JP2001354658A - ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 - Google Patents

ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬

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JP2001354658A
JP2001354658A JP2000180474A JP2000180474A JP2001354658A JP 2001354658 A JP2001354658 A JP 2001354658A JP 2000180474 A JP2000180474 A JP 2000180474A JP 2000180474 A JP2000180474 A JP 2000180474A JP 2001354658 A JP2001354658 A JP 2001354658A
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Masakazu Sato
正和 佐藤
Noriyuki Miyata
則之 宮田
Takaaki Ishii
孝明 石井
Yuiko Kobayashi
結子 小林
Hideaki Amada
英明 天田
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管
収縮、拡張作用、細胞増殖惹起作用等に関与している２
０−ＨＥＴＥの産生酵素を阻害する薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 式 【化１】 （式中、Ｘ1〜Ｘ4は、それぞれ独立して、少なくとも１
つは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり；ｎは０〜
４のうちの任意の整数であり；Ｒは、独立して、各々同
一あるいは相異なって、各種の鎖状、分岐状又は環状の
置換基を示し；或いは、ｎ≧２の場合に、隣接するＲは
一緒になって、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子からな
る群から選択されるヘテロ原子を含んでもよい環を形成
することができる）で表される化合物又はその製薬学的
に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含む
ことを特徴する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアラキドン酸から２
０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴ
Ｅ）の産生を阻害するヒドロキシホルムアミジン化合物
及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸から産生される生理活性物
質として従来シクロオキシゲナーゼによって産生される
プロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産
生されるリポキシゲナーゼ類が広く知られているが、近
年チトクロームｐ４５０属に属する酵素によってアラキ
ドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な
働きをしていることが明らかとされつつある（J.Vascul
ar Research, 第32巻,第79頁(1995)）。これまでに２０
−ＨＥＴＥは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血
管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起すること
が明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じ
ていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の
病態に深く関与していることが示唆されている（J.Vasc
ular Research,第32巻,第79頁(1995)、Am.J.Physiol.,
第277巻,R607頁 (1999)等）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は２０−ＨＥＴ
Ｅの産生を阻害し、２０−ＨＥＴＥが関連する疾患を治
療することの可能な薬剤を提供することを目的としてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のヒドロ
キシホルムアミジン化合物が２０−ＨＥＴＥの産生を阻
害することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は、下記式
【化２】 （式中、Ｘ1〜Ｘ4は、それぞれ独立して、少なくとも１
つは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり；ｎは０〜
４のうちの任意の整数であり；Ｒは、独立して、各々同
一あるいは相異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6
シクロアルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ4アル
キル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
オ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
ル基、チエニル基、フリル基、キノリルチオ基又はベン
ゾジオキセパニル基を示し；或いは、ｎ≧２の場合に、
隣接するＲは一緒になって、酸素原子、窒素原子又は硫
黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでも
よい環を形成することができる）で表されるヒドロキシ
ホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される塩
である。
【０００５】上記式で表される化合物では、前記ヘテロ
原子を含んでもよい環が飽和又は不飽和の５〜８員環を
形成し、また、Ｘ1〜Ｘ4を含む環がチアゾール環、ピラ
ゾール環、チオフェン環、フラン環、イソキサゾール
環、トリアゾール環又はチアジアゾール環を形成するこ
とが好ましい。これらの環は、一緒になって、ベンゾチ
アゾール環、ベンゾイミダゾール環、４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン環、シクロペンタ
［ｂ］チオフェン環又はシクロヘプタ［ｂ］チオフェン
環を形成することができる。なお、前記ベンゾチアゾー
ル環又はベンゾイミダゾール環上の少なくとも１つの水
素原子がＣ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基
で置換されていることが好ましい。
【０００６】前記Ｒが独立してアリール基、アリールス
ルホニル基、キノリルチオ基又はチエニル基のいずれか
を意味する場合は、当該基のアリール環又はチオフェン
環上の少なくとも１つの水素原子が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
基、ニトロ基又はハロゲン原子で置換されていることが
好ましい。アリール基としてはフェニル基が好ましい。
【０００７】上記式［化２］の範疇に含まれる具体的な
化合物のうち、特に好ましいものは、Ｎ−（５−クロロ
チアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（２−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、
Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルイソキサゾール−３−イ
ル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル
ピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（４−ブロモピラゾール−３−イル）−Ｎ′
−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（２−カルバモイル
チオフェン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾチアゾール−２−
イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−
（４−クロロフェニルスルホニルチオフェン−４−イ
ル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−フ
ェニルスルホニルチオフェン−４−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジン、Ｎ−（２，３−ジメトキシカル
ボニルチオフェン−４−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−（３−イソプロピルスルホニル−２−
