外量之I-2(5.6g)。分离之I-2之总量为33.3g，m/z 394.0/396.0[M+H]。
方法C
合成中间体I-3
将I-1(1.1g，2.9mmol)、R-4(1.71g，3.2mmol)、2M碳酸钾水溶液(2.9ml，5.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(333mg，0.3mmol)及DME(6mL)合并且密封于微波管中且以热方式加热至120℃过夜。将混合物过滤，接着用水(100mL)稀释且用EtOAc(4×200mL)萃取。将合并之EtOAc层经硫酸钠干燥且浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，0至60％EtOAc/庚烷)纯化粗残余物以得到1.2g的I-3，m/z＝500.5[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法D
合成中间体I-5
R-1(2.0g，10.7mmol)、R-4(6.4g，60％，11.8mmol)、2M Cs2CO3水溶液(10.7ml；21mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.2g；1.1mmol)及DME(6mL)合并于微波管中且在微波中加热至135℃持续2小时。将混合物过滤，接着用水稀释且用EtOAc萃取。将合并之萃取物经硫酸钠干燥且浓缩以得到粗残余物，藉由急骤色谱(含0至100％EtOAc之庚烷)纯化该粗残余物以得到3.2g的I-5，m/z＝382.1[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法E
合成中间体I-8
将氢化钠(250mg，6.5mmol)添加至I-5(1.64g，5.4mmol)于DMA(10mL)中之溶液中。在5分钟之后，添加R-3(2.26g，5.9mmol)且在70℃下加热18小时。用水(20mL)稀释混合物且用EtOAc(4×10mL)萃取。将合并之EtOAc萃取物经硫酸钠干燥，且接着在真空中浓缩滤液。藉由急骤色谱(SiO2，含0至50％EtOAc之庚烷)纯化粗残余物以得到1.1g的I-8，m/z＝514.5[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法F
合成中间体I-10
将I-3(845mg，1.7mmol)溶解于THF(15mL)中。将1M R-5于THF(5.1ml，5.1mmol)中之溶液添加至该溶液。在70℃下搅拌混合物过夜。将反应溶液分配于饱和NH4Cl(水溶液)与EtOAc之间。分离各层且在真空中浓缩有机层。将少量CH2Cl2添加至残余物且过滤所得固体以得到900mg的I-10，m/z＝370.3[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法G
合成中间体I-13
将碳酸钾(270mg，1.94mmol)添加至I-10(143mg，0.39mmol)于DMA(5mL)中之溶液中。在5分钟之后，添加R-6(110mg，0.47mmol)且将溶液加热至70℃持续18小时。将粗溶液直接加载至硅石柱上且纯化(梯度：含0至60％EtOAc之庚烷)以得到71mg的I-13，m/z＝528.4[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法H
合成中间体I-21
向R-7(19.2g，99.1mmol)于DMA(54mL)中之搅拌溶液中添加碳酸钾(27.4g，198.1mmol)。接着缓慢添加R-8(23.0g，109mmol)。在室温下搅拌反应物6小时。接着用水淬灭反应物且用EtOAc萃取。在真空中浓缩EtOAc且藉由急骤色谱(SiO2，含10％EtOAc之己烷)纯化残余物以得到18g的I-21，m/z＝324.4[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法I
合成中间体I-31
将含R-7(25g，128.8mmol)及碳酸钾(35.6g，257.7mmol)之100ml DMF放入1L烧瓶中。向此混合物添加R-9(33.9g，141.7mmol)且使反应物搅拌过夜。接着将反应物过滤且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中且经硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到45.4g的I-31，m/z＝353.4[M+H]。在后续步骤中使用中间体I-31，而无需进一步纯化。
以类似形式制备以下中间体：
方法J
合成中间体I-52
将含R-7(75g，386.5mmol)及K2CO3(106.7g，773mmol)之100mL DMF放入1L烧瓶中。向此混合物添加R-10(101.6g，425.2mmol)且使反应物搅拌过夜。将反应物过滤且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中且经硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到136g的I-52，m/z＝353.0[M+H]。在后续步骤中使用中间体I-52，而无需进一步纯化。
方法K
合成中间体I-53的混合物
向R-7(5.0g，25.8mmol)、乙腈(29mL)及碳酸钾(7.1g，51.5mmol)的混合物添加R-11(3.9mL，25.6mmol)。在Ar下搅拌混合物18小时。接着浓缩反应物且将残余物分配于EtOAc与水之间。分离各层且用EtOAc(2×)萃取含水层。用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到8.75g的I-53，m/z＝271.0[M+H]。在后续步骤中使用中间体I-53，而无需进一步纯化。
