CN102250074A - 用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物 - Google Patents

用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物，具体涉及式IA表示的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物，其可用于治疗黄病毒科病毒感染，其中R1是C1-6烷基或C3-6环烷基；X是M是R5是未被取代或被R13取代一次或多次的环己基；R6是或在4位被R14取代的环己基；并且Y、R14a和R14如说明书中所定义。

Description

用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物
本申请是申请号为200780048076.X、申请日为2007年11月15日、发明名称为“用于治疗或预防黄病毒属感染的噻吩类似物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的化合物和使用新的化合物治疗或预防黄病毒属(Flavivirus)感染的方法。
背景技术
肝炎是在全世界都有发生的疾病。其通常具有病毒性质，尽管已知存在有其它原因。病毒性肝炎是显然最常见的肝炎形式。每年有差不多750,000名美国人感染肝炎，并且其中超过150,000感染丙型肝炎病毒(“HCV”)。
HCV是属于黄病毒科(Flaviviridae)的一种正链RNA病毒，并与包括猪瘟病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病毒有最密切的关系。HCV被认为是通过产生互补性负链RNA模板进行复制的。由于没有用于该病毒的有效的培养物复制***，HCV颗粒是从汇集的人血浆分离得到的并且通过电子显微镜检查显示具有约50-60nm的直径。HCV基因组是约9,600bp的单链的、正义的RNA，其编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，所述多蛋白共翻译和翻译后裂解为成熟的病毒蛋白质(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。认为结构糖蛋白E1和E2被包埋在病毒的脂质外壳中并且形式稳定的杂二聚物。还认为结构核心蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核蛋白壳。被指定为NS2到NS5的非结构蛋白包括具有酶促功能的蛋白，所述蛋白与病毒复制和蛋白质加工有关，包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶。
HCV的主要污染源是血液。作为健康问题的HCV感染的重大性是通过高危组中的发病率来说明的。例如，在西方国家，60％到90％的血友病患者和超过80％的静脉内药物监用者长期地感染HCV。对于静脉内药物监用者而言，根据研究的群体，发病率从约28％到70％变化。由于在用于筛选献血者的诊断工具方面的进步，与输血后有关的新的HCV感染的比例已经显著降低。
聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林的组合是用于慢性HCV感染的选择治疗。这种治疗在感染最流行的基因型(1a和1b)的大多数患者中不能提供持续病毒反应(SVR)。此外，显著的副作用妨碍了对目前的疗法的顺从性，并且在一些患者中可能需要降低剂量或停药。
因此，非常需要开发用于治疗或预防黄病毒属感染的抗病毒药。
发明内容
一方面，本发明提供以下式I的化合物：
Figure BDA0000062445190000021
或其药学上可接受的盐；
其中，
R1为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-14芳基，其被以下取代基取代一次或多次：-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、羟基、NH2、3-12元杂环或NHSO2C6-18芳基；
Z为H、卤素、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6链烯基或未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基；
X为
M为
R5为环己基，其为未被取代的或被R13取代一次或多次；
R6为
Figure BDA0000062445190000033
或被R14取代一次或多次的环己基；
Y为COOR7、COCOOR7、P(O)ORaORb、S(O)OR7、S(O)2OR7、四唑、CON(R7)CH(R7)COOR7、CONR8R9、CON(R7)-SO2-R7、CONR7OH和卤素；
R7、R8和R9各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12链烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基，或者R8和R9与氮原子合起来形成未被取代的或被R12取代一次或多次的3-10元杂环或未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基；以及
Ra和Rb各自独立地选自H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12链烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基或Ra和Rb与氧原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的5-10元杂环或未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基；
R10为卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R11为卤素、C1-6烷基、卤化的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R12为卤素、氧代、C1-6烷基、卤化的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R13为OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、C6-14-芳基、C6-14-芳基氧基或C6-14-芳基氧基-C1-6-烷基；
R14为OH、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-NH-、C1-6-烷基-CO-N(C1-6-烷基)-或5-10元杂芳基；以及
R14a为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、5至10元杂芳基或C6-14-芳基；
其药学上可接受的盐。
本发明的化合物是HCV聚合酶抑制剂。令人意料之外的是，已经发现本发明的具有特定取代型式的化合物相对于其它噻吩类HCV聚合酶抑制剂表现出改善的性质。因此，认为本发明的化合物具有优异的用于治疗和预防丙型肝炎感染的潜力。
另一方面，提供了用于治疗或预防患者的黄病毒科病毒感染的方法，包括对所述患者给予治疗上有效量的本发明的化合物、组合物或组合。
另一方面，提供了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，提供了一种组合，其包含本发明的化合物和一种或多种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
另一方面，提供了本发明的化合物、组合物或组合用于治疗或预防患者的黄病毒科病毒感染的用途。
另一方面，提供了本发明的化合物、组合物或组合用于抑制或降低患者的病毒聚合酶活性的用途。
另一方面，提供了本发明的化合物、组合物或组合用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防患者的黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括其中单独或组合地存在以下实施方案的那些。
根据优选的化合物或方法方面，本发明的化合物由以下式IA表示：
Figure BDA0000062445190000061
或其药学上可接受的盐；
其中，X、Y和R1的每一个如上述所定义。
根据另一个优选的化合物或方法方面，本发明的化合物由以下式IB表示：
Figure BDA0000062445190000071
或其药学上可接受的盐；
其中X、Y、R1、R5和R6中的每一个如上述所定义。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R1为C1-6烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2NHCH3、N(CH3)2或羟基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R1为C1-6烷基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R1为R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。
根据另一个实施方案，R1式中的I、IA和IB为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据另一个实施方案，R1式中的I、IA和IB为苯基
根据另一个实施方案，式I中的Z为H、卤素或未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
根据另一个实施方案，式I中的Z为H、卤素或未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基。
根据另一个实施方案，式I中的Z为H或C1-4烷基。
根据另一个实施方案，式I中的Z为H或甲基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7，和R7为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12链烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基或未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7，和R7为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基或未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7，和R7为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基或未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7和R7为H、C1-4烷基或苯基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7和R7为H、甲基或乙基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的Y为COOR7和R7为H。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R5为在4-位被取代的环己基。
根据另一个实施方案，在式I、IA和IB中，X为-NR6-CO-R5和R5为在4-位被取代的环己基并且所述4-位取代基处于羰基的反式位置上。
根据另一个实施方案，R5式中的I、IA和IB为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
根据另一个实施方案，在式I、IA和IB中，X为-NR6-CO-R5和R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，其中所述4-位取代基处于羰基的反式位置上。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为在4-位被取代的环己基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为在4-位被取代的环己基并且所述4-位取代基处于氨基的反式位置上。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为在4-位被OH或C1-6-烷氧基取代的环己基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为
并且R14a为C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、杂芳基或C6-14-芳基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为
Figure BDA0000062445190000102
和R14a为C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、杂芳基或C6-14-芳基。
根据另一个实施方案，式I、IA和IB中的R6为
Figure BDA0000062445190000103
和R14a为甲基、乙基、丙基或异丙基。
根据另一个实施方案，在式I或IB中，R6为在4-位被以下取代基取代的环己基：OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中所述4-取代基处于氨基的反式位置上。
根据另一个实施方案，在式I或IB中，R6为在4-位被以下取代基取代的环己基：OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，其中所述4-取代基处于氨基的反式位置上，并且R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，其中所述4-位取代基处于羰基的反式位置上。
根据本发明的优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、Hal(例如，F)、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO-NH-、C1-4-烷基-CO-N(C1-4-烷基)-或***基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、Hal(例如，F)、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO-NH-、C1-4-烷基-CO-N(C1-4-烷基)-或***基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为在4-位被以下取代基取代的环己基：OH、Hal(例如，F)、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO-NH-、C1-4-烷基-CO-N(C1-4-烷基)-或***基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为在4-位被以下取代基取代的环己基：OH、Hal(例如，F)、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO-NH-、C1-4-烷基-CO-N(C1-4-烷基)-或***基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H或C1-4烷基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；
Y为COOH。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；
Y为COOH。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