メチルチオチオフェン−４−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾイミダ
ゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−（３−エトキシカルボニル−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾチオフェン−２−イル）−Ｎ′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−フェニルピラゾー
ル−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ
−（４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、Ｎ−［３−（チオフェン−２
−イル）ピラゾール−５−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、Ｎ−（５−ブロモ−４−ｔ−ブチルチア
ゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−［３−（フラン−２−イル）ピラゾール−５−
イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−［３−
（４−クロロフェニル）ピラゾール−５−イル］−Ｎ′
−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−［５−（２′−ブロ
モ−５′−チエニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ′−
ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−ブロモ−３−フ
ェニルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾ
ール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、
Ｎ−（２−メトキシカルボニル−５−ｔ−ブチルチオフ
ェン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、
Ｎ−（２−カルバモイル−５−ｔ−ブチルチオフェン−
３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（５−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキ
シホルムアミジン、Ｎ−（４−ブロモ−５−フェニルピ
ラゾール−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−［５−（フラン−２−イル）ピラゾール−３−
イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−［３−
（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−イル］−Ｎ′
−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−エトキシカル
ボニル−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）−
Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（５−フェニル
ピラゾール−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（３−エトキシカルボニル−シクロヘプタ
［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−１−フェ
ニルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルム
アミジン、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−１−メチル
ピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−４−エト
キシカルボニルピラゾール−５−イル］−Ｎ′−ヒドロ
キシホルムアミジン、Ｎ−（５−エトキシカルボニル−
４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキ
シホルムアミジン、Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）
チアゾール−２−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−
２−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
［１−（４−クロロフェニル）−４−シアノピラゾール
−５−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
［３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール
−５−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（４−シアノ−３−メチルチオ−１−フェニルピラゾー
ル−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ
−［２−（７−クロロキノリルチオ）−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムア
ミジン、Ｎ−［２−シアノ−５−（４−フルオロフェニ
ル）チオフェン−３−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルム
アミジン、Ｎ−［２−（４−イソブチルフェニル）−５
−メトキシカルボニルチオフェン−４−イル］−Ｎ′−
ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（５−ベンゾジオキセ
パニルチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−［５−（４−ニトロフェニルスルホニ
ル）チアゾール−２−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルム
アミジン、Ｎ−（２−メトキシカルボニルチオフェン−
３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
［４−（ナフタレン−２−イル）チアゾール−２−イ
ル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−［１−メ
チル−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）ピラゾール−５
−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−［２
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル
チオフェン−４−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（２−メトキシカルボニル−５−フェニルチ
オフェン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−（１，３−ジフェニルピラゾール−５−イル）
−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（１−ベンジ
ルベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、Ｎ−［４−（ナフタレン−１−イル）
チアゾール−２−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジフェニルフラン−
５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジン、Ｎ−（５−メチルイソキサゾー
ル−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ
−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−
イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−
メトキシベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロ
キシホルムアミジン、Ｎ−（４−メチルベンゾチアゾー
ル−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ
−（１−エチルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロ
キシホルムアミジン、Ｎ−（３−メチルイソチアゾール
−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−メチルチアゾール