以类似形式制备以下中间体：
方法L
合成中间体I-60
将I-2(1.1g，2.8mmol)、1-53(1.12g，4.16mmol)、碳酸铯(1.81g，5.5mmol)合并于微波管中且用Ar冲洗容器。添加DME(6.6mL)及Pd(PPh3)4(320mg，0.28mmol)且使容器脱气且以热方式加热至125℃过夜。将混合物经硅藻土过滤且用EtOAc及水洗涤硅藻土。分离各层且用EtOAc(2×)萃取水溶液。用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，含10％至80％EtOAc之庚烷)纯化粗残余物以得到407mg的I-60，m/z＝542.2[M+H]。
方法M
合成中间体I-61
将I-2(1.0g，1.31mmol)、I-30(790mg，2.8mmol)、碳酸铯(1.6g，5.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.29g，0.25mmol)及DME(6mL)合并于微波管中且以热方式加热至125℃过夜。将混合物过滤，接着用水(30mL)稀释且用EtOAc(4×30mL)萃取。合并之有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到粗残余物。藉由急骤色谱(SiO2，含0至100％EtOAc之庚烷)纯化粗材料以得到1.1g的I-61，m/z＝474.3[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法N
合成中间体I-87
将I-2(0.7g，1.8mmol)、I-39(1.5g，3.5mmol)、碳酸铯(1.15g，3.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g，0.21mmol)合并于微波管中。添加脱气二烷(8mL)及水(2mL)。在Ar下将反应容器密封且在微波中在125℃下加热60分钟。将反应物转移至分液漏斗，用EtOAc稀释且用水及盐水冲洗。将有机物干燥、过滤且在真空中蒸发。接着经由急骤色谱(SiO2，0至55％EtOAc/庚烷)纯化残余物以得到710mg的I-87，m/z＝622.2[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法O
合成中间体I-95
将I-2(310mg，0.78mmol)、I-21(380mg，1.17mmol)、三环己基膦(175mg，0.63mmol)及磷酸钾(500mg，2.3mmol)合并于20mL微波瓶8ml之二烷及2mL之水中。使Ar鼓泡通过溶液持续10分钟。接着添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)且使Ar鼓泡通过反应物持续另外5分钟。密封反应物且在微波中在120℃下加热60分钟。在冷却至室温之后，用水稀释反应溶液且用EtOAc(2×)萃取。将合并之有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，含10％至90％EtOAc之庚烷)纯化粗残余物且得到340mg的I-95，m/z＝514.3[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法P
合成中间体I-101
将含I-2(32.0g，80.8mmol)、I-31(56.9g，161.5mmol)、碳酸铯(52.6g，161.5mmol)及Pd(PPh3)4之225ml之Ar脱气的DMA及75ml之水放入1L烧瓶中。在氩气下将此烧瓶装备冷凝器且接着在经预加热的反应块上加热至140℃。在45分钟之后，将反应物冷却至室温且接着过滤。用最少的EtOAc冲洗固体。将合并之滤液转移至2L分液漏斗，用大约750mL之水稀释且用EtOAc(750mL)萃取。接着用另外750mL之水冲洗EtOAc且接着用750mL之盐水冲洗EtOAc。接着将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。急骤色谱(SiO2，0至75％EtOAc/庚烷)得到25g的I-101。将不纯部分分离且藉由急骤色谱(SiO2，0至75％EtOAc/庚烷)再纯化以得到7.5g的I-101。总计33g的I-101(75％)，m/z＝560.4[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法Q
合成中间体I-103
将氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基磷基-KP)]铂(II)(79mg，0.19mmol)添加至含I-95(1.0g，1.9mmol)之水(3.0mL)及乙醇(15mL)中。将非均质反应物加热至80℃。在18小时之后，将反应物冷却至室温。在真空中浓缩反应物。将残余物与EtOAc合并且过滤。将滤液在真空中浓缩以得到500mg的I-103，m/z＝532.3[M+H]。在后续步骤中使用产物，而无需进一步纯化。
以类似形式制备以下中间体：
方法R
合成中间体I-130