R14a为C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、杂芳基或C6-14-芳基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000162
R14a为C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、杂芳基或C6-14-芳基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000171
R14a为C1-6-烷基或卤化的C1-6-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000172
R14a为C1-6-烷基或卤化的C1-6-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000181
R14a为C1-6-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
R14a为C1-6-烷基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其在每种情况中为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000191
R14a为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的另一个优选实施方案，本发明的化合物选自式(IB)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基和/或C1-4-烷氧基；
R6为
Figure BDA0000062445190000192
R14a为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基；
Y为COOR7；以及
R7为H、C1-12烷基或C6-14芳基。
根据本发明的一个方面，本发明的化合物选自以下化合物：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；盐酸盐；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-顺式-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；以及
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-氟-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文中所述的本发明的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文中所述的本发明的化合物以及至少一种本文中所述的本发明的化合物，并且另外包含给予至少一种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒的丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了一种组合，其包含至少一种本文中所述的本发明的化合物和一种或多种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个组合实施方案中，将所述化合物和另外的药剂依次给予。
在另一个组合实施方案中，将所述化合物和另外的药剂同时给予。
上述的联合治疗可以方便地提供为以药物制剂形式使用，因此，包含上述定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的另一个方面。
用于组合物和组合的另外的药剂包括例如利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布、Levovirin、Viramidine和二盐酸组胺。
本文中使用的术语“病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂”是指有效抑制哺乳动物的包括HCV丝氨酸蛋白酶在内的病毒丝氨酸蛋白酶的功能的试剂。HCV丝氨酸蛋白酶的抑制剂包括例如在WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(BoehringerIngelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)WO 2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO98/17679(Vertex)中描述的那些化合物。
本文中使用的术语“病毒聚合酶抑制剂”是指有效抑制哺乳动物的包括HCV聚合酶在内的病毒聚合酶的功能的试剂。HCV聚合酶的抑制剂包括非核苷类，例如在以下专利申请中描述的那些化合物：
WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(BristolMyers Squibb)；WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(JapanTobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和EP 1 256 628A2(Agouron)。
此外，HCV聚合酶的其它抑制剂还包括核苷类似物，例如在WO 01/90121 A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(BiocrystPharmaceuticals Inc.)和WO 02/057287 A2(Merck/Isis)和WO02/057425 A2(Merck/Isis)中描述的那些化合物。
HCV聚合酶的核苷类抑制剂的具体实例包括R1626/R1479(Roche)、R7128(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmasset)和伐洛他滨(Idenix)。
HCV聚合酶的抑制剂的具体实例包括JTK-002/003和JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)和PF-868，554(Pfizer)。
本文中使用的术语“病毒解旋酶抑制剂”是指有效抑制哺乳动物的包括黄病毒科解旋酶在内的病毒解旋酶的功能的试剂。
本文中使用的“免疫调节剂”是指有效增加或加强哺乳动物的免疫***反应的那些试剂。免疫调节剂包括例如第I类干扰素(例如α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素和脱唾液酸干扰素(asialo-interferons))，第II类干扰素(例如，γ-干扰素)和聚乙二醇化的干扰素。
本文中使用的术语“第I类干扰素”是指选自全部结合于1型受体的干扰素组的干扰素。其包括天然产生的和合成产生的第I类干扰素。第I类干扰素的实例包括α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素和脱唾液酸-干扰素。本文中使用的术语“第II类干扰素”是指选自全部结合于II型受体的干扰素组的干扰素。第II类干扰素的实例包括γ-干扰素。
反义药物包括例如ISIS-14803。
HCV NS3蛋白酶的抑制剂的具体实例包括BILN-2061(Boehringer Ingelheim)SCH-6和SCH-503034/Boceprevir(Schering-Plough)、VX-950/替拉瑞韦(Vertex)和ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、TMC-435350(Tibotec/Medivir)、ITMN-191(InterMune)、MK-7009(Merck)。
内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和在WO 2006019831(PTC therapeutics)中描述的那些化合物。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α、利巴韦林、水飞蓟、白细胞介素-12、金刚烷胺、核糖酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A或干扰素α2B。
干扰素可以聚乙二醇化的和非聚乙二醇化的形式利用。聚乙二醇化的干扰素包括PEGASYStm和Peg-introntm。
用于慢性丙型肝炎的PEGASYStm单治疗的推荐剂量为180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装填的注射器)，通过在腹部或大腿的皮下给药每周一次，持续48周。
在与利巴韦林联合用于慢性丙型肝炎时，推荐的PEGASYStm的剂量为180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装填的注射器)，每周一次。
利巴韦林的日剂量为800mg到1200mg，作为两个分开的剂量口服给予。剂量应该个体化给予患者，根据基线疾病特征(例如，基因型)、对治疗的反应和治疗方案的耐受性。
推荐的PEG-Introntm方案的剂量为皮下给予1.0mg/kg/周，持续一年。所述剂量应该在一周中的同一天内给予。
在与利巴韦林联合给予时，PEG-Intron的推荐剂量为1.5微克/kg/周。
在一个实施方案中，病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂为黄病毒科丝氨酸蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒聚合酶抑制剂为黄病毒科聚合酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒解旋酶抑制剂为黄病毒科解旋酶抑制剂。
在另外的实施方案中：
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂为HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；
病毒聚合酶抑制剂为HCV聚合酶抑制剂；
病毒解旋酶抑制剂为HCV解旋酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染的方法，该方法包括对所述宿主给予治疗上有效量的至少一种式I的化合物。
在一个实施方案中，所述病毒感染选自黄病毒属感染。
在一个实施方案中，所述黄病毒属感染为丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或黄热病毒。
在一个实施方案中，所述黄病毒属病毒感染为丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染的方法，所述方法包括对所述宿主给予治疗治疗上有效量的至少一种本文中所述的本发明的化合物，并且另外包括给予至少一种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个实施方案中，提供了用于抑制或降低宿主的病毒聚合酶的活性的方法，该方法包括给予治疗上有效量的本文中所述的本发明的化合物。
在一个实施方案中，提供了用于抑制或降低宿主的病毒聚合酶的活性的方法，该方法包括给予治疗上有效量的本文中所述的本发明的化合物并且另外包括给予一种或多种病毒聚合酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒聚合酶为黄病毒科病毒聚合酶。
在一个实施方案中，病毒聚合酶为RNA-依赖性的RNA-聚合酶。
在一个实施方案中，病毒聚合酶为HCV聚合酶。
所述组合可以方便地提供为以药物制剂形式使用，因此，包含上述定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的另一个方面。
用于本发明的方法或用于本发明的组合的单独组分可以在单独的药物制剂或组合的药物制剂中依次或同时给予。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防宿主的黄病毒科病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于抑制或降低宿主的病毒聚合酶的活性的用途。
本领域技术人员应该理解，本发明的化合物可以立体异构体的形式存在(例如光学异构体(+和-)、几何异构体(顺式和反式)和构象异构体(轴异构体和平面(equatorial)异构体。所有这类立体异构体都被包括在本发明的范围内。
本领域技术人员应该理解，本发明的化合物可以包含手性中心。因此，所述式的化合物可以以两种不同的光学异构体形式存在(即(+)或(-)对映异构体)。所有这类对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)都被包括在本发明范围内。单一的旋光异构体或对映异构体可以通过本领域中公知的方法得到，例如手性HPLC、酶促拆分和手性助剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物以至少95％、至少97％和至少99％的不含相应对映异构体的单一对映异构体的形式提供。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少95％不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少97％不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少99％不含相应(-)对映异构体的(+)对映异构体的形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少95％不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体的形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少97％不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体的形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少99％不含相应(+)对映异构体的(-)对映异构体的形式。
还提供了本发明化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐是指衍生自药学上可接受的无机和有机的酸和碱的那些盐。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但是其可以用作中间体来得到本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
还包括衍生自氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)的盐。
衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂、钾)盐、碱土金属(例如，钙、镁)盐、铵盐、NR4+(其中R为C1-4烷基)盐/胆碱和氨基丁三醇。
以下描述本发明的化合物时包括所述化合物及其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为钠盐。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为锂盐。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为钾盐。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为氨丁三醇盐。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为L-精氨酸盐。
本领域技术人员应该理解，本发明的化合物可以以不同的多晶型存在。如本领域中已知的，多形性是化合物结晶成为大于一种不同的晶体或“多晶型”物质的能力。多晶型物是固体状态的具有化合物分子的至少两种不同排列或多晶型的化合物固体结晶相。任何已知化合物的多晶型由相同的化学式或组成限定，并且在化学结构上不同于两种不同化合物的晶体结构。