−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−
５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（２−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
（２−メトキシカルボニルフラン−５−イル）−Ｎ′−
ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−エトキシカルボ
ニル−４−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジン、Ｎ−（２−メトキシカルボニル
−４−メチルチオフェン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキ
シホルムアミジン、Ｎ−（１，３，５−トリメチルピラ
ゾール−４−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチルピラゾール
−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−
［１−メチル−３−（２′−チエニル）ピラゾール−５
−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（１
−メチルピラゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イ
ル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（３−メ
トキシカルボニルチオフェン−４−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジン、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−
イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（１，
３−ジメチルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキ
シホルムアミジン、Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）
−３−メチルピラゾール−５−イル］−Ｎ′−ヒドロキ
シホルムアミジン、Ｎ−（３−メチル−１−フェニルピ
ラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、Ｎ−（１−フェニルピラゾール−５−イル）−Ｎ′
−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（１−メチル−３−
フェニルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、Ｎ−（３−シクロプロピル−１−フェニ
ルピラゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムア
ミジン、Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（４−フ
ェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホル
ムアミジン、Ｎ−［４−（４−メチルフェニル）チアゾ
ール−２−イル］−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、
Ｎ−（２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−
イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムアミジン、Ｎ−（５−
ｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル）−Ｎ′−ヒドロ
キシホルムアミジン、及び、Ｎ−（２−ｔ−ブチル−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ′−ヒド
ロキシホルムアミジンである。
【０００８】上記の化合物又はその製薬学的に許容され
る塩は、それらを有効成分とする医薬として使用するこ
とが好ましく、具体的には、２０−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸産生阻害剤として、或いは、腎疾患、脳血
管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することが好ま
しい。
【０００９】本発明において使用される用語が以下に定
義される。本発明において、「Ｃn〜Ｃm」とは、その後
に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
【００１０】Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、炭素原子を１〜６
個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などであ
る。
【００１１】Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基は、炭素原子を
３〜６個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプ
ロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などで
ある。
【００１２】アリール基は、フェニル基、ナフチル基等
であり、好ましくはフェニル基である。アリールＣ1〜
Ｃ6アルキル基は、少なくとも１つ以上のアリール基、
好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を１〜
６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例
えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエ
チル基、２−フェニルエチル基などである。
【００１３】ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子である。
【００１４】Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、炭素原子を１
〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指
し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチル
チオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペン
チルチオ基などである。
【００１５】Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基は、スルホ
ニル基（−ＳＯ2−）とＣ1〜Ｃ6アルキル基が複合した
形態を有しており、例えば、−ＳＯ2−メチル基、−Ｓ
Ｏ2−エチル基、−ＳＯ2−イソプロピル基などが挙げら
れる。
【００１６】アリールスルホニル基は、スルホニル基
（−ＳＯ2−）とアリール基が複合した形態を有してお
り、例えば、−ＳＯ2−フェニル基、−ＳＯ2−ナフチル
基などが挙げられる。
【００１７】Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基は、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシ基とカルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）が複合
した形態を有している。ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基
は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐鎖状のア
ルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペ
ンチルオキシ基などである。したがって、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基などが含まれる。
【００１８】チエニル基は２−チエニル基及び３−チエ
ニル基を含み、同様に、フリル基は２−フリル基及び３
−フリル基を含む。キノリルチオ基はキノリル基とチオ
基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、例えば、４
−キノリルチオ基などが挙げられる。カルバモイル基は
−ＣＯＮＨ2基を指す。ベンゾジオキセパニル基は
【化３】 の化学構造を有する１価の基である。
【００１９】上記した各種の基は、その基上の少なくと
も１つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子といったハロゲン原子；ニトロ