将I-102(61.5g；113.6mmol)溶解于乙醇(200mL)及水(40mL)中。添加氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基磷基-KP)]铂(II)(2.91g；6.8mmol)且在80℃下使反应物搅拌16小时。用水稀释反应溶液，用5％MeOH/CH2Cl2萃取且收集有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，含0至100％EtOAc之庚烷，接着含0至20％MeOH之CH2Cl2)纯化以得到57.2g的I-130，m/z＝560.3[M+H]。
方法S
合成中间体I-131
将氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基磷基-KP)]铂(II)(2.91g；6.8mmol)(863mg 2.0mmol)添加至可密封容器中之I-101(11.4g，20.2mmol)于水(30mL)及乙醇(100mL)中之溶液中。密封容器且加热至95℃过夜。在真空中浓缩反应物，用EtOAc稀释且经硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩以得到12g的I-131，m/z＝560.4[M+H]。使用材料(I-131)，而无需进一步纯化。
方法T
合成中间体I-132
将I-109(1.04g，2.5mmol)、I-41(1.5g，5.0mmol)、碳酸铯(1.64g，5.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.29g，0.25mmol)合并于微波管中。添加脱气二烷(8mL)及水(2mL)。在Ar下将反应容器密封且在微波中在125℃下加热60分钟。将反应物转移至分液漏斗，用EtOAc稀释且用水及盐水冲洗。将有机物干燥、过滤且在真空中浓缩。接着经由急骤色谱(SiO2，含0至20％MeOH之DCM)纯化残余物以得到1000mg的I-132，m/z＝517.4[M+H]。
方法U
合成中间体I-133
将I-95(1.34g，2.6mmol)在原甲酸三甲酯(R-12)(17.4mL)中加热至140℃。在18小时之后在真空中移除过量的原甲酸三甲酯。用无水乙醇(15mL)稀释黄色残余物，添加硼氢化钠(R-13)(118mg，3.1mmol)且在室温下搅拌混合物。在3小时之后，在真空中移除溶剂。用水稀释残余物，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，含10至80％EtOAc之庚烷)纯化粗残余物以得到920mg的I-133，m/z＝528.3[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法V
合成中间体I-136
将氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基磷基-KP)]铂(II)(70mg，0.16mmol)添加至含I-133(890mg，1.7mmol)之水(0.8mL)及乙醇(2.4mL)中。将非均质反应物加热至80℃。在18小时之后，将反应物冷却至室温。添加额外的氢(二甲基三价膦酸-KP)[氢双(二甲基磷基-)]铂(II)(80mg，0.19mmol)且将反应物加热至80℃持续96小时。在真空中浓缩反应物且分配于EtOAc与水之间。分离各层且用EtOAc(2×)萃取含水层。用盐水洗涤合并之有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到残余物，藉由急骤色谱(SiO2，含30％至100％EtOAc之庚烷)纯化该残余物得到500mg的I-136，m/z＝546.4[M+H]。
以类似形式制备以下中间体：
方法W
合成实施例1
用4.0M HCl溶液处理含I-110(84mg，0.17mmol)之二烷(0.427ml，1.7mmol)且在室温下搅拌0.5小时。在真空中浓缩反应物以得到120mg的I-158。向丙烯酰氯(0.03ml0.37mmol)于CH2Cl2(5mL)中之溶液添加I-158及DIEA(0.15mL，0.84mmol)。在室温下搅拌过夜之后，添加饱和氯化铵水溶液(4mL)且用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。经无水硫酸钠干燥合并之有机萃取物且在真空中浓缩。藉由RHPLC(柱：Luna PFP(2)Prep；梯度：含25％至30％ACN之水(0.1％TFA))纯化残余物以得到5mg的实施例1。
以类似形式制得以下化合物：实施例26。
方法X
合成实施例2
向I-139(220mg，0.42mmol)于CH2Cl2(5mL)中之溶液添加含4.0M HCl溶液之二烷(2.0ml；8.0mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩溶液以得到175mg的I-159。
向2-丁炔酸(35mg；0.41mmol)于THF(5ml)之溶液添加氯甲酸异丁酯(62mg；0.45mmol)及N-甲基吗啉(166mg；1.6mmol)。将反应物在室温下搅拌15分钟，接着转移至I-159(175mg；0.41mmol)于THF(10mL)之溶液中且在室温下搅拌1小时。接着将混合物分配于含10％MeOH之CH2Cl2溶液与水中且经相分离器过滤且浓缩滤液。藉由急骤色谱(SiO2，含乙酸乙酯之庚烷0至100％，接着含MeOH之CH2Cl20至20％)纯化残余物以在真空中浓缩之后得到127mg的实施例2。
以类似形式制得以下化合物：实施例3至实施例9、实施例13、实施例14、实施例19、实施例24、实施例27至实施例29、实施例34至实施例37、实施例44、实施例52至实施例60。
方法Y
合成实施例12