本领域技术人员另外应该理解，本发明的化合物可以以不同的溶剂合物形式存在，例如水合物。本发明化合物的溶剂合物还可以在结晶工艺过程中通过溶剂分子被结合到化合物分子的晶格结构中而形成。
除非另有说明，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域技术人员通常理解的相同的含义。本文中提及的所有的出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用被全文并入本文。在出现矛盾时，以本说明书(包括定义)为准。另外，所述的材料、方法和实例只是示例性的而不是限制性的。
术语“烷基”表示直链、支链或环状的烃部分。术语“链烯基”和“炔基”表示在链中具有一个或多个双键或三键的直链、支链或环状的烃部分。烷基、链烯基和炔基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、己三烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、辛四烯基、丙炔基、丁炔基，戊炔基，己炔基，环丙基、环丁基、环己烯基、环己二烯基和环己基。“烷基”、“链烯基”和“炔基”在被显示时，可以任选地被取代，例如在卤代烷基的情况中，其中的一个或多个氢原子被卤素代替，例如，卤代烷。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除了卤素之外，烷基、链烯基或炔基基团在被显示时，还可以任选地被例如以下基团取代：氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、-N(Rd)C(＝NRe)-NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语″环烷基″和″环链烯基″分别表示环状烃的烷基或链烯基，并且意在包括单环(例如，环己基)、螺环(例如，螺[2.3]己基)、稠环(例如，双环[4.4.0]癸基)和桥环(例如，双环[2.2.1]庚基)烃部分。
术语“烷氧基”、“链烯基氧基”和“炔基氧基”分别表示通过氧原子共价结合于相邻原子的烷基、链烯基或炔基部分。与烷基、链烯基和炔基基团一样，所述烷氧基、链烯基氧基和炔基氧基基团在被显示时，也可以任选地被取代。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔-戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、三氟甲氧基和新己基氧基。所述烷氧基、链烯基氧基和炔基氧基可以任选地被例如以下基团取代：卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、＝NO-Re、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“芳基”表示包含至少一个苯型环的(即，可以是单环的或多环的)碳环部分，并且在被显示时可以任选地被一个或多个取代基取代。实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。所述芳基基团可以任选地被例如以下基团取代：卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、任选被取代的5-12元杂芳基、任选被取代的6-18元杂芳烷基、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的4-18元杂环-烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“芳烷基”表示通过烷基、链烯基或炔基连接于相邻原子的芳基基团。与芳基基团一样，所述芳烷基在被显示时也可以任选地被取代。实例包括但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。所述芳烷基基团在被显示时可以任选被例如以下基团取代：卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、任选被取代的5-12元杂芳基、任选被取代的6-18元杂芳烷基、任选被取代的3-12元杂环、任选被取代的4-18元杂环-烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“杂环”表示任选被取代的、非芳香族的、饱和或部分饱和的环状部分，其中所述环状部分***至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。杂环可以是单环的或多环的环。实例包括但不限于氮杂环丁基、二氧杂环戊基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、环戊二烯并吡唑基、环戊二烯并
Figure BDA0000062445190000321
嗪基、环戊二烯并呋喃基。在有说明时，所述杂环基团可以任选地被例如以下基团取代：卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷基氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“杂环-烷基”表示通过烷基、链烯基或炔基连接于相邻原子的任选被取代的杂环基团。应该理解，在5-18元杂环-烷基部分中，所述5-18元表示存在于杂环部分和所述烷基、链烯基或炔基基团中的原子总数。例如，以下基团被包括在7元杂环-烷基中(＊表示连接点)：
所述杂环-烷基基团在被显示时可以任选地被例如以下基团取代：卤素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷基氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、＝NO-Re、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“杂芳基”表示任选被取代的芳香族环状部分，其中所述环状部分***至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。杂芳基可以是单环的或多环的环。实例包括但不限于氮杂基、氮杂环丙基、氮杂环丁二烯基(azetyl)、二氮杂
Figure BDA0000062445190000333
基、二噻二氮杂
Figure BDA0000062445190000334
基、二氧杂氮杂
Figure BDA0000062445190000335
基、二噻唑基、呋喃基、异
Figure BDA0000062445190000336
唑基、异噻唑基、咪唑基、二
Figure BDA0000062445190000337
唑基、环氧乙烷基、
Figure BDA0000062445190000338
嗪基、
Figure BDA0000062445190000339
唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻***基、四唑基、噻二唑基、***基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、噻喃基、呋喃并异
Figure BDA00000624451900003310
唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、
Figure BDA0000062445190000341
唑并嘧啶基、
Figure BDA0000062445190000342
唑并吡啶基、苯并
Figure BDA0000062445190000343
唑基(benzoxathiolyl)、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并
Figure BDA0000062445190000344
噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊烯基(benzodithiolyl)、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000062445190000345
嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基。所述杂芳基基团在被显示时可以任选地被例如以下基团取代：卤素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷基氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。
术语“杂芳烷基”表示通过烷基、链烯基或炔基连接于相邻原子的任选被取代的杂芳基。所述杂芳烷基基团被显示时可以任选地被例如以下基团取代：卤素，-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、叠氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羟基、硝基、亚硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷基氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔基氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷基氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自独立地为H、C1-4烷基、C2-4链烯基或C2-4炔基。应该理解，在6-18元杂芳烷基部分中，所述6-18元表示存在于杂环部分和所述烷基、链烯基或炔基基团中的原子总数。例如，以下基团被包括在7元杂芳烷基中(＊表示连接点)：
Figure BDA0000062445190000351
“卤素原子”具体地为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“脒基”表示-C(＝NRd)NReRf，其中Rd、Re和Rf各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮合起来形成任选被取代的4-10元杂环或任选被取代的5-12元杂芳基。
术语“胍基”表示-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg，其中Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或Rf和Rg与它们所连接的氮合起来形成任选被取代的4-10元杂环或任选被取代的5-12元杂芳基。
术语“酰胺基”表示-CONRdRe和-NRdCORe，其中Rd和Re各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或Rd和Re与它们所连接的氮合起来(或在-NRdCORe的情况中与氮原子和CO基团合起来)形成任选被取代的4-10元杂环或任选被取代的5-12元杂芳基。
术语“氨基”表示通过置换一个或多个氢原子得到的氨的衍生物，包括-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基或Rd和Re与它们所连接的氮合起来形成任选被取代的4-10元杂环或任选被取代的5-12元杂芳基。
术语“磺酰胺基”表示SO2NRdRe和-NRdSO2Re，其中Rd和Re各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基或Rd和Re与它们所连接的氮合起来形成任选被取代的4-10元杂环或任选被取代的5-12元杂芳基。
在存在有硫原子时，硫原子可以为不同的氧化水平，即，可以是S、SO或SO2。所有这种氧化水平都在本发明的范围内。
术语“独立地”是指对于每个项目而言，取代基可以具有相同或不同的定义。
术语“宿主”或“患者”是指男性或女性的人，例如儿童、青少年或成年人。
应该理解，用于治疗所需的本发明化合物的量不仅随所选择的特定化合物而不同，而且随给药途径、需要治疗的病况的性质以及患者的年龄和一般状况的不同而不同，并且最终由在场的医生或兽医决定。然而，通常，适合的剂量为每天约0.1-约750mg/kg体重，例如为0.5-60mg/kg/天，或者为例如1-20mg/kg/天。
所需剂量可以方便地作为单剂量存在或者作为以适当的间隔给予的分开的剂量存在，例如分为每天的两个、三个、四个或更多个剂量。
化合物方便地以单位剂型给予，例如每个单位剂型包含10-1500mg、方便地为20-1000mg、最方便地为50-700mg的活性成分。
理想地，所述活性成分应该通过给药实现约1-约75μM、约2-50μM、约3-约30μM的活性化合物的峰血浆浓度。这可以通过例如静脉注射活性成分的0.1-5％溶液(可选地为盐水溶液)或者口服给予包含约1-约500mg活性成分的大丸剂来实现。可以通过用于提供约0.01-约5.0mg/kg/小时的连续输注或包含约0.4-约15mg/kg活性成分的间歇输注来保持合乎需要的血液水平。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于与具有针对相同病毒的活性的第二种治疗剂组合时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时相同或不同。适合的剂量是本领域技术人员容易地了解的。
对于用于治疗而言，尽管本发明的化合物有可能作为未加工的化学品给药，但是优选将活性成分作为药物组合物给药。因此，本发明另外提供药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及为其使用的一种或多种药学上可接受的载体，以及可选的其它治疗和/或预防性成分。所述载体在与制剂的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括面颊给药和舌下给药)、透皮给药、***给药或非肠道给药(包括肌肉内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些，或为适于通过吸入或吹入法给药的形式。所述制剂在适当的情况中可以方便地作为离散的剂量单位存在，并且可以通过药剂学领域中公知的任何方法来制备。所有的方法包括如下步骤：使活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其两者结合，然后根据需要使产物成形为期望的制剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为各自包含预定量活性成分的离散的剂量单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；或作为溶液、悬浮液或作为乳液存在。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。用于口服给药的片剂和胶囊可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或润湿剂。所述片剂可以根据本领域中公知的方法进行包衣。口服液体制备物可以是例如含水或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产物存在，用于在使用之前用水或其它适合的介质来构造。这种液体制备物可以包含常规的添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水介质(其可以包括可食用的油类)或防腐剂。
本发明的化合物也可以配制为用于非肠道给药(例如通过注射给药，例如大丸剂注射或连续输注)并且可以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注的单位剂型存在，或作为加有防腐剂的多剂量容器存在。所述组合物可为诸如在油性或含水介质中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的制剂试剂。做为选择，活性成分可以为通过将无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥得到的粉末形式，用于在使用之前用适合的介质(例如，无菌的、无热原的水)来构造。