基；アミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル
基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペ
ンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビ
フェニル、アントラニル基等のアリール基；ピロリル
基、ピリジル基、チエニル基等の複素環基；メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカル
ボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ
基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の
アルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換さ
れていてもよい。特に、炭素数が１〜６のアルキル基或
いはハロゲン原子による置換が好ましい。したがって、
例えば、４−イソプロピルフェニル基、４−メチルフェ
ニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−クロロフェニ
ル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル
基、４−クロロフェニルスルホニル基、４−ニトロフェ
ニルスルホニル基及び２−ブロモチエニル基なども上記
のいずれかの置換基の範囲に含まれる。なお、これらの
置換基中の炭素原子数は上記したｎ又はｍには含まれな
い。
【００２０】更に、上記式［化２］において、隣接する
Ｒ基が一緒になって酸素原子、窒素原子又は硫黄原子か
らなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよい環を
形成する場合は当該環上の少なくとも１つの水素原子
が、上記の非水素原子又は基によって置換されてもよ
く、特にＣ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基
による置換が好ましい。したがって、前記ヘテロ原子を
含んでもよい環が飽和又は不飽和の５〜８員環を形成す
る場合、並びに、Ｘ1〜Ｘ4を含む環と一緒になってベン
ゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、４，５，６，
７−テトラヒドロ［ｂ］ベンゾチオフェン環、シクロペ
ンタ［ｂ］チオフェン環又はシクロヘプタ［ｂ］チオフ
ェン環を形成する場合についても、それらの環上の少な
くとも１つの水素原子が、上記の非水素原子又は基、好
ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ
基、によって置換されてもよく、例えば、５，６−ジメ
チルベンゾイミダゾール環、５，６−ジメチルベンゾチ
アゾール環及び４−メトキシベンゾチアゾール環を有す
る化合物も上記式［化２］の範疇に含まれる。
【００２１】また、製薬学的に許容される塩とは、アル
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
あり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク
酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプト
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル
硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシ
ステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピ
クリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリ
ル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩
などを挙げることができる。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明化合物は、例えば以下に示
す方法によって合成することができる。すなわち、本発
明の化合物は下記式（１ａ）
【化４】 （式中、Ｘ1〜Ｘ4、Ｒは上記と同じである）で示される
化合物を触媒量の酸あるいはアミン類の鉱酸塩の存在下
あるいは非存在下にオルト蟻酸エステルと反応した後生
成物を単離あるいは単離せずにヒドロキシルアミンで処
理することによって合成することができる。
【００２３】本発明に係る化合物並びにその製薬学的に
許容される塩は、経口又は非経口的に投与することがで
きる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸
濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技
術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）に
よって製造することができる。これらの投与剤型は、患
者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択するこ
とができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の
賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マ
ンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）などを用いることができる。
【００２４】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日
１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の
年齢、体重及び症状によって適宜増減することができ
る。
【００２５】
【発明の効果】本発明に係る化合物又はその製薬学的に
許容される塩は２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を有し、ヒ
ト及び動物における２０−ＨＥＴＥが関わる疾病、例え
ば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬とし
て有用である。
【００２６】
【実施例】以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１：N-(5-メトキシカルボニルフラン-2-イル)-
N′-ヒドロキシホルムアミジンの合成 2-アミノ-5-メトキシカルボニルフラン(0.933g)，オル
トギ酸エチル(2.33g)と酢酸エチル(10ml)の混合物を加
熱環流下４時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを
留去した。残渣のメタノール溶液(10ml)に塩酸ヒドロキ
シルアミン(0.558g)とナトリウムメトキシド(0.44g)か
ら調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液(20ml)
を加え室温で18時間攪拌した。溶媒留去後残渣に酢酸エ
チルを加え水及び飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した．溶媒を留去後た残渣をヘキサン：
酢酸エチル(4:1)で再結晶して無色粉末状の標題化合物
を得た(0.627g)。 融点 １５８.０〜１５８．５℃
【００２７】実施例２：N-(5-メチルイソキサゾリル−
３−イル)-N′-ヒドロキシホルムアミジンの合成 2-アミノ-5-メトキシカルボニルフランの代わりに3-ア
ミノ-5-メチルイソキサゾールを用いて実施例１と同様
の操作を行うことによって標題化合物を得た。 融点 １８３．０〜１８３．５℃
【００２８】実施例３：N-(3-イソキサゾリル)-N′-ヒ
ドロキシホルムアミジンの合成 2-アミノ-5-メトキシカルボニルフランの代わりに3-ア
ミノイソキサゾールを用いて実施例１と同様の操作を行
うことによって標題化合物を得た。 融点 １４９．５〜１５０．０℃
【００２９】実施例４：N-(2-メトキシカルボニル-4-メ
チルチオフェン-3-イル)-N′-ヒドロキシホルムアミジ
ンの合成 2-アミノ-5-メトキシカルボニルフランの代わりに3-ア
ミノ-2-メトキシカルボニル-4-メチルチオフェンを用い
て実施例１と同様の操作を行うことによって標題化合物
を得た。 融点 １６４．５〜１６５．５℃
【００３０】実施例５：N-(4-t-ブチルチアゾール−２
−イル)-N′-ヒドロキシホルムアミジンの合成 2-アミノ-5-メトキシカルボニルフランの代わりに4-t-
ブチル-2-アミノチアゾールを用いて実施例１と同様の
操作を行うことによって標題化合物を得た。融点 １８
２．５〜１８３．０℃
【００３１】実施例６〜８９：上記と同様に、各々対応
する出発原料を用いて実施例１と同様の反応操作を行
い、表１〜表１８に示す化合物を合成した。化合物６
８、５７、６５、７０及び１６として実施例１〜５で得
られた化合物も併せて示す。