向I-130(57g，102mmol)于CH2Cl2(250mL)中之溶液添加含4.0M HCl溶液之二烷(101.9mL，407.4mmol)。使此反应溶液在室温下搅拌16小时，接着在真空中浓缩以得到57.5g的I-160，使用I-160，而无需进一步纯化。
使2-丁炔酸(11.6g，138mmol)于IPAc(228mL)中之溶液冷却至0℃且依序逐滴添加氯甲酸异丁酯(18mL，138mmol)接着N-甲基吗啉(50.5mL，460mmol)。使溶液在0℃下搅拌15分钟，接着转移至I-160(57g，115mmol)于IPAc(200mL)中之溶液。将反应混合物搅拌1小时，接着用300mL之水稀释且升温至50℃持续3小时，接着在室温下搅拌过夜。真空过滤非均质混合物且用水洗涤固体，收集且干燥以得到39g的实施例12。收集滤液且分离各层。浓缩IPAc层且将残余物悬浮于EtOAc中且加热直至观察到均质的溶液。将溶液冷却至室温且过滤所得沉淀，收集且干燥以得到额外8.2g的实施例12。
方法Z
合成实施例22
向I-131(77.4g，138.3mmol)于CH2Cl2(250mL)中之溶液添加MeOH(50mL)随后添加含4M HCl溶液之二烷(138.3mL，553.3mmol)。使此反应溶液在室温下搅拌4小时，且接着在真空中浓缩以得到69.6g的I-161，使用I-161，而无需进一步纯化。
将2-丁炔酸(14.3g，168.4mmol)于IPAc(350mL)中之溶液冷却至0℃且依序逐滴添加氯甲酸异丁酯(25.4g，182.4mmol)接着N-甲基吗啉(57.3g，561mmol)。使溶液在0℃下搅拌30分钟，接着转移至I-161(69.6g，140.3mmol)于IPAc(350mL)中之溶液。将溶液升温至室温且搅拌1小时，接着用800ml之水稀释且升温至50℃持续45分钟。接着将混合物冷却至室温且搅拌30分钟且接着过滤。收集固体且干燥以得到55g的实施例22。
方法AA
合成实施例25
向I-139(624mg，1.15mmol)于CH2Cl2(10mL)中之溶液逐滴添加HCl于二烷(4M，2.8mL，11.5mmol)中之溶液。倾析溶液且在真空中干燥残余物以得到571mg的I-162。使用粗材料(I-162)，而无需进一步纯化。
将I-162(571mg，1.51mmol)于DMF(10mL)及DIEA(0.60mL，3.4mmol)中之溶液搅拌15分钟，接着添加2-丁炔酸(97mg，1.51mmol)及HATU(440mg，1.1mmol)。在30分钟之后，添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)，且用EtOAc萃取混合物。用水及盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩以得到粗残余物，藉由急骤色谱(SiO2，含0至10％MeOH之EtOAc)纯化该粗残余物得到55mg的实施例25。
以类似形式制得以下化合物：实施例15至实施例18、实施例21、实施例23、实施例30至实施例33、实施例38、实施例39、实施例40、实施例41、实施例51。
方法AB
合成实施例43
向I-103(1.2g，2.3mmol)于CH2Cl2(15mL)中之溶液添加含HCl溶液之二烷(4M，5mL，20mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，接着在真空中浓缩且用CH2Cl2研磨残余物。将固体过滤，收集且干燥以得到1.09g的I-163，使用I-163，而无需进一步纯化。
向丙烯酸(50mg，0.69mmol)及HATU(264mg，0.69mmol)于DMA(2.5mL)中之溶液添加I-163(250mg，0.53mmol)及DIEA(0.47mL，2.7mmol)。在室温下搅拌过夜之后，在真空中浓缩反应物以得到残余物，藉由急骤色谱(SiO2，含0至10％MeOH之CH2Cl2)纯化该残余物得到106mg的实施例43。
以类似形式制得以下化合物：实施例20、实施例42、实施例48。
方法AC
合成实施例45
向I-137(100mg，0.21mmol)于CH2Cl2(5mL)中之溶液添加TFA(1.5mL)且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应物以得到I-164，使用I-164，而不经进一步分离。
向2-丁炔酸(20mg，0.24mmol)及EDC(78mg，0.41mmol)于DMF(1mL)中之溶液添加DIEA(0.12mL，0.80mmol)。在15分钟之后，添加I-164(100mg，0.27mmol)。在室温下搅拌过夜之后，在真空中浓缩反应物。藉由RHPLC(10％至90％：具有0.1％TFA之)ACN/H2O纯化得到9mg的实施例45。
方法AD
合成实施例47
将I-106(87mg，0.159mmol)溶解于5mL之CH2Cl2中。添加TFA(1mL)且在室温下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩溶液且将残余物溶解于MeOH中且经500mg AgilentStratoSpheres SPE柱(MP PL-HCO3)过滤。在真空中浓缩滤液以得到I-165，将其不经进一步分离即使用。
向2-丁炔酸(17mg，0.207mmol)及HATU(79mg，0.21mmol)于DMA(1mL)中之溶液添加I-165(71mg，0.159mmol)及DIEA(0.083mL，0.48mmol)。在室温下搅拌过夜之后，添加饱和NH4Cl水溶液(4mL)且用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。将合并之有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩以得到残余物，藉由急骤色谱(SiO2，含1％至6％MeOH之CH2Cl2)纯化该残余物以得到21mg的实施例47。