对于表皮的局部给药，本发明的化合物可以配制为膏剂、霜剂或洗液，或者配制为透皮贴剂。这种透皮贴剂可以包含渗透增强剂，例如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷脑和t-茴香脑。膏剂和霜剂可以在加入适合的增稠剂和/或胶凝剂的情况下用例如含水或油性基质来配制。洗液可以用含水或油性基质来配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口中局部给药的组合物包括：在调味的基质中包括活性成分的锭剂，所述基质通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶；在惰性基质中包括活性成分的软锭剂，所述基质例如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及在适合的液体载体中包括活性成分的嗽口剂。
其中载体为固体的适用于直肠给药的药物组合物例如作为单位剂量的栓剂提供。适合的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它物质，并且所述栓剂可以通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合、随后在模具中冷却和成形而方便地形成。
适于***给药的组合物可以作为子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，包含除活性成分之外的例如本领域中已知为适合的载体。
对于鼻内给药，本发明的化合物可以用作液体喷雾剂或可分散性粉剂，或为滴剂形式。滴剂可以使用含水或非水的基质来配制，并且还包括一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。液体喷雾剂方便地从加压的包装中释放。
对于吸入给药，本发明的化合物方便地从吹入器、雾化器或加压包装或递送气溶胶喷射的其它方便的设备释放。加压的包装可以包括适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气雾剂的情况中，可以通过提供用于递送计量量的阀来确定剂量单位。
做为选择，对于通过吸入或吹入给药而言，本发明的化合物可为干燥粉末组合物的形式，例如化合物与适合的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如可以在吸入器或吹入器的帮助下给药粉末的胶囊或药筒或例如明胶或泡罩包装中。
在需要时，可以采用适合于产生活性成分的持续释放的上述制剂。
式(I)的化合物可以如下制备，使式(II)的化合物：
Figure BDA0000062445190000401
与下式的化合物：
在常规的Sonogashira偶联条件下反应；
其中；
X如上述定义，例如为-NR6-CO-R5，
R1、R6和R5如本文中定义，Pg1为OH或羧基保护基，Hal为Cl、Br或I(例如，Br)。
在另一个实施方案中，Pg1为甲氧基或叔-丁氧基。
在另一个实施方案中，Pg1为甲氧基。
所述Sonogashira偶联反应是用于产生包含乙炔的化合物的沿用已久的方法。用于这种偶联的条件为本领域中公知的，并且可以在例如Yamaguchi等人(Synlett 1999，No.5，549-550)或在Tykwinski等人，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1566-1568中或在本申请的实施例中找到。
本发明还包括可用于合成式(I)的化合物的中间体。某些中间体由式W表示
Figure BDA0000062445190000411
其中；
R2为H或氨基保护基(例如Boc(叔-丁氧基羰基)、Cbz(苄基氧基羰基))，和Pg1为OH或羧基保护基。
在另一个实施方案中，Pg1为甲氧基或叔-丁氧基。
在另一个实施方案中，Pg1为甲氧基。
在另一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R2为Boc。
具体的中间体包括但不限于表A中列举的化合物：
Figure BDA0000062445190000412
Figure BDA0000062445190000421
根据本发明的另一个方面，提供了制备式I的化合物的方法，
其中X为
Figure BDA0000062445190000422
所述方法包括使用式3a或10a或10b的中间体。
根据本发明的另一个方面，提供了制备式I的化合物的方法，
其中X为
Figure BDA0000062445190000423
所述方法包括使用式3a或10a或10b的中间体。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备式I的化合物的方法，其中R1为3，3-二甲基-丁-1-炔基，所述方法包括使用式9a或9b的中间体。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备式I的化合物的方法，其中R1为3，3-二甲基-丁-1-炔基并且R6为4-[1，2，3]***-1-基-环己基，所述方法包括使用式4a的中间体。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备式I的化合物的方法，其中R1为3，3-二甲基-丁-1-炔基并且R6为4-[1，2，4]***-1-基-环己基，所述方法包括使用式5a的中间体。
提供以下一般反应方案和实施例，以说明本发明的各种实施方案，不应将其看作是限制范围。本领域技术人员应该理解，可以通过将用于以下实施例中的从种属上或具体地描述的反应物和/或操作条件进行替换来得到本发明的其它化合物。用于得到噻吩类化合物的合成方法还描述在专利申请US专利第6,881,741号中、2003年12月9日提交的USSN 10/730,272、2005年1月26日提交的USSN11/042,442、2006年5月15日提交的USSN 11/433,749、WO02/100851、US 2004-0116509、WO2004/052885、US2005-0009804、WO2004/052879和US 2004-0192707中。噻吩链炔基化合物还在WO 2006/072347和WO 2006/072348中有所公开。
具体实施方式
在前述内容和以下实施例中，所有的温度都是以摄氏温度表示，未经校正，并且除非另有陈述，所有的份和百分比都是以重量计。
使用了以下缩写：
Boc        叔-丁氧基羰基
DCC        1，3-二环己基碳二亚胺
DCE        1，2-二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
DIPEA      N，N-二异丙基乙基胺
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc      乙酸乙酯
Hal        卤素
LAH        氢化铝锂
MeOH       甲醇
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
LDA        二异丙基氨基锂
TLC        薄层色谱法
RBO        圆底烧瓶
通过HPLC进行的纯化都是使用填充有5μm粒子的反相C18柱进行的。柱直径为19mm，长度为100mm。洗脱剂是适当梯度的乙腈和含3mM HCl的水。
实施例1：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸的制备
3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(17.0g，72.0mmol)在无水THF(21mL)中的悬浮液用1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(11.3mg，72.0mmol)处理，随后加入二丁基锡二氯化物(1.098g，3.6mmol)。在5分钟之后，加入苯基硅烷(9.74mL，79.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。在浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc，用NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗制的物质在己烷(500mL)中稀释。在过滤之后，将母液蒸发到干燥，得到5-溴-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(24.79g，92％收率)。
参考：WO2004/052885
步骤II
A-反式4-甲基环己基甲酰氯的制备：
将草酰氯(2M，在DCM中，117mL)滴加到反式4-甲基环己基甲酸(16.6g，117mmol)在DCM(33mL)和DMF(0.1mL)中的悬浮液中并将反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去DCM并将残余物与DCM共蒸发。将残余物溶解于甲苯，制成1M溶液。
B-目标化合物的制备：
将反式4-甲基环己基甲酰氯的1M溶液加入到5-溴-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(24.79g，65mmol)的甲苯(25mL)溶液中，随后加入吡啶(5.78mL，71.5mmol)。然后将得到的混合物在回流搅拌16小时。反应混合物用甲苯(60mL)稀释并且冷却到5℃。在加入吡啶(12mL)和MeOH(5.6mL)之后，将混合物在5℃搅拌2小时。将白色悬浮液过滤并将甲苯加入到母液中。有机相用10％柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残余物在沸腾的己烷(1500mL)中研磨。使反应混合物冷却到室温。将反应烧瓶浸没在冰浴中，并且搅拌30分钟，将白色固体过滤并用冷的己烷(225mL)洗涤。固体通过硅胶柱色谱法纯化，使用20％EtOAc∶己烷作为洗脱剂，得到最终的化合物5-溴-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(10.5g，32％)。
步骤III
将5-溴-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基环己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(8.6g，17mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)并用3N HCl溶液(50mL)处理。将反应在40℃搅拌3小时。将反应混合物减压蒸发。将残余物溶解于EtOAc并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到5-溴-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，为固体(7.4g，95％)。
步骤IV
在N2气氛下向冷却(0℃)的5-溴-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(5.9g，12.9mmol)在50mLMeOH中的溶液分批加入NaBH4(250mg，6.4mmol)(大约30分钟)。在添加完成并且通过TLC(己烷∶EtOAc 1∶1)确定反应完成之后，加入10mL的HCl 2％并且搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩到干燥。反应混合物用水(25mL)重构并且用EtOAC提取。将有机相合并并且用MgSO4干燥并且浓缩到干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc∶己烷(1∶1)作为洗脱剂，得到5-溴-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(4.5g，77％收率)，为固体。
步骤V
向化合物5-溴-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，1.09mmol)和3，3-二甲基-丁-1-炔(385mg，4.69mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入三乙胺(1.06mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(70mg，0.08mmol)，并将反应混合物在N2气氛下在回流条件下搅拌16小时。减压除去DMF和三乙胺并将残余物为在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，为固体，330mg(66％)。
步骤VI
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.10g，0.22mmol)溶解于THF∶甲醇∶H2O为3∶2∶1的混合物(5.0mL)中并用LiOH.H2O的1N溶液(0.65mL，0.65mmol)处理。在60℃搅拌2小时之后，将反应混合物在旋转蒸发器上减压浓缩。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层使用0.1N HCl酸化。将EtOAc层分离并且用Na2SO4干燥。过滤并且在旋转蒸发器上减压除去溶剂，随后通过柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，为固体，30mg(30％)。ESI-(M-H)：444.3。
实施例2：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸的制备
Figure BDA0000062445190000481
步骤I：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.200g，0.435mmol)在无水DMF(2.0mL)中的溶液加入碘甲烷(0.136mL，2.18mmol)，将混合物冷却到0℃并在5分钟内分批加入NaH(60％悬浮液，在油中，35mg，0.87mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时40分钟，并通过添加水将其猝灭和用2N HCl酸化。混合物用乙酸乙酯稀释并且用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用含0→50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，32％)。
步骤II：
如前文所述(反应路线1，步骤VI)，将得自步骤I的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯水解，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，为固体(65mg，32％)。ESI-(M-H)：458.3。
实施例3：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000062445190000491
步骤I
将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g，31.85mmol)在无水THF(9mL)中的悬浮液用1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(5.0g，32.05mmol)处理，随后加入二丁基锡二氯化物(482mg，1.59mmol)。在5分钟之后，加入苯基硅烷(4.3mL，34.96mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。在浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc并用NaHCO3洗涤，随后用盐水洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用含30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(4.5g，47％收率)。
可供选择的方法：