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
【表６】
【００３７】
【表７】
【００３８】
【表８】
【００３９】
【表９】
【００４０】
【表１０】
【００４１】
【表１１】
【００４２】
【表１２】
【００４３】
【表１３】
【００４４】
【表１４】
【００４５】
【表１５】
【００４６】
【表１６】
【００４７】
【表１７】
【００４８】
【表１８】
【００４９】試験例［ラット腎ミクロソーム由来２０−
ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用］上記表記載の化合物につ
いて、２０−ＨＥＴＥ産生阻害作用を試験した。本試験
はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,第474頁(1994)に記
載の方法に準拠して行った。被験薬を、５０ｍＭの３−
モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)（ｐＨ７.４）、
５ｍＭの塩化マグネシウム及び１ｍＭのエチレンジアミ
ンテトラアセティックアシド ジソディウムソルト(EDT
A)を含む組成の緩衝液に加えた後、酵素源として自然発
症高血圧ラット（オス，６週齢）の腎臓から調製したミ
クロソーム画分を、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]
トリチウム−アラキドン酸（アマシャム社製）及び補酵
素としてＮＡＤＰＨ（シグマ社製）を添加し３７度で
１.５時間反応させた。反応液にギ酸（和光純薬製）を
添加して反応を停止させた後、アセトニトリル（終濃度
５０％）を加えて１時間３０分室温で放置しＯＤＳカラ
ム（バイオシルＣ１８, バイオラッド社製）を装着した
放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー（ギ
ルソン社製）により２０−ＨＥＴＥの産生量を測定し
た。化合物無添加時の２０−ＨＥＴＥの産生量を１００
％とし、化合物を添加した時の２０−ＨＥＴＥ産生量か
ら、抑制率（％）を算出した。
【００５０】結果を上記表１〜１８に併せて示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 ４Ｃ０８６ 31/4184 31/4184 31/42 31/42 31/425 31/425 31/426 31/426 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ Ｂ 261/14 261/14 275/03 277/46 277/46 277/82 277/82 307/66 285/135 333/38 307/66 333/68 333/38 333/78 333/68 333/80 333/78 407/04 333/80 409/04 407/04 417/04 409/04 417/12 417/04 285/12 Ｅ 417/12 275/02 (72)発明者 石井 孝明 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小林 結子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 天田 英明 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C033 AD13 AD16 AD17 AD20 AE03 AE06 AE13 AE17 AE20 4C036 AD08 AD20 AD21 AD27 AD30 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 4C063 AA01 BB01 CC75 CC83 CC92 DD14 DD22 DD62 DD67 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA16 BB02 BB03 BC36 BC39 BC67 BC79 BC82 BC84 BC85 GA02 GA04 GA06 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA81 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｘ1〜Ｘ4は、それぞれ独立して、少なくとも１
    つは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であり；ｎは０〜
    ４のうちの任意の整数であり；Ｒは、独立して、各々同
    一あるいは相異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6
    シクロアルキル基、アリール基、アリールＣ1〜Ｃ4アル
    キル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチ
    オ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基、アリールスルホ
    ニル基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニ
    ル基、チエニル基、フリル基、キノリルチオ基又はベン
    ゾジオキセパニル基を示し；或いは、ｎ≧２の場合に、
    隣接するＲは一緒になって、酸素原子、窒素原子又は硫
    黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を含んでも
    よい環を形成することができる）で表されるヒドロキシ
    ホルムアミジン化合物又はその製薬学的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 前記ヘテロ原子を含んでもよい環が飽和
    又は不飽和の５〜８員環である、請求項１記載の化合物
    又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｘ1〜Ｘ4を含む環がチアゾール環、ピラ
    ゾール環、チオフェン環、フラン環、イソキサゾール
    環、トリアゾール環又はチアジアゾール環である、請求
    項１又は２記載の化合物又はその製薬学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】 前記ヘテロ原子を含んでもよい環及び前
    記Ｘ1〜Ｘ4を含む環が、一緒になって、ベンゾチアゾー
    ル環、ベンゾイミダゾール環、４，５，６，７−テトラ
    ヒドロ［ｂ］ベンゾチオフェン環、シクロペンタ［ｂ］
    チオフェン環又はシクロヘプタ［ｂ］チオフェン環を形
    成する、請求項２又は３記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩。
  5. 【請求項５】 前記ベンゾチアゾール環又はベンゾイミ
    ダゾール環上の少なくとも１つの水素原子がＣ1〜Ｃ4ア
    ルキル基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されている、
    請求項４記載の化合物又はその製薬学的に許容される
    塩。
  6. 【請求項６】 独立して、少なくとも１つのＲが、アリ
    ール基、アリールスルホニル基、キノリルチオ基又はチ
    エニル基であって、かつ、当該基のアリール環又はチオ
    フェン環上の少なくとも１つの水素原子が、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子で置換されてい
    る、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容され
    る塩。
  7. 【請求項７】 独立して、少なくとも１つのＲがフェニ
    ル基である、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に
    許容される塩。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至７のいずれかに記載の化合
    物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医
    薬。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至７のいずれかに記載の化合
    物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする２
    ０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１乃至７のいずれかに記載の化
    合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
    腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬。
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