以类似形式制得以下化合物：实施例46、实施例49、实施例50。
方法AE
合成实施例48
将含I-164(100mg，0.27mmol)、丙烯酸(28mg，0.4mmol)、TBTU(127mg，0.4mmol)及三乙胺(40mg，0.4mmol)之1mL之DMF放入瓶中。在室温下搅拌过夜之后，在真空中移除溶剂以得到残余物，藉由RHPLC(10％至80％MeCN/水+0.1％TFA)纯化该残余物以得到20mg的实施例48。
方法AF
合成实施例11
向I-132(1.0g，1.94mmol)于CH2Cl2(5mL)中之溶液逐滴添加TFA(3mL)。在室温下3小时之后，将溶剂移除以得到残余物，将该残余物溶解于MeOH中且通过多个500mg AgilentStratoSpheres SPE柱(MP PL-HCO3)。用MeOH洗涤滤筒。滤液在真空中浓缩，以得到806mg的I-167，使用I-167，而无需进一步纯化。
向2-丁炔酸(197mg；2.3mmol)于EtOAc(10mL)之溶液添加氯甲酸异丁酯(350mg；2.5mmol)，随后添加N-甲基吗啉(0.79g，7.7mmol)。将混合物搅拌10分钟，接着添加至I-167(806mg，1.9mmol)于THF(10mL)之溶液中且在室温下搅拌30分钟。用水稀释反应物且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由急骤色谱(SiO2，含0至10％MeOH之CH2Cl2)纯化粗残余物以得到370mg的实施例11。
以类似形式制得以下化合物：实施例10
治疗用途
基于其生物特性，根据本发明式(I)化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物及所有以上提及形式之盐适用于治疗自身免疫及过敏性病症，此系因为其对BTK呈现良好的抑制作用。
此类疾病包括(例如)：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、休格连氏病、血管炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、B细胞淋巴瘤、多发性硬化症、青少年类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、发炎性肠病、移植物抗宿主疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎及葡萄膜炎。
式(I)化合物可独立地使用或与至少一种其他根据本发明之活性物质组合使用，及/或视情况亦可与至少一种其他药理活性物质组合使用。该其他药理活性物质可为免疫调节剂、抗炎剂或化学治疗剂。此类制剂之实施例包括(但不限于)环磷酰胺、霉酚酸酯(MMF)、羟氯喹、糖皮质激素、皮质激素、免疫抵制剂、NSAID、非特异性及COX-2特异性环加氧酶抑制剂、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂及甲胺喋呤。
适合制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(尤其用于注射(皮下、静脉内、肌内)和输注之溶液)及酏剂、乳液或分散性粉末。药物活性化合物之含量应在组合物作为整体之0.1wt％至90wt％，优选0.5wt％至50wt％范围内，亦即以足以达成下文指定剂量范围之量。必要时，指定剂量一日可给数次。
例如藉由使活性物质与已知赋形剂(例如，诸如碳酸钙、磷酸钙或乳糖之惰性稀释剂，诸如玉米淀粉或褐藻酸之崩解剂，诸如淀粉或明胶之黏合剂，诸如硬脂酸镁或滑石之润滑剂及/或用于延迟释放例如之试剂(诸如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯))混合可获得适合片剂。片剂亦可包含若干层。
因此，包衣片剂可藉由用通常用于片剂包衣之物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、***胶、滑石、二氧化钛或糖)包覆类似于片剂所产生之芯来制备。为了达成延缓释放或防止不兼容性，芯亦可由多个层组成。类似地，可使用上文针对片剂所提及之赋形剂，片剂包衣可由多个层组成以达成延迟释放。
含有本发明之活性物质或其组合之糖浆或酏剂可额外含有甜味剂，诸如糖精、赛克拉美(cyclamate)、丙三醇或糖，及香味增强剂，例如香兰素(vanillin)或橙萃取物之芳香剂。其亦可含有悬浮佐剂或增稠剂，诸如羧甲基纤维素钠；润湿剂，诸如脂肪醇与环氧乙烷之缩合产物；或防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯。
用于注射及输注之溶液以常见方法制备，例如藉由添加等张渗剂、诸如对羟基苯酸酯之防腐剂或诸如乙二胺四乙酸之碱金属盐之稳定剂，视情况使用乳化剂及/或分散剂，同时若水用作稀释剂，则例如有机溶剂可视情况用作溶剂化试剂或溶解助剂，且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶。
含有一或多种活性物质或活性物质组合之胶囊可例如藉由混合活性物质与诸如乳糖或山梨醇之惰性载剂且将其填充入明胶胶囊制备。
适合栓剂可例如藉由与出于此目的而提供之载剂(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。