将3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)溶解于二氯甲烷，随后溶入1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(2当量)，得到浅黄色溶液。将这个溶液加入到NaBH(OAc)3(2.2当量)在二氯甲烷中的悬浮液中。在15分钟期间内滴加乙酸(2.4当量)。将得到的悬浮液在N2下在20～25℃搅拌24小时。通过加入水将反应猝灭并且搅拌1小时。将二氯甲烷层分离，再次用水处理并且再搅拌1小时。将二氯甲烷层分离并且加入到饱和的NaHCO3溶液中，在20～25℃搅拌20分钟。将一些白色残余固体过滤，然后将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且蒸发。向残余物加入甲醇并且蒸发到干燥。将残余物置于甲醇中并且在0℃搅拌2小时。将悬浮液真空过滤并将得到的滤饼用冷的甲醇洗涤。将白色固体在35～40℃真空干燥大约20小时，得到标题化合物。
步骤II
A-反式4-甲基环己基甲酰氯的制备：
将草酰氯(2M，在二氯甲烷中，17mL)滴加到反式4-甲基环己基甲酸(2.3g，16.2mmol)在二氯甲烷(5mL)和DMF(0.1mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去挥发物，得到粗制的酰氯，将其直接用于下一个反应。
B-将反式4-M乙基环己基甲酰氯加入到3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.4g，8.08mmol)在甲苯(18mL)中的溶液中，随后加入吡啶(0.7mL)。然后将得到的混合物回流搅拌16小时。反应混合物用甲苯(7mL)稀释并且冷却到5℃。在加入吡啶(1.5mL)和MeOH(0.8mL)之后，将混合物在5℃搅拌2小时。将白色固体过滤并且用甲苯洗涤。滤液用10％柠檬酸、NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。固体通过硅胶柱色谱法纯化，使用20％EtOAc∶己烷作为洗脱剂，得到3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.3g，68％)。
可供选择的方法：
在氮气下向反式4-甲基环己基甲酸(1.8当量)在甲苯中的溶液加入无水DMF。搅拌反应混合物并在3-5分钟内加入亚硫酰氯(2.16当量)。然后将混合物在室温搅拌3小时。在反应完成时，将甲苯加入到反应混合物中。然后将溶液在低压氮气下蒸发到其一半体积。将溶液溶解于甲苯，得到1N酰氯溶液。
将3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)和吡啶(2当量)加入到酰氯(1N)溶液中。将反应混合物回流搅拌15小时。一旦反应完成，将反应混合物冷却到室温，然后向其中加入甲醇和甲苯。将反应混合物在室温搅拌1小时并且加入NaHCO3的水溶液。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且蒸发到大约4体积的溶剂。在搅拌下向溶液加入4体积的庚烷。将反应烧瓶浸没在冰浴中并且搅拌120分钟，将米色固体滤出并用冷的庚烷洗涤，然后在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物。
步骤III
在10分钟内将正丁基锂(2当量)滴加到冷却(-40℃)的二异丙基胺(1当量)在无水THF中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后滴加3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)的THF溶液(35min)保持内部温度为大约-40℃。将反应混合物搅拌30分钟并且滴加碘(2当量)的THF溶液，在相同的温度下搅拌30分钟，之后加入NH4Cl的饱和溶液。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离并且用5％硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且蒸发为悬浮液，然后加入庚烷。将所述悬浮液在0℃搅拌30分钟，过滤并且用庚烷洗涤，得到3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯。
MS实测值(电喷雾)：(M+H)：548.21
步骤IV
在氮气下向25mL RBF中加入3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)、碘化亚铜(0.025当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01当量)。加入DMF，三乙胺(2.5当量)和3，3-二甲基-丁-1-炔(2当量)并将反应混合物在N2气氛下在40℃搅拌2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并且用乙酸乙酯洗涤。所述溶液用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。将有机相合并并且用水洗涤三次。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，蒸发到大约2mL，然后加入8mL庚烷。将其蒸发到2-4mL并在冰浴中冷却。将形成的白色固体过滤，用庚烷洗涤并在烘箱中干燥，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤V
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)溶解于四氢呋喃并用3.6N HCl溶液处理。将反应在40℃搅拌5小时。然后加入水并将反应混合物冷却到室温。反应混合物用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的提取物用25mL饱和NaHCO3水溶液和2×50mL的水洗涤。将有机层浓缩为浓稠的油状物并将50mL庚烷加入到混合物中以使期望的化合物沉淀，将其过滤，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤VI
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1当量)溶解于THF。将水加入到反应混合物中并且冷却到-25℃。分批加入NaBH4(0.5当量)，维持温度低于-20℃。将混合物在-25℃搅拌2小时，然后加入2N HCl并将溶液温热到室温。分液并将水层用EtOAC洗涤。将有机相合并并且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩到干燥，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，为93∶7的异构体混合物。粗制的顺式/反式混合物在甲醇中重结晶，得到＞99％的反式异构体。
步骤VII
根据与上文(实施例1，步骤VI)报告相同的方法，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
MS实测值(电喷雾)：(M-H)：444.3
实施例4：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷-羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000062445190000541
步骤I：
向3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(实施例9)(0.387g，1.6mmol)和4-[1，2，3]***-1-基-环己酮(0.27g，1.6mmol)在无水THF中的溶液加入二丁基锡二氯化物(0.024g，0.080mmol)，随后加入苯基硅烷(0.276ml，2.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，使用含50-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤II：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.20g，0.50mmol)在甲苯(1ml)中的溶液加入反式4-甲基环己基甲酰氯的1M溶液(1.0ml，1.0mmol)和吡啶(0.046ml，0.58mmol)。将混合物在105℃搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和NaHCO3(2X)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯，随后用10％MeOH/乙酸乙酯)，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤III：
如前所述(实施例1，步骤VI)，将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.13g，0.25mmol)用氢氧化锂水解，在HPLC纯化之后得到纯的异构体5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
MS实测值(电喷雾)：(M+H)：497.4
实施例5：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷-羰基)-(反式4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000062445190000551
步骤I：
使用二丁基锡二氯化物和苯基硅烷在与如前所述相同的条件下进行3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.237g，1.0mmol)和4-[1，2，4]***-1-基-环己酮(0.170g，1.0mmol)的还原胺化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤II：
如前所述，用反式4-甲基环己基甲酰氯将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.27g，0.70mmol)酰化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤III：
如前所述(实施例1，步骤VI)，用氢氧化锂将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.244g，0.48mmol)水解，在HPLC纯化之后得到纯的异构体5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
MS实测值(电喷雾)：(M+H)：497.4
实施例6：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
步骤I：
在0℃向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.92g，2.0mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液加入甲烷磺酰氯(0.31mL，4.0mmol)，随后加入三乙胺(0.56ml，4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并用水处理。水层用CH2Cl2提取2次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-甲烷磺酰基氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤II：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-甲烷磺酰基氧基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.16g，2.00mmol)在10ml DMF中的溶液加入叠氮化钠(0.65g，10mmol)。将反应混合物在50℃搅拌48小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次并用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到3-[(反式4-叠氮基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤III：
将3-[(反式4-叠氮基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，2.0mmol)在三甲基甲硅烷基乙炔(1.4ml，10mmol)中的溶液在微波中在120℃处理2小时。将混合物减压浓缩并使残余物通过硅胶柱色谱法纯化(5％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式4-甲基-环己烷羰基)-[反式4-(4-三甲基甲硅烷基-[1，2，3]***-1-基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤IV：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式4-甲基-环己烷羰基)-[反式4-(4-三甲基甲硅烷基-[1，2，3]***-1-基)-环己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(0.48g，0.82mmol)在THF(2.0ml)中的溶液加入TBAF的1.0MTHF溶液(1.23ml，1.23mmol)。将反应混合物搅拌24小时并用水和饱和的氯化铵溶液处理。水层用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯)，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤V：
如前所述(实施例1，步骤VI)，用氢氧化锂将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.27g，0.52mmol)水解，在HPLC纯化之后得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(反式4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
MS实测值(电喷雾)：(M+H)：497.4
中间体2：4-[1，2，3]***-1-基-环己酮
Figure BDA0000062445190000591
步骤I：
将甲烷磺酸1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酯(2.80g，11.9mmol)和叠氮化钠(3.86g，59.3mmol)在50mL无水DMF中的混合物在氮气下在100℃搅拌20小时。将最终的混合物冷却到室温，用盐水稀释并用三批***提取。将有机的部分合并，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到8-叠氮基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷。
步骤II：
使8-叠氮基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(1.00g，5.43mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)丙炔(3，76mL，27.1mmol)的混合物在微波中在120℃经过2小时。将混合物真空浓缩以除去过量的1-(三甲基甲硅烷基)丙炔，得到粗制的1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]***。
步骤III：
将1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-***(1.60g，5.68)在41mL无水THF中的溶液用氟化四丁基铵的1MTHF溶液(9.0mL，9.0mmol)处理。将得到的混合物在氮气下在室温搅拌48小时。将其用EtOAc稀释，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]***。
步骤IV：
使1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]***(1.06g，5.06mmol)经过与中间体1步骤III相同的过程，得到4-[1，2，3]***-1-基-环己酮，为白色固体。
中间体1：4-[1，2，4]***-1-基-环己酮
Figure BDA0000062445190000601
步骤I：
根据Cheng，Chen Yu；Wu，Shou Chien；Hsin，Ling Wei；Tam，S.William.Coll.Med.，Natl.Taiwan Univ.，Taipei，Taiwan.Journal ofMedicinal Chemistry(1992)，35(12)，2243-7制备甲烷磺酸1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酯。
步骤II：
将甲烷磺酸1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酯(567mg，2.40mmol)和1，2，4-***(232mg，3.36mmol)的无水DMF溶液(5.00mL)在室温在氮气下用氢化钠60％(125mg，3.12mmol)处理。将得到的混合物在65℃搅拌72小时。将其倾倒在冰水(75mL)中，用3批75mL的EtOAc提取。将有机的部分合并，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。固体通过硅胶柱色谱法纯化，使用从100％EtOAc到5％MeOH∶EtOAc的梯度洗脱剂作为洗脱剂，得到最终的化合物1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，4]***，为白色固体。
步骤III：
将1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，4]***(379mg，1.81mmol)溶解于THF和3N HCl水溶液的1∶1混合物(9mL)中。将得到的混合物在40℃搅拌5小时。真空除去大部分的THF，然后使用3N NaOH水溶液将残余的混合物中和直到达到碱性的pH。将其用3批10mL的二氯甲烷提取。将有机的部分合并，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到4-[1，2，4]***-1-基-环己酮，为白色蜡状固体。
实施例7：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-氟-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸的制备
Figure BDA0000062445190000611
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(102mg，0.23mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的悬浮液加入DAST(三氟化二乙基氨基硫)(90μL，0.69mmol)并将混合物在室温搅拌4小时。然后将其用CH2Cl2稀释，向混合物加入水，并将其剧烈搅拌20分钟。将有机部分分离，用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过制备HPLC纯化，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-氟-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
MS实测值(电喷雾)：[M+H]：448.30
实施例8：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸盐酸盐的制备：
Figure BDA0000062445190000621
步骤I：
向3-(叔-丁氧基羰基)氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(4.566g，13.58mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液加入碘化亚铜(I)(52mg，0.27mmol)，Pd2dba3(622mg，0.68mmol)和三乙胺(9.46mL，67.9mmol)，并通过对溶液通入氮气10分钟将混合物脱氧。然后向混合物加入叔-丁基乙炔(6.62mL，54.32mmol)和BINAP(676mg，1.09mmol)，并将其在氮气下在60℃加热过夜。混合物用H2Cl2稀释并且在用CH2Cl2洗涤的情况下通过硅藻土过滤。滤液用盐水洗涤，将有机部分分离，用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用含EtOAc的己烷梯度洗脱，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3.)δ，ppm：1.27(s，9H)，1.51(s，9H)，3.84(s，3H)，7.87(s，1H)，9.24(br.s，1H)
MS实测值(电喷雾)：[M+H]338.17
步骤II：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(4.344g，9.58mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液加入三氟乙酸(30mL)，将混合物在室温搅拌过夜。然后将其蒸发到干燥，将得到的残余物再溶解于CH2Cl2并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机部分分离，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到3.135g的粗制的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3.)δ，ppm：1.28(s，9H)，3.80(s，3H)，5.36(br.s，2H)，6.49(s，1H)
MS实测值(电喷雾)：[M+H]238.11
步骤III：
向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.512g，5.97mmol)和N-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-酮(1.189g，5.97mmol)在2mL无水THF中的溶液加入二丁基锡二氯化物(181mg，0.60mmol)，将混合物在氮气下在室温搅拌10分钟。然后加入苯基硅烷(810μL，6.57mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。加入另外的595mg的N-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-酮，90mg的二丁基锡二氯化物和405μL的苯基硅烷，并将混合物搅拌另外的24小时。然后将混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，将有机部分分离，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到5.142g的粗制的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(N-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤IV：
将反式4-甲基环己基甲酰氯(23.88mmol)和吡啶(2.89mL，35.82mmol)加入到得自步骤III的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(N-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(5.142g)在无水甲苯(50mL)中的溶液。将混合物回流24小时，然后使其回到室温，并且加入另外量的吡啶(1.0mL)和MeOH(5mL)。然后将混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，将有机部分分离，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到5.198g的粗制的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(N-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，其包含不同量的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤V：
将得自步骤IV的产物(5.198g)溶解于30mL的CH2Cl2中并用20mL三氟乙酸处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后将其蒸发到干燥，将得到的残余物再溶解在CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机部分分离，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到5.340g的粗制的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(哌啶-4-基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤VI：
向得自步骤V的产物(5.340g)在1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液加入甲醛(1.94mL的37％水溶液，23.88mmol)，随后在20分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.403g，11.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后向混合物加入水，并将其用CH2Cl2提取。有机部分用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶上的柱色谱法纯化，用含0-10％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步骤VII：
如前所述(实施例1，步骤VI)，用氢氧化锂水解得自步骤VI的产物(281mg，0.61mmol)，在HPLC纯化之后得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸盐酸盐。
MS实测值(电喷雾)：[M+H]：445.29
实施例9：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸
Figure BDA0000062445190000651
步骤I
将3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(得自实施例3)溶解于四氢呋喃并用3N HCl溶液处理。将反应在40℃搅拌3小时。将反应混合物减压蒸发。将混合物溶解于EtOAc并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物。
步骤II
在N2气氛下向冷却(0℃)的5-碘-3-[(反式4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯在MeOH中的溶液分批加入NaBH4并且搅拌。在反应完成之后，加入2％HCl并且搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩到干燥。将残余物在水和EtOAC之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥并且浓缩到干燥。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc∶己烷作为洗脱剂，得到标题化合物。
步骤III
向3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯和乙炔基-三甲基-硅烷在DMF中的溶液加入三乙胺和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)并将反应混合物在N2气氛下在60℃搅拌16小时。减压除去DMF和三乙胺并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物。
步骤IV
将3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯和2-氯-2-甲基丙烷置于二氯甲烷中并在-78℃加入新升华的氯化铝。将反应混合物在相同温度下搅拌6小时。将反应混合物倾倒在水中，用二氯甲烷稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯和己烷，得到标题化合物。
参考：J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1982，959-960。
步骤V
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式4-羟基-环己基)-(反式4-甲基-环己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯溶解于THF∶甲醇∶H2O的3∶2∶1混合物中并用1N的LiOH.H2O溶液处理。在60℃搅拌2小时之后，将反应混合物在旋转蒸发器上减压浓缩。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。使用0.1N HCl将水层酸化。将EtOAc层分离并且用Na2SO4干燥。除去溶剂并将残余物通过柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，得到标题化合物。
表1
本发明的化合物的列表
Figure BDA0000062445190000671
Figure BDA0000062445190000681
Figure BDA0000062445190000691
＊质谱分析是使用电喷射质谱分析法来记录的。
实施例10：在HCV RNA-依赖性RNA聚合酶试验中评价化合物
将以下参考文献全部并入作为参考：
1.Behrens，S.，Tomei，L.，De Francesco，R.(1996)EMBO 15，12-22
2.Harlow，E，和Lane，D.(1988)Antibodies：A LaboratoryManual.Cold Spring Harbord Laboratory.Cold Spring Harbord.NY。
3.Lohmann，V.，
Figure BDA0000062445190000692
F.，Herian，U.，和Bartenschlager，R.(1997)J.Virol.71，8416-8428
4.Tomei，L.，Failla，C.，Santolini，E.，De Francesco，R.，和LaMonica，N.(1993)J Virol 67，4017-4026
使用包含纯化的重组HCV RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B蛋白)的体外聚合酶试验评价化合物。使用重组的杆状病毒作为载体在昆虫细胞中表达HCV NS5B。用于HCV NS5B蛋白的克隆、表达和纯化的实验步骤描述如下。以下是用于测试化合物的RNA-依赖性RNA聚合酶试验的细节。
在昆虫细胞中表达HCV NS5B蛋白：