可使用之赋形剂包括例如水；药物学上可接受之有机溶剂，诸如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能性或多官能性醇(例如乙醇或甘油)；载体，诸如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散性硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、废亚硫酸液体、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯啶酮)；及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
所述制剂藉由常用方法，优选地经口或经皮途径，最优选经口途径给药。对于经口给药而言，片剂除含有上述载剂外当然亦可含有诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙之添加剂以及诸如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及其类似物之各种添加剂。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石之润滑剂可同时用于制片制程。在水性悬浮液之情况下，活性物质可与除上文所提及之赋形剂以外之各种香味增强剂或着色剂组合。
对于非经肠用途，可使用具有适合液态载体之活性物质之溶液。
静脉内使用剂量为每小时1mg至1000mg、优选在每小时5mg与500mg之间。
然而，有时视体重、给药途径、对药物之个体反应、其制剂之性质及药物给药历经之时间或间隔而定，必要时非为指定的量。因此，在一些情况下，使用小于上文给出之最小剂量就为足够的，而在其他情况下必须超过上限。当给药较大量时，在一天内将其分成多个较小剂量是适当的。
生物特性之描述
BTK对EGFR抑制分析
BTKEu激酶结合分析：
进行Eu激酶结合分析(Life Technologies)以对测试化合物结合至BTK之能力定量。分析系基于藉由使用铕标记的抗His抗体进行TR-FRET检测AlexaFluor647标记之激酶示踪剂#236至人类全长His标记BTK(Life Technologies目录编号PV3587)之ATP结合位点的结合及移位。分析装配于384孔低量NBS黑色培养盘(Corning)中，其中在28℃下将含2nM BTK及处于变化浓度之测试化合物之DMSO在由50mM HEPES，pH 7.4，10mM MgCl2，1mM EGTA.100μM Na3VO4及0.01％Brij 35组成之分析缓冲液中预培育30分钟。接着，添加2nM之Eu抗His抗体及30nM激酶示踪剂且在28℃下培育60分钟。在培育之后，在Envision板读取器上读取TR-FRET信号(激发：340nm；发射：615nm及665nm)。计算665:615nm之发射比率且相比于对照及空白孔转换为POC。
抑制ODN 2006及抗hIgD共刺激的B细胞中之IL-6产生
原发CD19+B细胞(AllCells#PB010F)经解冻且以20,000细胞/孔接种于384孔组织培养板中之含有10％HI FBS之RPMI中。用测试化合物(0.5％DMSO最终浓度)处理细胞且在37℃、5％CO2下培育1小时。接着用5ug/mL山羊F(ab')2抗人类IgD(SouthernBiotech#2032)及2μM ODN 2006(InvivoGen#tlrl-2006)刺激细胞且在37℃、5％CO2下培育18至24小时。使用Meso Scale Discovery套组#K211AKB-6量测上清液中的IL-6。
抑制上皮成长因子刺激的A431人类上皮细胞中之EGFR自体磷酸化
A431细胞(ATCC#CRL-1555 FZ)经解冻且以15,000细胞/孔接种于384孔组织培养板中之含有10％FBS之DMEM中。在37℃、5％CO2下培育24小时之后，用测试化合物(1％DMSO最终浓度)处理细胞且在37℃、5％CO2下培育16小时。以60ng/mL之最终浓度添加EGF(Millipore，01至107)且培育10分钟。移除介质，使细胞裂解，且量测磷酸基EGFR(MesoScale Diagnostics，N31CB-1)。
本发明代表性化合物经测试且展示BTK抑制(表I)。因此，它们具有展示用于治疗自身免疫病症之临床益处之能力。另外，如由表II中之实施例表示，本发明化合物相对其他相关之激酶对BTK抑制具有选择性。举例而言，存在于表II中之数据展示本发明化合物相对EGFR具有较高程度之BTK选择性。在此表中，藉由原发CD19+B细胞中产生之IL-6来测量BTK活性，且藉由A431细胞中之EGFR磷酸化来测量EGFR活性。
表II，本发明代表性化合物之EGFR选择性数据
因此，如可由本领域技术人员了解，归因于脱靶活性，本发明化合物具有较低的不良作用的潜力，如藉由其相对于细胞分析中之EGFR之高选择性所展示。
BTK与BMX、TEC及TXK抑制分析
相对于已知BTK抑制剂，对于优于其他相关之激酶,BMX、TEC及TXK本发明优选化合物显示一定范围的BTK之选择性抑制。将以下各者用作测试化合物：本发明化合物及1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(比较化合物A，依鲁替尼(ibrutinib))、5-胺基-1-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)吡唑-4-甲酰胺(比较化合物B，实施例168WO2014/025976)、N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯酰胺(比较化合物C，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013，346:219-228)，这些化合物为已知的BTK抑制剂。
BTK、BMX及TXK分析
Z'-LYTETM分析(Life Technologies)：
Z'-Lyte分析采用基于FRET之偶合酶形式且系基于磷酸化肽与非磷酸化肽对溶蛋白裂解之不同的灵敏度。藉由测量用香豆素及荧光素标记之合成FRET肽基质之磷酸化来估计人类重组BTK(全长，His标记)、BMX(全长，His标记)或Txk(全长，GST标记)之活性。10μL分析混合物含有50mM HEPES(pH 7.5)、0.01％Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA、2μM FRET肽基质(对于BTK及BMX为Z'-LYTETMTyr 1肽，且对于TXK为Tyr 06肽)及激酶(1.3ng至9.3ng BTK；2.8ng至45.0ng BMX；2.3ng至93.6ng TXK)。在22℃下在黑色聚丙烯384孔培养盘(Corning)中进行培育。在分析之前，将激酶、FRET肽基质及连续稀释之测试化合物一起在分析缓冲液(7.5μL)中预培育10分钟，且藉由添加含有4×ATP(对于BTK为25μM；对于BMX及TXK两者为100μM)之2.5μL分析缓冲液开始分析。在培育60分钟之后，藉由添加5μL之Z'-LYTETM显色试剂淬灭分析混合物，且1小时之后在使用Envision板读取器在400nm处激发之后测定发出的香豆素(445nm)及荧光素(520nm)。测定发出比率(445nm/520nm)以对基质磷酸化之程度进行定量。
TEC分析
Eu激酶结合分析(Life Technologies)：
除替代地使用1nM人类重组全长TEC(His标记)激酶及1nM Alexa Fluor647标记激酶示踪剂#178之外，如上文针对BTK所描述进行针对BMX之Eu激酶结合分析。
针对BTK、BMX及测量基质之磷酸化(Z'-LYTETM分析，Life Technologies)之TXK、测量“示踪剂”之移位之TEC(Eu激酶结合分析，Life Technologies)之抑制评定本发明代表性化合物。
表III，本发明化合物之BMX、TEC及TXK选择性
这些结果展示本发明化合物对于BTK抑制具有相比于其他激酶至少约l0倍的选择性。参见表III
本发明化合物与比较化合物A、比较化合物B及比较化合物C之间的活体内分析-比较
在并列活体内研究中，在配备遥测的清醒大鼠中评估选择的本发明化合物及比较化合物A至比较化合物C以判定这些化合物以处于或高于治疗相关浓度之剂量对平均动脉压(MAP)之作用。以10mg/kg po qd及30mg/kg po qd经历五天之过程评估以下化合物：本发明之实施例12及实施例22及比较化合物A至比较化合物C，亦即1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(比较化合物A，依鲁替尼)、5-胺基-1-(7-丁-2-炔酰基-7-氮杂螺[3.4]辛-2-基)-3-(4-异丙氧基苯基)吡唑-4-甲酰胺(比较化合物B，实施例168WO2014/025976)及N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯酰胺(比较化合物C，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2013，346：219-228)。
实验方案
所有动物(配备有遥测)经单独圈养于代谢笼中。使大鼠适应代谢笼持续至少3天，且接着用赋形剂给药持续至多4天。在基线周期期间收集血压、心率及体重且基于所述参数将动物随机分为3组(n＝8至9/组)。治疗组为：赋形剂及测试化合物(10mg/kg po及30mg/kgpo qd)；用化合物治疗动物持续5天。下一天，同样用测试化合物对大鼠给药且针对化合物暴露在给药后多个时间点经由尾部放血收集血浆样品以撷取Tmax(n＝3至9/组)。贯穿该研究持续收集平均动脉压(MAP)及心率(HR)。使用GraphPad Prism基于化合物给药之五天期间的平均24小时平均值进行统计分析(藉由杜奈特之测试后与赋形剂(Dunnett's post-test vs.Vehicle)的单因子变异数(one-way ANOVA)分析；认为p<0.05为在统计学上显著)。
表IV
结果展示本发明化合物(例如实施例12及实施例22)相比于比较化合物A、比较化合物B及比较化合物C对大鼠中之MAP不起作用。如可由本领域技术人员了解，大鼠中之平均动脉压中之显著变化在临床配置可指示较高风险之不利心血管问题。因此，本发明化合物不呈现对MAP统计显著影响之事实为出人意料且无法预期的。参见表IV及图1。
本申请案中引用之所有专利、非专利文件或文献均以全文引用的方式并入本文中。

Claims (23)

1.一种式(I)化合物，
其中：
Cy选自
各R1独立地选自氢或甲基；
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基，且各自任选地经卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基或环烷基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-；
Y为含有1个环氮原子的C6-C8螺环，且经一个R3取代；
R3选自
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