使用引物NS5Nhe5’(5’GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3’)和XhoNS53’(5’CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3’)和质粒pCD 3.8-9.4作为模板(Tomei等人，1993)通过PCR扩增编码HCV-Bk毒株1b基因型的整个NS5B蛋白的cDNA。NS5Nhe5’和XhoNS53’分别在它们的5’末端包含两个NheI和XhoI位点(下划线的序列)。将扩增的DNA片段克隆在细菌表达质粒pET-21b(Novagen)中的限制性位点NheI和XhoI之间，以生成质粒pET/NS5B。这个质粒随后用作模板进行NS5B编码区的PCR扩增，所述扩增使用引物NS5B-H9(5’-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3’)和NS5B-R4(5’GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3’)。NS5B-H9跨越质粒pET-21b中的15核苷酸的区域，随后是翻译起始密码子(ATG)和对应于NS5B编码区(在登录号M58335的HCV序列中的nt.7590-7607)的5’末端的8个核苷酸。NS5B-R4包含两个BamHI位点(下划线的部分)，随后是对应于HCV基因组(nt.9365-9347)中终止密码子周围区域的18个核苷酸。扩增的1.8kb的序列用NheI和BamHI进行消化并且连接于预先消化的pBlueBacII质粒(Invitrogen)。将得到的重组质粒命名为pBac/NS5B。如生产商的规程中所述将Sf9细胞与1μg的线性化杆状病毒DNA(Invitrogen)用3μg的pBac/NS5B共同转染。在两轮噬斑纯化之后，分离得到NS5B-重组的杆状病毒BacNS5B。通过对BacNS5B-感染的Sf9细胞进行蛋白质印迹分析(Harlow和Lane，1988)确定重组，NS5B蛋白的存在，使用所产生的针对在大肠杆菌(E.Coli)中表达的NS5B蛋白的His-标签形式增强的兔多克隆抗血清(抗NS5B)。使用这个噬斑纯化的病毒感染Sf9细胞是在1升的旋动烧瓶中进行的，细胞密度为1.2x106细胞/毫升和感染复数为5。
可溶性重组NS5B蛋白质的制备：
如上所述使Sf9细胞感染。在感染后六十小时，收获细胞，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次。在增加一些改进的情况下如Lohmann等人(1997)所述将总的蛋白质溶解。简而言之，使用裂解缓冲液(LB)I、LB II和LB III(Lohmann等人，1997)用3个步骤提取蛋白质。改变LBII的组成以包含0.1％triton X-100和150mM NaCl，以降低在这个步骤中的溶解的NS5B蛋白质的量。另外，在整个程序中避免对细胞提取物进行声处理，以保持蛋白质结构的完整性。
使用快速蛋白质液相色谱法(FPLC)进行重组NS5B的纯化：
对S3级分中的可溶性NS5B蛋白质进行稀释，以降低NaCl浓度到300mM，然后将其分批与DEAE琼脂糖凝胶珠(Amersham-Pharmacia)在4℃培养2小时，如Behrens等人(1996)所述。通过使用SW41离心机转子(Beckman)在4℃以25000rpm离心15分钟，清除未结合的材料。将对上层清液进行进一步的稀释，以降低NaCl浓度到200mM，并且随后以1ml/min的流速加载在连接于
Figure BDA0000062445190000711
***(Amersham-Pharmacia)的5ml
Figure BDA0000062445190000712
肝素柱(Amersham-Pharmacia)上。使用连续的0.2到1M的NaCl梯度以1ml的级分洗脱结合的蛋白质，总共为25ml的体积。如下鉴别包含NS5B的级分：使用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，随后使用1∶2000稀释度的抗NS5B抗血清进行蛋白质印迹法。使用PD-10柱(Amersham-Pharmacia)将阳性的级分汇合并将洗脱缓冲液相对于50mM NaPO4pH 7.0，20％甘油、0.5％triton X-100和10mMDTT进行交换。然后将样品以0.1ml/min的流速加载在1mlSP柱(Amersham-Pharmacia)上。使用连续的0-1M NaCl梯度洗脱结合的蛋白质，总共进行15ml的体积。通过SDS-PAGE和蛋白质印迹法分析洗脱的级分。做为选择，在SDS-PAGE之后，通过使用SilverStain Plus试剂盒(BioRad)如生产商所述进行银染色来使蛋白质显影。对阳性级分测试RdRp活性(参见以下所述)并将最具活性的那些汇集，并且作为甘油中的40％溶液储存在-70℃。
用于评价类似物的体外HCV RdRp闪烁板(Flashplate)闪烁亲 近测定法(STREP-FLASH ASSAY)：
这个试验在于测量在涂覆有链霉抗生物素的包埋了闪烁体的微量滴定板闪烁板TM(NEN Life Science Products inc，MA，USA，SMP103A)表面上捕获的polyrA/生物素酰化的-低聚dT模板-引物中的[3H]放射标记的UTP的结合。简而言之，将400ng/μl polyrA溶液(Amersham Pharmacia Biotech)与20pmol/μl的5′生物素-低聚dT15按体积比混合。将模板和引物在95℃变性5分钟，然后在37℃培养10分钟。随后将经过退火的模板-引物在包含Tris-HCl的缓冲液中稀释并且让其结合于涂覆有链霉抗生物素的闪烁板过夜。将未结合的物质弃去，将化合物加入10μl溶液中加入，随后10μl的包含50mMMgCl2，100mM Tris-HCl pH 7.5，250mM NaCl和5mM DTT的溶液。通过加入包含酶和底物的30μl溶液以得到以下浓度来引发酶促反应：25μM UTP，1μCi[3H]UTP和100nM重组HCV NS5B。使RdRp反应在室温下进行2小时，之后将孔用250μL的0.15M NaCl溶液洗涤三次，在37℃空气干燥，并且使用液体闪烁计数器(WallacMicrobeta Trilex，Perkin-Elmer，MA，USA)进行计数。
实施例11
基于细胞的萤光素酶报道基因HCV RNA复制试验细胞培养物
本发明的化合物是HCV聚合酶抑制剂。令人意料之外的是，已经发现本发明的具有特定取代型式的化合物相对于其它噻吩类似物表现出改善的治疗指数。
如Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement ofhepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624所一般性描述的，将衍生自Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-7，5.2和ET保持在培养物中。所述Huh-7，5.2包含高度适应细胞培养的复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1构建体，所述构建体携带有除新霉素基因之外的整合到萤火虫萤光素酶基因的拷贝Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancementof hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptivemutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。这个细胞系允许通过测量萤光素酶活性来测量HCV RNA的复制和翻译。以前已经表明，在这些细胞中，萤光素酶活性紧密地跟随复制子RNA水平(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virusRNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。所述Huh-7，ET细胞系具有与对于Huh-7，5.2细胞系所提及的相同的特征，不同之处在于ET细胞更强健并且包含HCV NS4B基因而不是NS5A的适应性突变。将两种细胞系都以低于汇合(sub-confluent)水平(＜85％)保持在培养物中，因为在活跃地增殖的细胞中复制子RNA的水平是最高的。用于细胞传代的培养基由补充有10％胎牛血清的DMEM(Gibco BRL Laboratories，Mississauga，ON)组成，其包含1％青霉素/链霉素，1％谷氨酰胺，1％丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，和350ug/ml的G418最终浓度。将细胞在5％CO2的气氛中在37℃培养，并且每周传代两次，以保持低于汇合水平。
将大约3000个有活力的Huh-7，5.2或ET细胞(100μl)在白色的不透明96孔微量滴定板中铺板在每个孔中。用于试验的细胞培养基与如上所述的相同，不同之处在于它不包含G418并且不含酚红。在37℃5％CO2的保温箱中经过3-4小时的孵育期之后，加入不同浓度的化合物(100μl)。然后将细胞进一步在37℃、5％CO2保温箱中培养4天。其后，去除培养基并通过加入95μl的萤光素酶缓冲液(在缓冲的去垢剂中的萤光素底物)将细胞溶胞。将细胞溶胞产物在室温下培养并且避免直射光至少10分钟。使用光度计(Wallac MicroBeta Trilux，Perkin ElmerTM，MA，USA)读取板的萤光素酶计数。
一式两份使用每种化合物的11个浓度从剂量反应曲线测定抑制作用的50％抑制浓度(IC50)。使用非线性回归分析为数据点拟合曲线，并且使用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.，SanDiego，CA，USA)从得到的曲线内推得到IC50。
实施例12：在羧基末端截短21个氨基酸的HCV NS5B基因型1b 毒株BK酶测定法中评价化合物
将以下参考文献全部并入作为参考：
○Tomei，L.，Failla，C.，Santolini，E.，De Francesco，R.，和LaMonica，N.(1993)J Virol 67，4017-4026
○Lesburg，C.A.等人，Crystal structure of the RNA-dependentRNA polymerasefrom hepatitis C virus reveals a fully encircled activesite.Nat.Struct.Biol.6，937-943(1999)。
○Ferrari，E.等人，Characterization of soluble hepatitis C virusRNA-dependent RNA polymerase expressed in Escherichia coli.J.Virol.73，1649-1654(1999)。
使用包含在细菌细胞中表达的纯化的重组HCV RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B蛋白)的体外聚合酶试验评价化合物。用于HCVNS5B蛋白的克隆、表达和纯化的实验步骤描述如下。以下是用于测试化合物的RNA-依赖性RNA聚合酶测定法的细节。
在昆虫细胞中表达HCV NS5B蛋白：
HCV NS5B蛋白的表达和纯化
克隆包含氨基末端六组氨酸标签的代表21氨基酸羧基末端截短的HCV NS5B基因型1b毒株BK酶(Tomei等人，1993)的重组的可溶性形式并在大肠杆菌BL21(DE3)中表达。在进行了小的改进的情况下如Lesburg等人(1999)和Ferrari等人(1999)所述纯化所述截短的酶。简而言之，将可溶性的细菌溶胞产物加载在HiTrap镍螯合性亲和柱(GE Healthcare，Baie d’Urfe，QC，加拿大)上。使用咪唑梯度洗脱结合的酶。然后使用PD-10脱盐柱(GE Healthcare，Baie d’Urfe，QC，加拿大)将咪唑从汇集的活性级分的缓冲液中除掉。通过将蛋白质制备物通过阳离子交换HiTrap SP琼脂糖凝胶柱(GE Healthcare，Baie d’Urfe，QC，加拿大)实现进一步的纯化，使用NaCl梯度进行洗脱。其后，使用PD-10柱将缓冲液转换为10mM Tris pH 7.5，10％甘油，5mMDTT，600mM NaCl。对阳性级分进行RNA-依赖性聚合酶活性活性的测试并将最有活性的级分汇集并且储存在-70℃。
体外NS5B试验
通过使用均聚RNA模板/引物评价由新合成的RNA中的酶结合的放射性标记的UTP的量来测量化合物对HCV NS5B聚合活性的抑制作用。简而言之，将复性到均聚的聚rA RNA模板上的15-聚体的5′-生物素酰化的DNA寡核苷酸(低聚dT)引物捕获在涂覆有链霉抗生物素的小珠(GE Healthcare，Baie d′Urfe，QC，加拿大)的表面上。基本上，将化合物以多种浓度(0.005-200μM)在50μL的反应混合物最终容积中进行试验，所述反应混合物包括20mM Tris-HCl pH 7.5，5mMMgCl2，1mM DTT，50mM NaCl，50nM纯化的NS5B酶，250ng的聚rA/低聚dT15(Invitrogen，Burlington，Ontario，加拿大)，15-μM的非放射性的UTP，和1μCi的[3H]UTP(3000Ci/mmol；GE Healthcare.，Baie d’Urfe，QC，加拿大)。通过测量在生长的引物3’末端上结合的放射性标记的[3H]UTP底物来量化HCV NS5B酶的聚合活性并且检测是使用液体闪烁计数器(Wallac MicroBeta Trilux，Perkin ElmerTM，MA，USA)通过计数信号来进行的。
[ 3 H]胸苷结合试验
将总共1,000-2,000细胞/孔接种在96孔簇培养皿中的补充有10％FBS(HyClone Laboratories，Inc.，Logan，Utah)和2mM谷氨酰胺(LifeTechnologies，Inc.)的150μl体积的DMEM(Life Technologies，Inc.，Gaithersburg，Md.)中。加入青霉素和链霉素(Life Technologies，Inc.)使最终浓度分别为500U/mL和50μg/mL。在37℃在5％CO2的气氛中培养18小时之后，除去培养基并且用在培养基中稀释的化合物来代替。对六个连续的两倍稀释的药物进行一式三份的试验。在进一步72小时的培养之后，加入体积为50μL的在培养基中的[3H]甲基胸苷的10μCi/mL溶液(Amersham Life Science，Inc.，Arlington Heights，Ill.；2Ci/mmol)并将板在37℃培养另外的18小时。然后将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，胰蛋白酶消化2分钟，并且使用Tomtec细胞收集器(Tomtec，Orange，Conn.)收集到玻璃纤维过滤器上。将过滤器在37℃干燥1小时并且置于具有4.5mL液体闪烁混合液(Wallac Oy，Turku，芬兰)的袋中。使用液体闪烁计数器(1450-Microbeta；WallacOy)测量代表有活力的复制性细胞的[3H]甲基胸苷的蓄积。参考SOP：265-162-03。对于这个实验，使用的细胞系是：Huh-7ET(得自Huh-7细胞系(肝细胞癌，人)并且包含HCV亚基因组复制子的细胞)，Molt-4(外周血，急性淋巴母细胞性白血病，人)，DU-145(***癌，转移到脑，人)，Hep-G2(肝细胞癌，人)，和SH-SY5Y(神经母细胞瘤，人)细胞。
数据分析
从一式三份使用每个化合物的六到八个浓度得到的剂量反应曲线测定细胞毒性的50％细胞毒浓度(CC50)。使用非线性回归分析为数据点拟合曲线，并且使用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPadSoftware Inc，San Diego，CA，USA)从得到的曲线内推得到IC50值。
TI：得自实施例12的在HCV复制子细胞(Huh-7ET细胞)中的CC50/IC50比值。在多次测试化合物时，提供的是TI的平均值。
表2列出了所选本发明的代表性化合物相对于其它噻吩类HCV聚合酶抑制剂的治疗指数(Ti)。
表2
Figure BDA0000062445190000771
TI
+：＜100
++：100-1000
+++：1000-2000
++++：2000-4000
+++++：4000-6000
++++++：＞6000
Figure BDA0000062445190000781