针对R1至R4及Y以上所定义之各基团在可能的情况下可经部分或完全卤化；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中
Y选自
或其药物学上可接受的盐或水合物。
3.按照权利要求1的化合物，其中
Cy为
Y选自
其中R3为
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
4.按照权利要求1的化合物，且其中
Cy为
Y选自
其中R3为
R4选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
5.按照权利要求1的化合物，其中
Cy为
Y选自
其中R3为
R4选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
6.按照权利要求1的化合物，且其中
Cy为
Y选自
其中R3为
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
7.按照权利要求1的化合物，其中
Cy为
Y选自
其中R3为
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
8.按照权利要求1至7中任一项的化合物，其中
各R4独立地选自氢、甲基或环丙基；
或其药物学上可接受的盐或水合物。
9.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其中
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基，且各自任选地经卤素、卤甲基、甲基、甲氧基、-CN、卤甲氧基或环丙基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-
或其药物学上可接受的盐或水合物。
10.一种化合物，其选自：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
11.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
12.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
13.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
14.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
15.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
16.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
17.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
18.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
19.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
20.按照权利要求1的化合物，其具有下式：
或其药物学上可接受的盐或水合物。
21.一种药物组合物，其包含治疗有效量的按照权利要求1至17中任一项的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物。
22.一种按照权利要求1至20中任一项的化合物或其药物学上可接受的盐或水合物在制造用于治疗选自以下各者之疾病之药物中的用途：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、休格连氏病(Sjogren's disease)、血管炎、硬皮病、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、B细胞淋巴瘤、多发性硬化症、青少年类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、发炎性肠病、移植物抗宿主疾病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎及葡萄膜炎。
23.一种用于制备按照权利要求1的化合物的方法，该方法包含：
(i)使式A化合物
与式E化合物偶合
以形成式G化合物
其中各R1独立地选自氢或甲基；X为卤素；LG为离去基；且Y'为含有一个经保护基封端的环氮的C6-C8螺环；
(ii)在合适的碱和钯催化剂存在下，使式(I-1)化合物与式C之杂环硼酸酯或杂环硼酸偶合
接着使腈水解为甲酰胺以形成式(II-1)化合物
其中该式C化合物的各R基团为H、烷基，或两个R基团连接以形成环；
该式(II-1)化合物中的Cy选自
R2为L-Ar，其中Ar为苯基或吡啶基，且各自任选地经卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤代C1-4烷氧基或环烷基中之一或多者取代；
L为-(CH2)-或-(CHCH3)-；及
(iii)在酸性条件下，使该式(II-1)化合物之封端氮去保护且使该去保护的式(II-1)化合物与选自
的化合物偶合以形成式(I)化合物
其中Y为含有1个键联至R3之环氮的C6-C8螺环，其中
R3为
各R4独立地选自氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
或其药物学上可接受的盐。
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