化合物A到I可以如美国专利第6,881,741号，WO02/100851，WO2004/052885，或WO 2006/072347中所述合成。
实施例13：在人和大鼠微粒体中的稳定性和在培养的人肝细胞中 的诱导
本发明的具有特定取代型式的某些化合物相对于其它噻吩类似物表现出在人肝细胞中的改善的微粒体稳定性和/或诱导。例如，化合物1和2相对于化合物E表现出更好的微粒体稳定性特征和诱导特征。
在人和大鼠微粒体中的稳定性
将每种化合物在肝微粒体(1.6mg/mL)中在氧化和葡萄糖醛酸化条件(含1.5mM NADPH和1.5mM UDPGA的磷酸盐缓冲液，pH＝7.4)下在37°培养。将不含NADPH和不含UDPGA的培养用作对照。将化合物以50uM的浓度温育0和60分钟。通过加入等体积的乙腈终止反应。将混合物离心并通过HPLC/UV或MS/MS分析上清液。剩余的母体的百分比相应于在60分钟培养中的母体化合物面积与在0分钟培养中的母体化合物面积的比值x100。
在培养的人肝细胞中的诱导
在冷藏的或新鲜培养的人肝细胞中进行诱导。将细胞在胶原上培养48小时。在此期间之后，为细胞添加新掺杂的包含试验化合物或阳性对照诱导物利福平的培养基。培养中的试验化合物的最终浓度为1、10和100mM，而阳性对照以10mM进行试验。阴性对照(NC)是将细胞与0.1％DMSO最终含量进行培养。细胞处理总共进行48小时，每天更换掺杂了试验化合物或对照诱导物的新鲜培养基。在诱导期结束时，将包含诱导物的培养基除去并将细胞用包含12mM HEPES的200uL的Krebs-Henseleit缓冲液pH 7.4(KH缓冲液)洗涤两次。然后通过使用睾酮作为底物的活性和通过mRNA水平测量CYP3A4的诱导。对于CYP3A4活性，加入掺杂了200mM睾酮的新鲜KH缓冲液并将细胞在37℃培养30分钟。在孵育期结束时，将培养基除去并通过用于6-β-羟基睾酮测定的HPLC/MS进行分析。用10mM利福平处理确定最大诱导(100％诱导)。将试验化合物引起CYP3A诱导的能力描述为使用经典诱导物得到的最大诱导的百分率。对于mRNA水平测定，收获肝细胞并且使用Qiagen RNeasy纯化试剂盒(Mississauga，ON)根据生产商的说明书制备总RNA。使用具有通用引物(RocheDiagnostic，德国)的M-MLV逆转录酶(Invitrogen，Carlbad，CA)从总RNA合成肝细胞的cDNA。使用Applied Biosystem’s ABI Prism 7700序列检测***通过定量的实时PCR进行总RNA样品中的特异性mRNA表达的分析。用于CYP3A4的引物为作为正向引物的5’-TCAGCC TGG TGC TCC TCT ATC TAT-3’和作为反向引物的5’-AAGCCC TTA TGG TAG GAC AAA ATA TTT-3’。使用的探针是5’-/56-FAM/TCC AGG GCC CAC ACC TCT GCC T/36-TAMSp/-3’。通过实时检测将数据归一化为核糖体的18S mRNA(VIC)。使用
Figure BDA0000062445190000801
Excel进行数据分析和统计检验。结果可以根据下式报告为与对照组相比较的折叠变化基因表达：
ΔCt＝Ct FAM-Ct VIC
ΔΔCt＝ΔCt药物候选物-ΔCt对照
折叠诱导：2-ΔΔCt
可以通过用本发明一般性或具体地描述的反应物和/或操作条件替换用于前述实施例中的那些来重复前述实施例，并且取得类似的成功。
通过前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明的精神实质和范围的前提下进行各种改变和改进以使其适应各种用途和状况。

Claims (38)

1.式IA的化合物：
Figure FDA0000062445180000011
其中，
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
X为
Figure FDA0000062445180000012
M为
Figure FDA0000062445180000013
R5为未被取代的或被R13取代一次或多次的环己基；
R6为
Figure FDA0000062445180000014
或在4位被R14取代的环己基；
Y为COOR7、COCOOR7、P(O)ORaORb、S(O)OR7、S(O)2OR7、四唑、CON(R7)CH(R7)COOR7、CONR8R9、CON(R7)-SO2-R7、CONR7OH和卤素；
R7、R8和R9各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12链烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基，或者R8和R9与氮原子合起来形成未被取代的或被R12取代一次或多次的3-10元杂环或未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基；以及
Ra和Rb各自独立地选自H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12链烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基或Ra和Rb与氧原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的5-10元杂环或未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基；
R10为卤素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R11为卤素、C1-6烷基、卤化的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R12为卤素、氧代、C1-6烷基、卤化的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、亚硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R13为OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)O C1-4烷基、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、C6-14-芳基、C6-14-芳基氧基或C6-14-芳基氧基-C1-6-烷基；
R14为OH、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-NH-、C1-6-烷基-CO-N(C1-6-烷基)-或杂芳基；以及
R14a为C1-6-烷基、C3-7-环烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷基-CO-、-S(O)0-2C1-4烷基、杂芳基或C6-14-芳基；或
其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y为COOR7并且R7为H、甲基或乙基。
3.权利要求2的化合物，其中Y为COOR7并且R7为H。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R14为OH、氟、C1-6-烷氧基或***。
5.权利要求4的化合物，其中R14为OH、-OCH3、1，2，3***或1，2，4***。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为C1-6烷基或C3-6环烷基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：-NH2、NHCH3、N(CH3)2或羟基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为C1-6烷基或C3-6环烷基。
8.权利要求4的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
9.权利要求6的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基或叔-丁基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为-NR6-CO-R5并且R5为环己基，其为未被取代的或在4-位被以下取代基取代：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2，其中所述4-位取代基处于羰基的反式位置上。
11.权利要求10的化合物，其中R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
12.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被以下取代基取代一次或多次的环己基：OH、卤素、C1-6-烷基、卤化的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤化的C1-6-烷氧基、氰基、硝基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
13.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被C1-6-烷基取代的环己基。
14.权利要求10的化合物，其中R5为在4-位被-CH3取代的环己基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6为环己基，其被以下取代基取代一次或多次：OH、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
16.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被以下取代基取代一次或多次的环己基：OH、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
17.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被取代的环己基并且所述4-位取代基处于氨基的反式位置上。
18.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OH或C1-6-烷氧基取代的环己基。
19.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OH取代的环己基。
20.权利要求15的化合物，其中R6为在4-位被OCH3取代的环己基。
21.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OH或C1-6-烷氧基取代的环己基。
22.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OH取代的环己基。
23.权利要求17的化合物，其中R6为在4-位被OCH3取代的环己基。
24.权利要求1或2的化合物，其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R5为环己基，其为未被取代的或被以下取代基取代一次或多次：OH、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R6为被以下取代基取代的环己基：OH、F、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基或卤化的C1-4-烷基；以及
Y为COOH。
25.化合物，其选自：
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲氧基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(顺式-4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(反式-4-[1，2，4]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；盐酸盐；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-顺式-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(反式-4-[1，2，3]***-1-基-环己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-氟-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
及其药学上可接受的盐。
26.药物组合物，其包含权利要求1～25中任何一项的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
27.药物组合，其包含权利要求1～25中任何一项的至少一种化合物和至少一种另外的药物。
28.权利要求27的药物组合，其中所述另外的药物选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
29.权利要求28的药物组合，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和干扰素-α。
30.权利要求28的药物组合，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素-α。
31.权利要求1～25中任何一项的化合物用于治疗宿主的丙型肝炎病毒感染的用途。
32.权利要求31的用途，其另外包括给予至少一种另外的药物。
33.权利要求32的用途，其中所述另外的药物选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCVNS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
34.权利要求32的用途，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和干扰素-α。
35.权利要求32的用途，其中所述至少一种另外的药物选自利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素-α。
36.权利要求31～35中任一项的用途，其中所述宿主为人。
37.化合物，其选自：
3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-环-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；
3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯；或
3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
38.以下化合物用于合成权利要求1～25中定义的化合物的用途：
3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(反式-4-甲基-环-己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，3]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(4-[1，2，4]***-1-基-环己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(叔-丁氧基羰基)氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯；
3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯；或
3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-三甲基-甲硅烷基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯。
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